[go: up one dir, main page]

NO812559L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater.

Info

Publication number
NO812559L
NO812559L NO812559A NO812559A NO812559L NO 812559 L NO812559 L NO 812559L NO 812559 A NO812559 A NO 812559A NO 812559 A NO812559 A NO 812559A NO 812559 L NO812559 L NO 812559L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
thienyl
oxazolidine
dione
hydrogen
Prior art date
Application number
NO812559A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO812559L publication Critical patent/NO812559L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse 5-furyl-, 5-^tienyl-, 5-kromany 1-, . 2 , 3-dihydrobenzo [b] f urany 1-, 5-pyridyl-, 5-kinolyl-, 5-pyrrolyl-, 5-indolyl-, 5-tiazolyl-, 5-oksazolyl-, 5-isotiazolyl- og 5-isoksazolyl-derivater av oksazolidin-2,4-dion som er nyttige som hypoglykemiske midler.
Til tross for tidlig oppdagelse av insulin og siden
utbredt anvendelse av dette ved behandling av diabetes, samt senere oppdagelse og anvendelse av sulfonyl-urinstoffer
(f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid)
og biguanider (f.eks. fenformin) som orale hypoglykemiske midler, er behadnlingen av diabetes stadig langt fra tilfredsstillende. Anvendelse av insulin, som er nødvendig ved en høy prosentdel av diabetiker-tilfellene hvor tilgjengelige hypoglykemiske midler ikke er effektive, krever flere daglige injeksjoner som pasienten vanligvis utfører selv. Fastsettelse av den riktige insulin-dose krever stadige bestemmelser av sukker-innholdet i urinen eller i blodet. Administrering av en for høy dose insulin medfører hypoglykemi, med virkninger som kan variere fra svake avvik i blodsukkerkonsentrasjonen til koma, eller til og med til død. Når det er effektivt, foretrekkes et syntetisk hypoglykemisk middel fremfor insulin, eftersom det er lettere å administrere og mindre tilbøyelig til å forårsake alvorlige hypoglykemiske reaksjoner. Imidlertid er klinisk tilgjengelige hypoglykemika uheldigvis sterkt beheftet med andre toksiske virkninger som begrenser deres anvendelse. I tilfeller hvor et middel mislykkes, kan allikevel et annet lykkes. Et. stadig behov for hypoglykemiske midler som kan være mindre giftige eller som kan være gunstige der andre svikter, er helt åpenbart.
I tillegg til de hypoglykemiske midler angitt ovenfor,
er en rekke andre forbindelser angitt å ha denne type aktivitet, som nylig beskrevet av Blank [Burger1 s Me.dicinal Chemistry, 4. utg., del II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), side 1057-1080.
Oksazolidin-2,4-dion-derivatene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er nye forbindelser; dette til tross for at oksazolidin-2,4-dioner er almindelig kjent som en klasse forbindelser [for en omfattende oversikt, se Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, side 63-99 (1958)]. Blant de kjente forbindelser innen denne klasse er 5-fenyloksazolidin-2,4-dion, som varierende er beskrevet som et mellomprodukt for visse 3-laktam-aritibakterielle midler (Sheehan, US-patent 2.721.197), som et antidepressivt middel (Plotnikoff, US-patent 3.699.229) og som et anti-krampe-middel [Brink og Freeman, J. Neuro.
Chem. 19 (7), side 178.3-1788 (1972) ]; en rekke 5-fenyl-oksazolidin-2,4-dioner som er substituert i fenylringen,
f.eks. 5-(4-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion [King og Clark-Lewis, J. Chem. Soc, side 3077-3079 (1961)], 5-(4-klor-fenyl)oksazolidin-2,4-dion (Najer et al., Bull. soc. chim. France, side 1226-1230 (1961)], 5-(4-metylfeny1)oksazolidin- . 2,4-dion [Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, side 3491-3493 (1939)], og 5-(4-aminofeny1)oksazolidin-2,4-dion (tysk patent 108.026); og 5-•( 2-pyrryl)-oksazolidin-2,4-dion [Ciamacian og Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886);
Ber. 19, 1708-1714 (1886)]. Sistnevnte forbindelse, som
ikke har noen tidligere kjent anvendelse, oppviser bare relativt svak hypoglykemisk aktivitet (se det følgende, tabell I).
Oksazolidin-2,4-dion og substituerte oksazolidin-2,4-dioner (særlig 5-metyl- og 5,5-dimetyl-derivatene) er beskrevet som syre-grupper som er egnet for dannelse av syre-addisjons-salter med hypoglykemiske, basiske biguanider (Shapiro og Freedman, US-patent 2.961.377). Vi har funnet at hverken oksazolidin-2,4-dion selv eller 5,5-dimetyloksazolidin-2,4-dion oppviser den hypoglykemiske aktivitet til forbindelsene frem-
Nylig er beskrevet en gruppe spiro-oksazolidin-2,4-dion-derivater som er aldpse-reduktase-inhibitorer og som således er nyttige for behandling av visse komplikasjoner ved sukkersyke (Schnur, US-patent 4.200.642).
En fremgangsmåte for syntese av 3-aryl-oksazolidin-2,4-dioner (hvor arylgruppen har 6 til 12 karbonatomer som er usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer, metyl eller metoksy) er gjenstand for et annet nytt US-patent (Scholz, US-patent 4.220.787). Nytten av disse forbindelsene er ikke spesielt beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med formelen
hvor
R er hydrogen, (C^-C^) alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, isobutyryl), benzoyl, ( C2~ C^) karbalkoksy (f.eks. karbo-metoksy, karbetoksy, karboisopropoksy), (C^-C^) alkylkarbamoy1
(f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl), (C5~C7) cykloalkylkarbamoyl (f.eks. N-cykloheksylkarbamoyl) eller di-(C,-C.J -dialkylkarbamoyl (f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl); og
1
R er
hvor R' er (C^-C^) alkyl eller fenyl, R" er hydrogen,
(C1_C4) alkyl eller fenyl og X er halogen (fluor, klor, brom eller jod); disse formler skal omfatte 2- eller 3-pyrrolyl-og -indolyl-derivater med. substituenter som angitt;
hvor Y er hydrogen eller (C^-C^) alkoksy, Y<1>er hydrogen eller (C-^-C^) alkyl og Y" er hydrogen eller halogen;
hvor Z' er hycroce-, haloeen eller (C,-C,)alkoksy og Z" er hydrogen eller halogen;
(d)
(CH9)
hvor W er hydrogen eller halogen, og n er 1 eller 2; idet denne formel • skal omfatte. 6- eller 7-halogen-8-kromanyl-eller 5- eller 6-halogen-7-benzofurany1-derivatene;
(e)
I eller |
hvor Q er svovel eller oksygen og V er hydrogen eller .
(C1-C3)alkyl; eller
(<f>) v
Hr
hvor Q er svovel eller oksygen; og V er hydrogen eller (C^-C^)alkyl; idet denne formel skal omfatte 3-, 4- og 5-isotiazolyl- og -isoksazolyl-derivatene;
(<g>) X 2
y} jf"1 \|_<3[>i
■Ts i 2'| eller . I6 [ J>—
Y Y
J
hvor Y er svovel eller oksygen; X er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, metyl, fenyl, benzoyl eller (C,—C,)-alkoksy;
1 2
X er hydrogen eller metyl; og X er hydrogen, fluor, klor, brom eller jod; idet den første formelen skal omfatte hele rekken av 5-(2-furyl)-, 5-(3-furyl)-, 5-(2-tieny1)- og 5- ( 3-tienyl)-de.rivatene av oksazolidin-2,4-dion, hvor substituenten X kan være bundet til en hvilken som helst ledig karbon-stilling i furan/tiofen-ringen, dvs.
^.X Ox
i T C i ^ Y""^Ox ^Y ^Ox X Y "Ox ^Y ^X
X Ox Ox
hvor X og Y er som angitt ovenfor og Ox er benyttet som forkortelse for oksazolidin-2,4-dion-ringen bundet i 5-stilling; . og når både X og X"*" er forskjellig fra hydrogen kan den annen substituent innføres i hvilken som helst av de to ledige stillinger i alle de seks variantene;
og den andre formelen skal omfatte de forbindelser hvor oxazolidinet er substituert i 2-, 3- eller 7-stillingen i benzo[b]furan/benzo[b]tiofen-ringsystemet, dvs.
°X
• Ox
Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av farmasøytisk godtagbare kationiske salter av forbindelser med formel (1) når R er hydrogen, så vel som farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav når R"^ inneholder en basisk nitrogen-funksjon.
Det antas at den høye aktivitet som disse forbindelsene er i besittelse av, primært finnes i de forbindelsene hvor R er hydrogen, og at de forbindelsene hvor R er et av de forskjellige karbonyl-derivatene angitt ovenfor representerer såkalte "pro-drugs", dvs. at karbonylsidekjeden fjernes ved hydrolyse under fysiologiske betingelser for å gi de fullt aktive forbindelser hvor R er hydrogen.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare kationiske salter" skal omfatte slike salter som alkalimetallsalter (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer, så som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin),
benetamin.(N-benzylfenetylamin), dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol), prokain osv.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" skal omfatte salter som f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, nitrat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, mesylat, maleat, succinat osv.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i besittelse av hypoglykemisk aktivitet, og den kliniske nytten
av disse består i at de nedsetter blodsukkernivået hos hyperglykemiske pattedyr, innbefattet mennesker, til normal-verdier. De har- den særlige fordel at de senker blodsukker-verdien til et normalt område uten fare for å forårsake
hypoglykemi. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er
- undersøkt med hensyn til hypoglykemisk (anti-hyperglykemisk) aktivitet i rotter, under anvendelse av den såkalte glukose-toleranse-prøve, som beskrevet mer detaljert i det følgende.
Forbindelser som er foretrukne på grunn av deres bedre hypoglykemiske aktivitet, er de hvor R er hydrogen eller farmasøytisk godtagbare salter derav. Blant forbindelsene med formel (1) hvor R er hydrogen, er, på grunn av deres meget gode hypoglykemiske aktivitet, særlig foretrukne forbindelser: 5-(1-metyl-2-pyrrolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(l-etyl-2-pyrrolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5- (l-fenyl-2-pyrrolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(2-metoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(2-etoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(5-klof-2-metoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(5-klor-2-etoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(8-kinolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(7-metoksy-8-kinoly1)oksazolidin-2,4-dion; 5-(6-klor-8-kinolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5- (6-fluor-8-kiriolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-.(2—benztiazolyl) oksazolidin-2 , 4-dion; 5 - (2-tiazolyl)oksazolidin-2,4-dion;
5- (6-klor-8-kromanyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(6-fluor-8-kromanyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(3-metyl-5-isoksazolyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(4-brom-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(4-etoksy-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(4-etoksy-2-metyl-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion; 5- (4-metoksy-2-metyl-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion; 5-(3-mety1-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(3-metoksy-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion; 5- (3-furyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(2-furyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(3-brom-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(5-klor-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion; .
5-(7-benzo[b]tienyl)oksazolidin-2,4-dion; og 5- (5-klor-7-benzo[b]furanyl)oksazolidin-2,4-dion.
Forbindelsene med den generelle formel (1) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, som angitt i Reaksjonsskjerna I hvor
R"*" er som angitt ovenfor;
R 2 er lavere alkyl (f.eks. metyl eller etyl);
R^ er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; og
R<4>er hydrogen eller acyl, så som acetyl eller benzoyl.
Reaksjonsskjerna I
Oksazolidin- 2, 4- dion- forløpere
En særlig hensiktsmessig syntese for forbindelsene
med formel (1) er via karboksimidatet (3) . Sistnevnte forbindelse omsettes med fosgen i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran i nærvær av 2 til 2,3 ekvivalenter av et tertiært amin (f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin).
En ytterligere ekvivalent tertiært amin anvendes hvis karboksimidatet innføres som syreaddisjonssaltet (f.eks. hydrogenklorid-saltet) . Temperaturen under omsetningen er • ikke kritisk, men lavere temperaturer (f.eks. -10 til 10°C) foretrekkes ved første del av omsetningen, særlig hvis det er ønskelig å isolere 4-alkoksy-oksazol-2-on-mellomproduktet (4). Isolering av dette mellomprodukt utføres ved enkel inndampning av reaksjonsblandingen til tørrhet. Ved videre omsetning ved høyere temperaturer (f.eks. 20-150°C) eller ved vandig opparbeidelse, omdannes mellomproduktet (4) til det ønskede oksazolidin-2,4-dion. Når det ønskes en primær eller sekundær amin-funksjon i sluttproduktet, innføres denne via et oksazolidin-2,4-dion inneholdende en gruppe som selektivt kan reduseres (f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller med syre/metall-par) til det primære eller sekundære amin. For eksempel kan et N-benzylindol anvendes som forløper for
et indol-derivat.
Karboksimidatet (3) fremstilles hensiktsmessig fra
dét tilsvarende aldehyd ved reaksjonsforløpet:
Aldehydet (11) omdannes til cyanohydrinet (13) ved standard metoder (f.eks. via bisulfitt-addisjonsproduktet, som omsettes med cyanid i et to-fase, vandig-organisk oppløsningsmiddelsystem). Alternativt kan aldehydet omdannes til trimetylsily1-cyanohydrinet (12) ved omsetning med trimetylsilylkarbonitril i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis syre, f.eks. sinkjodid. Et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, eter) anvendes normalt når aldehydet er et fast stoff, men er valgfritt når aldehydet er en væske. Temperaturen i reaksjonsblandingen er ikke kritisk, og den opparbeides hensiktsmessig ved redusert temperatur (f.eks. 0-5°C) og får stå 'ved romtemperatur i noen timer eller dager, efter hva som er nødvendig, for å oppnå fullstendig omsetning. Eventuelt kan trimetylsilyl-eteren hydrolyseres til cyanohydrin, hensiktsmessig ved redusert temperatur (f.eks. -10°C) i et tofase sterk vandig syre/organisk oppløsningsmiddel-system.
Enten cyanohydrinet (13) eller trimetylsilyletéren (12) kan omdannes til karboksimidatet (3) ved sterk syre-katalysert alkoholyse (under anvendelse av strengt vannfrie betingelser). En hensiktsmessig metode er ganske enkelt å oppløse nitrilet i alkohol som er mettet med hydrogenklorid og la oppløsningen stå inntil karboksimidat-dannelsen er fullstendig. Temperaturen er ikke kritisk, selv om lavere temperaturer (f.eks. 0-25°C) generelt fører til mer optimale utbytter.
Aldehydene som er nødvendige for de ovenstående synteser er lett tilgjengelige, enten kommersielt, eller ved metoder beskrevet i litteraturen. F.eks. oppnås N-alkyl-pyrrol-2-karbaldehyder ved alkylering av pyrrol-2-karbaldehyd (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, side 403) under anvendelse av betingelser som er spesielt beskrevet i det følgende for fremstilling av N-alkylpyrroler, eller ved Reimer-Tieman-formylering av N-alkylpyrrol (kfr.Weygand loe.eit.); 3-formylindoler oppnås tilsvarende fra indoler [se Boyd og Robson, Biochem. J. 29, side 555
(1935); Shabica et al., J. Am. Chem. Soc. 6.8, side 1156 (1946)];
Rosénmund-hydrogenering av det tilsvarende syreklorid
[f.eks. 3-furaldehyd; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)],
fra halogenmety1-forbindelser ved Sommelet-reaksjon [f.eks. 3-tenaldehyd; Campaigne og LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70,
1557 (1948)], formylering [f.eks. 2-tenaldehyd, 3-metyl-2-tenaldehyd, 5-metyl-2-tenaldehyd; Watson og Michaels,
J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108
(1951); 3-brom-2-tenaldehyd; Elliott et al., J. Chem. Soc. (C),
2551 (1971)]; reduksjon av klormety1-substituerte aldehyder
[f.eks. 5-metyl-2-furaldehyd, Spence og Wild, J. Chem. Soc, 338 (1935)], oksydasjon av den tilsvarende alkohol [f.eks. 2-tenaldehyd; Emerson og Patrick, J..Org. Chem., 14, 790
(1949)], interaksjon av Grignard-reagens med ortomaursyreestere [f.eks. 2-tenaldehyd; Cagniant, Bull. soc. chim.
France 16 , 849 (1949)], dekarbbksylering av cc-ketosyrer
[f.eks. 2-tenaldehyd; Barger og Easson, J. Chem. Soc, 2100
(1938)], og halogenering [f.eks. 2-brom-3-tenaldehyd;
Elliot et al., loe eit.]; en rekke av de her nødvendige aldehydene er videre tilgjengelige ved hydrolyse av gem-dihalogenider, oksydasjon av primære alkoholer, interaksjon av Grignard-reagens med ortomaursyreestere og ved andre metoder kjent på området. Ytterligere metoder er beskrevet under Fremstillinger angitt mer detaljert i det følgende.
En annen egnet forløper for de oksazolidin-2,4-dion-derivatene med formel (1) som mangler en primær eller sekundær amin-funksjon, er a-hydroksyamidet (5). Den sistnevnte forbindelse omdannes til detønskede oksazolidin-2,4-dion (1) enten ved omsetning med alkylklorformiat i nærvær av en basisk katalysator .så som kaliumkarbonat, eller ved omsetning med et dialkylkarbonat i nærvær av en sterkere basisk katalysator så som natriummetoksyd eller kalium-tert.butoksyd. En alkohol er vanligvis egnet som oppløsningsmiddel ved sistnevnte reaksjon idet 1 til 3 ekvivalenter både av dialkylkarbonat og base anvendes, fortrinnsvis 2-3 ekvivalenter av hver. Når en primær eller sekundær aminfunksjon ønskes i sluttproduktet, innføres denne via et oxazolidin-2,4-dion inneholdende en egnet forløper-gruppe, som beskrevet ovenfor.
Det nødvendige a-hydroksyamid fremstilles hensiktsmessig fra cyanohydrinet (13) eller fra cc-hydroksysyren eller esteren (6) :
Egnede betingelser for hydrolyse av cyanohydrinet (13) er behandling av cyanohydrinet i maursyre med overskudd av konsentrert saltsyre. En temperatur i området 0-75°C er normalt tilfredsstillende, avhengig av stabiliteten av det aktuelle amid i mediet. Eventuelt kan et formiatester-mellomprodukt av (5) isoleres under disse betingelser. Over-hydrolyse til syren kan unngås ved TLC-overvåkning av reaksjonen, som beskrevet detaljert nedenfor. Egnede betingelser for aminolyse av esteren (6) er enkelt oppvarmning av esteren i varm konsentrert ammoniumhydroksyd.
a-hydroksy-esteren (6) selv kan også anvendes som
den umiddelbare forløper for det ønskede oksazolidin-2,4-dion. Esteren omsettes med urinstoff (eller et av visse substituerte urinstoffer, så som fenylurinstoff eller l-acetyl-3-metyl-urinstoff) i nærvær av en basisk katalysator så som natriumetoksyd (hensiktsmessig 1- ekvivalent) i alkohol ved en temperatur på 50-110°C. Esteren som skal anvendes for dette formål behøver på ingen måte å være begrenset til en enkel lavere alkyl-ester, men kan være hvilken som helst av en rekke estere, som f.eks. av fenyl, benzyl osv. Videre kan esteren erstattes med 1,3-dioksolan-4-on, en a-acyloksy-ester eller en tioester, som f.eks.
og urinstoffet kan erstattes med et uretan.
To andre forløpere som er egnet for syntese av de ønskede oksazolidin-2,4-dioner er tio-forbindelsene (7) og (8). 2-tiokso-forbindelsen (7) omdannes til de ønskede oksazolidin-2,4-dioner under oksyderende betingelser, f.eks. kvikksølv(II)-ion, vandig brom eller klor, metaperjodat eller vandig hydrogenperoksyd, vanligvis i overskudd og i nærvær av et med-oppløsningsmiddel så som en lavere alkohol.
Temperaturen under reaksjonen er ikke kritisk, og temperaturer i området 25-lQO°C er normalt tilfredsstillende. Andre metoder foretrekkes vanligvis når R"^ har en amin-f unks jon, eftersom konkurrerende oksydasjon ved nitrogenatomet har en tendens til å redusere utbyttet og kompliserer isolering av det ønskede produktet. Det er imidlertid funnet at når produktet inneholder' et tert-amin (f. eks. pyridin, kinolin)
er reagenser som perjodat eller brom velegnet for dette formål. Oksazolidin-2,4-dion-derivatene fremstilles fra alkyltio-forbindelsene (8) ved enkel syre-eller base-katalysert hydrolyse. Foretrukne betingelser er vandig saltsyre ved et temperatur-område på 0-50°C.
Forløper-2-tiokso-forbindelsen (7) fremstilles fra det tilsvarende aldehyd (11), og fremstillingen utføres normalt i et vandig surt medium ved innvirkning av tiocyanat (1-1,1 ekvivalenter) og cyanid (1 til.1,2 ekvivalenter) ved 0-70°C ved å følge metoden beskrevet av Lindberg og Pederson, ved hvilken metode fremstilling av 5-(2-tienyl)-2-tiooksazolidin-4-on er beskrevet [Acta Pharm. Suecica 5 (1), side 15-22
(1968); Chem. Abstr. 69, 52050k]. Forløper-2-alkyltio-forbindelsene (8) kan fremstilles ved alkylering av 2-tiokso-forbindelsene (7), f.eks. med et alkylhalogenid eller dialkyl-sulfat, fortrinnsvis i nærvær av minst to ekvivalenter av en base så som et lavere alkoksyd i et reaksjonsinert oppløsnings-middel så som en lavere alkanol. 3-alkyl-derivatet kan væire et biprodukt ved denne reaksjon.
Også egnet som en forløper er 2-imino-oksazolidin-4-on-derivatet (9), som lett hydrolyseres til oksazolidin-2,4-dionet, fortrinnsvis under vandige, sure betingelser. Det nødvendige - 2-iminooksazolidin-4-on oppnås ved kondensering av a-hydroksy-■ esteren (6) med guanidin eller med tiourinstoff i nærvær av
De substituerte malonsyreestere som er nødvendige for
de ovenstående synteser, oppnås, når de ikke er tilgjengelige kommersielt, ved metoder beskrevet i litteraturen, så som alkoholyse av a-cyanoestere [kfr. Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)], karbalkoksylering av estere [kfr. Horning og Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] og dekarbonylering av a-keto-estere . erholdt ved kondensering av dialkyloksalat med karboksylat-estere [Reichstein og Morsman, Heiv. Chim.. Acta 17, 1123 (1934); Blicke og Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)].
En mindre vanlig metode for fremstilling av det passende dialursyre-mellomprodukt er omsetning av en elektronrik heteroaryl/aryl-førbindelse, f.eks.
én ekvivalent av en sterk base så som natriumalkoksyd, ved ammonolyse av 2-alkoksyforbindelsen (isomerisk med 4) eller 2-tioalkyl-forbindelsen (8), ved alkali-fremkalt
13 cyklisering av de passende a-halogenureider (R CHZCONHCONHR hvOr Z er et halogenatom så som klor eller brom), eller ved kondensering, av de passende alkyl-a-halogenacetater (R 1 CHZCOOR 2) med urinstoff eller et substituert urinstoff (R<3>NHCONH2)
Ammonolyse av 4-alkoksy-derivatene (4) gir 4-imino-derivatene (isomeriske med 9). Sistnevnte forbindelser hydrolyseres også lett til oksazolidin-2 , 4-dion-f orbindelsene .: 4-alkoksy-derivatene selv kan også fremstilles fra sølvsaltet av det ønskede oksazolidin-2,4-dion.
Også nyttige som forløpere for oksazolidin-2,4-dion-forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er dialursyrene og acyl-dialursyrene (10). Disse omdannes lett, under mildt basiske betingelser, til de ønskede oksazolidin-2,4-dioner. Egnede metoder for fremstilling av dialursyre-forløperne (10) er vist i Reaksjonsskjerna II, hvor substituentene R 1 , R 2og R 4er som angitt ovenfor, og M er Li, MgCl, MgBr, Mgl eller et annet egnet metall.
En egnet metode for fremstilling av dialursyrene som
er egnet som forløpere for fremstilling av oksazolidin-2,4-dioner med den generelle formel (1) er fra malonsyreester-derivatene (14), og omfatter de to trinn base-katalysert kondensasjon med urinstoff og oksydasjon til hydroksy- eller acyloksy-forbindelsen. Når første trinn er oksydasjon, blir mellomproduktet et såkalt tartronsyre-derivat (15),.mens
når første trinn er kondensasjon, blir mellomproduktet en
.såkalt barbitursyre (16). Når R<1>inneholder en amin-funksjon (f.eks. 2-aminofenyl) foretrekkes å utføre- oksydasjonen som første trinn for å hindre eventuelle komplikasjoner med nitrogen-oksydasjon. Når kondensasjonen er annet trinn, isoleres vanligvis ikke dialursyren, i hvertfall ikke i ren form, og den omdannes videre under de basiske betingelsene ved kondensasjonen, til oksazolidin-2,4-dionet.
Det er nå kjent enda en annen metode for fremstilling av visse dialursyre-mellomprodukter. Denne metode, som foretrekkes når de aktuelle utgangsmaterialer er lett tilgjengelige, omfatter omsetning av alloksan (fortrinnsvis i vannfri form) med det passende metall-organiske derivat (f.eks. organolitium, Grignard-reagens). F.eks.
Beskyttelses-strategi er nødvendig når denne metoden anvendes for fremstilling av visse oksazolidin-2,4-dioner hvor R"'" bærer en substituent som ikke er forenelig med metallorganiske reaksjoner, f.eks. beskyttes en acylgruppe som dens etyleniske ketal. I andre tilfeller, som f.eks. når R"*" bærer en nitro- eller aminogruppe, er denne metoden normalt uten nytte.
Det vil være klart for fagfolk på området at den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidin-2,4-dion-forbindelsene med formel (I) vil variere fra en gitt betydning av R1 .til en annen, avhengig av slike faktorer som tilgjengelighet på utgangsmaterialer, utbytter, mulighet for å fjerne uønskede forurensninger fra sluttproduktene, den kjemiske karakter av substituent-gruppene i sluttproduktene, etc.
De farmasøytisk godtagbare kationiske salter av de nye forbindelsene som kan danne slike salter, fremstilles lett ved at syreformen omsettes med en passende base, vanligvis en ekvivalent, i .et med-oppløsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, benzatin, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, benetamin, dietylamih, piperazin og trometamin. De salter som ikke utfelles direkte, kan isoleres ved konsentrering til tørrhet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel.
I noen tilfeller kan saltene fremstilles ved at en oppløsning
av syren blandes- med en oppløsning av et annet salt av kationet (natriumetylheksanoat, magnesiumoleat), idet man anvender et oppløsningsmiddel i hvilket det ønskede kationiske salt utfelles eller kan isoleres på annen måte ved konsentrering og tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel.
De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene som danner slike salter, fremstilles lett ved at baseformen omsettes med en passende syre, vanligvis en ekvivalent, i et med-oppløsningsmiddel. Typiske syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, ravsyre etc.' De salter som ikke faller ut direkte, isoleres ved konsentrering til tørrhet
eller ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel.
3-acylerte derivater av de nye forbindelsene fremstilles lett under anvendelse av standard betingelser for acylering, f.eks. omsetning av oksazolidin-2,4-dion-saltet (per se, eller hensiktsmessig dannet in situ ved tilsetning av en ekvivalent av et tertiært amin så som trietylamin eller N-metylmorfolin med en ekvivalent av det passende syreklorid eller syre-anhydrid) eller omsetning av oksazolidin-2,4-dionet med det
passende organiske isocyanat, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en tertiær amin-base. I begge til-
feller utføres omsetningen i et reaksjonsinert oppløsnings-middel så som toluen, tetrahydrofuran eller metylenklorid. Temperaturen er ikke kritisk, og kan være innen et bredt område (f.eks. 0-150°C). Det vil være åpenbart for fagfolk på området at slik acylering vil kompliseres av konkurrerende eller til og med selektiv sidekjede- (R"<*>") acylering når sidekjeden inneholder en primær eller sekundær amin-funksjon.
Det vil være klart for fagfolk at forbindelsene med
formel (1) er asymmetriske og derfor kan eksistere i to optisk aktive enantiomere former.. De racemiske forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er syrer når R er H,
danner salter med organiske aminer. Disse racemiske former kan derfor normalt spaltes i de optisk aktive former ved klassiske metoder for dannelse av diastereomere salter med optisk aktive aminer og kan nå separeres ved selektiv krystallisering. Alternativt kan de forbindelsene som inneholder en basisk amin-funksjon spaltes ved saltdannelse
med en optisk aktiv syre, fortrinnsvis en sterk organisk syre så som en sulfonsyre. Generelt er en av de enantiomere formene funnet å ha større aktivitet enn den andre.
Omsetningene som anvendes for å fremstille de nye forbindelsene kan normalt overvåkes ved standard TLC-metoder, idet kommersielt tilgjengelige plater anvendes. Egnede elueringsmidler er vanlige oppløsningsmidler så som kloroform, etylacetat eller heksan eller hensiktsmessige kombinasjoner av disse som vil skille mellom utgangsmaterialer, produkter, ' biprodukter og i noen tilfeller mellomprodukter. Anvendelse av disse metoder, som er.velkjente på området, vil gi ytterligere forbedring av metodikken i de spesielle eksemplene beskrevet i det følgende, f.eks. valg av optimale reaksjonstider og temperaturer, så vel som hjelp til valg av optimale fremgangsmåter.
Oksazolidin-2,4-dionene fremstilt ifølge oppfinnelsen
kan lett gjøres egnet for klinisk anvendelse som anti-diabetiske midler. Den hypoglykemiske aktivitet som er nødvendig for denne kliniske anvendelse er definert ved
■den følgende glukose-toleranse-test. Uskadde, albino hann-
rotter ble anvendt som forsøksdyr for dette formål. Dyrene ble fastet i ca. 18-24 timer. Rottene ble veiet, nummerert og registrert i grupper på fem eller seks efter hva som var nødvendig. Hver gruppe dyr fikk derefter administrert intraperitonealt glukose (1 g pr. kg) og oralt enten vann (kontroller) eller prøveforbindelsen (i en mengde som normalt ble valgt innen området 0,1 til 100 mg/kg). Blodsukker-konsentras j onen (mg/100 ml) ble målt i blodprøver tatt fra halen over en periode på 3 timer både fra kontrollene og de behandlede gruppene. Med lik blodsukker-konsentrasjon hos kontrolldyrene og de behandlede 'gruppene i utgangspunktet,
ble % reduksjon i blodsukker-konsentrasjonen beregnet efter 0,5 time, 1 time, 2 timer og 3 timer som: [ Blodsukker i kontroll] - [ Blodsukker i behandlet dyr]100%
[Blodsukker i kontroll]
Klinisk nyttige hypoglykemiske midler er aktive ved denne undersøkelsen. Den hypoglykemiske aktivitet bestemt for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er oppsummert i tabell I. Denne tabell viser % blodsukker-reduksjon efter 0,5 og 1 time. En reduksjon i blodsukkeret på 9% eller mer viser generelt statistisk betydningsfull hypoglykemisk aktivitet ved denne undersøkelsen. For de forbindelsene som bare oppviser betydelig aktivitet efter 2 eller 3 timer er denne angitt i fotnoter.
Oksazolidin-2,4-dionene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres klinisk til pattedyr, innbefattet mennesker,
enten oralt eller parenteralt. Oral administrering er fore-trukket, eftersom dette er mest praktisk og man da unngår mulig smerte og irritasjon ved injeksjonen. I tilfeller hvor pasienten ikke er i stand til å svelge medikamentet eller hvor opptagelsen svekkes ved oral administrering, enten på grunn av sykdom eller annen abnormitet, er det imidlertid vesentlig at medikamentet administreres parenteralt. Ved begge administreringsformer er dosen i området mellom ca.' 0,10 og ca. 50 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,20 til ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag i hele eller oppdelte doser. Maksimumsdosen for pasienten som skal behandles, bestemmes imidlertid av den som er ansvarlig for behandlingen, og generelt administreres mindre doser først og økes derefter for å bestemme den best egnede doseringsmengde. Denne vil variere avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes og av pasienten som skal behandles.
Farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsen eller farmasøytisk godtagbare salter derav sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer ellet et fortynningsmiddel. Egnede farmasøytisk godtagbare bærere omfatter inerte, faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske oppløsninger. Et slikt farmasøytisk preparat inneholder den aktive forbindelsen
i en tilstrekkelig mengde til å gi denønskede doseringsmengde innen området beskrevet ovenfor. For oral administrering kan således forbindelsene- blandes med en egent fast eller flytende bærer eller et fortynningsmiddel for å gi kapsler,
tabletter, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner o.l.
Det farmasøytiske preparatet kan om ønsket inneholde ytter-
ligere bestanddeler så som smaksstoffer, søtningsmidler, tilsetningsstoffer o.l. For parenteral administrering kan forbindelsene blandes i sterile vandige eller organiske medier
for å gi injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. F.eks.
kan oppløsninger i sesam- eller jordnøttolje, eller i vandig propylenglykol og lignende anvendes, så vel som vandige løsninger av de vannoppløselige farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-
salter av forbindelsene. De injiserbare oppløsningene som fremstilles på denne måten, kan derefter administreres
intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært, idet intramuskulær administrering foretrekkes på mennesker.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler.
Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke begrenses
av spesielle detaljer i. disse eksempler.
Eksempel 1
Mwtyl- 2- metoksypyridin- 3- karboksylat
Tionylklorid (50 ml) ble satt til 2-metoksy-pyridin-3-karboksylsyre (5 g) i 50 ml karbontetraklorid og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet til fast stoff og renset med flere porsjoner frisk karbontetraklorid. Det resulterende syreklorid hydroklorid ble oppløst-i overskudd av metanol (50 ml), omrørt i 16 timer ved romtemperatur og derefter inndampet til en olje og tatt opp i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med to porsjoner mettet natriumbikarbonat og derefter med en porsjon salt-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje [4,6.3 g; PNMR/CDCl3/6 (ppm): 3,9 og 4,1' (2s„ 6H), 6,9 (m, 1H), 8,2
(m, 2H)].
Ved samme fremgangsmåte omdannes 4-metyl-pyridin-3-karboksylsyre til metyl-4-metylpyridin-3-karboksylat.
Eksempel 2
3- metansulf inylmetyjkarbonyl- 2- metoksypyridin
Natriumhydrid (2,69 g, 50% dispersjon i olje, 0,056 mol)
ble vasket tre ganger med petroleter. Efter tredje dekantering ble spor av petroleter fjernet ved inndampning i vakuum. Dimetylsulfoksyd (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 75°C i 45 minutter, efter hvilken tid hydrogenutvik.lingen hadde opphørt. Blandingen ble avkjølt .
i et is-vann-bad og fortynnet med 30 ml tørr tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen fra foregående eksempel (4,63 g, 0,028 mol)
i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hellet i 180 ml vann, surgjort til pH 4 med IN saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner kloroform. De samlede organiske lag ble tørret over
magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittel-forbindelsen som en olje [4,97 g; PNMR/CDCl3/6 (ppm): 2,8
(s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 og 4,7 (2d, 2H), 7,0 (m, 1H) , 8,3 (m, 2H)].
Ved samme fremgangsmåte ble 4-me.tyl-f orbindelsen fra foregående eksempel omdannet til 3-metansulfinylmetylkarbonyl-4- metylpyridin.
Eksempel 3
5- metyl- 2- acetoksy- 2- ( 2- metoksy- 3- pyridyl) tioacetat
Tittelforbindelsen fra foregående eksempel. (3,97 g), natriumacetat (3,97 g) og eddiksyreanhydrid (40 ml) ble blandet i 80 ml toluen og oppvarmet ved 115° i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet til tørrhet i vakuum
for å gi råproduktet. Dette ble kromatografert over 200 g silikagel med 2:1 kloroform:etylacetat som elueringsmiddel, TLC-overvåkning og oppsamling av 10 ml fraksjoner. Rene produkt-fraksjoner 58-79 ble blandet og konsentrert til en olje. For å fjerne eventuelle spor av gjenværende eddiksyreanhydrid ble oljen tatt opp i våt etanol, holdt der i 15 minutter,, inndampet påny, renset med toluen, tatt opp i kloroform,
tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet påny for å gi tittelproduktet som en olje [3,16 g; Rf 0,60 (3:1 etylacetat:metanbl); m/e 255; IR (CH2C12> 1748,.1686, 1582, 1460,. 1205 cm"1] .
Ved samme fremgangsmåte ble metyl-forbindelsen fra foregående eksempel omdannet til S-metyl-2-acetoksy-2-(4-metyl-3-pyridyl) tioacetat .•
Eksempel 4
5- ( 2- metoksy- 3- pyridyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Natriummetoksyd (632 mg, 11,7 mmol) ble tatt opp i 50 ml absolutt etanol, og oppløsningen ble avkjølt i et is-vann-bad. Urinstoff (234 mg, 3,9 mmol) ble tilsatt, fulgt av tittel-forbindelsen fra foregående eksempel (1,0 g, 3,9 mmol) i 5 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 .timer, derefter avkjølt til romtemperatur, nøytralisert med 11,7 ml IN saltsyre og inndampet til en gummi som ble renset med toluen. Gummien ble kromatografert over 40 g silikagel med 1:2 etylacetat:kloroform som elueringsmiddel, TLC-overvåkning og oppsamling av 10 ml fraksjoner. Produkt-inneholdende fraksjoner 6-15 ble samlet og inndampet til en viskøs olje som ble krystallisert fra vann [75 mg; sm.p. 183-186°C, Rf 0,32 (1:2 etylacetat:kloroform)].
Ved samme metode ble metyl-analogen fra foregående eksempel omdannet til 5-(4-metyl-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 5
Ety1- 2- etoksypyridin- 3- karboksylat ■
2-etoksypyridin-3-karboksylsyre (4 g) ble omdannet til sitt syreklorid hydroklorid ved tilbakeløpsbehandling med 8,6 ml tionylklorid. i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til fast stoff med toluenrensing for å fjerne overskudd av tionylklorid.'Residuet ble tatt opp i 80 ml etanol og holdt
i 16 timer ved 0°C, og derefter inndampet til fast stoff som ble fordelt mellom toluen og IN natriumhydroksyd. Det vandige lag ble ekstrahert med frisk toluen og de to organiske lag samlet, vasket med vann og derefter saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [3,2 g; PNMR/CDCl3/6 (ppm): 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 og 8,2 (m, 3H)].
Eksempel 6
2- etoksy- 3- metansulfinylmetyl- karbonylpyridjn
Under anvendelse av metylénklorid istedenfor kloroform
ved isoleringen, ble fremgangsmåten fra eksempel 2 anvendt for å omdanne produktet fra foregående eksempel (3,0 g)
til tittelproduktet [2,63 g; sm.p. 89-91°C;
PNMR/CDCl3/6 (ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s og q, 4H) , 6,8-7,1 og 8,0-8,4 (3H)].
Eksempel 7
S- metyl- 2- acetoksy- 2-( 2- etoksy- 3- pyridyl)- tioacetat
Under anvendelse av en reaksjonstid på 4 timer ved 100°C og derefter 48 timer ved romtemperatur, ble fremgangsmåten fra eksempel 3 anvendt for å omdanne produktet fra det fore gående eksempel (2,5 g) til råproduktet, som ble isolert som en olje ved inndampning av reaksjonsblandingen. Oljen ble tatt opp i etylacetat, vasket efter hverandre med tre porsjoner IN natriumhydroksyd, en med vann og en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [2,96 g; Rf 0,78 (10:1 etylacetat: metanol); m/e 26 9] .
Eksempel 8
2- ( 2- etoksy- 3- pyridyl)- 2- hydroksyacetamid
Produktet fra foregående eksempel (2,9 g) ble. blandet
med 30 ml etanol og 30 ml konsentrert ammoniumhydroksyd, omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter inndampet for å gi råproduktet som en olje (2,7 g). Oljen ble kromatografert på 170 g silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel og med TLC-overvåkning. Rene produkt-fraksjoner ble samlet og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [0,9 g; Rf 0,6 (10:1 etylacetat:metanol); PNMR/CDCl3/6 (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2-8,2 (m, 5H)].
Eksempel 9
5-( 2- etoksy- 3- pyridyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (900 mg, 4,6 mmol) ble blandet med 25 ml tert-butanol. Dimetylkarbonat (1,08 g,
9,2 mmol) og derefter kalium-tert-^butoksyd (1,03 g,.9,2 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i. 10 ml IN saltsyre, pH ble regulert til 7,0 og det ble ekstrahert med to porsjoner etylacetat. Det vandige lag ble mettet med salt og ekstrahert med ytterligere etylacetat.
De tre organiske lag ble samlet, tilbakevasket med en liten porsjon vann og derefter saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi råproduktet som en viskøs olje. Renset tittelprodukt ble oppnådd ved krystal-'lisering fra toluen (295 mg, sm.p. 140-143°C; m/e 272).
Analyse:
Beregnet for C10<H>10°4<N>2<:>C 54,05; H 4,54; N 12,61
Funnet: C 54,34; H 4,85; N 12,70.
Eksempel 10
. Metyl- 5- klor- 2- metoksypyridin- 3- karboksylat
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble 5-klor-2-metoksypyridin-3-karboksylsyre [Sarges et al., J. Med. Chem. 19,
709 (1976); 10 g] omdannet til sitt syreklorid som ble satt i en porsjon til 150 ml metanol (svakt eksoterm reaksjon)
og derefter gjort basisk med trietylamin (ca. 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble inndampet til fast stoff og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med friskt vann og derefter saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet [9,75 g, sm.p. 79-81°C; PNMR/CDCl3/6 (ppm)
3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)].
Eksempel 11
5- klor- 3- metansulfinylmetylkarbonyl- 2- metoksypyridin
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble produktet fra
det foregående eksempel (9,7 g, 0,045 mol) omdannet til tittelproduktet isolert som en viskøs olje (10,3 g, m/e 249/247).
Eksempel 12
S- metyl- 2- acetoksy- 2- .( 5- klor- 2- me tok sy - 3- py r idyl) tioacetat
Under anvendelse av en reaksjonstid på 19 timer ved
100°C ble fremgangsmåten ifølge eksempel 3 og isolerings-metoden ifølge eksempel 7 anvendt for å omdanne produktet fra det foregående eksempel (10,3 g) til tittelproduktet i form av én viskøs olje (8,8 g; PNMR/CDC13 omfatter singlett ved 6,4; m/e 291/289).
Eksempel 13
2-( 5- klor- 2- metoksy- 3- pyridyl)- 2- hydroksy- acetamid
Metanol (125 ml) ble mettet med vannfri ammoniakk ved 0-5°C. Produktet fra foregående eksempel (8,8 g) i 25 ml metanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter konsentrert til en viskøs olje (7,3 g). Oljen ble kromatografert på 400 g silikagel under anvendelse av 1:1 kloroform:etylacetat som elueringsmiddel, TLC-overvåkning og 10 ml fraksjoner. Rene produkt-fraksjoner 190-270. ble samlet og inndampet for å gi tittelproduktet [1,3 g; sm.p. 110-113°C; m/e 218/216;
IR (KBr) 3444, 3410, 1684 cm"<1>].
Eksempel 14
5- ( 5- klor- 2- metoksy.- 3- pyridyl) oksazolidin- 2 , 4- dion
Under anvendelse av en tilbakeløpsbehandlingstid på
15 timer ble fremgangsmåten fra eksempel 9 anvendt for å
omdanne produktet fra det foregående eksempel (1,25 g,
5,8 mmol) til tittelproduktet. For å isolere produktet ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og pH ble regulert til 3 med IN saltsyre. Blandingen ble derefter inndampet i vakuum til et svakt gummiaktig fast stoff som ga filtrerbart råprodukt ved omrøring med 25 ml vann (1,09 g, sm.p. 199-204°C. Omkrystallisasjon fra 15 ml etanol ga. renset tittel-produkt [470 mg; sm.p. 212-214°C; m/e 244/242;
IR (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm"<1>].
Eksempel 15
2- ( 6- klor- 8- kinolyl)- 2- hydroksyacetamid
Etyl-2-(6-klor-8-kinolyl)-2-hydroksyacetat (1,6 g) i
300 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur.. Efter som det ikke fant sted fullstendig oppløsning ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med 50 ml etanol og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et. volum på 100 ml, langsomt avkjølt, og en porsjon av tittelproduktet (320 mg, sm.p. 195-198°C) ble erholdt ved filtrering. Ytterligere produkt (145 mg) ble erholdt ved konsentrering av moder-
luten til 50 ml og ekstraksjon med tre porsjoner etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet.
Ved samme fremgangsmåte ble etyl-2-(6-klor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-hydroksyacetat omdannet til etyl-2-(6-klor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-hydroksyacetamid.
Eksempel 16
5- ( 6- klor- 8- kinoly1) oksazolidin- 2, 4- dion
■Kalium-tert-butoks<y>d(292 mg, 2,6 mmol) ble oppløst i
20 ml tert-butanol. Dimetylkarbonat (234 mg, 2,6 mmol) og
derefter tittel-forbindelsen fra foregående eksempel (300 mg, 1,3 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 18 timer, derefter avkjølt til romtemperatur, . regulert til pH 3 med IN saltsyre og fortynnet med IN saltsyre og etylacetat. Det vandige lag ble vasket med to ytterligere porsjoner etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med to porsjoner frisk IN saltsyre og derefter saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje (130 mg). Krystallisering av oljen fra isopropyleter ga renset tittel-produkt [58 mg, sm.p. 207-210°C; IR (KBr) 1839, 1825, 1740 cm"<1>].
Ved samme fremgangsmåte ble benzofuran-analogen fra foregående eksempel omdannet til 5- (6-klor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)oksazolidin-2,4-dion..
Eksempel 17
2-( 6- fluor- 8- kinolyl)- 2- hydroksyacetamid
Etyl-2-(6-fluor-8-kinolyl)-2-hydroksyacetat (1,1 g)
ble tilbakeløpsbehandlet i 10 minutter i 300 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble avkjølt noe, klaret ved filtrering og inndampet til fast stoff. Utgnidning av residuet med 25 ml toluen ga tittelproduktet (86.0 mg,
sm.p. 169-171°C).
Eksempel 18
5- ( 6-- fluor- 8- kinolyl) oksazolidin- 2 , 4- dion
Under anvendelse av en tilbakeløpsbehandlings-periode
på 3,5.timer ble produktet fra det foregående eksempel (840 mg, 3,8 mmol) omdannet til tittelproduktet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16. I dette tilfelle ble en pH-verdi på 2 anvendt under isoleringen uten tilsetning av overskudd av IN saltsyre,og råproduktet ble omkrystallisert fra toluen
[120 mg, sm.p. 202-204°C; m/e 246; IR (KBr) 1819, 1743,
1363 cm .
Eksempel 19
5-( 8- kinolyl) oksazolidin- 4- on- 2- tion
Kaliumtiocyanat (484 mg, 4,9 mmol) og kaliumcyanid (370 mg, 5,7 mmol) ble blandet i 5 ml vann og avkjølt til 0°C. Kinolin-8-karbaldehyd [J. Org. Chem. 41, s. 957 (1976); 779 mg, 4,9 mmol] ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av saltysre.
(30%, 1,9 ml). Efter omrøring i 25 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 90-100°C i 25 minutter og avkjølt, reaksjonen ble stanset i knust is, pH ble regulert til 8 med natriumbikarbonat og det ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble; tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet (163 mg). Dette ble fordelt mellom IN natriumhydroksyd og etylacetat. Det basiske lag ble surgjort og ekstrahert med frisk etylacetat. De to etylacetat-lag ble samlet, tørret, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet' [72 mg; Rf 0,65 (etylacetat)]. Det opprinnelige vandige lag med pH 8 ble behandlet med salt og ekstrahert med etylacetat for å gi ytterligere produkt (114 mg). Den siste vandige fasen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat for å gi en tredje produktmengde (115 mg).
Ved samme metode ble 7-klorkinolin-8-karbaldehyd omdannet til 5-(7-klor-8-kinolyl).oksazolidin-4-on-2-tion.
Eksempel 20
5-( 8- kinolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Tittel-forbindelsen fra det foregående eksempel (230 mg, 0,94 mmol) ble tatt opp i 6 ml 2:1 metanol:vann og avkjølt til 0°C. Brom (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble derefter omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom IN natriumhydroksyd og etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt,
surgjort og ekstrahert med to porsjoner frisk etylacetat. De sure ekstrakter ble samlet, tørret og inndampet til en
olje (144 mg). Krystallisering fra toluen-kloroform og omkrystallisering fra toluen ga renset tittelprodukt (40 mg, m/e 228).
Analyse:
Beregnet for C^HgO^ . 0, 33H20 : C 61,54; H 3,70; N 11,96 Funnet: C 61,50; H 3,89; N 11,52.
Ved samme metode omdannes klor-forbindelsen fra det foregående eksempel til 5-(7-klor-8-kinolyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 21
5-( 6- metoksy- 5- kinoly1) oksazolidin- 4- on- 2- tion
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble 6-metoksykinolin-5^-karbaldehyd (0,77 g) omdannet, til tittelproduktet. Efter bråkjøling i is ble en første mengde (190 mg) isolert
ved ekstraksjon med etylacetat, tørring over vannfritt magnesiumsulfat og inndampning til tørrhet. En annen mengde
(176 mg) ble isolert på samme måte ved at den vandige fasen
ble regulert til pH 8 med bikarbonat og ekstrahert med ytterligere etylacetat. Begge produktmengdene hadde m/e 274.
Den annen mengde hadde også m/e 258, hvilket indikerer forurensning med produktet fra neste trinn.
Eksempel 22
5- ( 6- metoksy- 5- kinolyl) oksa2olidin- 2, 4- dion
De samlede produktmengder fra foregående eksempel (0,36 g, 1,31 mmol) ble tatt opp i 15. ml metanol. Natriummetaperjodat (0,56 g, 2,62 mmol) i 7,2 ml 5%ig natriumbikarbonat ble tilsatt dråpevis. Efter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med vann og blandingen ble surgjort.og ekstrahert med to porsjoner etylacetat. De organiske ekstrakter ble samlet, tørret over vannfritt magensiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet (110 mg). Den vandige fasen ble regulert til pH 7 og ytterligere råprodukt (100 mg) ble erholdt ved ekstraksjon med etylacetat. Råproduktene ble samlet, tatt opp i IN natriumhydroksyd, surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med frisk etylacetat. Disse organiske ekstrakter ble samlet og inndampet til tørrhet. Utgnidning av residuet med eter, og henstand av blandingen inntil krystallisasjonen var fullstendig, ga tittelproduktet (34 mg; sm.p. 14.4-146°C.
Eksempel 23
5-( 7- metoksy- 8- kinolyl) oksazolidin- 4- on- 2- tion
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 19,
men ved å regulere pH til 7 med bikarbonat efter stansing av reaksjonen og anvende etylacetat for ekstraksjon ble 7-metoksykinolin-8-karbaldehyd (2,0 g, 10,7 mmol) omdannet til tittelproduktet [1,17 g; Rf 0,7 (2:1 etylacetat:kloroform)]. Dette produktet ble ikke fordelt mellom vandig base og etylacetat, og det ble ikke isolert noen ytterligere produktmengde ved behandling av den vandige fasen med salt og videre ekstrahering.
Eksempel 24
5-( 7- metoksy- 8- kinoly1) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (0,74 g, 2,7 mmol) ble blandet med 30 ml metanol og 15 ml.5%ig natriumbikarbonat. Natriummetaperjodat (1,15 g, 5,4 mmol) i 15 ml vann ble dråpevis tilsatt. Efter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med vann, og blandingen ble surgjort til pH 2-3 og ekstrahert med to porsjoner etylacetat. Ekstraktene ble samlet, tørret og inndampet til tørrhet
(360 mg). Omkrystallisering fra vann ga renset tittelprodukt (100 mg; sm.p. 207-208°C).
Analyse:
Beregnet for C13H9N203■1'2H2°: C 59'40; H 4'34'N IO/66 Funnet: C 59,33; H 4,01; N 10,66.
Eksempel 25
5- hydroksy- 5-( 1- mety1- 2- pyrrolyl)- 2, 4, 6-( 1H, 3H, 5H)-pyrimidintrion
Alloksan-hydrat (3,2 g, 0,02 mol) ble oppløst i .50 ml
etanol under oppvarmning. 1-metylpyrrol (1,6 g, 0,02 mol)
ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 5 minutter på
dampbad mens hydrogenklorid ble ført gjennom. Efter henstand ved romtemperatur i 0,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med vann for å gi tittelproduktet som et fast stoff [2,9 g; m/e 223; Rf 0,5
(1:1 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)] .
Eksempel 26
5-( 1- mety1- 2- pyrrolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra det foregående eksempel (2,8 g) ble
blandet med 25 ml IN natriumhydroksyd og oppvarmet på dampbad i 30 minutter, éfter hvilken tid fullstendig oppløsning hadde funnet sted. Ved surgjøring ble det utfelt en gummi som stivnet ved utgnidning med vann (1,2 g). Omkrystallisering fra metanol-eter ga renset tittelprodukt [0,70.g;
sm.p. 108-114 (spaltn.); m/e 180].
Analyse:
Beregnet for CgHgO^: C 53 , 33 ; H 4,48; N 15,55
Funnet: C 53,16; H 4,72; N 15,28.
. Eksempel 27
5- hydroksy- 5-( l- ety1- 2- pyrrolyl)- 2, 4, 6-( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
Kaliumpyrrol [J. Chem. Soc, s. 52 (1931); 1 g; 0,01 mol]
ble oppslemmet i 5 ml tetrahydrofuran. Etyljodid (1 ml,
0,012 mol) ble tilsatt, og en svakt eksoterm reaksjon ble registre
Blandingen ble omrørt i 0,5 time, oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i 0,5 time, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 15 ml vann og ekstrahert med 10 ml eter. Eterekstrakten ble vasket med 5 ml vann og derefter satt til alloksanhydrat (1,6 g) som var oppløst i 25 ml etanol under oppvarmning. Eteren ble kokt av, og det etanoliske residuum tilbakeløps-behandlet i 0,5 time og derefter inndampet til en vannoppløselig gummi. Gummien ble tatt opp i 25 ml etylacetat, vasket med to 10 ml porsjoner vann og inndampet påny for å gi tittelproduktet som en gummi (0,6 g, m/e 237).
Eksempel 2 8
5-( l- ety1- 2- pyrrolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble gjentatt
i en tre ganger målestokk. Den opprinnelig isolerte gummi
(0,03 mol av pyrimidintrionet) ble omrørt med 60 ml IN natriumhydroksyd i 0,5 time og ble derefter surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Uoppløselige urenheter ble filtrert fra ekstrakten, og den ble konsentrert til en gummi (2,2 g). Gummien ble kromatografert på 100 ml silikagel med 1:1 etylacetatiheksan som elueringsmiddel og TLC-overvåkning. Tidlige fraksjoner inneholdt det ønskede produkt. Disse ble blandet og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand. Utgnidning med vann ga renset tittelprodukt (170 mg; sm.p. 90-93°C; m/e 194).
Analyse:
Beregnet for C9H1003N2 '0' 25H2°: C 54'40'' H 5'32-- N 14,10 Funnet: C 54,37; H 5,16; N 13,76.
Eksempel 29
5- hydroksy- 5- [ 1- ( 1- butyl) - 2- pyrrolyl)- 2 , 4 , 6- ( 1H, 3II, 5H) - pyrimidintrion
Kaliumpyrrol (3,0 g, 0,03 mol), 1-jodbutan (9,2 g,
0,05 mol) og 10 ml tetrahydrofuran ble blandet og tilbakeløps-behandlet i 1,5 timer ved hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen var blitt en tykk masse. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml vann og ekstrahert med 35 ml eter. Eteren ble tilbakevasket.med vann og derefter satt til en oppløsning av vannfri
alloksan (4,8 g, 0,03 mol) erholdt ved oppvarmning i 50 ml etanol. Eteren ble avdestillert, 6N saltsyre (5 ml,
0,03 mol) ble tilsatt, og blandingen.ble tilbakeløpsbehandlet i 3 minutter, avkjølt, inndampet til en gummi og utgnidd med vann for å gi.tittelproduktet [5,1 g; sm.p. 135 (spaltn.); m/e 265].
Eksempel 30
5 - [ 1- ( 1- butyl)- 2- furyl] oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra det foregående eksempel (5,1 g, 0,019 .mol)
ble blandet med IN natriumhydroksyd (38 ml, 0,038 mol) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med eter, avkjølt i et is-vann-bad, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et gummiaktig fast stoff. Dette ble kromatografert på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og TLC-overvåkning for å gi delvis renset produkt isolert som en olje (950 mg). Denne ble kromatografert påny under anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt som en olje [0,59 g; m/e 222; Rf 0,72 (etylacetat)]. Analyse: Beregnet for C11H1403N2 •0' 5H2°: C 57'38'' H 6,57; N 12,17 Funnet: C 57,40; H 6,35; N 12,15..
Eksempel- 31
Natrium- 5-[ 1-( 1- butyl)- 2- furyl] oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra det foregående eksempel (370 mg, 1,66 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol. Natriumbikarbonat (90 mg,
1,66 mmol) ble. tilsatt. Den resulterende oppløsning ble inndampet til tørrhet, og det faste residuum ble utgnidd med eter for å gi tittelproduktet [300 mg; sm.p. 123-126°C (spaltn.); TLC mobilitet med 1:1 etylacetat:heksan/5% eddiksyre som elueringsmiddel identisk med den frie baseform].
Eksempel 32
5- hydroksy- 5- ( 1- f eny 1- 2- pyrrolyl) - 2 , 4 , 6- ( lH, 3H , 5II) - pyrimidintrion
1-fenylpyrrol (1,4 g, 0,01 mol), alloksanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) og 50 ml etanol ble blandet og tilbakeløpsbehandlet
■i 15 minutter. Ingen reaksjon ble registrert ved TLC.
IN saltsyre (10 ml, 0,01 mol) ble tilsatt, og den surgjorte blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Ufullstendig reaksjon ble registrert ved TLC. En andre porsjon alloksan-hydrat (1,6 g, 0,01 mol) ble tilsatt, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i ytterligere 15 minutter, avkjølt og inndampet til tørrhet. Utgnidning av residuet med vann ga tittelproduktet [2,3 g; m/e 285; sm.p. 232-234°C (spaltn.);
Rf 0,3 (1:1 etylacetat:heksan)].
Analyse:
Beregnet for C} 4H1104N3 •0' 25I-I20: C 58,01; H 4,00; N 14,50 Funnet: C 57,84; H 4,05; N 14,56
Eksempel 33
5- ( 1- feny1- 2- pyrrolyl) oksazolidin- 2 , 4- dion
Produktet fra det foregående eksempel (1 g) ble oppvarmet på dampbad i 20 minutter med 20 ml IN natriumhydroksyd. Blandingen ble derefter avkjølt i et is-vann-bad, surgjort med konsentrert saltsyre og den overliggende væsken ble dekantert fra det resulterende gunamiaktige bunnfall. Gummien ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og inndampet til en olje (0,47 g). Den vandige avdekanterte væsken ble også ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tilbakevasket med vann og inndampet til en olje nummer to (0,28 g). De to oljer ble samlet, kromatografert på 150 ml silikagel med 1:1 etylacetat: heksan som elueringsmiddel og TLC-overvåkning. De tidlige, produktholdige. fraksjoner ble samlet, inndampet til en olje (410 mg), og oljen ble krystallisert fra eter-heksan for å
gi renset tittelprodukt [280 mg; sm.p. 130-132°C; m/e 242;
Rf 0,47 (.1:1 etylacetat:heksan) ] .
Analyse:
Beregnet for C13<H>10(?3N2: C 64 , 46 ; H 4,16; N 11,57
Funnet: C 64,40;. H 4,35; N 11,56.
Eksempel 34
5- hydroksy- 5-( l- metyl- 3- indolyl)- 2, 4, 6-( 1H, 3H, 5H)-pyrimidintrion
Alloksan-hydrat (1,6 g, 0,01 mol), 1-metylindol (1,3 g, 0,01 mol) og etanol (50 ml) ble blandet, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 0,5 time, derefter konsentrert til halvt volum, fortynnet med vann, og det resulterende produkt ble oppsamlet ved filtrering [2,7 g, Rf 0,5 (1:1 etylacetat: heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 35
5- ( 1- mety 1- 3- indoly 1) oksazolidin- 2, 4-" dion
Produktet fra det foregående eksempel (2 g) ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter med 35 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og dekantert fra en liten mengde gummi (130 mg) . Den avdekanterte væsken ble klaret ved. filtrering, avkjølt i et is-vann-bad, og de resulterende faste stoff (330 mg) oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble tilbakevasket med vann og inndampet til fast stoff (0,61 g).. De faste produktene ble samlet og omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi'tittelproduktet (0,33 g; sm.p . 152-153,5 C). Analyse: Beregnet for C12H1003N2*0'125H2°:C 61,99; H 4,45; N 12,05 Funnet: C 61,99; H 4,45; N 12,02.
Eksempel 36
5- hydroksy- 5- ( 5- brom- 3- indolyl)- 2, 4, 6-( 1H, 3H, 5H)-pyrimidintrion
Alloksanhydrat (1,6 g, 0,01 mol) ble oppløst i 40 ml etanol under oppvarmning. 5-bromindol (1,96 g, 0,01 mol) ble tilsatt og oppvarmning nær tilbakeløpstemperatur ble fortsatt i
15 minutter. TLC viste ikke at reaksjon hadde funnet sted. IN saltsyre (10 ml) ble derefter tilsatt mens reaksjonen ble holdt nær tilbakeløpstemperatur. Efter 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert til vått fast stoff. Utgnidning av dette våte, faste stoff med vann ga tittel produktet [3,17 g, sm.p. 250°C; Rf 0,45 (1:1 etylacetat: heksan/5% eddiksyre); Rf 0,3 (1:5 etylacetat:heksan/
5% eddiksyre)].
Eksempel 37
5-( 5- brom- 3- indolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (3,1 g) ble oppvarmet på dampbad med 50 ml IN natriumhydroksyd i 15 minutter og derefter avkjølt, og råproduktet (1,25 g) ble utfelt ved surgjøring med konsentrert saltsyre. Kromatografi på silikagel • under anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel og TLC overvåkning,, ga renset tittelprodukt [0,41 g;
sm.p. 185-189°C; Rf 0,55 (1:5 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)]. Analyse:
Beregnet for C^H-^N^r: C 44 , 76 ; H 2,38; N 9,49
Funnet: C.45,10; H 2,68; N 9,58.
Eksempel 38
5- hydroksy- 5-( 2- tiazolyl)- 2, 4, 6-( lH, 3H, 5H)- pyrimidintrion
Tiazol (1,7 g, 0,02 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran
(35 ml) og avkjølt til -60°C. Butyllitium (9 ml 2,4M i heksan, 0,0216 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, og reaksjonsblandingen bleOmrørt i ytterligere 30 minutter ved
.-60°C. På.denne måte ble 2-tiazolyllitium dannet. Vannfri alloksan (3 g, 0,021 mol) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, idet temperaturen ble holdt ved -60°C. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter og ble derefter avkjølt påny til 0°C. IN saltsyre (25 ml) ble tilsatt porsjonsvis, og reaksjonsblandingen, hvor reaksjonen var stanset, ble ekstrahert med 50 ml etylacetat..Etylacetat-ekstrakten ble tilbakevasket med 15 ml vann, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet [1,9 g; m/e 227; Rf 0,4 (1:1 etylacetat:heksan/
5% eddiksyre)].
Ved samme fremgangsmåte omdannes oksazol til 5-hydroksy-5-(2-oksazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion.
Eksempel 3 9
5- ( 2- tiazolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Tittelproduktet fra foregående eksempel (1,37 g) ble
omrørt ved romtemperatur med 24 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen fikk stå i 25 minutter, ble surgjort med 3 ml iseddik og ekstrahert med to 50 ml porsjoner etylacetat.
Ekstraktene ble tørret separat over natriumsulfat, filtrert
og inndampet til faste stoffer, idet det første ga 184 mg utbytte og det andre 85 mg. Disse faste stoffer ble samlet og kromatografert på 50 ml silikagel med 1:1 etylacetat:
heksan/5% eddiksyre som elueringsmiddel og TLC-overvåkning.
Rene produktfraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet
og residuet utgnidd med heksan for å gi renset tittelprodukt (155 mg; sm.p. 150-152°C).
Analyse:
Beregnet for C^O^S: C 39,13; H 2,19; N 15,21
Funnet: C 39,53; H 2,52; N 14,95.
Ved samme fremgangsmåte omdannes det andre produktet fra foregående eksempel til 5-(2-oksazolyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 40
5- hydroksy- 5-( 2- benztiazolyl)- 2, 4, 6-( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
Ved fremgangsmpten ifølge eksempel 38 ble benztiazol
(2,7 g, 0,02 mol) omdannet til sitt 2-litio-derivat og derefter omsatt med vannfri alloksan for å gi tittelproduktet, først isolert som en olje. Denne ble krystallisert fra eter-heksan [2,2 g; Rf 0,55 (1:1 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 4. 1
5- ( 2- benztiazolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra det foregående eksempel (2,15 g) ble omrørt med 30 ml IN natriumhydroksyd i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter og produktet (0,46 g) ble utfelt ved surgjøring av det vandige lag med 6N saltsyre. Kromatografi på 50 ml silikagel med 1:1 etylacetat:heksan/
5% eddiksyre som elueringsmiddel og TLC-overvåkning, fulgt
av omkrystallisering fra aceton-isopropyleter ga renset tittelprodukt [110 mg, sm.p. 214-216°C (spaltn.)].
Analyse:
Beregnet for .(^ HgO^S: C 51,29; H 2,58; N 11,96
Funnet: C.51,51; H 2,99; N 12,21.
Eksempel 4 2
2- ( 6- klbr- 8- kromanyl)- 2- trimetylsiloksy- etannitril
6-klorkroman-8-karbaldehyd (7 g, 0,036 mol) i 70 ml metylenklorid ble avkjølt til 0-5°C. Sinkjodid (100 mg) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylkarbonitril (4,26 g, 0,043 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer, derefter vasket efter hverandre med tre porsjoner mettet natriumbikarbonat og en med salt-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [9,5 g;
IR (CH2C12) 2857, 1479, 1215, 1190, 1060 cm"1].
Eksempel 43
Etyl- 1- ( 6- klor- 8- kromanyl) - 1- h. ydroksy- metankarboksimidat-^ hydroklorid
Til kald (0-5°C), mettet etanolisk hydrogenklorid (250 ml) ble dråpevis satt produktet fra det foregående eksempel
(9,29 g) i 15 ml etanol, idet temperaturen ble holdt under • 10°C. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 35 minutter og. derefter inndampet til en olje. Krystallisasjon fra etanol-eter ga tittelproduktet [5,7 g; sm.p. 125-127° (spaltn.); m/e 271/269]..
Eksempel 44
5-( 6- klor- 8- kromanyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (5,4 g, 18,6 mmol)
ble suspendert i 250 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et is-vann-bad, og tilsatt trietylamin (6,01 g, 0,06 mol). Fosgen ble ført gjennom den kalde blandingen i 30 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derefter hellet i 1 liter knust is. Den bråkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt
■magnesiumsulfat og inndampet til fast stoff. Residuet ble
omkrystallisert fra toluen for å gi renset tittelprodukt (3,28 g, sm.p. 170-172°C, m/e 269/267).
Analyse:
Beregnet for C12<H>10<0>4<N>C1:' G 53,84 ; H 3,77; N 5,23. Funnet: C 53,73; H 3,83; N 5,48.'
Eksempel 45
2- ( 6- fluor- 8- kromanyl)- 2- trimetylsiloksy- etannitril
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 42 ble 6-fluorkroman-8-karbaldehyd (3,2 g, 0,0178 mol) omdannet til tittelproduktet som en olje [4,51 g, m/e 279; .
IR (CHC12) 1498, 1205, 1066 cm"1].
Eksempel 46
Etyl- 1- ( 6- fluor- 8- kromanyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Under anvendelse av en reaksjonstid på 1 time ved 0-5°C ble fremgangsmåten ifølge eksempel 43 anvendt for å omdanne produktet fra det foregående eksempel (4,4 g) til tittelproduktet [4,1 g; sm.p. 124-126°C (spaltn.); m/e 253].
Eksempel 47.
5- ( 6- fluor- 8- kromanyl) oksazolidin- 2, 4- dion
,Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 44 ble produktet fra det foregående eksempel (3,9 g, 0,0134 mol) omdannet til det urenséde tittelprodukt. Det rå faste stoff ble tatt opp i IN. natriumhydroksyd og ekstrahert med to porsjoner eter. Produktet ble utfelt igjen ved at det basiske vandige lag langsomt ble satt til overskudd av 3N saltsyre. Omkrystallisering fra toluen ga renset tittelprodukt [2,73 g;
sm.p. 174-176°C; m/e 251].
Analyse:
Beregnet for C12H1004NH: C 57,37; H 4,01; N 5,58 Funnet: C 57,74; H 3,91; N 5,40.
Eksempel 48
2-( 5- klor- 2, 3- dihydro- 7- benzo[ b] furanyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-klor-2 , 3-dihydrobenzo [b] f uran-7-karbaldehyd (900 mg., 4,9 mmol) ble oppløst i 25 ml eter. Sinkjodid (20 mg) og derefter trimetylsilylkarbonitril (970 mg, 9,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, derefter fortynnet med .50 ml eter, vasket med tre porsjoner mettet natriumbikarbonat og en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [1,4 g; m/e 283/281;
IR. (CHC12) 1479, 1457, 1435, .1180, 866, 848 cm"<1>].
Ved samme metode omdannes 5-fluor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karbaldehyd til 2-(5-fluor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril.
Eksempel 4 9
Etyl- 1-( 5- klor- 2, 3- dihydro- 7- benzo[ b] furanyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklor. id
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 43 ble tittelforbindelsen fra foregående eksempel (1,37 g) omdannet til tittelproduktet. Det først isolerte faste stoff ble utgnidd to ganger i eter for å gi det rensede produkt [1,28 g; sm.p. 149-152°C (spaltn.); m/e 257/255; IR (KBr)' 3162 , 2875, 1650, 1524 , 1458 cm"<1>].
Ved samme metode omdannes fluor-forbindelsen fra det foregående eksempel til etyl-1-(5-fluor-2,3-dihydro-7-benzo-[b] furanyl) -1-hydroksymetankarboksi.midat-hydroklorid.
Eksempel 50
5-( 5- klor- 2, 3- dihydro- 7- benzo[ b] furanyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge■eksempel 44 ble tittelforbindelsen fra det foregående eksempel (1,1 g) omdannet til det fra toluen omkrystalliserte tittelprodukt [630 mg; sm.p. 197-199°C; m/e 255/253; IR (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm"<1>].
Ved samme fremgangsmåte omdannes fluor-analogen fra det foregående eksempel til 5-(5-fluor-2,3-dihydro-7-benzo[b]-furanyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 51
. 2- ( 3- metyl- 5- isoksazolyl)- 2- trimetylsilyletan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 42 ble 3-metylisoksazol-5-karbaldehyd (3,4 g, 0,032 mol) omdannet til tittelproduktet, isolert som en olje. (6,5 g, intet aldehyd-proton ved NMR).
Ved samme metode omdannes isotiazol-5-karbaldehyd til 2- (5-tiazolyl)-2-trimetylsilyletan-nitril og 5-metyl-isoksazol-3-karbaldehyd (Kane et al., Japan 62/17,572) omdannes til 2-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2-trimetylsilyletan-nitril.
Eksempel 52
Etyl- l- hydroksy- 1-( 3- metyl- 5- isoksazolyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Tittelproduktet fra foregående eksempel (6,5 g) ble oppløst i kald, mettet etanolisk hydrogenklorid (50 ml) og holdt ved 5°C i 16 timer. Tittelproduktet ble oppsamlet ved filtrering (3,3 g, sm.p. 119-121°C).
Ved samme metode omdannes de andre produktene fra foregående eksempel til etyl-l-hydroksy-1-(5-isotiazolyl)-metankarboksimidat-hydroklorid'og etyl-l-hydroksy-1-(5-metyl-3-isoksazolyl)-metankarboksimidat-hydroklorid.
Eksempel 53
5-( 3- mety1- 5- isoksazolyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 44 ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (2,2 g) omdannet til tittelproduktet. Efter bråkjøling i knust is ble produktet ekstrahert med eter og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til en olje (1,4 g). Ytterligere ekstraksjon med
etylacetat og inndampning ga ytterligere olje (0,4 g). Oljene ble samlet og fordelt mellom 25 ml IN natriumhydroksyd og 25 ml eter. Den basiske vandige fasen ble fraskilt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 25 ml etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble tilbakevasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med eter (146 mg, sm.p. 173-175°C). Etermassen ble inndampet til tørrhet og utgnidd med frisk eter (238 mg, sm.p. 175-177°C).
Ved samme metode omdannes de andre produktene fra det foregående eksempel til 5-(5-isotiazolyl)-oksazolidin-2,4 — dion og 5-(5-metyl-3-isoksazolyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 5 4
5- ( 5- klor- 2- etoksy- 3- pyridyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-etoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion (125 mg) ble suspendert i 100 ml vann og oppløst ved oppvarmning til 56°C. Klor ble boblet inn i den varme oppløsningen i 30 minutter,
i løpet av hvilken tid temperaturen langsomt falt til 34°C
og et bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble spylt med. nitrogen i.30 minutter og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering (101 mg, sm.p. 119-124°C). To omkrystalliseringer fra 2:1 etanol:vann ga renset tittelprodukt [24 mg;
sm.p. 145-147°C; Rf 0,56 (1:1 etylacetat:kloroform); m/e 256].
Ved samme fremgangsmåte, og under anvendelse av 10% fluor i nitrogen omdannes 5-(2-etoksy-3-pyridyl)oksazolidin-2,4-dion til 5- (5-fluor-2-etoksy-3-pyridyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 55
. 2-( 3- furyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Til en blanding av 3-furaldehyd (1,92 g, 20 mmol) og
ca. 100 mg sinkjodid.i 25 ml eter ble trimetylsilylkarbonitril (4,74 g, 48 mmol) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i ca. 16 timer ved romtemperatur.. Blandingen ble vasket efter hverandre, med mettet natriumbikarbonat, vann og salt-oppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum for å gi 2-(3-furyl)-2-trimetylsiloksy-étan-nitril [2,2 g; PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H); 5,4 (s, 1H); 6,4 (m, 1H) ; 7,3 (m, III) ; 7,5 (m, 1H) ] .
Eksempel 56
Etyl- l- hydroksy- 1- ( 3- furyl)- metankarboksimidat- hydroklorid
2-( 3-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (1,0 g) ble oppløst i 10 ml mettet etanolisk hydrogenklorid ved 0-5°C. Den resulterende oppløsning ble holdt ved ca. 5°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. halvt volum og
fortynnet med eter. Filtrering, med eter-vasking, ga etyl-l-hydroksy-1-(3-furyl)metankarboksimidat-hydroklorid (746 mg; sm.p. 113-115°C; m/e 169).
Eksempel 57
5- ( 3- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(3-furyl)metankarboksimidat-hydroklorid (1,5 g, 7,5 mmol) ble blandet med 50 ml tetrahydrofuran og trietylamin (2,21 g, 21,9 mmol) og avkjølt til 10°C. Fosgen ble boblet gjennom den avkjølte reaksjonsblandingen i 20 minutter. Efter omrøring i ytterligere 30 minutter ble nitrogen spylt gjennom blandingen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet langsomt i 100 g knust is. Produktet ble ekstrahert med to porsjoner eter, og råproduktet ble isolert som en olje ved inndampning. Oljen ble tatt opp i 5 ml IN natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Den basiske vandige fase ble surgjort og ekstrahert med frisk eter. Produktet ble isolert som et gummiaktig fast stoff (600 mg) ved inndampning av sistnevnte eterekstrakt. Utgnidning med kloroform ga renset 5-( 3-furyl)oksazolidin-2,4-dion (109 mg; sm.p. 86-88°C; m/e 167). Tilsetning av heksan til kloroform-blandingen ga en ytterligere' mengde av produktet (66 mg;
sm.p. 86-88°C, m/e 167).
Analyse:
Beregnet for C^I^N: C 50,31; H 3,01; N 8,38
Funnet': C 4 9 , 97 ; H 3,13; N 8,37.
Eksempel 58
2-( 5- klor- 2- furyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-klor-2-furaldehyd (2,7 g, 21 mmol) ble oppløst i 30 ml eter. Trimetylsilylkarbonitril (6,3 ml, 50 mmol) og sinkjodid (ca. 50 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur efter hvilken tid TLC (heksan: etylacetat 8:1) viste fullstendig omsetning. Konsentrasjon til tørrhet ga 2-(5-klor-2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje (5,5 g; PNMR/CDCl3/6: 0,3 (s, 9H) ; 5,4 (s, III) ;
6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H)].
Eksempel 5 9
Etyl- 1-( 5- klor- 2- furyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
2-(5-klor-2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,3 g)
ble oppløst i mettet etanolisk hydrogenklorid (25 ml) ved 0°C. Oppløsningen ble holdt i 2,5 timer ved ca. 5°C og derefter konsentrert til en olje. Utgnidning med 20 ml eter ga krystallinsk etyl-1- (5-klor-2-fury1)-1-hydroksymetan-karbo.ksimidat-hydroklorid (1,2 g; sm.p. 112-114WC; m/e 203).
Eksempel 60.
5- ( 5- klor- 2- furyl) oksazolidin-^ , 4- dion
Etyl-1-(5-klor-2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (1,2 g, 5 mmol) ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad. Efter tilsetning av trietylamin (2,1 ml, 15 mmol) ble fosgen boblet inn i reaksjonsblandingen
i 20 minutter, mens temperaturen ble holdt ved 10 til 20°C. Blandingen ble spylt med nitrogen og hellet langsomt i 100 ml knust is. Den bråkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert
med 100 ml eter, og eterfasen tilbake-ekstrahert med salt-oppløsning og konsentrert til en olje. Oljen ble tatt opp i 15 ml frisk eter, og oppløsningen ble klaret og ekstrahert med
10 ml IN natriumhydroksyd. Den basiske ekstrakt ble surgjort med konsentrert saltsyre og produktet ekstrahert med etylacetat. Efter tilbake-ekstrahering med vann ble etylacetat-
laget konsentrert til en olje (550 mg). En porsjon av denne olje (500 mg) ble kromatografert på ca. 50 ml silikagel under anvendelse av 5:1 heksan:etylacetat inneholdende 5% eddiksyre som elueringsmiddel. Kolonnen ble overvåket ved TLC'(samme elueringsmiddel). Sent eluerte,produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet og utgnidd med heksan, og ga 5-(5-klor-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion [177 mg; sm.p. 112-114°C; m/e 201; R f 0,25 (5:1 heksan:etylacetat med 5% eddiksyre)]. Analyse:
Beregnet f or • C-^I^NCl: C 41,71; H 2,00; N 6,95
Funnet: C 41,80; H 2,21; N 6,77.
Eksempel 61
2-( 5- brom- 2- furyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-brom-2-furaldehyd (1,1 g, 6 mmol) ble oppløst i 50 ml eter. En katalytisk mengde (ca. 50 mg) sinkjodid ble tilsatt, og derefter ble trimetylsilylkarbonitril (746 mg, 1,2 ekv.) tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble overvåket ved IR
(bortfall av typisk karbonyl-absorpsjon) og PNMR (bortfall av typisk aldehydproton-topp). Efter 60 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med mettet natriumbikarbonat, to ganger med vann og til slutt med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi 2-(5-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [1,2 g; PNMR/CDCl3/6: 0,3 (s, 9H) ; 5,6 (s, III); 6,4 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H)].
Eksempel 62
. Etyl- 1- ( 5- brom- 2-, f uryl) - 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 56, bortsett fra at reaksjonsblandingen ikke ble konsentrert før tilsetning av eter, ble 2— (5-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (1,2 g) omdannet til etyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (480 mg, sm.p. 120-122°C, m/e 247, 249).. En mindre, ren annen mengde (235 mg, sm.p. 104-106°C) ble erholdt ved inndampning av moderluten og utgnidning av residuet med eter.
Eksempel 63
5-( 5- brom- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (982 mg, 3,4 mmol) ble omdannet til 5-(5-brom-'2-furyl)oksazolidin-2,4-dion [126 mg, sm.p. 126-129°C, m/e 245, 247, R^0,2 (5:1 heksan:etylacetat med 5% eddiksyre)] ved fremgangsmåten ifølge eksempel 57.
Eksempel 64
2-( 3- brom- 2- furyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55 ble 3-brom-2-furaldehyd (1,75 g, 10 mmol) i 50 ml eter omsatt med trimetylsilylkarbonitril (8,8 ml, 70 mmol) i nærvær av ca. 100 mg sinkjodid. Ved slutten av den 16 timer lange reaksjonsperioden ble eter-supernatanten avdekantert fra det faste stoff og inndampet til tørrhet for å gi 2-(3-brom-2-furyl)-2-trimetylsiloksy-etan-nitril [3 g, R, 0,7 (3:1 heksan:
etylacetat)] .
Eksempel 65
Etyl- 1- ( 3- brom- 2- fury1)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
2-(3-brom-2-furyl)-2-trimetoksysilyletan-nitril (6.8 g)
ble oppløst i 70 ml mettet etanolisk hydrogenklorid ved 0°C
og holdt ved ca. 5°C i 2 timer. Konsentrering til tørrhet og utgnidning med aceton ga etyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [4,4 g, sm.p. 117-119°C (spaltn.)].
Eksempel 66
5-( 3- brom- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten fra eksempel 60, bortsett fra at
fosgen ble boblet inn i reaksjonsblandingen ved 0 til 10°C,
ble etyl-1-(3-brom-2-fury1)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (4,4 g) omdannet til renset 5-(3-brom-2-furyl)-oksazolidin-2,4-dion [847 mg; sm.p. 128-130°C; Rf 0,20
(5:1 heksan:etylacetat inneholdende 5% eddiksyre)].
Analyse:
Beregnet for C^H^NBr: C 34,16; H 1,63; N 5,69
Funnet: C 3 4,30; H 1,88; N 5,67.
Eksempel 67
2-( 2- furyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
2-furaldehyd (24 g, 0,25 mol) ble avkjølt til 0-5°C, sinkjodid (500 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt. Trimetylsilylkarbonitril (30 ml) ble tilsatt dråpevis.
Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt
i ca. 64 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, ekstrahert to ganger med mettet natriumbikarbonat, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt kull, filtrert og inndampet for å gi 2-(2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [36 g, 74%; PNMR/CDC13/6: 0,2 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4
(m, 1H) ; 6,6 (m, 1H) ; 7,4 (d, 1H). ].
Eksempel 68
Etyl- 1-( 2- furyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 56 ble 2-(2-furyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (15 g) omsatt med mettet etanolisk hydrogenklorid, bortsett fra at det ble anvendt en reaksjonstid på ca. 2 timer. Råproduktet ble isolert ved inndampning av.reaksjonsblandingen til en olje. Oljen ble fordelt i 400 ml kloroform og mettet natriumbikarbonat. Kloroform-laget ble vasket to ganger med frisk mettet natriumbikarbonat, vasket en gang med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi etyl-1-(2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat som en olje [10,6 g, 81%; PNMR/CDCl3/6: 1,3 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,1
(s, 1H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,3 (d, 1H)].
Eksempel 69
5- ( 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1-(2-furyl)-1-hydroksymetankarboksimidat (10,5 g,
6,2 mmol) ble oppløst i 125 ml omrørt tetrahydrofuran og avkjølt til 0-5°C. Trietylamin (12,5 g, 0,124 mol) ble tilsatt, og fosgen ble ført gjennom den kalde oppløsning i
35 minutter, blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i 1 liter is og vann. Produktet ble ekstrahert med 3 porsjoner etylacetat. Ekstraktene ble samlet og produktet ekstrahert i 4 porsjoner IN natriumhydroksyd. De samlede vandige ekstrakter ble surgjort med 6N saltsyre og produktet ble ekstrahert med 4. porsjoner kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt l^.iilj:j i j t .i- o . o
(2,1 g). Kolonnekromatografi på 100 g silikagel med 2:1 kloroform:etylacetat som elueringsmiddel i 10 ml fraksjoner, overvåket ved TLC, ga, efter inndampning av fraksjonene 36-48, renset 5-(2-furyl)oksazolidin-2,4-dion (281 mg; 99-102°C, m/e 167). Omkrystallisering fra toluen ga mer høyrenset produkt (235 mg, sm.p. 101-103°C).
Analyse:
Beregnet for C-,H504N: C 50,31; H 3,02; N 8,38
Funnet: C 50,41; H 3,25; N 8,28.
Eksempel 70
5- hydroksy- 5- ( 3- metoksy- 2- furyl) - 2 , 4 , 6- ( 1H, 3H , 5I- l) - pyrimidintrion
3-metoksyfuran (3,5 g, ca. 50% rent fra Fremstilling 10), alloksan-hydrat [5,5-dihydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, 4,8 g] og 75 ml etanol ble blandet og tilbakeløps-behandlet i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Utgnidning av residuet med 25 ml vann ga 5-hydroksy-5-(3-metoksy-2-furyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion [1,9 g, sm.p. 120-130° (spaltn.), m/e 240].
Eksempel 71
5-( 3- metoksy- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
■5-hydroksy-5- (3-metoksy-2-f uryl) - 2 , 4 , 6 (III, 3H , 5H) - pyrimidintrion (1,7 g) ble omrørt med IN natriumhydroksyd
(14 ml, 14 mmol) i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort med eddiksyre og produktet ekstrahert med etylacetat og isolert i urenset form ved inndampning til en olje. Kromatografi på ca. 100 ml silikagel, under overvåkning av TLC, ga 5-(3-metoksy-2-furyl)-oksazolidin-2,4-dion [470 mg, sm.p. 102-104°C, Rf 0,6 (1:1 heksan:etylacetat med 5% eddiksyre) ] .
Eksempel . 72
2- ( 5- f enyl- 2- tienyl) - 2- trimetylsiloksyetan- nitr. il
5-fenyl-2-tenaldehyd (0,9 g) i 35 ml eter ble omsatt med
1 ml trimetylsilylkarbonitril i nærvær av ca. 50 mg sinkjodid.
Efter 1 times omrøring ved romtemperatur indikerte TLC at omsetningen var fullstendig. Inndampning til tørrhet ga 2-(5-fenyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [1,65 g,
R f 0,5 (5:1 heksan:etylacetat med 5% eddiksyre)].
Eksempel 7 3
Etyl- l- hydroksy- 1-( 5- fenyl- 2- tienyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
2-(5-fenyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (1,6 g) ble oppløst i 30 ml kald, mettet etanolisk hydrogenklorid og holdt ved 0 til 5°C i ca. 17 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og utgnidd med etylacetat for å gi etyl-l-hydroksy-1-(5-fenyl-2-tienyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [0,9 g; PNMR/DMSO/6: omfatter 1,1 (3'H); 4,0 (2H); 5,2 (1H); 6,5 (1H)].
Eksempel 74
5-( 5- fenyl- 2- tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(5-fenyl-2-tienyl)-metan-karboksimidat-hydroklorid (790 mg, 2,6 mmol) og trietylamin (1,4 ml, 10 mmol) ble omsatt med fosgen og produktet isolert i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 12, bortsett fra at det ble anvendt 2:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel ved kromatograferingen, for å gi 5-(5-fenyl-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (172 mg,
sm.p. 2 3 3-2 3 5°C)
Analyse-:
Beregnet for C13Hg03NS: C 60,23, H 3,50, N 5,40
Funnet: C 59,94, H 3,65, N 5,38
Eksempel 7 5
2-( 2- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 67 ble 2-tenaldehyd
(56,1 g, 46,8 ml, 0,5 mol) omsatt med trimetylsilylkarbonitril (60 ml) i 16 timer i nærvær av sinkjodid (ca. 0,5 g) for å
gi 2-(2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [92 g, m/e 211; PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H); 5,8 (s, 1H);
6,9-7,5 (m, 3H)].
Eksempel 76
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- tienyl) metankarboksimidat
2-(2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (45 g) ble
oppløst i 450 ml absolutt etanol. Oppløsningen ble avkjølt
til 0-5°C og hydrogenklorid ble ført igjennom i 40. minutter. Blandingen ble holdt ved ca. 5°C i 16 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med fire 200 ml porsjoner med eter og derefter fordelt i 400 ml metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble vasket to ganger med mettet natriumbikarbonat, behandlet med aktivt kull, filtrert og konsentrert for å gi etyl-l-hydroksy-1-(2-tienyl)-metankarboksimidat som en olje som stivnet ved henstand [10 g; PNMR/CDCl3/6: 1,2 (t, 3H) ; 4,1 (q:, 2H) ; 5,2 (s, 1H) ; 5,9 (s 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, 1H)].
Eksempel 77
5- ( 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(2-tienyl)metankarboksimidat (10 g,
5,4 mmol) og trietylamin (15,1 ml, 10,8 mmol) ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C
og fosgen ble ført gjennom i 45 minutter. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 5 timer ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble hellet langsomt over 1500 ml knust is. Produktet ble ekstrahert i 1,1 liter etylacetat. i tre porsjoner. De samlede etylacetat-ekstrakter ble derefter ekstrahert to ganger med mettet natriumbikarbonat og en gang med 1:1 mettet natrium-karbonat:vann. De samlede bikarbonat- og karbdnat-vaskevæsker ble surgjort til pH 1-2 med 6N saltsyre, og produktet
ekstrahert med flere porsjoner eter. De samlede eterekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt kull, filtrert og inndampet for å gi produktet (3,0 g). Omkrystallisering fra toluen ga 5-(2-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion (1,8 g; .
sm.p. 138-140°C, m/e 183).
Analyse:
Beregnet for C7H5N03S: C 45,89; H 2,75; N 7,65
Funnet: C 45,99; H 2,87; N 7,62.
Eksempel 78
2- ( 3-. mety 1- 2- tienyl) - 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten ifølge eksempel 67 ble 3-metyl-2-tenaldehyd (31,6 g, 0,25 mol) omsatt med trimetylsilylkarbonitril (.30 ml) i 16 timer i nærvær av 500 mg sinkjodid. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml metylenklorid
og videre isolert som angitt i eksempel 13, for å gi 2-(3-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [52 g,
93%; PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, 1H);
6,8 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)].
Eksempel 79
Etyl- l- hydroksy- 1-( 3- metyl- 2- tienyl)- metankarboksimidat
2-(3-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (13 g) ble satt dråpevis til 100 ml kald etanol, mettet med hydrogenklorid, idet temperaturen ble holdt ved 0-4°C. Efter 1 time ved 0-4°C ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd tre ganger med 100 ml porsjoner med eter og derefter fordelt i 300 ml metylenklorid og mettet natriumbikarbonat.. Det fraskilte metylenklorid-lag ble vasket med ytterligere to porsjoner mettet natriumbikarbonat, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi etyl-l-hydroksy-1-(3-mety1-2-tienyl)metankarboksimidat (8,0 g, 69%; sm.p. 73-76°C, m/e 199).
Eksempel 80
5-( 3- mety1- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(3-mety1-2-tienyl)metankarboksimidat
(6,0 g,0,03 mol) blé oppløst i 75 ml tetrahydrofuran og avkjølt' til 0-5°C. Trietylamin (6,07 g, 8,37 ml, 0,06 mol) ble tilsatt, oppløsningen ble gjennomstrømmet med fosgen i 35 minutter og den ble hellet langsomt i 1 liter is og vann. Produktet ble ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. Etylacetat-ekstraktene blé samlet og produktet ekstrahert med fire prosjoner mettet natriumbikarbonat. De samlede vandige ekstrakter ble surgjort med 6Nsaltsyre og produktet ble ekstrahert påny inn i 3 porsjoner frisk etylacetat. De samlede friske organiske ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesium-
sulfat, filtrert og inndampet for å gi produktet som en olje (2,4 g, 41%), som krystalliserte ved skraping. Omkrystallisering fra toluen ga renset 5-(3-metyl-2-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion (1,84 g, 31% totalt; sm.p. 119-121°C, m/e 197).
Analyse:
Beregnet for CgH^NS: C 48 , 72; H 3,58; N 7,10
Funnet: C 4 8,65 ; H 3,5.8; N 7,01.
En ytterligere mengde av produktet (0,63 g) ble oppnådd ved ekstraksjon av de opprinnelige etylacetat-ekstrakter med 3 porsjoner IN natriumhydroksyd, fulgt av videre isolering som ovenfor.
Eksempel 81
2-( 5- metyl- 2- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-metyl-2-tenaldehyd (25 g, 0,2 mol), sinkjodid (266 mg) og 100 ml eter ble blandet og omrørt ved romtemperatur. Trimetylsilylkarbonitril (23,5 g, 0,24 mol) ble tilsatt•dråpe-vis og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml eter, vasket med to 50 ml porsjoner 5%ig natriumbikarbonat, vasket med to 25 ml porsjoner saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet for å gi 2-(5-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [42 g;
PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H); 2,2 (s, 3H); 5,6 (s, 1H); 6,6-7,4 (m, 2H)].
Eksempel 82
Etyl- l- hydroksy- 1-( 5- metyl- 2- tieny1)- metankarboksimidat-hydroklor id .
Under avkjøling til 0-5°C ble etanol (550 ml) mettet med hydrogenklorid. 2-(5-metyl-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (42 g) ble porsjonsvis oppløst, og oppløsningen ble holdt ved 0°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med dietyleter for å gi etyl-l-hydroksy-1-(5-mety1-2-tienyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [33 g; sm.p. 122-123°C, RNMR/DMSO/6: 1,1-1,6 (3H);
2,5 (3H); 4,6 (2II) ; 5,9 (1H); 6,6-7,2 (2H)].
Eksempel 8 3
5-( 5- mety1- 2- tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(5-metyl-2-furyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (10 g, 0,042 mol) ble blandet med trietylamin (14,1 g, 0,14 mol) i 250 ml tetrahydrofuran og avkjølt .til 0-5°C, Den kalde reaksjonsblandingen ble gjennomstrømmet med fosgen i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og hellet porsjonsvis på ca. 275 ml knust is. Produktet ble ekstrahert med to 200 ml porsjoner etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble blandet og ekstrahert med to 150 ml porsjoner IN natriumhydroksyd. De samlede vandige ekstrakter ble surgjort med saltsyre og derefter ekstrahert med to 250 ml porsjoner frisk etylacetat. Disse siste, samlede organiske ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat,
filtrert og inndampet for å gi 5-(5-metyl-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (7,2 g). Omkrystallisering fra kloroform/heksan ga renset produkt (910 mg; sm.p. 108-109°C; m/e 197).
Eksempel 84
2- ( 5- klor- 2- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-klortenaldehyd (5 g, 34 mmol) ble blandet med sinkjodid (50 mg) og 30 ml dietyléter og avkjølt til 0°C.. Trimetylsilylkarbonitril (4,04 g, 40 mmol) ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Ytterligere like porsjoner trimetylsilylkarbonitril og sinkjodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere .16 timer.. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, vasket med to 30 ml porsjoner 5%ig natriumbikarbonat, vasket en gang med 30 ml saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi 2-(5-klor-2-tienyl)-2- trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [4,0 g, PNMR/CDCl^/
6: 0,3 (s, 9H); 5,7 (s, 1H); 7,0 (q, 2H).
Ved samme metode omdannes 3-fluor-2-tenaldehyd, 4-fluor-2-tenaldehyd, 5-fluor-2-tenaldehyd, 5-fluor-3-tenaldehyd [Gronowitz og Rosen, Chem. Ser. 1, s. 33-43 (1971); Chem. Abstracts 75, 20080c], 4-fluor-3-tenaldehyd, 4-metok'sy-3- tenåldehyd og 4-metyltio-3-tenaldehyd til henholdsvis 2-(3-fluor-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril, 2-(4-fluor-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril, 2-(5-fluor-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril, 2-(5-fluor-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril, 2-(4-fluor-3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril, 2-(4-metoksy-3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril og 2-(4-metyltio-3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril.
Eksempel 85
Etyl- 1-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
2-(5-klor-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (4 g) ble oppløst i absolutt etanol (100 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C og mettet med hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen b.le holdt ved 0°C i 16 timer, inndampet til. tørrhet og utgnidd med eter for å gi fast etyl-1-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid '[3 g, PNMR/DMS0/6: 1,2 (3H); 4,2 (2H); 5,3 (1H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,4 (1H);
8,4 (1H)].
Ved samme fremgangsmåte omdannes de andre nitriler fra foregående eksempel til etyl-1-(3-fluor-2-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid, etyl-1-(4-fluor-2-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid, etyl-1-(5-fluor-2-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid, etyl-1-(5-f luor-3-tienyl) -1-hydr ok synre tankarboksimidat-hydroklor id , etyl-1- (4-f luor-3-tienyl)'-1-hydroksy-metankarboksimidat-hydroklorid, etyl-l-hydroksy-1-(4-metoksy-3-tienyl)-metankarboksimidat-hydroklorid og 1-hydroksy-l-(4-metyltio-3-tienylmetankarboksimidat-hydroklorid.
Eksempel' 86
5-( 5- klor- 2- tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1— (5-klor-2-tienyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid (3,0 g, 12 mmol) og trietylamin (4,0 g, 3.9 mmol) ble blandet i 90 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. Oppslemningen ble gjennomstrømmet med fosgen i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet langsomt i 100 ml knust is, og produktet ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter ble tilbakevasket med to 50 ml porsjoner vann oq en 50 mlDorsion mettet nahr i nmVl nri ri .tnirr<p>fnu<p>r vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et halvfast stoff (2,5 g). Omkrystallisasjon fra toluen ga renset 5-(5-klor-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (0,6 g,
sm.p. 126-130°C).
Analyse:
Beregnet for Cy-I^NCIS: C 38,64 ; H 1,84; N 6,44 Funnet: C 38,17; H 2,07; N 6,91
Ved samme fremgangsmåte omdannes de andre imino-etrene
fra foregående eksempel til 5-(3-fluor-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(4-fluor-2-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion, 5- (5-fluor-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(5-fluor-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(4-fluor-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(4-metoksy-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion og 5-(4-metyltio-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 87
2-( 4- brom- 3- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
4-brom-3-tenaldehyd (5,5 g, 29 mmol) i 75 ml metylenklorid ble avkjølt til 0-5°C. Sinkjodid (50 mg) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylkarbonitril (3,47 g, 35 mmol) i løpet av en 3 minutters periode. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 16 timer, vasket to ganger med mettet natriumbikarbonat, vasket med saltoppløsning,' tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 2-(4-brom-3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje (7,6 g, 90%, m/e 291/289).
Eksempel 88
Etyl- 1-( 4- brom- 3- tienyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat
2-(4-brom-3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (7,5 g)
i 200 ml etanol, avkjølt i et isbad, ble gjennomstrømmet med hydrogenklorid i 45 minutter.. Efter ytterligere 20 minutter ved 0-5°C ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og utgnidd med eter for å gi hydroklorid-saltet av produktet som et hygroskopisk fast stoff. Saltet ble tatt opp i en blanding av metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Det fraskilte metylenkloridlag ble vasket to ganger med mettet natriumbikarbonat, vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt
magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi etyl-1-(4-brom-3-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat som en olje (6,1 g, 89%, m/e 265/263) .
Eksempel 89
5-( 4- brom- 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1-(4-brom-3-tienyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat
(6,0 g, 23 mmol) og trietylamin (5,15 g, 51 mmol) ble blandet i 250 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et is-vann-bad og gjennom-strømmet med fosgen i 35 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1,5 timer, hellet sakte over 1 liter knust is, og produktet ble ekstrahert med 3 porsjoner metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter ble inndampet til en olje, krystallisert ved tilsetning av en liten mengde eter og heksan og utgnidd i ca. 40 ml eter for å gi 5-(4-brom-3-tienyl)-oksazolidin-3,4-dion (3,4 g,
56%, sm.p. 158-161°C). Omkrystallisering fra 40 ml toluen ga renset produkt (2,51 g; sm.p. 164-166 C; m/e 263/261) .
Alternativt omsettes eteroppløsningeh av litiumderivatet
av 3,4-dibromtiofen med 1,05 ekvivalent alloksan i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 54 for å gi 5-(4-brom-3-tienyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion. Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55 omdannes dette til detønskede 5-(4-brom-3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 90
2-( 3- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
3-tenaldehyd (10 g, 0,089 mol), sinkjodid (120 mg) og
eter (60 ml) ble blandet og omrørt. Trimetylsilylkarbonitril
(10,6 g, 0,107 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, fortynnet med 60 ml eter, vasket med to 30 ml porsjoner 5%ig natriumbikarbonat, vasket med 30 ml saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 2-(3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [14,3 g, PNMR/CDCl^/å: 0,2 (9H); 5,6 (1H); 7,0-7,5 (3H)].
Eksempel 91
Etyl- l- hydroksy- 1-( 3- tienyl)- metankarboksimidat
Ved 0-5°C ble 2-(3-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (14,3 g) oppløst porsjonsvis i 500 ml etanol som på forhånd var mettet med hydrogenklorid ved 0-5°C. Oppløsningen ble holdt ved 0°C i 16 timer, og produktet ble isolert som hydroklorid-saltet ved inndampning av reaksjonsblandingen til tørrhet og utgnidning av residuet med eter. Saltet ble tatt opp i 400 ml kloroform og .100 ml mettet natriumbikarbonat. Det fraskilte'kloroform-lag ble vasket med ytterligere 100 ml mettet natriumbikarbonat, vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi etyl-l-hydroksy-1- ( 3-tienyl ) -metankarboksimidat [12,5 g, PNMR/CDC13/6: 1,0-1,3 (3.H) ; 4,8-5,3 (2H); 5,0 (1H); 6,9-7,2 (3H), 7,3-8,0 (1H)] .
Eksempel 92
5-( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(3-tienyl)metankarboksimidat (12,5 g, 0,067 mol) og trietylamin (16,1 g, 0,159 mol) ble blandet i 600 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. Blandingen ble gjennomstrømmet med fosgen i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur og fikk stå i 16 timer. Blandingen ble hellet langsomt i 600 ml is og vann (skumming av overskudd fosgen) og ekstrahert to ganger med 600 ml porsjoner etylacetat.. De samlede ekstrakter ble vasket med to 300 ml porsjoner IN natriumhydroksyd. De samlede basiske ekstrakter ble surgjort med saltsyre og produktet ble ekstrahert igjen med
to friske 300 ml porsjoner etylacetat. De samlede.friske ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til fast stoff (8,0 g). Omkrystallisering fra varm toluen ga renset 5-(3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion (5,5 g, sm.p. 133-136°C) . En andre omkrystallisering, fra etylacetat/heksan, bevirket ytterligere rensning (første mengde: 2,352 g; sm.p. 136-138°C, m/e 183; IR(KBr): 5,5,
5,8 mikron) .
Eksempel 93
Etyl- 2- hydroksy- 2-( 3- tienyl)- acetat
3-tenaldehyd (10 g, 0,089 mol) og natriumbisulfitt
(13,8 g, 0,133 mol) ble oppvarmet ved 50-60°C i 152 ml vann i 2 timer for å danne bisulfitt-addisjonsproduktet in situ. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C og 200 ml etylacetat ble tilsatt.. Til det omrørte, to-fase-systemet ble kaliumcyanid (17,4 g, 0,267 mol) i 75 ml vann satt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°C og holdt der i 1 time. Ytterligere kaliumcyanid (5,7 g, 0,088 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20°C i ytterligere .10 minutter. Lagene ble separert, og det vandige lag ble vasket med 50 ml etylacetat. De samlede etylacetat-lag ble vasket med mettet natriumklorid og ga en ren oppløsning av cyanohydrinet av 3-tenaldehyd i etylacetat.
Oppløsningen av cyanohydrinet av 3-tenaldehyd i etylacetat ble omrørt ved romtemperatur og tilsatt 41,6 g (52,7 ml, 10 ekv.) etanol og konsentrert saltsyre (15,2 ml, 0,182 mol) , og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, vasket med 10O ml vann og derefter med mettet natriumbikarbonat til pH >7,0, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt kull, filtrert og inndampet til en olje (ca. 11,5 g) som ved tilsetning av 46 ml 1:1 toluen/isooktan ga krystallinsk etyl-2-hydroksy-^2-(3-tienyl) acetat (7 ,4 g, 45%, sm.p. 55-57°C) .
Eksempel 94
2- hydroksy- 2-( 3- tienyl) acetamid
Etyl-2-hydroksy-2-(3-tienyl)acetat (168 g, 0,903 mol)
ble oppslemmet i 15N ammoniumhydroksyd (420 ml, 6,3 mol) og oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 70°C og toluen (840 ml) ble tilsatt. Den omrørte blanding fikk avkjøles til 20°C og granulert
i 1 time. Filtrering med toluen-vasking, ga 2-hydroksy-2-(3-tienyl)acetamid (105,9 g>75%, sm.p. 120-126°C). En andre mengde (10,3 g, sm.p. 114-120°C) ble oppnådd ved inndampning av det vandige lag fra filtratet til 50 ml og granulering med 100 ml toluen. Omkrystallisering av første
og andre produktmengder fra.etylacetat ga' 77-79% gjenvinning av renset produkt (sm.p. 127-130°C).
Eksempel 95
5-( 3- tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Ved 25°C ble 2-hydroksy-2-(3-tienyl)acetamid (10,0 g,
0,064 mol) satt til en oppløsning av natriummetoksyd (10 g, 0,185 mol) og dietylkarbonat (22,0 ml, 0,182 mol) i 200 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til 20°C og langsomt fortynnet med 100 ml
vann. Etanol ble fjernet ved avdampning, og det vandige residuum ble behandlet med aktivt kull og filtrert. Filtratet ble overdekket med etylacetat og pH regulert til 1,0 med konsentrert saltsyre. Det vandige lag ble fraskilt og vasket med 100 ml etylacetat. De samlede etylacetatlag ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetat ble fjernet ved destillasjon i vakuum med fortrengning med toluen til et endelig volum på 150 ml. Den resulterende oppslemning ble oppvarmet til tilbakeløp (oppløsning),avkjølt til 0°C og filtrert for å gi 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (8,92 g, 76,5%,
sm.p. 135-138°C.
Eksempel 96 .
Natrium- 5- ( 3- tienyl) oksazolidin- 2., 4- dion
5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mmol) ble oppløst i 60 ml etylacetat og behandlet med 300 mg aktivt kull. Efter omrøring ved 20°C i 10 minutter ble blandingen
filtrert med etylacetat-vasking. Metanolisk natriumhydroksyd'
(3,78N, 4,2 ml) ble tilsatt, og natriumsaltet fikk krystal-lisere. Efter ca. 30 minutter ble 0,3 ml vann tilsatt. Oppslemningen ble granulert i 30 minutter ved romtemperatur og derefter avkjølt ti• l 5 oC og granulert i ytterligere 30 minutter. Filtrering ga natrium-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion som monohydratet (3,37 g, 95%, sm.p. 208-2lO°C).
Analyse:
. Beregnet for C7H403NSNa.H20:
C 37,67; H.2,71; N 6,28; 0 28,67; S 14,37; Na 10,30 H20 8 Funnet: C 37,25; H 3,03; N 6,24; 0 27,83; S 14,33; Na 10,76;H20 8
Natriumhydroksyd erstattes med en ekvivalent kaliumhydroksyd, dietanolamin, meglumin eller piperazin for å fremstille de tilsvarende salter. Oppløsningsmidlet fjernes ved avdampning eller et ikke-oppløsningsmiddel så som eter eller heksan tilsettes efter hva som er nødvendig for å
lette utfellingen av produktet.
Samme metode anvendes for å fremstille de farmasøytisk godtagbare salter av de andre nye oksazolidin-2,4-dion-derivatene.
Eksempel 9 7
2-( 3- brom- 2- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
3-brom-2-tenaldehyd (6 g, 31 mmol) og sinkjodid (50 mg)
ble blandet med 180 ml metylenklorid. Trimetylsilylkarbonitril (4,0 g, 5,2 ml, 41 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, fortynnet med 50 ml metylenklorid, vasket med 60 ml 5%ig natriumbikarbonat og derefter med 50 ml saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 2-(3-brom-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (7,2 g,
olje, m/e 291/289).
Eksempel 98
Etyl- 1- ( 3- brom- 2- tienyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Ved 0°C ble 2-(3-brom-2-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (7,0 g, 24 mol) oppløst i 210 ml etanol mettet ved 0°C med hydrogenklorid. Efter omrøring i 30 minutter ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Utgnidning.av det faste residuum med eter ga etyl-1-(3-brom-2-tienyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid (7,0 g, sm.p. 120-122°C).
Eksempel 99
5-( 3- brom- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1-(2-brom-2-tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (6,8.g, 23 mmol) og trietylamin (7,6 g, 10,5 ml,
76 mmol) ble blandet i 250 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C, gjennomstrømmet med fosgen i 30 minutter, oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 16 timer og hellet langsomt i 300 ml knust is. Den bråkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml porsjoner kloroform.
De samlede kloroformekstrakter ble vasket med 60 ml salt-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert
og inndampet til en olje. Tilsetning av heksan og eter ga et krystallinsk produkt. Omkrystallisering fra toluen ga 5-(3-brom-2-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion (2,25 g,
sm.p. 138-139°C).
Analyse: Beregnet for C7H403NSBr: C 32,09; H 1,59; N 5,34; S 12,21 Funnet: C 32,41; H 1,75; N 5,49; S 12,61.
Eksempel 100
5-( 5- brom- 2- tienyl)- 2- tioksooksazolidin- 4- on
Kaliumcyanid (7,9 g, 0,123 mol) og kaliumtiocyanat (10 g, 0,104 mol) ble blandet i 8,5 ml vann og omrørt ved 0°C. 5-brom-2-tenaldehyd (20 g, 0,104 mol) ble tilsatt og det ble dannet en oppslemning. Saltsyre (30%, 50,7 ml) ble tilsatt og dannet en oljekule. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 104 ml vann og omrørt i 48 timer, efter hvilken tid et granulært, fast stoff var dannet. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og fordelt mellom kloroform oig 5%ig natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert, og det vandige lag ble fraskilt, surgjort og det utfelte produkt oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra toluen ga renset 5-(5-brom-2-tienyl)-2-tioksooksazolidin-4-on (2,08 g, sm.p. 119-120°C, m/e 279/277) .
Analyse:
Beregnet for C^BrNO^ : C 30,23; H 1,95; N 5,04
Funnet: C 30,54; H 1,72; N 5,26.
Eksempel 101
5-( 5- brom- 2- tienyl)- oksazolidin- 2, 4^ dion
5-(5-brom-2-tienyl)-2-tioksooksazolidin-4-on (1,5 g) ble oppløst i 1:1 vann:etanol (10 ml) ved 50°C. Hydrogenperoksyd (30%, 7,0 ml) ble satt til den omrørte oppløsningen, som ble
noe uklar. Uklarheten ble redusert ved tilsetning av 1 -ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved 7.0°C i 30 minutter, avkjølt noe, fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med to 50 ml porsjoner natriumbikarbonat. De samlede vandige ekstrakter ble klaret ved filtrering, surgjort med saltsyre til pH 1,0 og filtrert for å gi 5-(5-brom-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (0,51 g, 36%; sm. p.. 139-139 , 5°C ; m/e 263/261).
Analyse:
Beregnet for C^BrNO^: C 32,08; H 1,54; N 5,34
Funnet: C 32,16; H'1,69; N 5,47.
Eksempel 102
5- hydroksy- 5-( 3- metoksy- 2- tienyl)- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
3-metoksytiofen [2,4 g, råmateriale fremstilt i henhold til Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] og alloksan-hydrat (3,2 g) ble oppløst ved oppvarmning i . 25 ml etanol. Saltsyre (IN, 3 ml, 3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 minutter.- Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 15 ml vann for å frembringe videre krystallisering av produktet. Filtrering med 1:1 etanol:vann og derefter vasking med vann ga 5-hydroksy-5-(3-metoksy-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion [1,5 g, sm.p. 190-210°C (spaltn.); R^ 0,3 (1:1 heksan:etylacetat med 5% eddiksyre) ; m/e 25.6] .
Eksempel 103
5- ( 3- metoksy- 2— tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5- (3-metoksy-2-tienyl) -2 ,4,6 (1H, 3I-l, 5H) - pyrimidintrion (1 g) ble oppløst i.IN natriumhydroksyd (20 ml) og omrørt i 1 time. Blandingen ble surgjort, klaret, ekstrahert' to ganger med 50 ml porsjoner av etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble tilbakevasket med vann og inndampet til tørrhet (0,5 g fast stoff). Kromatografi på
ca. 85 ml silikagel, overvåket ved TLC, ga 5-(3-metoksy-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (300 mg, sm.p. 156-158°C).
Analyse:
Beregnet for CgH-^NS: C 45,08; H 3,31; N 6,57
Funnet: C 45,21; H 3,39; N 6,47.
Eksempel 104
5- hydroksy- 5- ( 5— f, enyl- 2- f uryl) - 2 , 4 , 6 ( 1H , 3I- l, 5H) - pyrimidin- trion
2-fenylfuran (5,76 g, 40 mmol) ble blandet med 100 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -30°C. Butyllitium i heksan (2,3M, 19,1-ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt mellom -20 og -30°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derefter påny avkjølt til -30°C. Sublimert alloksan (5,96 g, 42 mmol)
i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter mens temperaturen igjen ble holdt ved -20 til -30°C. Reaksjonsblandingen fikk igjen oppvarmes til romtemperatur, ble påny avkjølt til 0°C, og 50 ml IN saltsyre ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 2-3 minutter. Blandingen, hvor reaksjonen var stanset, ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstrakten ble filtrert gjennom et lag av vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi 5-hydroksy-5-(5-fenyl-2-furyl)-2,4,6-(III, 3H, 5H)-pyrimidin-trion [9,4 g, gummiaktig fast stoff, R^ 0,75 (1:1 heksan-etylacetat/5% eddiksyre)], forurenset med utgarigsmateriale (R^ 0,45).
Eksempel 105
5-( 5- fenyl- 2- furyi) oksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5-(5-feny1-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (0,7 g) ble oppløst i 15 ml IN natriumhydroksyd, omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, ekstrahert med etylacetat, gjort svakt surt med ca. 1 ml iseddik og ekstrahert med 25 ml etylacetat. Sistnevnte etylacetatekstrakt ble tilbakevasket med ca. 6,5 ml vann, filtrert over et lag av vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi fast 5-(5-fenyl-2-furyl)-oksazolidin-2,4-dion [100 mg, sm.p. 216-218°C; Rf 0,6
(1:1 heksan:etylacetat/5% eddiksyre)].
Eksempel 106
5- hydroksy- 5-( 5- metyl- 2- furyl1- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
2-metylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mmol) ble blandet med. 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen, spylt med nitrogen, ble avkjølt til -30°G, og butyllitium (19,1 ml,
2,3M i heksan) ble tilsatt i løpet av en periode på 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -20 til -30°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og derefter avkjølt til -30°C igjen. Sublimert alloksan (5,96 g) i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -20 til -30°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, avkjølt til 0°C og 50 ml IN saltsyre ble tilsatt porsjonsvis,"mens temperaturen ble holdt ved 0 til 5°C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 100 ml
etylacetat. Ekstrakten ble tilbakevasket med 25 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi fast 5-hydroksy-5-(5-mety1-2-furyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidin-trion (6,3 g; m/e 224).
Eksempel 107.
5-( 5- metyl- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5-(5-mety1-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (6,3 g) ble oppløst i 50 ml IN natriumhydroksyd og omrørt ved romtemperatur 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 50 ml etylacetat og surgjort med iseddik. Produktet ble derefter ekstrahert med frisk etylacetat (tre
30 ml porsjoner). De samlede etylacetat-ekstrakter ble
filtrert gjennom et lag av vannfritt magnesiumsulfat og inn-, dampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 50 ml silikagel med 1:1 heksan:etylacetat/5% eddiksyre som elueringsmiddel. Kolonnen ble overvåket ved TLC under anvendelse av samme elueringsmiddel. Rene produkt-inneholdende fraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet og utgnidd med heksan (311 mg, sm.p. 135-138°C). Omkrystallisering fra metanol/vann ga renset 5- (5-metyl-2-furyl)-oksazolidin-2,4-dion (142 mg, sm.p. 136,5-137,5°C). Analyse:
Beregnet for CoH_.N0, : C 53,04; H 3,90; N 7,73
0/4
Funnet: C 52,82; H 4,03; N 7,65.
Eksempel 108
5- hydroksy- 5- ( 3- tienyl) - 2, 4, 6 ( 1H, 3H, 51- 1) - pyrimidintrion
Isopropyleter (40 ml) ble avkjølt til -70°C. Butyllitium
i heksan (2,4M, 10 ml, 24 mmol) ble tilsatt i løpet av
10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70 til -60°C. 3-bromtiofen (1,9 ml, 20 mmol) ble tilsatt i løpet av 20 minutter mens temperaturen ble holdt ved -72 til -68°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -72 til -70°C. Sublimert alloksan (3 g, 21 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 40 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70 til -65°C. Omrøring ved denne temperatur ble fortsatt i 15 minutter. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1. time ved romtemperatur og derefter avkjølt til 5°C. Saltsyre (IN, 40 ml) ble langsomt tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 35 ml etylacetat. De samlede organisk fase/ekstrakter ble.vasket méd 10 ml vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi fast 5-hydroksy-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,41 g, 31%, m/e 226).
Når denne omsetning ble utført i tetrahydrofuran med om-vendt tilsetning av 3-bromtiofen og butyllitium og umiddelbart tilsetning av 0,5 ekvivalent alloksan-hydrat istedenfor 1 ekvivalent vannfri alloksan, var produktet en blanding av det ovenstående trion og 5-(3-brom-2-tienyl)-5-hydroksy-2 , 4 , 6 (1H, 3H , 5H)-pyrimidintrion', som i sin tur ble omdannet til en blanding.av 5-(3-brom-tienyl)oksazolidin-2,4-dion og 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55.
Eksempel 109
5-( 3- tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g, 5,1 mmol) ble oppløst i IN natriumhydroksyd (11 ml,
11 mmol) og fikk stå ved romtemperatur i 15 minutter. Opp-løsningen ble surgjort med eddiksyre, og produktet fikk krystalliseres i løpet av 35 minutter. Filtrering ga 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (480 mg, 51%; sm.p. 133-135°C) . En ytterligere mengde av produktet ble oppnådd ved ekstraksjon av moderluten med etylacetat. Ekstrakten ble tilbakevasket med vann og inndampet til tørrhet (80 mg, forurenset med utgangs-materiale).
■ Eksempel 110'
5-( 3- furyl)- 5- hydroksy- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H) pyrimidintrion
Den detaljerte fremgangsmåte ifølge eksempel 108,
men med anvendelse av 3-bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmol) istedenfor 3-bromtiofen, ble anvendt for å fremstille. 5-(3-furyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g, olje, m/e 210).
Eksempel 111 .
5-( 3- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-(3-furyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(1,62 g) ble oppløst i 15 ml IN natriumhydroksyd, fikk stå
ved romtemperatur i 15 minutter og ble derefter ekstrahert med 5 ml etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med iseddik (ca. 1,5 ml) og produktet ble ekstrahert inn i 25 ml etylacetat. Ekstrakten ble tilbakevasket med 5 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi råproduktet som en olje (470 mg, m/e 167). Krystallisering fra kloroform ga renset 5-(3-furyl)-oksazolidin-2,4-dion (129 mg, sm.p. 88-90°C, m/e 167). En andre mengde med lavere smeltepunkt ble oppnådd fra moderluten.
Eksempel 112
3- tenaldehyd- cyanohydrin
Natriumbisulfitt (30,2 g, 0,29 mol) ble oppløst i 190 ml vann og oppvarmet til 50°C. 3-tenaldehyd (25 g, 0,22 mol)
ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 50-55°C i 35 minutter efter hvilken tid alt, bortsett fra en liten mengde gummiaktig fast stoff, var i oppløsning. Blandingen ble av-kjølt til 5°C og dekket med et lag av 190 ml isopropyleter.
Under omrøring ble natriumcyanid (24,8 g, 0,25 mol) i 190 ml vann tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter mens temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur
i 1 time. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige
fase ble ekstrahert med frisk isopropyleter (300 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning,
tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for- å gi 3-tenaldehyd-cyanohydrin som en olje (28,3 g, 92%).
Eksempel 113
2- hydroksy- 2-( 3- tienyl) acetamid
Maursyre (0,5 ml) ble avkjølt i et is-vann-bad. 3-tenaldehyd-cyanohydrin (1,0 g) og derefter konsentrert saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hellet over knust is og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje, som delvis krystalliserte ved skraping. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2-hydroksy-2-(3-tienyl)-acetamid (389 mg, 35%, sm.p. 123-l26°C, m/e 157).
Eksempel 114
Blandet metyl/ etyl- ester av 2- benzoyl- 2-( 3- tienyl) malonsyre Kommersielt tilgjengelige blandede estere av 2-( 3-tienyl)-• malonsyre (47% dietyl, 43% metyl/etyl, 10% dimetyl; 11,4 g)
ble satt porsjonsvis til en dispersjon av natriumhydrid i olje (50%, 2,4 g) oppslemmet i 70 ml toluen. En eksoterm reaksjon ble registrert, idet temperaturen steg. til 45°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble derefter avkjølt i et is-vann-bad. Benzoylperoksyd (8 g)
i 100 ml toluen ble tilsatt over en periode på 1 time mens temperaturen ble holdt ved 10-20°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, fortynnet dråpevis med 50 ml vann . (skumming registrert i begynnelsen) , og endelig fortynnet med 50 ml eter. Den organiske fase ble fraskilt, tilbakevasket med tre 25 ml porsjoner vann og inndampet for å gi blandet metyl/etyl-ester av 2^-benzoyloksy-2-(3-tienyl)-malonsyre som en olje (15,5 g inneholdende ca. 1,2 g olje fra natriumhydrid-dispersjonen).
Eksempel 115 ^ 1
:—c— ?at.søkn.
5- ( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Natrium (0,46 g, 20 mmol) ble oppløst i 50 ml absolutt etanol. Til den resulterende varme oppløsning av natriumetoksyd (ca. 60°C) ble satt urensede blandede estere av 2-benzoyloksy-2-(3-tienyl)malonsyre (7 g, ca. 20 mmol,
som fremstilt i eksempel 60), fulgt av.urinstoff (1,2 g, 20 mmol) oppløst i 20 ml varm etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 105-110°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tilbakevasket med vann og konsentrert til en olje. Utgnidning med 20 ml 1:1 eter:heksan ga en blanding av 5-(3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion og mellomproduktet 5-benzoyloksy-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (0,8 g). En porsjon
av denne blanding (0,3 g) ble oppløst i IN natriumhydroksyd (5 ml) og fikk stå i .20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble klaret ved filtrering og surgjort med eddiksyre for å felle ut 5-(3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion
(100 mg, sm.p. 136-138°C).
Eksempel 116
2-( 3- benzo[ b] tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Benzo[b]tiofen-3-karbaldehyd [1,8 g, 11 mmol, J. Chem.
Soc. C, s. 339-340 (1969)] og ca. 100 mg sinkjodid ble blandet
i 35 ml eter. Trimetylsilylkarbonitril (1,98 g, 20 mmol)
ble dråpevis tilsatt. Efter ca.. 1 time ble reaksjonsblandingen vasket efter hverandre med mettet natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 2-(3-benzo[b]tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [2,5 g, olje, R^ 0,7 (1:2 etylacetat:heksan)].
Eksempel 117
Etyl- 1- ( 3- benzo[ b] tienyl)- 1- hydroksyrnetankarboksimidat- hydrokloric
Under avkjøling i et is-vann-bad ble 2-(3-benzo[b]tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,3 g) oppløst i 10 ml mettet etanolisk hydrogenklorid og holdt ved ca. 5°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og utgnidd med
■eter for å gi 1-(3-benzo[b]tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (2,2 g, sm.p. 128-131°C, m/e 235).
Eksempel 118
5- ( 3- benzo[ b] tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-1- (3-benzo[b]tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (2,36 g, 8,7 mmol) og trietylamin (2,64 g, 26 mmol) ble blandet i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 10°C.
Fosgen ble boblet gjennom den avkjølte reaksjonsblandingen i
30 minutter, fulgt av 10 minutter spyling med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet på 100 ml is og ekstrahert to ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tilbakevasket med vann og derefter med saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet for å gi et gummiaktig fast stoff (1,7 g). Dette rå produkt ble oppløst i IN natriumhydroksyd, vasket to ganger med eter og surgjort med 6N saltsyre for å gi renset 5-(3-benzo[b]tienyl)-oksazolidin-2,4-dion (950 mg, sm.p. 202-205°C, m/e 233). Analyse:
Beregnet for C^H-^NS: C 56,6'4; H 3,02; N 6,00
Funnet: C 56 , 74 ;' H 3,18; N 5,69.
Eksempel 119
2-( 7- benzo[ b] tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd [1,3 g, 8 mmol, J. Org. Chem. 39 , 2829 (1974) ] ble oppløst i ;35 ml eter. Trimetylsilylkarbonitril (1,5 ml, 12 mmol) og sinkjodid (ca. 50 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur efter hvilken tid TLC indikerte at omdannelsen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet for å gi 2-(7-benzo[b]tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril' [2,2 g, olje, R, 0,6 (1:5 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 120
Etyl- 1-( 7- benzo[ b] tienyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid'.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 112 ble 2-(7-benzo[b]-tienyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,1 g), under anvendelse
av 35 ml mettet etanolisk hydrogenklorid, omdannet til etyl-1-(7-benzo[b]tienyl-l-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (1,1 g, sm.p. 120-122°C) efter krystallisering fra aceton.
Eksempel 121
5-( 7- benzo[ b] tienyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 118 ble etyl-1-(7-benzo[b]tienyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (1,1 g, 4 mmol) og trietylamin (1,7 ml, 12 mmol) omsatt med fosgen. Råproduktet, isolert som en olje, ble oppløst i 25 ml eter,og produktet ble ekstrahert med 50 ml IN natriumhydroksyd. Denne vandige ekstrakt ble surgjort med konsentrert saltsyre og produktet ekstrahert med frisk eter som ble tilbakevasket med vann og inndampet i vakuum til et fast residuum (670 mg) . Dette residuum ble omkrys.tallisert" for å gi 5-(7-benzo[b]tienyl)oksazolidin-2,4-dion (0,45 g, sm.p. 130-132°C).
Analyse:
Beregnet for C^H-^NS: C 56 , 64 ; H 3,02; N 6,00. Funnet: C 56,42; H 3,18; N 5,91.
Eksempel 12 2
5- hydroksy- 5-( 5- metoksy- 2- tienyl)- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
2-metoksytiofen (2,3 g, 20 mmol) ble oppløst i 35 ml eter.
Under avkjøling ble butyllitium i heksan (2,4M, 9 ml, 21,6 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, idet temperaturen
steg så høyt som 35°C ved denne tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble' omrørt i 1 time ved romtemperatur. Mens temperaturen ble holdt mellom -20 og -15°C ble sublimert alloksan (3 g, 21 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur,
omrørt i 0,5 time og avkjølt til 5°C, og reaksjonen ble stanset ved porsjonsvis tilsetning av 35 ml IN saltsyre.
Den organiske fasen ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 25 ml etylacetat. Samlet organisk fase og ekstrakt ble tilbakevasket med vann, konsentrert til tørrhet og utgnidd med heksan for å gi fast 5-hydroksy-'5-(5-metoksy-2-tienyl)-2 , 4 , 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion (1,4 g, m/e 25.6) .
Eksempel 1. 2 3
5-( 5- metoksy- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H) - pyrimidintrion (1,1 g) ble oppløst i 10 ml IN natriumhydroksyd, fikk stå ved romtemperatur i 1,5 timer, ble ekstrahert med eter, surgjort med eddiksyre, fortynnet med 15 ml vann og filtrert for å gi produktet [567 mg, sm.p. 144-146°C (spaltn.)]. Omkrystallisering fra aceton-heksan ga renset 5-(5-metoksy-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion i to porsjoner [487 mg,
sm.p. 147-148°C (spaltn.)].
Analyse:
Beregnet for CoH_0.NS: C 45,08; H 3,31; N 6,57
0/4
Funnet: C 45,08; H 3,41; N 6,39.
Eksempel 124
5- [ 5- ( 2- f eny 1- 1, 3- dioksolan- 2- yl) - 2- tienyl ] - 2 , 4., 6 ( 1H , 3H , 5H) - pyrimidintrion
Ved romtemperatur ble 2-fenyl-2-tienyl-l,3-dioksolan
(3,26 g, 14 mmol) oppløst i 35 ml eter. Butyllitium i heksan (2,4M, 6,25 ml, 15 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter og temperaturen steg til 33°C. Blandingen ble omrørt 75 minutter ved romtemperatur og derefter avkjølt.
Idet temperaturen ble holdt mellom -15 og -20°C ble sublimert alloksan (2,13 g, 15 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og avkjølt til 5°C, reaksjonen ble stanset med 35 ml IN saltsyre som ble tilsatt i små porsjoner, og blandingen ble ekstrahert med 25 ml etylacetat. Det organiske lag ble tilbakevasket med 15 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfritt natriumsulfat og inn dampet for å gi 5-[5-(2-fenyl-1,3-dioksolan-2-yl)tienyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion. [olje, Rf 0,25 (1:1 heksan: etylacetat/5% eddiksyre)] som var forurenset med utgangs-materiale (Rf 0,8).
Eksempel 125
5-[ 5-( 2- feny1- 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- tienyl] oksazolidin- 2, 4- dion
Hele råproduktet fra foregående eksempel ble tatt opp
i 35 ml IN natriumhydroksyd og fikk stå i 30 minutter. Efter surgjøring ble produktet ekstrahert med isopropyleter. Ekstrakten ble tilbakevasket med vann og inndampet for å gi 5-[5-(2-fenyl-1,3-dioksolan-2-yl)tienyl]-oksazolidin-2,4-dion [0,40 g, Rf 0, 65 . (1:1- etylacetat: heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 126
5-( 5- benzoyl- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-[5-(2-feny1-1,3-dioksolan-2-yl)-2-tienyl]-oksazolidin-2,4-dion (0,40 g) ble oppløst i 30 ml eter og omrørt med 10 ml 6N saltsyre ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat (10 ml)
ble tilsatt, og det organiske lag ble fraskilt og inndampet i vakuum til tørrhet (0,388 g). Kromatografi på 50 ml silikagel, under eluering med 1:1 heksan:etylacetat/5% eddiksyre og overvåkning med TLC, ga i tidlige fraksjoner renset 5-(5-benzoyl-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (0,22 g,
sm.p. 153-.155°C, m/e 287) .
Analyse:
Beregnet for'C14Hg04NS: C 58,52; H 3,16; N 4,87
Funnet: C 58,69; H 3,50; N 4,94.
Eksempel 127
5-( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion- kapsler
Følgende bestanddeler ble hellet sammen og blandet i
30 minutter:
Blandingen ble malt (0,10 cm plate) og blandet i ytterligere 30 minutter. Magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat t 90/10 blanding (1,00 g) ble tilsatt, og det ble blandet i 20 minutter. Blandingen ble fyllt i # 0 gelatinkapsler
(505 mg fyllvekt) for å få kapsler med en styrke på 250 mg.
Større kapsler ble anvendt for å fremstille kapsler med
høyere styrke..
Samme fremgangsmåte ble anvendt for å fremstille
kapsler med en styrke på 100 mg fra følgende bestanddeler:
En mindre mengde aktiv bestanddel anvendes i blandingen for å fremstille kapsler med lavere styrke.
Eksempel 128
Tabletter
En tablett-basis fremstilles ved å blande følgende bestanddeler i de angitte mengdeforhold:
I denne tablett-basis ble blandet tilstrekkelig natrium-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion-monohydrat til å fremstille
tabletter inneholdene 50 mg, 100 mg eller 250 mg aktiv bestanddel (vekt-ekvivalent til fri syre) . Forholdet mellom blandingen og den aktive bestanddel ligger innen området 1-0,167 til 1-1, f.eks. anvendes i grensetilfellene 60,2 mg natriumsalt-monohydrat og 300 mg blanding i en 50 mg tablett eller 304,6 mg natriumsalt-monohydrat og 250 mg blanding i en 250 mg tablett.
Eksempel 129
Injiserbart preparat
Sterilt natrium-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion tørr-fylles i ampuller slik at de inneholder 670,1 mg av natriumsalt-monohydrat pr. ampulle (ekvivalent med 550 mg fri syre).
Før bruk tilsettes sterilt vann for injisering (11 ml), og blandingen rystes for å gi en oppløsning inneholdende 50 mg/ml aktiv bestanddel som er egnet for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injisering.
Alternativt fylles ampullene under anvendelse av en frysetørrings-prosedyre. 2 ml steril, vandig oppløsning inneholdende 335 mg/ml natriumsalt-monohydrat innføress i hver ampulle. Ampullene frysetørres på brett.
Eksempel 130
3- etoksykarbonyl- 5-( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Natrium-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion-monohydrat avdrives vann ved tørring i vakuum ved forhøyet temperatur (5O-70°C). Det vannfrie salt (2,05 g, 10 mmol) suspenderes i 35 ml 1,2-dikloretan. Etylklorformiat (1,41 g, 10. mmol) tilsettes, og blandingen tilbakeløpsbehandles i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, biprodukt natriumklorid fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet for å gi 3-etoksy-karbonyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion.
Ved å erstatte etylklorformiat med en ekvivalent mengde acetylklorid, isobutyrylklorid, N,N-dimetylkarbamoylklorid eller benzoylklorid får man henholdsvis 3-acetyl-5-(3-tienyl)- oksazolidin-2,4-dion, 3-isobutyroyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion og 3-benzoyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 131
3- acetyl- 5-( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Metode A
5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mmol) og trietylamin (0,14 ml, 10 mmol) blandes med 25 ml 1,2-dikloretan ved romtemperatur. Acetylklorid (0,72 ml, 10 mmol) tilsettes dråpevis i løpet av noen få minutter, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet,
■og residuet fordeles mellom mettet natriumbikarbonat og kloroform. Kloroformlaget vaskes med vann og derefter salt-oppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes for å gi 3-acetyl-5-(3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Metode B
5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mmol) og eddiksyreanhydrid (1,14. ml, 12- mmol) blandes med 20 ml tetra-hydrof uran og omrøres i 40 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og 3-acetyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion isoleres videre som i Metode A.
Ved samme- fremgangsmåte, men ved å anvende en ekvivalent mengde acetmaursyre-reagens [en oppløsning av eddiksyre-maursyre-anhydrid i eddiksyre; kfr. Blackwood et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 5194 (1960) ] , propionsy reanhydr id eller benzoesyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid, får man det tilsvarende 3-formyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion, 3-propionyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion og 3-benzoyl-5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 132
3-( N- metylkarbamoyl)- 5-( 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mol) og
en dråpe trietylamin blandes i 35 ml 1,2-dikloretan. Metyl-isocyanat (0,58 ml, 10 mmol) tilsettes derefter, og reaksjons-
blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med 35 ml 1,2-dikloretan, vaskes med mettet natriumbikarbonat og derefter med saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres for å gi 3-(N-metyl)-5-(3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 133 .
3-( 4- metoksy- 3- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55 ble 4-metoksy-3-tenaldehyd (2,6 g, 18,3 mmol) og trimetylsilylkarbonitril (2,15 g, 21,7 mmol) i 250 ml eter i nærvær av 50 mg sinkjodid omdannet til tittelproduktet som en olje (3,9 g, m/e 241).
Eksempel 134
Metyl- l- hydroksy- 1-( 4- metoksy- 3- tienyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Mettet metanolisk hydrogenklorid (100 ml) ble holdt Ved 0-5°C i et isbad. Tittelproduktet fra foregående eksempel (3,9 g) i 20 ml metanol ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble holdt 1 time.ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til fast stoff, og residuet ble utgnidd med eter for å
gi tittelproduktet [2,76 g, sm.p. 94-99°C (spaltn.)]. Omkrystallisering fra metanol-eter ga renset tittelprodukt [1,51 g, sm.p. 112-114 (spaltn.); m/e 201].
Eksempel 135
5-( 4- metoksy- 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 57 ble produktet fra foregående eksempel (1,3 g, 5,5 mmol) og trietylamin (1,7 g, 17 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran omsatt med fosgen i 30 minutter ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet langsomt i 500 ml knust is og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner kloroform. De samlede organiske lag ble vasket med.saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til fast stoff. Omkrystallisering fra toluen ga renset tittel-produkt [510 mg; sm.p. 120-222°C; IR (KBr) 1377 , 1732 , 1-767 , 1808 cm"<1>]..
Analyse:
Beregnet for CgH-^NS: C 45,06; H 3,31; N 6,57
Funnet: C 45,31; H 3,41; N 6,85.
Eksempel 136
3- (- 4- etoksy- 3- tienyl) - 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel.55 ble 4-et<p>ksy-3-tenaldehyd (8,1 g, 0,052 mol) og trimetylsilylkarbonitril (6,13 g, 0,062 mol) i 300 ml eter, i nærvær■av 50 mg sinkjodid, omdannet til tittelproduktet (13 g) som en viskøs olje;
PNMR viste fravær av aldehyd-proton.
Eksempel 137
Etyl- l- hydroksy- 1-( 4- etoksy- 3- tienyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Ved å anvende etanol istedenfor metanol, men ellers anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 134, ble produktet fra foregående eksempel (13 g). omdannet til tittelforbindelsen [9,23 g, sm.p. 126-128°C (spaltn.).
Eksempel 138
5-( 4- etoksy- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Under anvendelse av en fosgen-gjennomstrømningstid på
1 time ved 0-5°C og en videre reaksjonstid.på 1 time ved romtemperatur ble produktet fra foregående eksempel (9,2 g) omdannet til tittelproduktet. For å isolere produktet ble reaksjonsblandingen hellet i 1,5 1 knust is og ekstrahert med tre 200 ml porsjoner kloroform. De organiske lag ble samlet
og ekstrahert med tre 150 ml porsjoner IN natriumhydroksyd. De basiske ekstrakter ble samlet, tilbakevasket med 200 ml frisk kloroform, surgjort påny med 3N saltsyre og ekstrahert med tre 200 ml porsjoner kloroform.. De siste tre organiske ekstrakter ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet til fast stoff og residuet krystallisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen [4,06 g, sm.p. 144-146°C, m/e 22.7; IR (KBr) 1822 , 1737 , 1568 cm<1>].
Analyse:
Beregnet for CgHg04NS: C 47,57; H 3,99; N 6,17.
Funnet: C 47,18; H 4,04; N 6,06.
Kloroform-tilbakevaskevæsken ble ekstrahert igjen med
tre 150 ml porsjoner frisk IN natriumhydroksyd. Disse basiske ekstrakter ble samlet og ytterligere produkt (980 mg, sm.p. 144-146°C) ble gjenvunnet på samme måte.
Eksempel 139
2- [ 4-( n- propoksy)- 3- tienyl]- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55 ble 4-(n-propoksy)-3- tenaldehyd (3,1 g, 18 mmol) og trimetylsilylkarbonitril (2,28 g, 2,9 ml, 23 mmol) i 250 ml eter, i nærvær av 50 mg sinkjodid, omdannet til tittelproduktet som en olje [4,6 g, m/e 269 ; IR (CH2C12) 2936 , 1558 cm"1],.
Eksempel 140
Etyl- l- hydroksy- 1-[ 4-( n- propoksy)- 3- tienyl] metankarboksimidat-hydroklorid
Under anvendelse-av en reaksjonstid på 20 minutter efter at tilsetningen var fullført ble fremgangsmåten ifølge eksempel 137 anvendt for å omdanne produktet fra foregående eksempel (4,5 g) til tittelproduktet i dette eksempel [3,05 g, sm.p. 127-129°C (spaltn.)].
Eksempel 141
5- [ 4-( n- propoksy)- 3- tienyl- oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 135 ble produktet fra foregående eksempel (2,8 g, 0,01 mol) omdannet til fra toluen omkrystallisert 5-[4-(n-propoksy)-3-tienyl]-oksazolidin-2,4-dion [1,63 g; sm.p. 134-136°C; m/e 241; IR (KBr) 1827, 1747, 15 6 4 cm<1>].
Eksempel 142
2-( 4- metoksy- 2- metyl- 3- tienyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 55 ble 4-metoksy-2-metyl-3-tenaldehyd (5,2 g, 33,3 mmol) og trimetylsilylkarbonitril (3,96 g, 40 mmol) i 350 ml eter, i nærvær av 50 mg sinkjodid omdannet til tittelproduktet, isolert som en viskøs
olje [7,3 g; m/e 255; IR (CH2C12> 1575, 1204, 1075 cm"<1>].
Eksempel 143
Etyl- l- hydroksy- 1-( 4- metoksy- 2- metyl- 3- tienyl) metankarboksimidat- hydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 137 ble anvendt på produktet fra foregående eksempel (7,2 g) for å gi 5,8 g av en blanding av tittelforbindelsen og den tilsvarende etoksyeter (ved PNMR beregnet å inneholde ca. 40% metyleter og 60% etyleter;
viste både m/e 243 og 229).
En porsjon av denne blandingen (2,5 g) ble tatt opp i
100 ml metanol, avkjølt til 0-5°C og gjennomstrømmet med hydrogenklorid i 1 time. Efter ytterligere omrøring 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen inndampet til en viskøs olje. Krystallisasjon fra eter ga tittelproduktet [2,1 g,
sm.p. 123-125°C (spaltn. ) ; m/e 229].
Den tilsvarende metylimidat-ester av tittelproduktet
oppnås ved å omsette produktet fra foregående eksempel direkte med metanolisk hydrogenklorid i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 134.
Eksempel 144
Etyl- 1-( hydroksy)- 1-( 4- etoksy- 2- metyl- 3- tienyl) metankarboksimidat-hydroklorid
En porsjon av de blandede metyl- og etyl-etere fra foregående eksempel (2,5 g) ble tatt opp i 100 ml etanol og avkjølt til 0°C. Den kalde oppløsningen ble gjennomstrømmet med hydrogenklorid i 1 time, omrørt i ytterligere en time ved 0°C og inndampet til en olje.. Oljen ble krystallisert ved utgnidning med eter. Ny utgnidning i eter ga tittelproduktet [2,07 g, sm.p. 105-107°C (spaltn.); m/e 243].
Eksempel 145
5-( 4- metoksy- 2- metyl- 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Under anvendelse av en reaksjonstid på 3,5 timer ved romtemperatur, men ved ellers å følge fremgangsmåten i henhold-til eksempel 57,ble produktet fra eksempel 143 (2,0 g,
7,5 mmol) omdannet til tittelproduktet omkrystallisert fra toluen [0,52 g, sm.p. 179-181°C; m/e 227; IR (KBr) 1820, 1750, 1727,'1583 cm"<1>].
Eksempel 146
5- ( 4- etoksy- 2- metyl- 3- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Ved fremgangsmåten ifølge foregående eksempel ble produktet fra eksempel 14.4 (1,9 g) omdannet til tittelproduktet [245 mg, sm.p. 136-138°C; m/e 241; IR (KBr) 1824, 1743 cm"<1>].
Eksempel 147
5- hydroksy-( 2, 5- dimetyl- 3- furyl)- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
Isopropyleter (35 ml) ble avkjølt til -68°C. Butyllitium (5 ml 2,IM i heksan, 10,5 mmol) ble tilsatt og temperaturen fikk stige til -60°C. 2,5-dimetyl-3-jodfuran [J. Am. Chem. Soc. 70, s. 739 (1948); 1,2 ml, 9 mmol] ble derefter porsjonsvis tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom -65 og -68°C. Efter omrøring i 0,5 time ved -68°C ble vannfri alloksan
(1,5 g, 10,6 mmol), oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter mens. temperaturen ble holdt ved -65. til -60°C. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 15 minutter til 0°C, IN saltsyre (25 ml) ble tilsatt og den organiske fase separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med 20 ml etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med 10 ml vann og inndampet for å gi tittelproduktet (1 g, R^0,05 (1:5 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 148
5-( 2, 5- dimetyl- 3- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (.1 g) ble tatt opp i
10 ml IN natriumhydroksyd og holdt der i 15 minutter. Opp- løsningen ble ekstrahert med 5 ml etylacetat, surgjort med eddiksyre og ekstrahert med 25 ml etylacetat. Den sure ekstrakten ble tilbakevasket med 5 ml vann og inndampet til fast stoff (340 mg) som ble kromatografert på 50 ml silikagel under anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel og TLC-overvåkning. Rene fraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra eter-heksan for å
gi renset tittelprodukt [170 mg; sm.p. 144-145°C; m/e 195; Rf 0,3 (1:5 etylacetat:heksan/5% eddiksyre); R^ 0,55.
(1:1 etylacetat:heksan)].
Analyse:
Beregnet for CgHg04N: C 55,38; H 4,65; N 7,18
Funnet: C 55,15; H 4,76; N 7,04.
Eksempel 149
5- hydroksy- 5-( 4- jod- 3- furyl)- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)- pyrimidintrion
3,4-dijodfuran (0,96 g, 3 mmol) i 5 ml eter ble satt langsomt til en kald (-65°C) oppløsning av butyllitium (2 ml 2,3M i heksan, 4,6 mmol) i 15 ml eter. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved -65°C. Vannfri alloksan (0,57 g, 4 mmol)
ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og satt langsomt til 4-jod-3-furyl-litium-oppløsningen ved -65°C. Efter 10 minutter ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 15°C, surgjort med 15 ml IN saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tilbakevasket med 10 ml vann, konsentrert
til tørrhet og residuet utgnidd med 2 ml heksan for-å gi tittelproduktet [108 mg; m/e. 336; Rf 0,5 (1:1 etylacetat: heksan/5% eddiksyre)].
Eksempel 150
5-( 4- jod- 3- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Produktet fra foregående eksempel (100 mg) fikk stå med
1 ml IN natriumhydroksyd i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert
med 3 ml etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tilbakevasket med 1 ml vann og inndampet til en gummi (63 mg). Rå-materialet (120 mg) fremstilt på denne måte ble kromatografert på 50 ml silikagel under anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan
som elueringsmiddel og TLC-overvåkning. De første fraksjonene fra kolonnen ble samlet og inndampet til en gummi (78 mg som ble omkrystallisert fra kloroform for å gi renset tittel-produkt (45 mg; sm.p. 140-144°C). Analyse:
Beregnet for C^C^NI: C 28 ,69; H 1,38; N 4,78
Funnet: C 28,37; H 1,62; N 4,74.
Eksempel 151
5-( 5- klor- 7- benzo[ b] furanyl] oksazolidin- 2, 4- dion
Tittelproduktet fra eksempel 50. (100 mg, 0,39 mmol) ble suspendert i 6 ml kloroform og bis (trimetylsilyl)trifluor-acetamid (100 mg, 0,104 ml, 0,39 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Efter omrøring i 1 minutt ble N-bromsuccinimid
(69 mg, 0,39 mmol) tilsatt sammen med spor av (en enkelt krystall) benzoylperoksyd. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, frafiltrert uoppløselig stoff og inndampet til den var halvfast under en: strøm av nitrogen. Residuet ble fordelt mellom IN natriumhydroksyd og etylacetat. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med frisk etylacetat, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner kloroform. Kloroform-ekstraktene ble samlet, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje,bg tittelproduktet ble krystallisert fra' toluen (44 mg; sm.p. 154-157°C; m/e 251. 253) .
Ved samme metode omdannes fluor-analogen.fra eksempel 50 til 5-(5-fluor-7-benzo [b]furanyl]oksazolidin-2,4-dion.
Fremstilling 1
2- etoksy- 3- pyridin- karboksylsyre
Natriumetoksyd ble fremstilt ved at natrium (1,4 g,
0,06 mol) ble satt porsjonsvis til 50 ml vannfri etanol. Opp-løsningen ble fortynnet med 20 ml etanol og 4,5 g 2-klor-pyridin-3-karboksylsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en stål trykkbeholder ved 170°C i 6 timer. Beholderen ble avkjølt og innholdet inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 150 ml vann og surgjort til
konstant pH 4,5. Vann-oppløsningen ble mettet med salt og ekstrahert med fire porsjoner etylacetat. De samlede etylacetat-lag ble tilbakevasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å
gi tittelproduktet (4,33 g, sm.p. 85-88°C).
Fremstilling 2
2- metoksy- 3- pyridinkarboksylsyre
En rustfri stål autoklav ble under omrøring fyllt fortløpende med metanol (2,8 1), natriummetoksyd (259 g)
(i porsjoner, idet temperaturen ble holdt under 35°C) og 2-klor-3-pyridinkarboksylsyre (190 g). Autoklaven ble lukket og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C (3,5 kg/cm^)
i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og tatt ut av autoklaven. Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Konsentrering av filtratet ga et ytterligere utbytte. Disse trinn ble gjentatt inntil så godt som all metanol var fjernet.
De mange utbyttene av fast stoff ble samlet, tatt opp i 2,5 liter vann og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2,7 mens temperaturen ble holdt under 20°C. Det utfelte produkt ble granulert i 30 minutter ved 15°C og oppsamlet ved filtrering
(141 g). Renset tittelprodukt ble erholdt ved omkrystallisering fra etylacetat-heksan (120,5 g, sm.p. 148-150°C.
Fremstilling 3
Etyl- 2-( 6- klor- 8- kinolyl)- 2- oksoacetat
8-brom-6-klorkinolin [J. Het. Chem. 6, s. 243-245 (1969); 6 g, 0,025 mol] i 50 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en blanding av butyllitium (2,3M i heksan, 12,2 ml, 0,028 mol) og 40 ml tetrahydrofuran holdt ved -70°C. Efter ytterligere 30 minutter ved denne temperatur ble en kald (0°C) oppløsning av dietyloksalat (14,6 g,
0,10 mol) i. 50 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 1 time, og reaksjonen ble derefter stanset ved 0-5°C med iseddik (17 ml) i 50 ml tetra-hydrof uran. Efter oppvarmning til romtemperatur ble blandingen hellet i 500 ml vann og derefter fortynnet med 500 ml etylacetat og 500 ml mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble
fraskilt, vasket med 500 ml frisk bikarbonat, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje. Utgnidning med to 100 ml porsjoner heksan ga tittelproduktet (2,3 g, sm.p. 107-110°C; m/e 265/263).
Fremstilling 4
Etyl- 2-( 6- klor- 8- kinolyl)- 2- hydroksyacetat
Natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol) ble oppløst i 300 ml etanol ved. 10°C og satt i en porsjon til en 10°C oppløsning av produktet fra foregående Fremstilling (2,0 g, 0,0076 mol)
i 200 ml etanol. Efter. noen få minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med. 750 ml etylacetat og 750 ml vann. Det vandige lag ble ekstrahert med 250 ml frisk etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med tre 250 ml porsjoner saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet, først som olje, som krystalliserte ved henstand (1,87 g; sm.p. 121-124°C, m/e 267/265).
Fremstilling 5
Etyl- 2-( 6- fluor- 8- kinolyl)- 2- oksoacetat
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 3 ble 8-brom-6-fluorkinolin [J. Het. Chem..6, s. 243-245 (1969); 4,5 g,
0,02 mol] omdannet til tittelproduktet utgnidd fra heksan (1,6 g; sm.p. 114-117°C).
Fremstilling 6
Etyl- 2- ( 6- fluor- 8- kinolyl)- 2- hydroksyacetat
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 4 ble produktet
fra foregående Fremstilling (1,5 g, 6,1 mmol) omdannet til tittelproduktet. Produktet, først erholdt som en uklar olje, ble tatt opp igjen i etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørret, filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte raskt (1,23 g, sm.p. 84-87°C).
Fremstilling 7
6- hydroksykinolin- 5- karbaldehyd
Natriumhydroksyd (25 g) ble oppløst i 35 ml vann under avkjøling, 6-hydroksykinolin (5 g) i 15 ml kloroform ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (ca. 90°C) i 12 timer, i løpet av hvilken tid ytterligere to
15 ml porsjoner kloroform ble tilsatt - en efter 2 timer og den annen efter 6 timer.. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og råproduktet oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble oppløst i 125 ml varmt vann behandlet med aktivt kull, filtrert varmt, avkjølt og surgjort med eddiksyre og filtrert for å gi tittelproduktet [2,5 g; sm.p- 136-137°C; m/e 173; PNMR/CDC13
viser aldehyd-proton ved 10,5 ppm og aromatiske protoner ved 7,2-9,4. ppm] .
Fremstilling 8
6- metoksykinolin- 5- karbaldehyd
Produktet fra foregående Fremstilling (1,7 g, 9,8 mmol) i
85 ml aceton ble blandet med kaliumkarbonat (1,21 g, 8,8 mmol). Dimetylsulfat (0,83 ml, 8,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Ytterligere kaliumkarbonat (0,34 g, 2,5 mmol) og dimetylsulfat (0,23. ml, 2,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur og derefter 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, salter fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket fortløpende med to porsjoner IN ammoniumhydroksyd, en med vann og en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet [0,78 g; Rf 0,35 (2:1 etylacetat:kloroform);PNMR/CDCl3/6 (ppm): 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)].
Fremstilling 9
7- hydroksykinolin- 8- karbaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 7 ble 7-hydroksykinolin (5 g) omdannet til tittelproduktet (3,3 g, sm.p. 127-130°C; m/e 173.; PNMR/CDC13viser aldehyd-proton ved 10,8 ppm, aromatiske protoner ved 7,0-8,9 ppm.
Fremstilling 10
7- metoksykinolin- 8- karbaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 8 ble produktet
fra foregående Fremstilling (3,3 g, 19 mmol) omdannet til tittelproduktet [2,1 g, PNMR/CDCl3/6 (ppm): 4,1 (s, 3H), 7,5-9,0 (m, 5H) , 11,2 (s, 1H) ] .
Fremstilling 11
6- klorkroman
Granulert sink (75 g), 7,5 g kvikksølv(II)klorid, 125 ml vann og 4 ml konsentrert saltsyre ble blandet, rystet i 5 minutter og fikk sette seg, og væskene ble avdekantert fra den resulterende sammensmeltede sink. En blanding av 100 ml vann og 126 ml konsentrert saltsyre og derefter 6-klor-4-kromanon (15 g) ble satt til metallet, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur, dekantert fra sinken og den aydekanterte væsken ekstrahert med tre porsjoner eter. De samlede ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje (14 g). Oljen ble kromatografert på 400 g-silikagel
under anvendelse av 9:1 heksan:eter som elueringsmiddel, TLC-overvåkning og 15 ml fraksjoner..Rene produktfraksjoner ble samlet og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [8,72 g; PNMR/CDC13'/6. (ppm) 2,0 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H), 4,1
(t, 2H), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf 0,88 (2:1 heksan:eter)].
Fremstilling 12
6- klorkroman- 8- karbaldehyd
Produktet fra foregående Fremstilling (8,6 g, 0,051 mol)
i 75 ml metylenklorid ble avkjølt i et is-vann-bad. Titan-tetraklorid (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 mol) ble .tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 1,1-diklormetylmetyleter (6,2 g,. 0,054 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, og derefter hellet langsomt i 400 ml mettet natriumbikarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert med tre nye porsjoner metylenklorid. De samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtert og inndampet
for å gi tittelproduktet [7,9 g; sm.p. 83-86°C; PNMR/CDClye
(ppm) 2,0 (m, 2H) , 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H) , 7,1-7,5 (m, 2H) , 10,2 - (s, 1H), m/e 198/196] ..
Fremstilling 13 .
6- fluorkroman
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 11 ble 6-fluor-4-kromanon (15 g) omdannet til kromatografert 6-fluorkroman [5,7 g; olje; PNMR/CDCl3/6 (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H),
4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H); Rf 0,68 (2:1 heksan:eter); m/e 152].
Fremstilling 14
6- fluorkroman- 8- karbaldehyd
Ved fremgangsmåtene ifølge Fremstilling 12 ble produktet fra foregående Fremstilling (5,5 g, 0,036 mol) omdannet til tittelproduktet som først ble isolert som en viskøs olje,
som ble krystallisert fra heksan (3,4g,-sm.p. 54-57°C; M/e 180).
Fremstilling 15
3- mety1- 5- isoksazolkarboksamid
3-metyl-5-isoksazolkarboksylsyre (20 g) ble tilbakeløps-behandlet i 10 timer i 350 ml tionylklorid, derefter omrørt ved romtemperatur i 16 timer, klaret ved filtrering og inndampet til en olje. Oljen ble utgnidd flere-ganger med varm heksan og de samlede heksan-utgnidninger ble inndampet for å gi. sy.reklorid (16,2 til 21 g) som fast stoff.
Under omrøring ble syrekloridet fremstilt på denne måte
(35 g) satt porsjonsvis til 300 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ved romtemperatur. Éfter granulering i 1 time ble tittelproduktet oppsamlet ved filtrering (24,2 g, sm.p. 180-182°C).
Fremstilling 16
3- metyl- 5- isoksazolkarbonitril
Produktet fra foregående Fremstilling (5 g) ble grundig blandet med fosforpentoksyd (10 g) og plassert i et oljebad som på forhånd var oppvarmet til 140°. Bad-temperaturen ble øket til 200°C, og tittelproduktet ble oppsamlet ved destillasjon i vakuum [2,9 g, IR (film) nitril-bånd ved 2220 cm \ ingen amid-topp i. 1700 cm 1 området] .
Fremstilling 17
3- metyl- 5- isoksazolkarbaidehyd
Produktet fra foregående Fremstilling (1,08 g, 0,01 mol) ble oppløst i 25 ml eter og avkjølt til -40°C. Diisobutyl-aluminiumhydrid (12 ml IM i heksan, 0,012 mol) ble tilsatt ved -40°C i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Mens temperaturen ble holdt ved -20°C ble 60 ml etylacetat tilsatt. Mens temperaturen ble holdt ved-25°C ble metanol (15 ml) tilsatt dråpevis, og mens temperaturen ble holdt under -20°Cble 3 ml 6N saltsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 5°C, og den organiske fasen ble vasket med 25 ml vann og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 50 ml silikagel under
■ anvendelse av 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel.. Produkt-fraksjoner ble samlet og • inndampet for å gi tittelproduktet (0,42 g, sm.p. 39-41°C). En liten prøve, ytterligere renset ved sublimasjon, hadde sm.p. 43-45°C.
Fremstilling 18
5- klorbenzo[ b] furan- 2- karboksylsyre
5-klorsalicylaldehyd (31,3 g, 0,2 mol) ble oppløst i 200 ml 2-butanon. Kaliumkarbonat (82,9 g, 0,6 mol) og derefter dietyl-2-brom-malonat (95,6 g, 0,4 mol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 5 timer, derefter avkjølt, frafiltrert salter og konsentrert til en olje.
Oljen ble fordelt mellom500 ml 10% svovelsyre og. 500 ml eter. Det vandige lag ble ekstrahert med to 250 ml porsjoner frisk eter. De samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en annen olje. Den andre oljen ble oppløst i 400 ml 10%etanolisk kaliumhydroksyd, oppvarmet ved tilbakeløp.i 1 time og konsentrert til fast stoff. De faste stoffer ble oppløst i 1500 ml vann, frafiltrert spor av uoppløselig stoff, surgjort med 6N saltsyre og de utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering. Renset tittelprodukt ble oppnådd ved at det faste stoffet ble utgnidd i 1 liter vann (19 g, sm.p. 259-262°C, m/e 198/196).
Ved samme fremgangsmåte omdannes 5-fluorsalicylaldehyd og 6-klorsalicylaldehyd til henholdsvis 5-fluorbenzo[b]furan-2-karboksylsyre og 6-klor-benzo [b]furan-2-karboksylsyre.
Fremstilling 19
5- klorbenzo[ b] furan
Tittelforbindelsen fra foregående Fremstilling (7,8 g)
ble blandet med kobberpulver (700 mg) og kinolin (50 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 50 minutter, og derefter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 500 ml eter. Uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet
ble vasket i rekkefølge med fem 200 ml porsjoner 2N saltsyre og.en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til en olje (6,2 g). Oljen ble kromatografert gjennom 200 g silikagel under anvendelse av eter som elueringsmiddel og 300 ml fraksjoner. Fraksjonene 1 og 2 ble samlet og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (6,1 g).
Ved samme fremgangsmåte omdannes de andre benzofuran-karboksylsyrer fra foregående Fremstilling til 5-fluorbenzo[b]-furan og 6-klOrbenzo[b]furan.
Fremstilling 20
5- klor- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan.
Pd/C (5%, 12,2 g) i 400 ml eddiksyre ble på forhånd hydrogenert ved atmosfærisk trykk og 25°C. Tittelf orbindelsen fra foregående Fremstilling (6,1 g) i 100 ml eddiksyre ble tilsatt, og hydrogenering ble fortsatt inntil litt over 1 ekvivalent hydrogen var opptatt. Katalysatoren ble oppsamlet ved filtrering over diatoméjord. Filtratet ble nøytralisert med mettet kaliumkarbonat og ekstrahert med fire 200 ml porsjoner eter. De samlede ekstrakter ble vasket'
med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 400 g silikagel under anvendelse av heksan-3% eter som elueringsmiddel, 15 ml fraksjoner og TLC-overvåkning. Rene
produktfraksjoner 70-90 ble samlet og inndampet for å gi tittelproduktet [2,15 g; olje; Rf 0,32 (heksan); m/e 156/154].
Ved samme fremgangsmåte omdannes de andre benzofuraner
fra foregående Fremstilling til 5-fluor-2,3-dihydrobenzo[b]-furan og 6-klor-2,3-dihydrobenzo[b]furan.
Fremstilling 21
5- klor- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karbaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 12 ble tittel-forbindelsen fra foregående Fremstilling (2,1 g) omdannet til råproduktet forurenset med et isomert aldehyd. Renset tittel-produkt ble oppnådd ved å oppløse råproduktet i 50 ml kokende heksan, filtrere og avkjøle filtratet [0,93 g; sm.p. 79-81°C;
Rf 0,55 (kloroform); m/e 184/182].
Ved samme metode omdannes 5-fluor-forbindelsen fra foregående Fremstilling til 5-fluor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karbaldehyd.
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 3 omdannes 6-klor-forbindelsen til etyl-2-(6-klor-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-2-oksoacetat, og derefter ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 4 , til etyl-2-(6-klor-2,3-dihydro-7-benzo [b]-furanyl)-2-hydroksyacetat.
Fremstilling 22
7- klorkinolin- 8- karbaldehyd
7-klor-8-metylkinolin (1 g) [Bradford et al., J. Chem. Soc. s. 437 (1947)] oppløses, i 20 ml benzen og bromineres med en ekvivalent N-bromsuccinimid i nærvær av katalytiske mengder peroksyd. Produktet, 7-klor-8-(brom-metyl)-kinolin isoleres ved inndampning.
Brom-forbindelsen solvolyseres til 7-klor-8-(hydroksymety1)-kinolin ved oppvarmning med overskudd av alkoholisk kaliumhydroksyd. For å isolere produktet nøytraliseres reaksjonsblandingen med saltsyre, salter fraskilles ved filtrering og filtratet inndampes til tørrhet.
Alkoholen (1 g) oppløses i 10 ml metylenklorid og settes dråpevis til en oppslemning av 1,5 ekvivalenter pyridiniumklorkromat i 20 ml metylenklorid. Den eksoterme reaksjonen kontrolleres ved tilsetningshastigheten, anvendelse av en tilbakeløps-kjøler og av og til kjøling i et kjølebad. Reaksjonsblandingen fortynnes med eter og den overliggende væsken fraskilles ved dekantering og filtrering. Produktet renses ved filtrering gjennom en kort magnesium-silikat-kolonne med eter som elueringsmiddel og isoleres ved at oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Fremstilling 23
3- furaldehyd
3-furylmetanol (19,6 g, 0,2 mol) i 50 ml metylenklorid ble satt dråpevis til en oppslemning av pyridiniumklorkromat (64,5 g, 0,3 mol) i 450 ml.metylenklorid. Den eksoterme reaksjonen, som førte til kraftig tilbakeløp, ble kontrollert ved avkjøling med isbad av og til. Efter 60 minutter var et gummiaktig, fast stoff utfelt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 600 ml eter og den overliggende væsken ble fraskilt ved en kombinasjon av dekantering og filtrering. Filtratet ble ført gjennom Florisil (syntetisk magnesium-silikat) i en kort kolonne med'eter som elueringsmiddel. Oppsamlede fraksjoner ble samlet og inndampet til en olje. Destillasjon av oljen ga 3-furaldehyd (7,6 g,v k.p. 68-72°C/ 40-45 mm).
Alternativt fremstilles dette aldehyd ved Rosenmund-reduksjon av 3-furansyre-klorid [Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)].
Fremstilling 24
2-( 2- furyl)- l, 3- dioksolan
2-furaldehyd (42 ml, 0,5 mol), etylenglykol (50 ml,
0,9 mol) og p-toluensulfonsyre (ca. 200 mg) ble blandet i 150 ml toluen, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer mens biprodukt vann ble oppsamlet i en Dean-Stark-felle. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 500 ml eter og klaret ved filtrering. Filtratet ble vasket med 200 ml mettet natriumbikarbonat og den organiske fase ble igjen klaret ved filtrering. Dette andre filtrat ble vasket med 200 ml vann, og det organiske lag ble konsentrert til tørrhet
for å gi 2-(2-fury1)-1,3-dioksolan som en olje (45 g) .
Fremstilling 25 '
2- ( 5- klor- 2- furyl)- 1, 3- dioksolan
2-(2-furyl)-1,3-dioksolan (14 g, 0,1 mol) ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og oppløsningen avkjølt til -25 til -20°C. Mens temperaturen ble holdt i dette området ble butyllitium
i heksan (45 ml 2,2M, 0,1 mol) tilsatt over en periode på
10 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av
25 minutter og ble påny avkjølt til -30°C. Mens temperaturen
ble holdt i området -30 til -25°C ble heksakloretan (23,7 g,
0,1 mol) i .50 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i
1,5 time, avkjølt påny til 5°C og langsomt fortynnet med 500 ml vann. Produktet ble ekstrahert med eter (2 x 500 ml)
og erholdt som.en olje (15,8 g) ved inndampning til tørrhet. Oljen ble kromatografert på 200 ml silikagel under anvendelse
av 8 :1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel og overvåkning med silikagel-TLC med samme elueringsmiddel. De tidlige, produkt-inneholdende fraksjonene ble samlet og inndampet for å gi renset 2-(5-klor-2-furyl)-1,3-dioksolan som en olje
[5 g; Rf 0,6 (8:1 heksan:etylacetat)].
Fremstilling 26
5- klor- 2- furaldehyd
2-(5-klor^2-furyl)-1,3-dioksolan (4,8 g) ble oppløst i
20 ml eter. 6N saltsyre (10 ml) ble tilsatt, og to-fase-blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Eterfasen ble fraskilt,, vasket med vann og inndampet for å gi 5-klor-2-furaldehyd som en olje (2,8 g).
Fremstilling 27
5- brom- 2- furylkarboksamid
5-brom-2-furansyre (20 g) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer med 60 ml tionylklorid, og det tilsvarende syreklorid ble isolert som en olje ved konsentrering. Syrekloridet ble satt dråpevis til 150 ml omrørt, konsentrert ammoniumhydroksyd. Filtrering ga 5-brom-2-furylkarboksamid (17,0 g, sm.p. 140-143°C).
Fremstilling 28
5- brom- 2- furylkarbonitril
5-brom-2-'furylkarboksamid (10 g) ble blandet med 50 ml fosforoksyklorid og tilbakeløpsbehandlet i 24 timer.. Blandingen ble hellet på is og produktet ble ekstrahert med eter som ved inndampning ga 5-brom--2-f urylkarbonitril som en olje (6,4 g).
Fremstilling 29
5- brom- 2- furaldehyd
5-brom-2-furylkarbonitril (2,3 g, 13 mmol) ble oppløst i
50 ml eter og avkjølt, under nitrogen, til -10°C. Diisobutyl-aluminiumhydrid (1,9 g, 13 mmol) som en 25% oppløsning i toluen ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt nær -10°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ca. 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 til 5°C, fortynnet med 1 ml metanol, surgjort med 3N saltsyre, vasket med vann og inndampet for å gi 5-brom-2-furaldehyd (1,2 g, sm.p. 74-76°C) .
Fremstilling 30
3- brom- 2- furaldehyd
Fosforoksyklorid (6,5 g, 70 mmol) ble satt til dimetylformamid (5,4 g, 70 mmol) ved 0 til 10°C. Den resulterende oppslemning ble fortynnet med 10 ml etylendiklorid. Mens blandingen ble holdt nær 10°C ble 3-bromfuran (9,2 g, 63 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til 58-60°C i 1 time og ble påny avkjølt til 10°C. Natriumacetat-trihydrat (15 g) oppløst i 25 ml vann ble langsomt tilsatt under god omrøring, idet temperaturen ble holdt ved 10 til. 30°C. Blandingen ble igjen oppvarmet til 68-7'2°C i 20 minutter, av-kjølt til romtemperatur- og fortynnet med 20 ml vann. Produktet ble ekstrahert med 75 ml eter, og eterekstrakten tilbakevasket med vann og konsentrert for å gi 3-brom-2-furaldehyd som en olje [0,9 g, R^ 0,65 (3:1 heksan:etylacetat)].
Fremstilling 31
. 3- jod- f uran
3-bromfuran (14,7 g, 0,1 mol) i 100 ml eter ble avkjølt
til -70°C. Butyllitium (42 ml 2,4M, 0,1 mol) i heksan ble dråpevis tilsatt i løpet av 0,5 time mens temperaturen ble holdt ved -70 til -65°C. Jod (25 g, 0,1 mol) i 200 ml eter ble derefter tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt innenfor det samme område. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og derefter avkjølt igjen til 2°C. Vann (100 ml) ble dråpevis tilsatt. Eterlaget ble fraskilt, vasket med vandig tiosulfat og derefter vann, tørret over vannfritt natriumsulfat, inndampet til en olje og destillert for å gi 3-jodfuran (15,7 g, k.p. 48°/28 mm).
Fremstilling 32
3- metoksyfuran
Natriummetall (5,6 g, 0,24 mol) ble oppløst i 150 ml tørr metanol. 3-jodfuran (15,7 g, 0,08 mol) og kobber(I)oksyd
(8-g, 0,1 mol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløps-behandlet under kraftig omrøring i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 200 ml vann, og produktet ble ekstrahert med 100 ml eter. Eter-ekstrakten ble tilbakevasket med 15 ml vann, tørret
over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi rå 3-metoksyfuran (ca. 3-4 g med ca. 50% renhet) som var egnet for videre behandling.
Fremstilling 33
5- fenyl- 2- tenaldehyd
1-fenyltiofen [1,6 g, 0,01 mol, fremstilt i henhold til
J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924)] ble oppløst- i 20 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -40°C. Butyllitium i heksan (4,5 ml 2,2M) ble tilsatt i løpet av 3 minutter mens temperaturen ble holdt ved -40 til -30°C. Blandingen ble oppvarmet til 0°C og derefter avkjølt til -40°C. Dimetylformamid (1,2 ml, 15 mmol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved -40 til
-30°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og holdt der i 0,5 time, avkjølt igjen til 0°C, reaksjonen stanset med
6 ml 6N saltsyre og blandingen ble fortynnet med 10 ml vann
og ekstrahert med 20 ml eter. Inndampning av eterekstrakten til tørrhet ga råproduktet (1,9 g). Omkrystallisering fra ca. 35 ml heksan ga renset 5-fenyl-2-tenaldehyd (0,9 g,
sm.p. 90-92°C).
Fremstilling. 34
4- brom- 3- tenaldehyd
3,4-dibromtiofen [15 g, 0,062 mol, J. Org. Chem. 36, 2690'
(1971)] i 20 ml eter ble avkjølt til -70°C og butyllitium i
heksan (34,8 ml 2,1M, 0,073 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Efter omrøring i 5 minutter ved -70°C ble oppløsningen via nylonslange under nitrogentrykk overført
til en oppløsning av dimetylformamid (6,8 g, 0,093 mol) i 35 ml eter. Den resulterende blanding ble oppvarmet til
tilbakeløpstemperatur i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, vasket efter hverandre med to porsjoner IN saltsyre, en med mettet natriumbikarbonat og en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Olje ble destillert to ganger for å gi 4-brom-3-tenaldehyd
(5,7 g, k.p. 81-84°C/0,8 mm, m/e 192/190).
Fremstilling 35
2- fenylfuran.
Anilin (46,5 g, 0,5 mol) ble blandet med 500 ml vann og
100 ml konsentrert saltsyre og avkjølt til -5°C. Natrium-nitritt (36,2 g, 0,525 mol) i 100 ml vann ble dråpevis tilsatt i løpet av 45 minutter mens temperaturen ble holdt ved -3' til
-5°C. Efter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 30 minutter ved -5°C og sinkklorid (68 g) ble tilsatt. Maksimal utfelling av diazoniumsaltet ble oppnådd ved tilsetning av 100 g natriumklorid. Blandingen ble omrørt i 5 minutter med kjølebadet fjernet og forsiktig filtrert uten
vasking, og lufttørret i 2 timer. (Tidligere vakuumtørring av dette produktet førte til eksplosiv dekomponering). Diazoniumsalt-mellomproduktet ble suspendert i 750 ml furan ved 0°C. Under kraftig omrøring ble pulverformig natriumhydroksyd (5 g) tilsatt, fulgt av vannfritt natriumacetat (10 g).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 0°C og-derefter
i 16 timer ved romtemperatur. Fast stoff ble fjernet ved filtrering,.og filtratet ble inndampet til urenset produkt (25 ml av en olje). Destillasjon ga 1-fenylfuran (9,2-9,6 g, k.p. 87-95°/15 mm, k.p. 50°/l mm).
Fremstilling 36
2- feny1- 2-( 2- tienyl)- 1, 3- dioksolan
2-benzoyltiofen (19 g, 0,1 mol), etylenglykol (11 ml,
0,2 mol), toluen (1.50 ml) og p-toluensulfonsyre (ca. 0,2 g)
ble blandet og tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Biprodukt-
vann ble oppsamlet i en Dean-Stark - felle. TLC (1:8 etylacetat: heksan) viste at omsetningen var ca. 40% fullstendig. Mer.etylenglykol (30 ml) ble tilsatt, og tilbakeløps-behandlingen ble fortsatt i 35 timer. Omsetningen var frem-deles ufullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml eter, vasket to ganger med 150 ml porsjoner vann og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert på
ca. 500 ml silikagel, under anvendelse av 1:8 etylacetat:
heksan som elueringsmiddel, overvåket ved TLC. De raskere, produkt-inneholdende fraksjonene ble samlet og inndampet for å gi 2-f eny 1-2-(2;-tienyl)-1, 3-dioksolan [8 g, olje, R^0,6
(1:8 etylacetat:heksan)].
Fremstilling 37
Metyl- 4- metoksy- 3- tenoat
Metyl-4-acetoksy-3-tenoat (US-patent 3.144.235; 10 g) ble oppløst i 20 ml metanol og satt til 100 ml metanol inneholdende 0,31 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 dager og derefter nøytralisert med 0,6 g natriumacetat og oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Residuet ble tatt opp i 200 ml eter..Eter-oppløsningen ble- vasket i rekkefølge med to 50 ml porsjoner vann, to 50 ml porsjoner IN natriumhydroksyd og to 50 ml porsjoner saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand. (4,35 g; sm.p. 64-66°C) .
Da denne reaksjonsblanding ble opparbeidet efter bare 1 dag ble det ønskede produkt (2,2 g) isolert i bare et lavt utbytte. De to IN natriumhydroksyd-ekstrakter ble samlet og surgjort for å få utfelt metyl-4-hydroksy-3-tenoat (5,13 g). Da denne alkohol ble oppløst i 100 ml metanol inneholdende .0,3 ml konsentrert svovelsyre og tilbakeløpsbehandlet i 3 dager, ga ovenstående opparbeidelse tittelproduktet (2,10 g, sm. p- 64-6.6°C) .
Fremstilling 38
1-( 4- metoksy- 3- tienyl)- metanol
Metyl-4-metoksy-3-tenoat (US-patent 4.144.235; 3,9 g,
23 mmol) ble oppløst i 50 ml toluen og avkjølt i et aceton-tørris-bad. Diisobutyl-aluminiumhydrid (46 ml IM i heksan, 46 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere. 2 timer ved bad-temperaturen og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur. Mens temperaturen ble holdt under 30°C ble metanol (14,7 g, 18,6 ml, 0,46'mol) langsomt tilsatt. Blandingen ble derefter omrørt i 16 timer ved romtemperatur, efter hvilken tid et granulært. bunnfall var dannet. Blandingen ble filtrert gjennom diatomé jord med metanolvask. De samlede filtrat og vaske-væsker ble konsentrert for å gi tittelproduktet som en olje (2,8 g, m/e 144).
Fremstilling 39
4- metoksy- 3- tenaldehyd
Pyridiniumklorkromat (6,4 g, 29,7 mmol) ble oppløst i
100 ml metylenklorid og satt i en porsjon til en oppløsning av produktet fra foregående eksempel (2,8 g, 19,8 mmol) også
i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med 200 ml eter og dekantert fra det sorte bunnfallet. Bunnfallet ble vasket med to 100 ml porsjoner eter. De samlede dekanterings- og vaskevæsker ble filtrert, vasket i rekkefølge med to porsjoner IN saltsyre, en porsjon vann, to porsjoner IN natriumhydroksyd og en porsjon saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som en olje [2,6 g; m/e 142; IR (CH2C12) 1688, 1544 cm"<1>].
Fremstilling 40
Ved tilnærmet å følge fremgangsmåten fra US-patent 4.144.235 ble metyl-4-acetoksy-3-tenoat (20 g) oppløst i 240 ml etanol og 0,62 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet i
79 timer og derefter nøytralisert med natriumacetat (1,2 g)
og inndampet til en olje. Denne ble fordelt mellom 400 ml eter og 50 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket efter hverandre med 75 ml vann, tre 50 ml porsjoner IN natriumhydroksyd og to 75 ml porsjoner saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje [14,9 g; PNMR viser bare etylester, ingen metylester].
Fremstilling 41
1- ( 4- etoksy- 3- tienyl) metanol
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 38 ble produktet fra foregående Fremstilling (14 g) omdannet til tittelproduktet som en olje (9,15 g).
Fremstilling 42
4- etoksy- 3- tenaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 39 ble produktet fra foregående Fremstilling (9,15 g) omdannet til tittelproduktet, først isolert som en olje, men som raskt krystalliserte ved avkjøling [8,18 g; sm.p. 42-45°C. m/e 156;
IR (KBr) 3090, 2977, 1688 em"<1>].
Fremstilling 4 3
n- propyl- 4-( n- propoksy)- 3- tenoat
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 40, under anvendelse av en tilbakeløpsbehandlingstid på 10 dager, ble metyl-4-acetoksy-3-tenoat (6 g) i 750 ml 1-propanOl inneholdende 0,19 ml konsentrert svovelsyre omdannet til tittelproduktet som en olje (5,4 g; m/e 228).
Fremstilling 44
1-[ 4-( n- propoksy)- 3- tienyl)- metanol
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 38 ble produktet
fra foregående Fremstilling (5,4 g) redusert til tittel-forbindelsen, isolert som en olje (3,44 g; m/e 172).
Fremstilling 45
4-( n- propoksy)- 3- tenaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 39 ble produktet
fra foregående Fremstilling (3,34 g) omdannet til tittel-forbindelsen [3,19-g; m/e 170; IR (CH2C12) 1689, 1539 cm"<1>].
Fremstilling 46
Etyl- 4- metoksy- 2- mety1- 3- tenoat
Etyl-4-hydroksy-2-metyl-3-tenoat [Chem. Ber. 48, s. 593
(1915); 7,8 g] ble blandet med 600 ml metanol og 0,25 ml konsentrert svovelsyre og tilbakeløpsbehandlet i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en olje, tatt opp i 500 ml eter, vasket med to 50 ml porsjonér IN natriumhydroksyd og derefter en med saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (7,8 g; m/e 200; PNMR/CDC13omfatter singlett OCH^-protoner ved 3,9 ppm). Produktet var forurenset med en mindre mengde av den tilsvarende metylester).
Fremstilling 47
( 4- metoksy- 2- metyl- 3- tienyl)- metanol
Produktet fra foregående Fremstilling (7,8 g, 0,039 mol) ble oppløst i 100 ml heksan og 75 ml toluen og avkjølt til -78°C. Diisobutyl-aluminiumhydrid (78 ml IM i heksan, 0,078 mol)
ble dråpevis tilsatt i løpet av 40 minutter. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -7'8°C, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 16 timer. Metanol (25,0 g, 31,6 ml,
0,78 mol) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen mens temperaturen ble holdt under 30°C. Efter omrøring 1,5 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen klaret ved filtrering gjennom diatoméjord, med grundig metanolvasking og ny ut-
gnidning av filterkaken, og endelig metylenklorid-vasking. De samlede filtrat og vaske-væsker ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (5,56 g; m/e 158; IR (CH2C12) 3598, 1582, 1708 cm"1).
Fremstilling 48
4- metoksy- 2- metyl- 3- tenaldehyd
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 39 ble produktet fra foregående Fremstilling (5,4 g, 0,034 mol) omdannet til tittel-forbindelsen isolert som en olje [5,23 g; R^0,36 (kloroform)].

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive, racemiske eller optisk aktive forbindelser med formelen:
hvor R er hydrogen, (C^ -C^ )alkanoyl, benzoyl, (C^-C^ ) karbalkoksy, ^C1~C3^ alkylkarbamoyl, (C,--^ ) cykl <p> alkylkarbamoyl eller di(C,-C)alkylkarbamoyl; og. R er
hvor R' er (C^ -C^ ) alkyl eller fenyl, R" er hydrogen, (C^ -C^ ) alkyl eller fenyl, og X er halogen;(i <i> )
hvor Y er hydrogen eller (C^ -C^ ) alkoksy, Y' er hydrogen eller (C^ -C^ ) alkyl og Y" er hydrogen eller halogen;
hvor Z <1> er hydrogen, halogen eller (C^ -C^ ) alkoksy og Z" er hydrogen eller halogen;
hvor W er hydrogen eller halogen, og n er 1 eller 2;
hvor Q er svovel eller oksygen og V er hydrogen eller (C1 -C3 ) alkyl;(vi)
hvor Q er svovel eller oksygen; og V er hydrogen eller (C1 -C3 ) alkyl; eller
hvor Y er svovel eller oksygen; X er hydrogen, halogen, meeltlyer l, mefetynyll; , obg enXz^ oyer l ehyldlerr oge(Cn ^e-Cl^le) r ahlkaolkosgyen; ;X er hydrogen eller et farmasøytisk godtagbart kationisk salt derav når R er hydrogen; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav når R inneholder en basisk nitrogen-funksjon; karakterisert ved at(a) fosgen omsettes med en forbindelse med formelen
for å danne et mellomprodukt med formelen
i et reaksjonsinert opplø sningsmiddel, og, med eller uten isolering, hydrolyseres nevnte mellomprodukt med formel (III) for å danne en forbindelse med formelen
hvor 2 R2, er (C1 -C3 ) alkyl; og R6 er
hvor R' er (C-^-C^) alkyl eller fenyl;
hvor W og n er som ovenfor angitt;
hvor Q og V er som ovenfor angitt; eller
hvor Y, X, X 1 ' og X 2er som ovenfor angitt; (b) enten alkylklorformiat i nærvær av en svak base eller dialkylkarbonat i nærvær av en sterk base omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R <6> er som ovenfor angitt, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel for å danne, en forbindelse med formel (IV); (c) urinstoff eller uretan omsettes i nærvær av en sterk base med en ester med formelen
i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for å danne en forbindelse med formelen
4 hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl og 12' R og R er som ovenfor angitt;(d) en tioforbindelse med formelen
hvor R1 er som ovenfor angitt, oksyderes i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel (IX);(e) ■ en tioforbindelse med formelen
hvor R 2 og R 6 er som ovenfor angitt, hydrolyseres for å danne en forbindelse med formel (IV);(f) en imino-forbindelse med formelen
hvor R 1 er som ovenfor angitt, og R 3 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, hydrolyseres for å danne en forbindelse med ■formel (IX);(g) en forbindelse med formelen
14 hvor R og R er som ovenfor angitt, hydrolyseres for å danne en forbindelse med formel (IX);h) en fremstilt forbindelse med formelen
bromeres i nærvær av en fri-radikal katalysator, for å danne et mellomprodukt med formelen
og dette mellomprodukt dehydrobromeres for å danne en forbindelse med formelen
hvor W er som ovenfor angitt;(i) en fremstilt forbindelse med formelen
halogeneres med halogen i et vandig oppløsningsmiddel for å danne en forbindelse med formelen
hvor Y" er (C^-C^ alkoksy, og Y"" er halogen; (j) en fremstilt racemisk forbindelse med formel' (IX) spaltes i sine optisk aktive enantiomerer ved separering av diastereomere salter dannet med et optisk aktivt amin og regenerering av de optisk aktive forbindelser med formel (IX) ved surgjøring; (k) en fremstilt forbindelse méd formel (IX) acyléres med et syreklorid med formelen R Cl, eller et'tilsvarende anhydrid eller isocyanat, for å danne en forbindelse med formelen
. hvor-R^ er (C^-C^)alkanoyl, benzoyl, (C^-C^) karbalkoksy, (C^ -C^ ) alkylkarbamoyl, (C^ -C-,) cykloalkylkarbamoyl eller difC^ -C^ ) alkylkarbamoyl; og/eller
(1) en fremstilt forbindelse med formel (IX) omdannes til et farmasøytisk godtagbart kationisk salt; eller (m) en fremstilt forbindelse med formel (I) med et basisk nitrogen i R1 omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved . at R <1> er.
hvor Y er (C^ -C^ ) alkoksy og Y" er hydrogen, klor eller fluor.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at enten R <1> eller R^ er
hvor W er klor eller fluor, og n er 1 eller 2.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er hvor Z" er klor eller fluor.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at enten. R 1 eller R 6 er
hvor X er (C^ -^) alkoksy og. X <1> er hydrogen eller metyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,1 6 karakterisert ved at enten R eller R er
hvor X er hydrogen eller halogen.
NO812559A 1980-07-28 1981-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater. NO812559L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812559L true NO812559L (no) 1982-01-29

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812559A NO812559L (no) 1980-07-28 1981-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater.

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (no)
AR (3) AR229958A1 (no)
AU (2) AU526733B2 (no)
CA (1) CA1161843A (no)
CH (1) CH653029A5 (no)
CS (1) CS237320B2 (no)
DD (1) DD202555A5 (no)
DE (1) DE3129275A1 (no)
DK (1) DK152650C (no)
ES (4) ES504321A0 (no)
FI (1) FI75820C (no)
FR (1) FR2487350B1 (no)
GB (5) GB2080803B (no)
GR (1) GR75303B (no)
HK (1) HK43886A (no)
IE (1) IE51662B1 (no)
IL (1) IL63424A (no)
IT (1) IT1138111B (no)
KE (1) KE3624A (no)
LU (1) LU83513A1 (no)
MY (1) MY8600596A (no)
NO (1) NO812559L (no)
NZ (1) NZ197854A (no)
PH (2) PH21172A (no)
PL (1) PL133220B1 (no)
PT (1) PT73436B (no)
SE (1) SE461039B (no)
SG (1) SG56656G (no)
YU (2) YU185481A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (no) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (de) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS59152382A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
EP3081214A3 (en) * 2003-08-29 2016-11-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis
JP4827986B2 (ja) * 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
EP2381775A4 (en) 2008-12-23 2012-08-15 Harvard College INHIBITORS OF NECROPTOSIS OF SMALL MOLECULAR SIZE
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
JP2017538712A (ja) 2014-12-11 2017-12-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
DE834992C (de) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl- oder N-Aralkylderivaten der Oxazolidin-2, 4-dine
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
IL63424A (en) 1985-09-29
FR2487350B1 (fr) 1986-04-04
PH21172A (en) 1987-08-07
DK152650B (da) 1988-04-05
GB2128184A (en) 1984-04-26
ES8306147A1 (es) 1983-05-01
DD202555A5 (de) 1983-09-21
HK43886A (en) 1986-06-20
DE3129275A1 (de) 1982-04-22
ES8301976A1 (es) 1983-01-01
NZ197854A (en) 1984-11-09
FI75820C (fi) 1988-08-08
LU83513A1 (fr) 1982-02-17
FR2487350A1 (fr) 1982-01-29
AU526733B2 (en) 1983-01-27
AR230053A1 (es) 1984-02-29
GB2131422B (en) 1984-12-05
IE51662B1 (en) 1987-02-04
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
MY8600596A (en) 1986-12-31
CS564681A2 (en) 1984-12-14
JPS6335632B2 (no) 1988-07-15
GR75303B (no) 1984-07-13
GB2134104B (en) 1985-02-06
GB2134104A (en) 1984-08-08
PH18925A (en) 1985-11-11
AU548932B2 (en) 1986-01-09
DK152650C (da) 1988-08-29
GB2128184B (en) 1984-08-15
SG56656G (en) 1987-03-27
DE3129275C2 (no) 1987-10-15
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
ES8305760A1 (es) 1983-04-16
PL232330A1 (en) 1983-09-26
ES8306148A1 (es) 1983-05-01
ES514316A0 (es) 1983-04-16
GB2134105A (en) 1984-08-08
GB2080803A (en) 1982-02-10
GB2080803B (en) 1984-01-18
JPS5764692A (en) 1982-04-19
PT73436A (en) 1981-08-01
PL133220B1 (en) 1985-05-31
GB2134105B (en) 1985-01-16
CA1161843A (en) 1984-02-07
FI75820B (fi) 1988-04-29
IT8123176A0 (it) 1981-07-27
KE3624A (en) 1986-05-16
CS237320B2 (en) 1985-07-16
FI812339L (fi) 1982-01-29
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
ES504321A0 (es) 1983-01-01
CH653029A5 (fr) 1985-12-13
YU91983A (en) 1983-10-31
SE461039B (sv) 1989-12-18
DK334781A (da) 1982-02-25
GB2131422A (en) 1984-06-20
YU185481A (en) 1983-10-31
AR229958A1 (es) 1984-01-31
IT1138111B (it) 1986-09-17
PT73436B (en) 1983-09-01
IL63424A0 (en) 1981-10-30
ES514314A0 (es) 1983-05-01
IE811696L (en) 1982-01-28
SE8104543L (sv) 1982-01-29
AU7343681A (en) 1982-02-04
AU9010082A (en) 1983-03-03
AR230281A1 (es) 1984-03-01
ES514315A0 (es) 1983-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4703052A (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
NO812559L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater.
KR20090006853A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
EA028946B1 (ru) Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
RU2124011C1 (ru) Производное (1-гетероазолил-1-гетероциклил)алкана, или его геометрические или оптические изомеры или рацематы, или его фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения, или его сольваты, способы его получения, ацилзамещенные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая нейрозащитными свойствами
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4423233A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
GB2080802A (en) Process for preparing 5-substituted dialuric acids
HU189701B (en) Process for producing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives
JPH09176163A (ja) ２，４−チアゾリジンジオン又はオキサゾリジンジオン誘導体と血糖降下剤