[go: up one dir, main page]

PL133220B1 - Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 - Google Patents

Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 Download PDF

Info

Publication number
PL133220B1
PL133220B1 PL1981232330A PL23233081A PL133220B1 PL 133220 B1 PL133220 B1 PL 133220B1 PL 1981232330 A PL1981232330 A PL 1981232330A PL 23233081 A PL23233081 A PL 23233081A PL 133220 B1 PL133220 B1 PL 133220B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
thienyl
Prior art date
Application number
PL1981232330A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL232330A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,202 external-priority patent/US4367234A/en
Priority claimed from US06/252,961 external-priority patent/US4332952A/en
Priority claimed from US06/252,962 external-priority patent/US4342771A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL232330A1 publication Critical patent/PL232330A1/en
Publication of PL133220B1 publication Critical patent/PL133220B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podsta¬ wionych w pozycji 5 oraz ich soli i pochodnych 3-acylowych. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja zastosowanie w lecznictwie jako srodki hypoglikemiczne.Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cukrzycy oraz pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfony- lomoczników (przykladowo chloropropamidu, tol- butamidu, acetoheksamidu, tolazamidu) i guanylo- guanidyny (przykladowo fenforminy) jako doustnych srodków hypoglikemicznych leczenie cukrzycy jest nadal mniej niz zadawalajace. Stosowanie insuliny, niezbednej dla wysokiego odsetka chorych na cu¬ krzyce, w stosunku do których idostepne syntetycz¬ ne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codziennego dokonywania, zazwyczaj przez samego chorego, szeregu wstrzykniec. Ustalenie wlasciwej dawki insuliny, wymaga czestego oznaczania po¬ ziomu cukrów w moczu lub krwi. Podanie nadmier¬ nej dawki insuliny powoduje hypoglikemie, której nasilenie waha sie od umiarkowanych odstepstw od zwyklego poziomu glukozy we krwi do utraty przy¬ tomnosci i spiaczki, a nawet smierci.W przypadkach gdy syntetyczne srodki hypoglike¬ miczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniejsze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz mniejsze prawdopodobienstwo wywolania ostrej re- akcji hypoglikemicznej. Jednakze srodki hypogli- 10 15 20 25 30 kemiczne dostepne w praktyce klinicznej obciazone sa innymi toksycznymi oddzialywaniami na orga¬ nizm, co ogranicza ich stosowanie. W kazdym jed¬ nak indywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden z tych srodków, inny moze byc stosowany z powodzeniem. Tak wiec ewidentne jest ciagle za¬ potrzebowanie na srodki hypoglikemiczne, mniej toksyczne od dotychczasowych badz skuteczne w przypadkach stwierdzonej nieprzydatnosci znanych substancji obnizajacych poziom cukru.Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglike- micznyimi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blamk'a (Burger^ Medicinal Chemistry, Fourth Edi- tion — Wydanie IV, czesc II, Wydawnictwo John Wiley and Sous, Nowy York 1979, str. 1057—1080) wynika, ze rozmaite zwiazki przejawiaja ten ro¬ dzaj aktywnosci.Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi mimo ze oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko znane ja¬ ko klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 63—99 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków). Wsród znanych zwiazków tej kla¬ sy 5-fenyloksazolidynadion-2,4 jest szeroko omawia¬ ny w literaturze — jako zwiazek posredni do wy¬ twarzania p-laktamowych srodków antybiotycznych (Sheehan, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 2721197), jako srodek przeciwdepresyjny (Plotnikoff, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3699229) i jako srodek przeciwkonwulsyjny (Brink i Free- 133 2203 man, J. Neuro.Chem. 19 (7), 1783—1788 (1972)).Znanych jest równiez szereg 5-fenylooksazolidy- nodionów-2,4 podstawionych w pierscieniu fenolo¬ wym, przykladowo 5-(!-imetoksyfenylo)- oksazolidy- nodion-2,4 z publikacji King and Clark-Lewis, J. Chein. Soc, 3077^»79 (1961), 6^(4-chlorofenylo) oksazolidynodion-2,4 z publikacji Najer i wsp. Buli Soc. Chim. France, 12*6—1230 <1961), 5-4Hmetyiofe- nylo)^oksazofi4ynotlion^2,4 z publikacji Reibsomer i wap,, «J. A»m. €hem. Soc., 61 3491—3493 #££§, -5^*-* aminoienylo) oksazolfcfernodion-2y4- z niemieckiego opisu patentowego nr 108025 oraz 5-<2-?piiydylo)- oksazolidynodion-2,4 — z publikacji -Ciamacian and SUber,Gazz.chim. Ital., 16, 357 (1886), Ber. 19 1708— 1714 (1886). Ostatni z wymienionych zwiazków, któ¬ rego aktywnosc byla dotychczas nieznana, przeja¬ wia stosunkowo slabe dzialanie hypoglikemiczne (patrz dalej Tablica 1).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 2961377 znane sa aksaZDlidynodion-2,4 i podstawione olcgaiolUfrijudiMy 8,1 «4£mtaawfane zwlaszcza w po¬ zycji 5 grupa metylowa oraz dwoma grupami me¬ tylowymi) jako reszty kwasowe odpowiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hipogli- kemicznymi, zasadowymi guanyloguanidynami. Obe¬ cnie stwierdzono, *c cani Oksazolidynodion-2,4 jako taki ani 5,5-dwumetylooksazolidynodion-2,4 nie po¬ siadaja wlasnosci hypoglikemicznych wlasciwych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wyna¬ lazku.Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4200642 podano, ze grupa pochodnych spi- ro-oksazolidynodioni-2,4 ma dzialanie inhibitorów reduktazy aldozy i znajduje zastosowanie w lecze¬ niu pewnych powiklan wystepujacych przy cukrzy¬ cy. £ tfpmi partetttowego Stanów Zjednoczonych nr 428W87 zttany jest spdsób syntezy 3-arylooksazoli- d^Ddióttów-2,4 (gdzie podistawriik aryiowy ma 6—12 atomów wegla i ewentualnie podstawiony Jest jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowców grupami m^ty^ówymi lub grujj&mi metoksylowymi). Opis ten nfe z^witera mfottttacji o uzytkowych wlasnosciach wytwarzanych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w któ¬ rym H oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach Wegla, taka jak grupa formylowa, acetylowa, izofoutyrylowa, £rupe benzoilowa, grupe karbalkdksylowa o 2—4 atomach wegla, taka jak grupa karbómetóksylowa,' karboetoksylowa, karbo- izopropoksyiowa, .grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej taka jak grupa N-mfetylókafbamoilowa, N-propolokarbamoilowa, grupe cyklc^likilokarbamoilowa o 5—7 atomach we¬ gla w reszcie cykloalkilowej taka .jak .grupa. N^cy- kloh«k£y.lokarbaJnoilowa lub. grupe dwualkilokarba- moilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, taka jak grupa N, N-dwumetylókarba- moilowa,*aRi oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru lub atom chlorowca a n oznaczaMicobe calkowita 1 lub 2, grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza-atom «iarki lub atom tlenu a Y oznacza-atom wodoru lub -grupe ^alkilowa o 1—3 3 220 I atomach wegla lub R} oznacza grupe o wzorze 4 badz grupe o wzorze 5, w których Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, fenylowa, benzoilowa, s lub grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru lub grupe metylowa .a Xi oznacza £tom wodoru lub atom chlorowca.W powyaszych wzorach okreslajacych podstaw¬ nik Ri we wzorze ogólnym 1 definiujacym zwiazki io wytwarzane sposobem wedlug wynalazku grupa o wzorze 2 obejmujac grupy pochodne grup 6 lub 7- -isWojriwwso^-chstamaiiylowych lub 5- lub 6-chlo- rowco-7-benzofuranylowych, grupa o wzorze 3, obej¬ muje grupy pochodne grup 3u lub 4- lub 6-dzotia- is zolilowych oraz izoksazolilowych, grupa o wzorze 4, w przypadku gdy % oznacza atrai wodoru obej¬ muje pelna game grup pochodnydh 19)-, o-O-tfurylo)-, 5^2-tienylo) i M3-tien^lq)owych w których podstawnik X moze byc przylaczony do 20 dowolnego wolnego atomu wegla w pierscieniu furanowym (tiofenylowym to znaczy grupy o wzo¬ rach 10, 11, 12, 13, 14 oraz 15, w których X i Q maja wyzej okreslane znaczenie a X oznacza pier¬ scien oksazolidynodion-2,4-owy przylaczony pozycja as 5, przy czym @dy zarówno X jak i Xx maja zna¬ czenie inne niz atom wodoru drugi podstawnik mo¬ ze byc przylaczony do dowolnego atomu wegla w kazdym z powyzszych wzorów 10-^15, a grupa o wzorze 5 obejmuje przypadki w których oksazoli- •t dyna podstawiona jest w pozycji 2-, 3- lub 7-ukla- du pierscieni benzofb] furanowego i benzo fb] tiofe- nowego to znaczy uklady o wzorach 16, 17 i 18.Sposobem wedlug Wynalazku wytwarza sie rów¬ niez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym m kationowe sole zwiazków o wzorze 1, w których symbolowi R odpowiada atom wodoru jak równiez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwa¬ sowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, z zasar- dowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azotu w 40 podstawniku Rv Uwaza sie, ze wysoka aktywnosc przejawiaja te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w których R oznacza atom wodoru, zas te zwiazki w których R oznacza jedna z szeregu-róznorodnych 45 gnip pochodnych "grupy karbonylowej zdefiniowa¬ nych powyzej, -stanowia tak zwane pro-leki, które w warunkach fizjologicznych ulegaja 'hydrolizie z odszczepieniem karbonylowego lancucha bocznego przeksztalcaja sie w pelni aktywne zwiazki o wzo- 50 rze^l, w 'którym R oznacza atom wodoru.Okreslenie „dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym sole -kationowe" oznacza takie sole jak sole -metali alkalicznych, przykladowo sole sodowe i potasowe, sóie metali ziem alkalicznych, przykla- 55 dowo sole wapniowe i magnezowe, sole glinowe, sóte amonowe -oraz sole z aminamiorganicznymi ta¬ kimi Jjak ^ffi-ttwilfoenzyloetylenoflwuamina, choli¬ na, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, IN-metylo- gHkoamma, JN-«benzylofenetyloamina, dwuetyloami- 60 na, piperazyna, 2-ammo-2-hydYoksymetylopropan- diol-1,3, prokaina i tym iod6bnymd.Wyrazenie ^dopuszczalne .pod wzgledem farma¬ ceutycznym kwasowe sole addycyjne" obejmuje „ swym znaczeniem ,sole takie jak chlorowodorki, \133 220 5 6 bromowodorki, jodowodorki, azotany, wodorosiar¬ czany, dwuwodorofosforany, mesylany, maleiniany, bursztyniany i tym poclobne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydujace o ich przydatnosci w stosowaniu klinicznym do obni¬ zania poziomu glukozy we krwi u ssaków z obja¬ wami hyperglikemii, w tym u czlowieka do pozio¬ mu normalnego. Szczególna ich zalete stanowi zdol¬ nosc obnizania zawartosci glukozy we krwi do po¬ ziomu normalnego bez stwarzania zagrozenia wy¬ wolania hypoglikemii u chorego. Aktywnosc hypo- glikemiczna (przeciw-hyperglikemiczna) zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku bada¬ no na szczurach prowadzac tak zwany test na to¬ lerancje glukozy opisany szczególowo w dalszej czesci opisu.Do korzystnej ze wzgledu na intensywne dziala¬ nie hypoglikemiczne, grupy zwiazkówwytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym, a w tej grupie zwiazków, za najkorzy¬ stniejsze ze wzgledu na wyrózniajace wlasnosci hy¬ poglikemiczne uwaza sie nastepujace zwiazki: 5-(6^chloro-S-ohromanylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-{6-fluoro-8-chlormanylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(5-chloro-2,3-.dwuhydro-7Hbenzoifuranylo)-oksazoli- dynodion-2,4, 5-(3-metylo-5-izoksazolilo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5^(4^bromo-3-tienylo)dksazoMdynodaOfli-2,4 5-(4-etoksy-3-tienylo)-okssazolidynodion-2,4 5^(4-etoksyn2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 5-<4-metoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion- -2,4, 5-(3-metylo-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 5-(3-metoksy-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(3-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-{2-furyio)-okisazolidynodion-2,4, 5-(3-bromo-2-furylo)^oksazolidynodion-2,4, 5-(5-chloro-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(7-benzo[bJtienylo)-oksazolidynodion-2,4 oraz 5-(5-chioro-7-benzo[b]furanylp)-oksazolidynodion-2,4.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym wedlug wynalazku polega na tym, ze a) fosgen poddaje sie srodowisku obojetne¬ go rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie a Ri oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie i na¬ stepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej okreslone znaczenie i/lub ewentualnie, b) zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej roz¬ dziela sie na optycznie czynne enancjomery na dro¬ dze rozdzielania soli diastereomerycznych otrzymy¬ wanych w reakcji z amina optycznie czynna i od¬ zyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci izome^ rów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub c) wytworzony zwiazek o wzorze 8 acyluje sie Chlorkiem kwasowym o wzorze R5CI lub odpowie¬ dnim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytwo¬ rzeniem zwiazku o wzorze 9 w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbokalkoksylowa o 2-^4 ato¬ mach wegla grupe alkilokarbaimoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cyklóalki- lokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej i/lub d) przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 1 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycz¬ nym sól kationowa i/lub e) wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawiera¬ jaca atom azotu w podstawniku Ra przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa sól addycyjna.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest tak¬ ze na schemacie 1 zamieszczonym w zalaczonych rysunkach. We wzorach wystepujacych na schema¬ cie 1, Ri ma znaczenie podane wyzej, a R% oznacza nizsza grupe alkilowa, przykladowo grupe metylo¬ wa lub etydowa.Zgodnie ze schematem 1 zwiazek o wzorze 6 pod¬ daje sie reakcji z fosgenem w srodowisku rozpusz¬ czalnika obojetnego takiego jak tetnahydrofuran w obecnosci od 2 do 2,3 równowazników aminy trze¬ ciorzedowej przykladowo trójetyloaminy, N-mety- lomorfoliny. Dodatkowy równowaznik aminy trze¬ ciorzedowej stosuje sie w przypadku gdy imido- ester stosuje sie w postaci kwasowej soli addycyj¬ nej takiej jak chlorowodorek* Temperatura prowadzenia tej reakcji nie ma de¬ cydujacego znaczenia lecz korzystnie w poczatko¬ wym okresie prowadzenia reakcji stosuje sie niz¬ sza temperature, w zakresie przykladowo od —10°C do 10°C, zwlaszcza jezeli pozadane jest wyodrebnie¬ nie, otrzymywanego jako produkt posredni, 4-al- koksyoksazolonu-2 o wzorze 22. Ten zwiazek po¬ sredni wyodrebnia sie przez proste odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha. Prowadzac dalej reakcje w wyzszej temperaturze, przykladowo w za¬ kresie od 20° do 150QC lub przez zalanie woda, zwiazek o wzorze 22 przeksztalca sie w pozadany zwiazek oksazolidynodion-2,4.Jezeli pozadana jest obecnosc pierwszorzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej w produkcie finalnym, grupe te wprowadza sie poprzez stoso¬ wanie oksazolidynodionu-2,4 zawierajacego grupe funkcyjna podlegajaca selektywnej redukcji przy¬ kladowo na drodze katalitycznej wodorolizy lub pod wplywem dzialania pary kwas-metal* do pierwszo¬ rzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej.Przykladowo N^benzyloindol moze byc wykorzysta¬ ny jako prekursor pochodnej indolowej.Imidoester o wzorze 6 otrzymuje sie w dogodny sposób w ciagu reakcji zilustrowanych na schema¬ cie 2, na zalaczonych rysunkach z odpowiedniego aldehydu o wzorze 19. Aldehyd o wzorze 20 prze¬ ksztalca sie w cyjanohydryne o wzorze 21 znanym sposobem, przykladowo poprzez addukt wodoro- ^iarczynowy, który poddaje sie reakcji z cyjankiem w dwufazowym, wodno-organicznym ukladzie roz¬ puszczalników. Alternatywnie aldehyd o wzorze 19 przeksztalca sie w trójmetylosililocyjanhydryne o wzorze 20 na drodze reakcji z trójmetylosililokar- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55r bonitrylem, w obecnosci katalitycznych ilosci kwa¬ su Lewisa przykladowo jodku cynku. Na ogól stosu¬ je sie rozpuszczalnik obojetny w stosunku do rea¬ gentów, i produktów reakcji taki jak chlorek me- tylenui eter, gdy stosowany aldehyd jest substan* oja stala, lecz gdy aldehyd jest ciecza ewentualny dodatek rofz^uszcz^taikia obojetnego hde jest nie¬ zbedny.Temperatura reakcji nie ma decydujacego zna¬ czenia, lecz na ogól reakcje zapoczatkowuje sie w obnizonej temperaturze, przykladowo w zakresie od 0 do 5°C, i pozostawia sie w temperaturze po¬ kojowej do zakonczenia w przeciagu kilku godzin lub dni. Jezeli jest to pozadane, eter trójmetylosili- lowy mozna zhydrolizowac do cyjanohydryny, ko¬ rzystnie w obnizonej temperaturze, przykladowo w temperaturze —10°C, w dwufazowym ukladzie -- wodny roztwór mocnego kwasu — rozpuszczalnik organiczny.Cyjanohydryne o wzorze 21 lub eter trójmetylo- sililowy o wzorze 20 przeksztalca sie w imidoester o wzorze 6 na drodze alkoholizy katalizowanej mo¬ cnym kwasem prowadzonej w warunkach scisle bezwodnych. Dogodny sposób prowadzenia tej rea¬ kcji polega na prostym rozpuszczeniu nitrylu w al¬ koholu uprzednio nasyconym chlorowodorem i po¬ zostawieniu roztworu do calkowitego zakonczenia tworzenia sie imidoestru. Temperatura nie ma de¬ cydujacego znaczenia, chociaz stosowanie nizszych temperatur, przykladowo 0—25°C prowadzi do osia¬ gniecia bardziej optymalnych wydajnosci.Aldehydy stosowane w powyzszej syntezie sa po¬ wszechnie dostepne, badz jako produkt handlowy badz tez jako substancje wytwarzane z latwoscia metodami znanymi z literatury. Przykladowo N-al- kilopirolo-Enkarbaldehydy otrzymuje sie na drodze alkilowania pirolo-2-karbaldehydu (Woygand, Orga¬ nie Preparations, Interscience, New York, 1945 str. 403) w warunkach szczególowo omówionych w dal¬ szej czesci opisu przy omawianiu wytwarzania N-al- kilopiroli lub metoda formylowania Reimer-Tiema- na N-alkilopirolu (równiez Weygand jak wyzej).Podobnie, 3-formyloindole otrzymuje sie z indoli [Boyd i Robson Biochem. J., 29, 555 (1935), Skabica i wsp. J. Am. Chem. Soc., ^8, 1156 (il$46]. Inne al¬ dehydy otrzymuje sie przez uwodornienie metoda Rosenmunda odpowiednich chlorków kwasowych (przykladowo 3-iuraldehyd — Hayes, J. Am. Chem.Soc., 71, 585 (1949)}, na drodze reakcji Somuelefa ze zwiazków chtórowcometylowych [przykladowo aldehyd 3-tioferiowy — Campaigne i la Suer, J.Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], przez formylowanie [przykladowo aldehyd 2-tiofenowy, aldehyd 3-mety- lo-2-tiofenowy, aldehyd 5-metyk-2-tiofenowy — Watsdn i Michaete, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organie Syntheses, 31, 108 (1951), aldehyd 3-brottio^-tiofeioWy — Elliott i wsp., J. Chem. Soc.(C), 2551 (1971], na drodze redukcji ehlorometylo- -podstowionyeh aldehydów fprzykladowo 5-metylo- -fr-ftiraldehyd — Spence i Wiki, J. Chem. Soc, 338 (1933)], na drodze utleniania odpowiedniego alkoho¬ lu* [przykladowo aldhehyd 2-tktfenówy — Enerson i Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1940)], na drodze oddzialywania odczynnikiem Grignarda na estry kwasu ortismrówkowego {przykladowo aldehyd 2- 220 8 -tiofenowy — Cagnant, Buli, Soc. Chim. France, 16, 849 (1949)], przez dekarboksylacje a-keto-kwasów [przykladowo aldehyd 2-tiofenowy — Barger and Ensson, J. Chem. Soc, 2100 (1938)] badz tez na dro- 5 dze chlorowcowania [przykladowo aldehyd 2-bromo- -3-tiofenowy — Elliott i wsp. wyzej cytowani], roz¬ liczne zas aldehydy przydatne w sposobie wedlug wynalazku otrzymywane sa na drodze hydrolizy pochodnych blizniaczych dwuchlorowcowych, utle- 10 nianie alkoholi pierwszorzedowych, dzialanie od¬ czynnikami Grignarda na estry kwasu ortomrów- kowego oraz innymi znanymi sposobami.Dopuszczalne, pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole tych sposród zwiazków wytwarza- 15 nyoh sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwo¬ scia poddajac postac kwasowa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku reakcji z od¬ powiednia zasada stosowana zazwyczaj w ilosci jed- 20 nego równowaznika w srodowisku wspólrozpnszczal- nika. Do typowych zasad zalicza sie wodorotlenek sodu metanolan sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wo¬ dorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dwuetanolo- 25 amina, etylenodwuamina, metyloglukamina, bene- tamina, dwuetyloamina, piperazyna i trójmetylo- metyloamina. Sole, które nie ulegajac bezposrednie¬ mu wytraceniu, wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. 30 W niektórych przypadkach, sole otrzymywac mo¬ zna przez zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli pozadanego kationu, przykladowo etylo- heksanianu sodu lub oleinianu magnezu, stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa 35 ulega wytraceniu lub moze byc wyodrebniona w inny sposób przez odparowanie do sucha lub doda¬ nie nierozpuszczalnika.Dopuszczalne pod Wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne tych sposród zwiazków 40 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilo- 43 soi jednego równowaznika, w .srodowisku wspólroz- puszczalnika. Typowymi kwasami stosowanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bromowodoro¬ wy, azotowy, siarkowy, fosforowy, metylosulfono- wy, maleinowy, bursztynowy i tym podobne. Te so- 50 le, które nie uiegaja bezposredniemu wytraceniu wyodrebnia sie ^przez odparowanie do sucha lub do¬ danie nierozpuszczalnika.Pochodne 3-acylowe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z latwoscia przez acylowame w typowych warunkach, przykla¬ dowo w rekkeji soli oksazolidynodionu^2,4 (jako ta¬ kiej lub wytworzonej in situ przez dodanie jedne¬ go równowaznika aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina lub N-metylomorfolina do jednego równowaznika wlasciwego chlorku kwasowego lub bezwodnika/lub oksazolidynodionu-24 z odpowied¬ nim organicznym izocyjanianem ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci trzeciorzedowej za- 65 sady aminowej.133 220 9 10 W kazdym przypadku reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku inertnym takim jak toluen, cztero- wodorofuran lub chlorek metylenu. Temperatura reakcji nie ma decydujacego znaczenia i moze ule¬ gac zmianie w szerokich granicach, przykladowo 0-^150°C. Jest oczywistym dla fachowca, ze tak pro¬ wadzone acylowanie ulegac bedzie zaburzeniu przez konkurencyjne lub nawet selektywne acylowanie lancucha bocznego (RJ o ile w lancuchu tym wy¬ stepowac beda pierwszo lub drugorzedowe grupy aminowe.' Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja centra asymetrii i z tego wzgledu wyste¬ powac moga w postaci dwóch, optycznie czynnych enancjomerów. Racemiczne zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, bedace kwasami w któ¬ rych R oznacza atom wodoru tworza sole z ami¬ nami organicznymi. Zatem te racemiczne postaci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc rozdzielone na optycznie czynne po¬ staci, klasyczna metoda polegajaca na wytworzeniu diastereiaomearyeznych soli z optycznie czynnymi aminami i nastepnie rozdzieleniu tych soli na dro¬ dze selektywnej krystalizacji. Alternatywnie zwiaz¬ ki takie, zawierajace zasadowa aminowa grupe funk¬ cyjna rozdzielic mozna przez wytworzenie soli i optycznie czynnymi kwasami, korzystnie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfonowy.Stwierdzono, ze na ogól, jeden z optycznie czyn¬ nych enancjomerów ma wieksza aktywnosc niz dru¬ gi.Przebieg reakcji prowadzonych w ramach sposo¬ bu wedlug wynalazku sledzic mozna typowo, meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plyt¬ ki dostepne w handlu. Odpowiednimi eluentami sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub ich odpowiednie mie¬ szaniny, pozwalajace na rozróznienie substancji wyj¬ sciowych produktów, produktów ubocznych i w nie¬ których przypadkach zwiazków posrednich. Stosu¬ jac metody znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udoskonalenie postepowania przedstawionego w ponizszych przykladach, przykladowo mozliwy jest dobór bardziej optymalnych czasów reakcji i temperatur jak równiez dobór bardziej optymalnej syntezy dla poszczególnych zwiazków.Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku z latwoscia przystosowu- 10 15 20 25 40 je sie do wykorzystywania w klinikach jako sro¬ dek przeciwko cukrzycy. Hypoglikemiczne dziala¬ nie wymagane dla zwiazków stosowanych w prak¬ tyce klinicznej ustala sie w tescie tolerancji glu¬ kozy omówionym ponizej. Dziewicze toiiale szczury plci meskiej stanowily zwierzeta doswiadczalne do przeprowadzenia omawianego testu. Zwierzetom bioracym udzial w eksperymencie nie podawano jedzenia na okolo 18—24 godziny przed próbami.Szczury zwazono, (przeliczono i pogrupowano w grupy po 5 lub 6 zwierzat w zaleznosci od potrzeb.Kazdej grupie zwierzat podano nastepnie dootrze¬ wnowa dawke glukozy (jeden gram/kg) i doustnie woda (zwierzetom kontrolnym) badz roztwór bada¬ nego zwiazku (w dawce, zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg). Poziom glukozy we krwi, wyra¬ zony w mg/100 ml mierzono w próbkach krwi po¬ bieranej z ogonów przez okres 3 godzin zarówno u zwierzat kontrolnych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane. Z pomiaru poziomu gluko¬ zy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym po¬ dawano zwiazki badane obliczano % obnizenia po¬ ziomu glukozy po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzi¬ nach i 3 godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem.Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Poziom glukozy po podaniu zwiazku badanego 30 Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Xioo% Substancje przydatne w praktyce klinicznej jako srodki hypoglikemiczne ujawniaja swoja aktywnosc w wyzej opisanym doswiadczeniu. Aktywnosc hy- poglikemiczna badanych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiad¬ czalnie i podano w tablicy 1. W tablicy tej zesta¬ wiono jedynie dane o poziomie glukozy.we krwi po okresie 30 minut i jednej godziny. 9% obnize¬ nie poziomu glukozy we krwi odzwierciedla, na ogól, statystycznie liczaca sie aktywnosc hypoglike- miczna w omawianym tescie. Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktywnosc hypoglikemicz- na dopiero po 2 lub 3 godzinach od podania war¬ tosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tablicy 1.Tablica 1 Aktywnosc hypoglikemiczna pochodnych oksazo- lidynodionów-2,4 o wzorze 22 wyznaczona w tescie tolerancji glukozy u szczurów Znaczenie podstawnika Ar we wzorze "22 1 1 | grupa 2-tienylo | „ ~ 5-benzoilo 1 „ „ 3-bromo 5-bromo 5-chloro |" **.«. 2 10 25 10 | 10G ¦ | 1O0 | % obnizenia poziomu glukozy we krwi 30 minut 3 11 10 8 36 | 26 1 godzina 4 | 8 1 7 1 6 19 | 1711 133 220 Tablica 1 c.d.I 1 grupa 3-ttenylo-3-metoksy- \^f ~ S^metoksy- 3-metylo- 1 „ „ 5-metylo- \» „ 5-fenylo- 3-tienylo- „ „ 4-bromo- „ „ 4-metoksy- „ „ 4-metoksy-2- -metylo- 4-etoksy- „ „ 4-etoksy-2- -metylo- „ „ 4-propoksy- « » 2-furylo „ „ 3-bromo- „ „ 5-bromo- 1 „ „ 5-chloro- 1 „ „ 3-metoksy- „ „ 5-metylo- | „ ,, 5-fenylo- 3-furylo- grupa 3-furylo-2,5-dwumetylo- ' » » 4-jodo- „ 3-benzyi[b] tienylo- „ 7-benzo[b] tienylo- 1 „ 7-benzo[b] furany 1 1 „ „ 5-chloro- 1 „ 8-chromanylo- 1 „ „ 6-chloro- I „ „ 6-fluoro- 1 „ 2,3-dwuhydrobenzofu- ranyl- 1 „ „ 5-chloro- 1 „ 5-izoksazolilo- 1 „ „ 3-metylo- 2 5 25 100 10 50 50 1 10 1 15 100 10 5 5 5 5 5 100 10 25 5 50 10 25 25 100 5 10 5 100 25 100 100 — 10 — 10 10 —~ 25 — 100 3 13 9 30 14 18 1 23 20 31 14 11 16 19 7 11 27 11 18 11 19 2 21 10 27 6 17 14 33 (e) 19 (e) 11 —4 — 23 (e) — — — — — — 4 4 16 7 17 | 12 1 10 5~(b) 20 17 25 0 F 14 19 12 6 23 7 To 11 20 11 1 20 1 10 19 4^c) 13 8 lelf) o (f) 5 12 (d) 10 (f) — 1 11 1 9 1 — 23 (g) — | 7(h) | (a) 11 po 2 godzinach (c) 10 po 3 godzinach (d) 16 po 2 godzinach; 10 po 3 godzinach (e) po 0,75 godzinach (i) po 1,5 godzinach fe) po 0,75 godzinach (h) 24 po 2 godzinach, 14 po 3 godzinach.133 220 13 14 W praWyce klinicznej pochodne oksazolidynodio- nu-£,4 wytwarzane sposobem wedfcig wynalazku podaje sie ssakom, w tym równiez ludziom metoda doustna lufo pozajelitowa. Korzystnie zwiazki te po¬ daje sie doustnie uznajac ten sposób za dogodniej¬ szy i pozwalajacy un&nac bólu i podraznien zwia¬ zanych z wezyki/wagiem.Jednakze w warunkach gdy pacjent nie moze przelknac teku lub absorpcja leku droga jelitowa jest ograniczona z powodu choroby lub wystepo¬ wania innych nieprawidlowosci, cenna zaleta zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowi mozliwosc podawania ich w sposób pozajeli¬ towy. Przy obu systemach podawania dawki zawie¬ raja sie w granicach od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dzien¬ nie, i podawane moga byc jednorazowo lub w kil¬ ku mniejszych dawkach.Jednakze, indywidualna dawke dla kazdego pa¬ cjenta poddawanego leczeniu ustalac powinna oso¬ ba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu poczatkowo, na ogól, podaje sie mniejsze dawki stopniowo zwiekszajac ilosc specy¬ fiku podawanego az do uzyskania najbardziej od¬ powiedniego dawkowania leku. Wielkosc ustalonej dawki zalezy od stanu chorego oraz rodzaju zwiaz¬ ku stosowanego w leczeniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja omówione wyzej zna¬ czenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiaz¬ ku o wzorze 1, w polaczeniu z dopuszczalnym far¬ maceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznym nosników zalicza sie obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roz¬ twory wodne i organiczne. Zwiazek aktywny wyste¬ puje w kompozycjach farmaceutycznych w ilosciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie. I tak, przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem formujac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podob¬ ne.Kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, dodat¬ kowo moga takze zawierac skladniki takie jak sub¬ stancje smakowo-zapachowe, slodzace, substancje pomocnicze i tym podobne. Przy podawaniu poza jelitowym zas, zwiazki aktywne laczy sie ze steryl¬ nymi roztworami wodnymi lub organicznymi for¬ mujac roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny do wstrzykiwania.Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju seza¬ mowym i arachidowym, w wodnych roztworach glikolu propylenowego i tym podobnych mediach, jak równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wo¬ dzie dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycz¬ nym kwasowych soli addycyjnych zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku. Roztwo¬ ry do wstrzykiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie, do¬ miesniowo przy czym dla czlowieka najkorzystniej¬ sze jest podawanie domiesniowe.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przykla¬ dy. Przyklady te nie ograniczaja jednakze zakresu 5 wynalazku do szczególowych rozwiazan omówio¬ nych w tych przykladach. iPrzyklad L a) ^«r metylotsaililoksyetyloaaitryl, 7g (0,036 mola) ftK^lorochrcmiano-S-karbaldehydu 10 w 70 ml chlorku metylenu oziebia sie do tempera¬ tury 0,5°C, dodaje 100 mg jodku cynku po czym dodaje sie po kropli 4,26 g (0,043 mola) trójmetylo- sililokarbonitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 64 godziny po 115 czym przemywa sie kolejno trzema porcjami nasy¬ conego kwasnego weglanu sodu oraz jedna porcja roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 9,5 g tytulowego zwiazku w postaci oleju. Widmo 20 w podczerwieni (CHiCl2) 2857, 14791, 1215, 1190, 1060 cm—1. b) Chlorowodorek l-(6-chloro-8-chromanylo)-l- - hydroksymetylo-imddoectru etylowego, Do oziebionego do temperjatury 0—5°C niasyco- 25 nego chlorowodorem etanolu (250 ml) dodaje sie po kropli roztwór 9,29 g zwiazku otrzymanego w cze¬ sci a) niniejszego przykladu w 15 ml etanolu, utrzy¬ mujac temperature ponizej 10°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0—5°C przez 35 minut, po czym 30 odparowuje otrzymujac olej. Po krystalizacji z mie¬ szaniny etanol eter otrzymuje sie 5,7 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 125—127°C (roz¬ klad). Widmo masowe m/e: 271/269. c) 5-6^chloro-8-chromanylo/oksazolidynodion-2,4, 35 5,4 g (18,6 mola) zwiazku otrzymanego w czesci b) niniejszego przykladu rozprowadza sie na zawie¬ sine 250 ml czterowodorofuranu, oziebia w miesza¬ ninie wody z lodem i dodaje 6,01 g (0,06 mola) trój- etyloaminy. Przez zimna mieszanine przepuszcza sie 40 fosgen przez 30 minut, miesza w temperaturze po¬ kojowej przez godzine, przy czym przelewa do 1 litra pokruszonego lodu. Po zakonczeniu reakcji oziebiona mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie trze¬ ma .porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrak- 45 ty przemywa sie nasyconym roztworem chlorku so¬ du, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje sie z toluenu i otrzymuje 3,28 g oczyszczonego ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 170— 172°C. Widmo masowe m/je: 269/267. Analiza ele¬ mentarna dla C^H^^Cl: Gbliozono: C 53,84 H 3,77 N 5,23 Znaleziono: C 53,73 H &,83 N 5,48 Przyklad IL a) 2-(6-fluoro-8-chromanylo)-2- 55 -trójmetylosililoksyetylonitryl, Postepujac jak opisano w przykladzie la) prze¬ ksztalca sie 3,2 g (0,0178 mola) 6-fluorochromano-8- -karlboaldehydu w 4,51 g tytulowego zwiazku w po¬ staci oleju. Widmo masowe m/e 279, widmo w pod- 60 czerwieni (CHaCla) 1498, 1205, 1066dm-1. b) Chlorowodorek l-(6-fluoro-8^hromanylo)-l-hy- droksymetyloimddoestru etylowego.Postepujac jak opisano w przykladzie Ib) z tym, ze reakcje w temperaturze 0—5°C prowadzi sie 65 przez 1 godzine, przeksztalca sie 4,4 g zwiazku 50133 220 15 otrzymanego w przykladzie w 4,1 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 124—126°C (roz¬ klad). Widmo masowe m/e 253. c) 5-(6-fluoro-8-chromanylo)oksazolidynodion-2,4.W sposób opisany w przykladzie I c) prze- 5 ksztalca sie 3,9 g (0,0134 mola) zwiazku otrzy¬ manego w przykladzie w surowy tytulowy zwiazek.Surowy staly produkt rozpuszcza sie w IN roztwo¬ rze wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwiema porcja¬ mi eteru. Produkt wytraca saa (ponownie przez po- 10 wolne przelanie alkalicznej fazy wodnej do nad¬ miaru 3N roztworu kwasu, solnego. Po rekrystaliza¬ cji z toluenu otrzymuje sie 2,73 g oczyszczonego ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 174— 176°C. Widmo masowe m/e 251. 15 Analiza elementarna dla C^H^O^F: Obliczono: C 57,37 H4,01 N5,58 Znaleziono: C 57,74 H3,91 N5,40 Przyklad III. a) ,[2-(5-chloro-2,3-dwuwodoro- -7-benzo) b) furanylo(-2-trójmetylosililoksyetyloni- *o tryl], 000 mg (4,9 mmola) 3-cMoro-2,3^dwuwodorobenzo( b) -furano-7-karfoaldehydu rozpuszcza sie w 25 ml eteru, po czym dodaje sie 20 mg jodku cynku oraz 970 mg <9,8 mmola) trójmetylosililokarbonitrylu i ca- 25 losc miesza sie przez 16 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym rozciencza sie 50 ml eteru, prze¬ mywa sie trzema porcjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu oraz jedna porcje roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym siarczanem 30 magnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 1,4 g tytu¬ lowego zwiazku w postaci oleju. Widmo masowe m/e 283/281. Widmo w podczerwieni (CHfCl,) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm-^1.W ten sam sposób przeksztalca sie 5-fluoro-2,3- 35 -dwuwodoorobenzo -(5-fluoro-2,3-dwuwodoro-7-benzo)b metyiosililoksyetylonitryl, b) Chlorowodorek l-(5^chloro-2,3-dwuwodoro-7- -benaob(-furanylo)-il-hydroksymetyloimidoestru 40 etylowego.Postepujac jak podano w przykladzie Ib) 1,37 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniej¬ szego przykladu przeksztalca sie w tytulowy zwia¬ zek. Poczatkowo wyodrebniona stala substancje roz¬ ciera sie dwukrotnie na papke z eterem otrzymu¬ jac 1,28 g oczyszczonego zwiazku o temperaturze to¬ pnienia 149—152°C (rozklad). Widmo masowe m/e 257/255. Widmo w podczerwieni (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 om-1.W ten sam sposób fluoropochodna zwiazku otrzy¬ mana w czesci a) niniejszego przykladu przeksztal¬ ca sie w chlorowodorek *l-5-£luoro-2,3-dwuwodoro- -7-benzob(furanyro)-l-hydroksymetyloimidoester etylowy. 55 c) 5-5-chloro-2,3-dwuwodoro-7-benzo)b(-iuranylo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac jak podano w przykladzie Ic) 1,1 g ty¬ tulowego zwiazku otrzymanego w czesci b) niniej¬ szego przykladu przeksztalca sie otrzymujac po re- 60 krystalizacji z toluenu w 630 mg tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 197—199°C. Widmo masowe m/e 255/253; Widmo w podczerwieni (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cmH W ten sam sposób analog fluorowy otrzymany w _ 50 16 czesci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w 5-(5-fluoro-2,3^wuwodoro-7-benzo)b(furanylo)^ksa- zolidynodion-2,4.Przyklad IV. a) 2-<3-metylo-54zoksazolilo)-2- -trójmetylosililoetylonitryl.Postepuje sie jak to opisano w przykladzie la) i przeksztalca sie 3,4 g (0,032 mola) 3Hmetyloizoksa- zolo-5Hkartoaldehydu w tytulowy zwiazek, który wy¬ odrebnia sie w postaci oleju w ilosci 6,5 g (analiza nmr nie wykazuje obecnosci aldehydowego protonu w produkcie.W ten sam sposób izotiazolo-54carbaldehyd prze¬ ksztalca sie w 2-(5-tiazolilo)-2-trójmetylosililoetylo- nitryl oraz 5nmetyloizoksazolo-3-karbaldehyd (otrzy¬ many wedlug Kaneli wspól, japonski opis patento¬ wy nr 62(17,572)) przeksztalca sie w 2-(5Hmetylo-3- izoksazoilo-2-trójmetylosililoetylonitryl. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(3-metylo-5-iz ksazoilo)-metylo-imidoestru etylowego. 6,5 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu rozpuszcza sie w zimnym, nasyconym roztworze chlorowodoru w etanolu (50* ml) i utrzymuje w temperaturze 5°C przez 16 go¬ dzin. 3,3 g tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 119^121°C wyodrebnia sie przezprzesaczenie.W ten sam sposób inne zwiazki otrzymane w cze¬ sci a) niniejszego przykladu przeksztalca sie w chlo¬ rowodorek l-hyroksy-l-(5-izotiazolilo)metylo-imido- estru etylowego oraz w chlorowodorek 1-hydroksy- -l-(5-metylo-3-izoksazolilo)- metylo-imidoestru ety¬ lowego. c) 5-(3-metylo-5-izoksazolilo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie Ic) 2,2 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Po zakonczeniu reakcji przez przelanie mieszaniny reakcyjnej do pokruszonego lodu, pro¬ dukt ekstrahuje sie eterem, polaczone ekstrakty su¬ szy sie i odparowuje otrzymujac 1,4 g oleju.Nastepna ekstrakcja octanem etylu i odparowa¬ nie daje dodatkowe 0,4 g oleju. Obie porcje oleju laczy sie i dzieli miedzy 25 ml IN roztwór wodo¬ rotlenku sodu i 25 ml eteru. Alkaliczna faze wod¬ na oddziela sie, zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahuje 25 ml octanu etylu. Ekstrakt or¬ ganiczny przemywa sie woda, odparowuje do sucha, a pozostalosc rozciera sie z eterem otrzymujac 146 mg produktu o temperaturze topnienia 173—175°C.Faze eterowa odparowuje sie do sucha i rozciera ze swieza porcja eteru otrzymujac 238 mg zwiazku o temperaturze topnienia 175—177°C« W ten sam sposób inne zwiazki otrzymane w cze¬ sci b) niniejszego przykladu przeksztalca sie w 5-(5- izotiazolilo) oksazolidynodion-2,4 oraz w 5^(5-metylo- -3-izoksazolilo) oksazolidynodion-2,4.Przyklad V. a) 2-(3-furylo-2-trójmetyloksyety- lonitryl.Do mieszaniny 1,92 g (20 mmoli) 3-furaldehydu x okolo 100 mg jodku cynku w 25 ml eteru dodaje sie po kropli 4,84 g (48 mmoli) trójmetylosdlilokartooni- trylu. Mieszanine miesza sie przez okolo 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno nasyconym roztworem kwa¬ snego weglanu sodu, woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym133 220 W 18 siarczanem sodu, saczy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 2,2 g g-(3-furylq)-2- -trójjm^tylpsilol^syetylonitrylu. Analiza widmowa: pnmr (CDC1*): 0,2 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,4 (m,lH), 7,3 (m, 1H), 7,5 fxn,W). ; b) CJilprpwodorek l-hydro^y-l-(3-furylometylo^ imidpestru etylu, 1,Q g 2-(3-furylo)-2-tr6jmetylosilokpyetylonitrylu rozpuszcza sie w 10 ml nasyconego roztworu chlo¬ rowodoru w etanolu w temperaturze Q—5°C. Otrzy- 10 many roztwór utrzymujemy w temperaturze okolo 5°C przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do okolo polowy objetosci i rozciencza eterem.Po przesaczeniu i przemyciu eterem otrzymuge sie 746 mg chlorowodorku l-hydroksy-l(3-furylo)-etylo- « -imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 113—115°C. Widmo masowe m/e 169. c) 5-(3-furylo)oksazolidynodion-2,4. 1,5 g (7,5 mmola) chlorowodorku l-hydroksy-1/3- -furylometylo-imidoestru etylowego, 50 ml cztero- 2Q wodorofuranu i 2, 21 g (21,9 mmoli) trójetyloaminy ochladza sie lacznie do temperatury 10°C. Przez ochlodzona mieszanine reakcyjna przepuszcza sie fo- sgen przez 20 minut. Po mieszaniu mieszaniny przez dalsze 30 minut przepuszcza sie azot przez mieszanine przez dalsze 10 minut. Mieszanine reak¬ cyjna przelewa sie powoli do 100 g pokruszonego lodu. Produkt wydziela sie przez ekstrakcje dwie¬ ma porcjami eteru i surowy produkt wyodrebnia sie po odparowaniu w postaci oleju. Olej rozprowa¬ dza sie 5 min IN roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Zasadowa faze wodna zakwasza sie i ekstrahuje swiezym eterem.Produkt wydziela sie w ilosci 600 mg w postaci gumowatej substancji przez odparowanie drugiego ekstraktu eterowego. Po rozcieraniu z chloroformem Otrzymuje sie 109 mg oczyszczonego 5-(3-furylo) oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 86— 88°C, Widmo masowe m/e 167. Po dodaniu heksa¬ nu do chloroformowej fazy organicznej po rozcie¬ raniu otrzymuje sie drugi rzut produktu w ilosci 66 mg o temperaturze topnienia 86—88°C; Widmo masowe m/e 167.Analiza elementarna dla C7H5O4N: Obliczono: C 50,31 H 3,01 N 8,38 Znaleziono: C 49,97 H 1,13 N8,37 Przyklad VI. a) 2-(5-chloro-2-furylo)-2-trójme- tylosililoksyetylonitryl. 2,7 g (21 mmoli) 5Hchloro-2-furaldehydu rozpu¬ szcza sie w 30 ml eteru. Dodaje sie 6,3 ml (50 mmo¬ li) trójmetylosililokarbonitrylu i okolo 50 mg jodku cynku i miesza sie przez 1,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, kontrolujac w tym czasie przebieg reaikcji metoda chromatografii cienkowarstwowej (8:1 mieszanina heksan: octan etylu). Analiza wy¬ kazala calkowity przebieg reakcji. Po zatezeniu do sucha otrzymuje sie 5,5 g 2-(5-chloro-2-furylo)-2- trójmetyloksyetylonitrylu w postaci oleju. Analiza: pnmr (CDClrf: 0,3 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,5 (d,lH).Ib) Chlorowodorek l-(5-chloro-2-furylo)-l-hydro- ksymetyloimidoestru etylowego. 2,3 g 2-(5-chloro^2-furylo)-2-trójmetylosiloksyety- lonitrylu rozpuszcza sie w 25 ml nasyconego roz¬ tworu chlorowodoru w etanolu w temperaturze 0°C. 30 35 40 45 50 55 00 Roztwór utrzymuje sie w temperaturze okolo 5°C przez 2,5 godziny po czym zateza do oleju. Rozcie¬ ranie oleju w 20 ml eteru prowadzi sie do otrzy¬ mania 1,2 g chlorowodorku M5-chloro-2-furyk) 1- -hydroksymetylo-imidoestru etylowego o tempera¬ turze topn. 112r-^ll4°C. Widmo masowe m/e: 203. e) 5^<5^chloro-2-furylo) oksazolidynodion-2,4. 1,2 g (j5 mmoli) chlorowodorku l-(5-€hloro-2-fu«Fy- lo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego rozpra¬ sza sie na zawiesine w 50 ml czterowodorofuranu i eziettfa lodem. Nastepnie dodaje sie 2,1 ml (15 mmo¬ li) trójetyloaminy, przepuszcza sie przez mieszanine reakcyjna fosgen przez 20 minut, utrzymujac tempe¬ rature miedzy 10 a 20°C. Przez mieszanine prze¬ pedza sie azot i calosc przelewa sie powoji do 100 ml pokruszonego lodu. Po przerwaniu reakcji ozie¬ biona mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 100 ml eteru, ekstrakt reefkstrahuje sie nastepnie nasycen nym roztworem chlorku sodu i zateza do oleju.Olej zadaje sie w 15 ml swiezego eteru, roztwór klaruje sie i ekstrahuje 10 ml IN roztworu wo¬ dorotlenku sodu.Zasadowy ekstrakt zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym i produkt wyekstrahowuje sie do octanu etylu. Po reekstrajccji woda warstwe octanu etylu zateza sie do 550 mg oleju. Porcje 500 mg te¬ go oleju oczyszcza sie chromatograficznie (na 50 ml zelu krzemionkowego przy zastosowaniu jako eluen- tu mieszaniny 5:1 heksan:octan etylu z 5% kwasu octowego, kontrolujac prace metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej (ten sam eluent).Koncowe frakcje zawierajace produkt laczy sie, odparowuje do sucha i zadaje heksanem, otrzymu¬ jac 177 mg 5-(chloro-2-furylo)oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 1,12—114°C. Widmo masowe m/e 201. Wspólczynnik refrakcji RF = 0,25 (5:1 he¬ ksan: octan etylu) 5% kwasu octowego. Analiza ele¬ mentarna dla C7H*04NC1: Obliczono: C 41,71 H2,00 N6,95 Znaleziono: C 41,80 H2,21 N6,77 Przyklad VII. a) 2-{5-bromo-2-furylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 1,1, g (6 mmoli) 54romo-2-furaldehydu rozpuszcza sie w 50 ml eteru. Dodaje sie katalityczna ilosc oko¬ lo 50 mg jodku cynku oraz — po kropli — 746 mg (1,2 równowaznika) trójmetylosililokarbonitrylu.Przebieg reakcji kontroluje sie metoda analizy wi¬ dma w podczerwieni (zanikanie typowych linii ab¬ sorpcyjnych grup karbonylowych) oraz pnmr (za¬ nikanie typowych pików protonów aldehydowych.Po uplywie 60 minut w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, dwukrotnie woda i w koncu roztworem chlorku sodu, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowuje otrzymujac 1,2 g 2-(5-bromo-2-furylo)-2-trójmetylosilosiloksy- -etylonitrylu w postaci oleju, pnmr (CDC18)6: 0,3 (s,9H), 5,6 (s,lH), 6,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H). fo) Chlorowodorek l-(5-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetyloimidoestru etylowego. Postepujac jak to opisano w przykladzie V.b z tym, ze nie zateza sie mieszaniny reakcyjnej przed dodaniem eteru prze¬ ksztalca sie 1,2 g 2-(5-bromo-2-furylo)-2-trójmetylo- siloksyetylonitrylu w 480 mg chlorowodorku l-(5- bromo-2-furylo)-l-hydiroksymetylOHimidoestru etylu133 220 19 20 o temperaturze topnienia 120—122°C. Widmo ma¬ sowe m/e 247—249, Mniej czysty drugi rzut zwiaz¬ ku w ilosci 235 mg o temperaturze topnienia 104— 106?C otrzymuje sie przez odparowanie macierzy¬ stego roztworu i zadanie pozostalosci eterem. c) 5-(5-bromo-2^furyloolksaz(0(lidynodaon^2,4. 982 mg (3,4 mmola) chlorowodorku l-(5-bromo-2- -furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego przeksztalca sie w 126 mg 5^C5jbramo-i2-furylo) oksa- zolidynodion-2,4 o temperaturze topnienia 126— 129°C wedlug sposobu opisanego w przykladzie, wi¬ dmo masowe m/e 245, 247, Wspólczynnik refrakcji Rf = 0,2 (5:1 heksan: octan etylu z 5% kwasu octo¬ wego.Przyklad VIII. a) 2-(3-bromo-2-furylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie Va) i 1,75 g (10 mmoli) 3-bromo-2-furaldehydu w 50 ml eteru poddaje sie reakcji z 8,8 ml (70 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu w obecnosci okolo 100 mg jodku cynku. Po uplywie przebiegajacej 16 go¬ dzin reakcji, klarowna warstwe eterowa dekantuje 6ie znad osadu i odparowuje do sucha otrzymujac 3 g 2(3-bromo-2-furylo)-2-trójmetylosiloksyetyloni- Lrylu. Wspólczynnik refrakcji Rf = 0,7 (3:1 heksan: octan etylu). b) Chlorowodorek l-(3-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego. 6,8 g 2-(3-bromo-2-furylo)-2-trójmetoksysililoetylo- nitrylu rozpuszcza sie w 70 ml nasyconego roztwo¬ ru chlorowodorku w etanolu w temperaturze 0°C i mieszanine utrzymuje sie przez 2 godziny w tem¬ peraturze okolo 5°C. Po odparowaniu do sucha i rozcieraniu pozostalosci z acetonem otrzymuje sie 4,4 g chlorowodorku l-(3-bromo-2-furylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego o temperaturze to¬ pnienia 117—119°C (rozklad). c) 5-(3-bromo-2-furylo) oksazolidynodion-2,4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIc) z tym, ze przepuszczanie przez mieszanine reakcyj¬ na fosgenu prowadzi sie w temperaturze 0—10°C, przeksztalca sie 4,4 g chlorowodorku l-/3-bromo-2- -furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego w oczyszczony 5-(3-bromo-2-furylo)oksazolidynodion- -2,4 w ilosci 847 mg o temperaturze topnienia 128— 130°C. Wspólczynnik refrakcji Rf 0,20 <5:M heksan" octan etylu z 5% kwasu octowego).Analiza elementarna dla: C^H^O^Br Obliczono: C 36,16 H 1,63 N 5,69 Znaleziono: C 34,40 H 1,88 N5,67 Przyklad IX. a) 2-(2-furylo)-2-trójmetylosilo- ksy-etynitryl. 24 g (0,25 mola) 2-furaldehydu oziebia sie do tem¬ peratury 0—5°C, dodaje 500 mg jodku cynku i mie¬ sza, po czym dodaje sie co kropli 30 ml trójmety¬ losililokarbonitrylu. Mieszanine ogrzewa sie do tem¬ peratury pokojowej i miesza przez okolo 64 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu, ekstrahuje dwu¬ krotnie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadaje weglem aktywnym, saczy i odparowuje otrzymujac 36 g 2-(2-furylo)-2-trójmetylosiloksyety- lonitrylu w postaci oleju z wydajnoscia 74%: pnmr (CDC18) 6:0:2 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,5 (m.lH), 7,4 (d,lH). b) l-(2-furylo)-l-hydroksymetylo-imidoester ety¬ lowy. 5 Postepujac w sposób opisany w przykladzie Vb) poddaje sie 15 g 2-(2-furylo)-2-trójmetylósiloksyety- lonitrylu reakcji z nasyconym roztworem chlorowo¬ doru w etanolu z wyjatkiem zastosowania czasu re¬ akcji okolo 2 godzin. Surowy produkt oddziela sie 1Q przez odparowanie do oleju mieszaniny reakcyjnej.Olej dzieli sie miedzy 400 ml chloroformu a nasycony roztwór kwasnego weglanu soda Faze chloroformowa przemywa sie dwukrot¬ nie swiezym nasyconym roztworem kwasnego 15 weglanu sodu, jeden raz roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i po zatezeniu otrzymuje sie 10,6 g (wydajnosci 81%) 1^2-furylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru ety¬ lowego, pnmr (CDC1,) 8:1,3 (t,3H), 4,1 (q, 2H), 5,1 20 (s. 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 6,3 (m, '2H), 7,3 (d, 1H). c) 5-(2-furylo)-oksazolidynodion-2,4. 10,5 g (6,2 mmola) l-(2-furylo)-l-hydroksymetylo- imidloestru etylowefgo rozpuszcza sie w 125 ml czterowodorofuranu w trakcie mieszania i roztwór 25 ochladza sie do temperatury 0—5°C. Dodaje sie 12,5 g (0,124 mola) trójetyloaminy i przez zimny roztwór przepuszcza sie fosgen przez 35 minut, po czym ogrzewa sie do temperatury pokojowej i mie¬ sza przez dalsze 16 godzin. Mieszanine reakcyjna powoli przelewa sie do 1 litra mieszaniny wody z lodem. Produkt ekstrahuje sie trzema porcjami octanu etylu. Ekstrakty laczy sie i produkt ekstra¬ huje sie czterema porcjami IN roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Polaczone wodne ekstrakty zakwasza sie 6N roztworem kwasu solnego i ekstrahuje pro¬ dukt czterema porcjami chloroformu.Ekstrakty chloroformowe laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadaje weglem aktywnym, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,1 g surowego produktu w postaci oleju. Olej oczyszcza sie chromatograficznie na 100 g zelu krzemionkowe¬ go stosujac jako eluent mieszanine 2:1 chloroform: octan etylu zbierajac frakcje po 10 ml i prowadzac kontrole metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po odparowaniu frakcji 36-48 otrzymuje sie 281 mg oczyszczonego 5-(2-furylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 99—102°C. Widmo masowe m/e 167. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 235 mg wysoko oczyszczonego produktu o tempera¬ turze topnienia 101—103°C.Analiza elementarna dla C7HB04N: Oblicizono: C 05,31 H 3,02 N8,38 Znaleziono: C 50,41 H 3,25 N8,28 Przyklad X. a) 2-(5-fenylo-2-tienylo)-2-trój- 55 metylosililoksyetylonitryl. 0,9 g aldehydu 5-fenylo-2^tiofenpwego w 35 ml eteru poddaje sie reakcji z 1 ml trójmetylosililokar¬ bonitrylu w obecnosci okolo 50 mg jodku cynku. Po jednej godzinie mieszanina w temperaturze poko- 60 jowej badanie metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca.Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 1,65 g 2-(5- fenylo-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu, wspólczynnik refrakcji Rf 0,5 (5:1 heksan: octan 65 etylu z 5% kwasu octowego). 30 35 43 50133 220 21 22 b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(5-fenylo-2-tieny- loj-metyloimddoestru etylowego. 1,6 g 2-(5-fenylo-2-t:enylo)-2-trój(metylosililoksy- etylonitrylu rozpuszcza sie 30 ml zimnego, nasyco¬ nego chlorowodorem etanolu i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 0^5 °C przez okolo 17 godzin..Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i zadaje octanem etylu otrzymujac 0,9 g chlorowodor¬ ku l-hydroksy-l-(5-fenylo-2-tienylo)metyloimidoe- stru etylowego, pnmr (DMSO): obejmuje pasma 1,1 (3H), 4,0 (2H), 5,2 (1H), 6,5 (1H). c) 5-(5-fenylo-2-tienylo)oksazolidyiiodion-2,4. 790 mg (2,6 mmola) chlorowodorku 1-hydroksy-l- -(fenylo-2-tienylo) metyloimido-estru etylowego i 1,4 ml (10 mmoli) trójetyloaminy poddaje sie rea¬ kcji z fosgenem i produkt reakcji wydziela sie chromatograficznie na 200 g zelu krzemionkowego, .stosujac jako eluent mieszanine 2:1 octanu etylu: heksan i otrzymuje sie 172 mg 5-(5-fenylo-2-tieny- lo) oksazolidynodioiiu-2,4 o temperaturze topnienia 233-235°C.Analiza elementairna dla ClijHgOsNS: Obliczono: C 60,23 H 3,50 N5,40 Znaleziono: C 59,94 H 3,65 N5,38 Przyklad XI. a) 2-(2-tienylo)-2-trójmetylosili- 1oksyetylanitryl.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IXa) i poddaje sie reakcji 56,1 g (46,8 ml, 0,5 mola) alde¬ hydu 2-tiofenylowego z 60 ml trójmetylosililokar- foonitrylu w obecnosci okolo 0,5 g jodku cynku, otrzymujac 92 g 2-(2-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitrylu w postaci oleju; widmo masowe m/e 211, pnmr (CDC13) 8: 0,2 (s, 9H), 5,8 (s, 1H), 6,9—7,5 (m, 3H). b) l-hydroksy-l-(2-tienylo)metyloimidoester etylo¬ wy 45 g 2^<2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu rozpuszcza sie w 450 ml absolutnego etanolu. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury 0—5°C i przepusz¬ cza sie przez ten roztwór chlorowodór przez 40 mi¬ nut. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze oko¬ lo 5°C przez 16 godzin i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc zadaje sie 200 ml porcja eteru, po czym dzieli sie miedzy 400 ml chlorku metylenu i nasyco¬ ny roztwór kwasnego weglanu sodu. Faze organi¬ czna przemywa sie dwukrotnie nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, dodaje wegiel akty¬ wny, saczy sie i zateza otrzymujac 1-hydroksy-l- -(2-tienylo) metylo-imidoester etylowy w postaci oleju zestalajacego sie po odstaniu, w ilosci 10 g, pnmr ,(CDC18) 8: 1, 2 5,9 (s, 1H), 6,8—7,3 (m, 3H), 7,3—8,1 (s, 1H). c) 5-(2-tienylo)oksazolidynodion-2,4. 10 g (5,4 mmoli) l-hydroksy-l-(2-tienylo)metylo- ester etylowy i 15,1 ml (10,8 mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml czterowodoeofuran. Roztwór oziebia sie do temperatury 0—5°C i przepuszcza sie przez ten roztwór fosgen przez 4*5 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez dalsze 5 godzin w tempera¬ turze 0—5°C, po czym przelewa powoli do 1500 ml pokruszonego lodu. Produkt ekstrahuje sie 1,1 litra octanu etylu w trzech porcjach. Polaczone ekstrakty organiczne ekstrahuje sie nastepnie dwukrotnie na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodu oraz jeden raz mieszanina 1:1 nasyconego weglanu sodu i woda.Ekstrakty kwasnoweglanowe i weglanowy laczy sie, zakwasza do pH 1—2 roztworem kwasu solne¬ go i produkt ekstrahuje sie kilkoma porcjami estru.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie roztwo- 5 rem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, dodaje wegiel aktywny, saczy sie i odparowuje otrzymujac 3,0 g produktu. Po rekry¬ stalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,8 g 5-(2-tienylo)- oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 138 10 —140°C; widmo masowe m/e 183.Analiza elementarna dla C^H^NOsS: Obliczono: C 45,89 H2,75 N7,65 Znaleziono: C 45,99 H 2,87 N 7,62 Przyklad XII. a) 2^(3Hmetylo-2-tienylo)-2^trój- 15 metylosdliloksyetylondtryl.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IXa) poddaje sie reakcji 31,6 g <0,i25 mola) aldehydu 3- -metylo-2-tiofenylowego z 30 ml trójmetylosililokar- bonitrylu w obecnosci 500 mg jodku cynku przez 16 20 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 200 ml chlorku metylenu po czym wydziela sie produkt w sposób opisany w przykladzie XIII otrzymujac 52 g z wydajnoscia 93% 2-(3-metylo-2-tienylo)-2-trójme- tylosililoksyetylonitrylu, pnmr (CDC13) fi: 0,2 (s, 9H), 25 2,3 (s,3H), 5,7 b) l-hydroksy-M3-metylo-2-tienylo) metylo-imi¬ doester etylowy. v Do 100 ml zimnego etynolu nasyconego chlorowo¬ dorem dodaje sie po kropli 13 g 2-(3-metylo-2-tieny- 30 lo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu, utrzymujac tem¬ perature miedzy 0—4°C. Po uplywie 1 godziny w temperaturze 0—4°C, mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie trzy¬ krotnie 100 ml porcjami eteru po czym dzieli sie 35 miedzy 300 ml chlorku metylenu a nasycony roz¬ twór kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa dwiema dodatkowymi por¬ cjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu so¬ du, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sa- 40 czy sie i odparowuje otrzymujac 8,0 g, z wydajno¬ scia 69% l-hydroksy-l-(3-metylo-2-tienylo) metylo- -imido-estru etylowego o temperaturze topnienia 73-76°C, widmo masowe m/e 199. c) 5-(3-metylo-2-tienylo) oksazolidynodion-2,4. 45 6,0 g (0,03 mola) l-hydroksy-l-(3-metylo-2-tieny- lo)-metylo-imidoestru etylowego rozpuszcza sie w 75 ml czterowodorofuranu i oziebia do temperatury 0—5°C. Dodaje sie 6,07 g (8,37 ml, 0,06 mola) trój¬ etyloaminy, przepuszcza sie przez mieszanine fos- 50 gen przez 35 minut i przelewa powoli do 1 litra mieszaniny wody z lodem. Produkt ekstrahuje sie trzema porcjami octanu etylu. Ekstrakty laczy sie i poddaje ekstrahowaniu czterema porcjami nasyco^ nego roztworu kwasnego weglanu sodu. 55 Ekstrakty wodne laczy sie, zakwasza 6N roztwo¬ rem kwasu solnego i produkt ekstrahuje sie trze¬ ma porcjami swiezego octanu etylu. Polaczone eks¬ trakty organiczne laczy sie, suszy nad bezwodnym 60 siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzy¬ mujac z wydajnoscia 41%, 2,4 g produktu w posta¬ ci oleju, który krystalizuje po pocieraniu scianek naczynia. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,84 g oczyszczonego 5-(3-metylo-2-tienylo) oksazo- ^ lidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 119-121°C133 220 23 24 z ogólna wydajnoscia 31%, widmo masowe m/e 197.Analiza elementarna: dla C^HtOiNS: Obliczono: C 48,72 H 3,58 N 7,10 Znaleziono: C 48,65 H 3,58 N7,01 Drugi rzut w ilosci 0,63 g produktu otrzymuje sie przez ekstrakcje poczatkowych ekstraktów octanu etylu trzema porcjami IN roztworu wodorotlenku sodu i wyizolowanie produktu w sposób opisany powyzej.Przyklad XIII. a) 2-(5^metylo-2-tienyloM- -trójmetylosililoksyetylonitryl. 25 g (0,2 mola) aldehydu 5-metylo-2-tiofenylowego 266 mg jodku cynku i 100 ml eteru laczy sie i mie¬ sza w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie po kropli 23,5 g (0,24 mola) trójmetylosililokarboni- trylu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez dal¬ sze 2 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml eteru, przemywa sie dwiema porcjami po 50 ml 5% roztworu fewasnego weglanu sodu, prze¬ mywa sie dwiema porcjami po 25 ml roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje do sucha otrzymu¬ jac 42 g 2-{5-metylo-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitrylu, primr (CDClt) o: 0,2 (s,9H), 2,2 (s,3H), 5,6 (s, 1H), 6,6—7,4 (m, 2H). b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(5-metylo-2-tieny- lo)-metyloimidoestru etylowego. 550 ml etanolu nasyca sie chlorowodorem z jed¬ noczesnym schladzaniem do temperatury 0—5°C.Nastepnie rozpuszcza sie 42 g 2-(5-metylo-2-tienylo)- -2-trójmetyloisililoksyetylonitirylu i roztwór utrzymu¬ je sie w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozo¬ stalosc zadaje sie eterem dwumetylowym otrzymu¬ jac 33 g chlorowodorku l-hydroksy-l-(5-metylo-2- -tienylo)-metylo-imidoestru etylowego o temperatu¬ rze topnienia 122—123°C, pnmr (DMSO) 6: 1,1—1,6 <3H), 2,5 (3H), 4,6 (2H), 5,9 (1H), 6,6—7,2 (2H). 10 g (0,042 mola) chlorowodorku l-hydroksy-l-(5- -metylo-2-furylo) metylo-imidoestru etylowego, 14,1 g (0,14 mola) trójetyloaminy i 250 ml czterowo- dorofuranu oziebia sie lacznie do temperatury 0—5°C. Przez te ochlodzona mieszanine reakcyjna przepuszcza sie fosgen przez 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i przelewa sie do 275 ml pokruszonego iodu. Produkt ekstrahuje sie dwiema porcjami po 200 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne laczy sie i poddaje ekstrahowaniu dwiema porcjami po 150 ml IN roztworu wodorotlenku sodu. Ekstrakty al¬ kaliczne laczy sie, zakwasza sie kwasem solnym, c) 5-(5-metylo-2-tienylo)oskazolidynodion-2,4. pp czym ekstrahuje porcjami po 250 ml swiezego octanu etylu. W koncu, polaczone ekstrakty orga¬ niczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 7,2 g 5-(5-me- tylo-2-tienylo)oksazolidynodionu-2,4. Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny chloroform/heksan otrzymuje sie 910 mg oczyszczonego produktu o temperaturze to¬ pnienia 108—109°C, widmo masowe m/e 197.Przyklad XIV. a) 2^(5-chloro-2«4ienylo)-2-trój- metylo-sililoksyetylonitryl. 5 g (34 mmoli) aldehydu 5-chlorotiofenylowego, 50 mg jodku cynku i 30 ml eteru dwumetylowego oziebia sie lacznie do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie po kropli 4,04 g (40 mmoli) trójmetylosi- lilokarbonitrylu, ogrzewa do temperatury pokojo¬ wej i miesza sie przez 4 godziny. Dodaje sie dodat¬ kowe jednakowe porcje trójmetylosililokarbonitry- 5 lu oraz jodku cynku i mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 16 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem, przemywa dwiema porcjami po 30 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu, przemywa sie jedna porcja 30 ml nasyconego roz- 10 tworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i odparowuje sie otrzymujac 4,0 g 2- -(5-chloro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylondtry- lu w postaci oleju, pnmr (CDC13) 6 0,3 (s,9H), 5,7 (s, 1H), 7,0 (q, 2H). 15 W ten sam sposób przeksztalca sie aldehyd 3-flu- oro-tiofenowy, aldehyd 4-fluoro-2-tiofenowy, alde¬ hyd 5-fluoro-2-tiofenowy, aldehyd 5-fluoro-3-tiofe- nowy (Gronwitz i Rosen, Chem. Ser. 1, str. 33—43 (1971), Chem. Abstracts 75, 2008Q ^), aldehyd 4-flu- 20 oro-3-tiofenowy, aldehyd 4-metoksy-3-tiofenowy oa* aldehyd 4-metylotio-3-tiofenowy, odpowiednio w 2- -<3-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitryl, 2-(4-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksymetyloni- tryl, 2-(5-fluoro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylo- 25 nitryl, 2-(5-fluoro-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyety- lonitryl, 2-(4-fluoro-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etylonitryl, 2-(4-metoksy-3-tienylo)-2-trójmetylosili- loksyetanonitryl oraz 2-(4-metylotio-3-tienylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 38 b) Chlorowodorek l-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoesteru etylowego. 4 g 2-(5-chloro-2-tienylo)-2-trójmetylosililoksyety- lonitrylu rozpuszcza sie 100 ml absolutnego etanolu.Roztwór oziebia sie do temperatury 0—5°C i nasy- 35 ca chlorowodorem. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie w temperaturze 0°C przez 16 godzin, odpa¬ rowuje do sucha i zadaje eterem otrzymujac 3g stalego chlorowodorku l-(5-chlorq-2-tienylo)-l-hy- droksymetylo-knidoestru etylowego, pnmr (DMSO) 6; 40 1,2 (3H), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 6,6 (1H), 7,4 (1H), 8,4 (1H), W ten siam sposób inne nitryle otrzymane W przy¬ kladzie XIVa przeksztalca sie odpowiednio w chlo¬ rowodorek 1-(3-fluoro-2-itienylo)-l-hydroksymety- 45 tylo-imidoestru etylowego, chlorowodorek l-(4Hfluoro- 2-tienylo)-4-hydroksymetylo-imidoestru etylowego,. chlorowodorek l-(5-fluoro-2-tienylo)-l-hydroksyme- tylo/imido-estru etylu, chlorowodorek l-(5-fluoro-3- -tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego,. 50 chlorowodorek l-(4-fluoro-3-tienylo)-l-hydroiksyme- tylo-imidoestru etylowego, chlorowodorek 1-hydro- ksy-l-(4-metoksy-3-tienylo)metylo-imidoestru etylo¬ wego oraz chlorowodorek l-hydroksy-l-(4-metylotio- -3-tienylo)metylo-miidoestru etylu. 15 c) 5-(5-ohloro-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4. 3,0 mg (12 mmoli) chlorowodorku l-(5-chloro-2- -tienyloM-hydroksymetylo-imidoestru etylowego, 4,0 g (39 mmoli) trójetyloaminy i 90 ml czterowo- dorofuranu oziebia sie lacznie do temperatury 0°C. w Przez te zawiesine przepuszcza sie fosgen przez 30 minut, ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza sie przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przelewa sie powoli do 100 ml pokruszonego lodu i ekstrahuje sie prodiukt dwiema porcjami po 100 55 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie;133 220 25 26 -dwiema porcjami po 50 ml wody i jedna porcja 50 ml roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,5 g pólstalej substancji. Po rekrysta¬ lizacji z toluenu otrzymuje sie 0,6 g oczyszczonego 5-{5-chloro-2-tienylo)oksazoHdynodionu-2,4 o tempe¬ raturze topnienia 126—130°C.Analiza elementarna dla C1H4O3NCIS: Obliczono C 38,64 H 1,84 N6,44 Znaleziono: C 3*8,17 H2,07 N6,»l W ten sam sposób pozostale imidoestry otrzymane w przykladzie XIVb przeksztalca sie odpowiednio iv M3-fluoro-2-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(4- -fluoro-fc-tienylo)oksazolidynodion-2,4, 5-(5-fluoro- -2-tienylo(oksazolidynodion-2,4, 5-(5ri31uoro-3-tieny- lo)oksazolidynodion-2,4, 5-(4-fluoro-3-tienylo) oksa- zolidynodion-2,4, 5-{4- nodion-2,4 oraz 5-(4-metylotio-3-tienylo)oksazolidy- nodlon-2,4.P r z y k l a d XV. a) M4-ibromo-3-tienylo)-2-trój- metylosililoksyetylonitryl. 5,5 g (29 mmoli) aldehydu 4-bromo-3-tiofenowego w 75 ml chlorku metylenu oziebia sie do tempe¬ ratury 0--5°C. Dodaje sie do 50 mg jodku cynku a nastepnie dodaje sie po kropli w ciagu 3 minut 3,47 g (35 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatur^ pokojowej, mie¬ sza przez 16 godzin, przemywa dwukrotnie nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, przemy¬ wa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i odpa¬ rowuje otrzymujac z wydajnoscia 90% 7,6 g 2-(4- -bromo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu w postaci oleju, widmo masowe m/e 291/189. b) l-(4-bromo-3-tienylo)-l-hydroksymetylo-imido- ester etylowy.Przez oziebiona lodem mieszanine 7,5 g 2-(4-bro- mo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitrylu w 200 ml etanolu przepuszcza sie chlorowodór przez 45 minut. Po uplywie dalszych 20 minut miesza¬ nine reakcyjna o temperaturze 0—5°C odparowu¬ je sie do sucha i zadaje eterem otrzymujac chlo¬ rowodorek tytulowego zwiazku w postaci higrosko- pijnej stalej substancji. Chlorowodorek ten umie¬ szcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac z wydajnoscia 89%, 6,1 g l_(44)j^omc^3-tienylo)-l-hydroksymetylOHimidoeste- tu etylowego w postaci oleju, widmo masowe m/e 365^63. c) 5-(4-bromo-r3-tienylo)oksazolidynodion-2,4 Przez oziebiona w mieszaninie wody z lodem mieszanine 6,0 g (23 mmoli) M44womo-3-tienylo)- 1-hydroksymetyloimidoestrtu etylowego i 5,15 g (51 mmolt) w 250 ml czterowodorofuranu przepusz¬ cza sie fosgen przez 35, minut. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie do temperatury pokojowej, miesza przez 1,5 godziny, przelewa powoli do 1 litra po¬ kruszonego lodu i produkt ekstrahuje sie trzema / porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty odparowuje sie do oleju, krystalizuje po dodaniu niewielkich ilosci eteru i heksanu. Po dodaniu 40 tnl eteru otrzymuje sie z wydajnoscia 56%, 3,4 g 4-(4-bromo-3-tienylo)oksazolidynodionu-2,4 o tem¬ peraturze topnienia 158—161°C. Po rekrystalizacji z 40 ml toluenu otrzymuje sie 2,51 g oczyszczone¬ go zwiazku o temperaturze topnienia 164—166°C, widmo masowe m/e 263/261. 5 Przyklad XVI. a) 2-(3-tienylo)-2-trójmetylo- sililoksyetylonltryl 10 g (0,089 mola) aldehydu 3r-tiofenowego, 12fr mg jodku cynku i 60 ml eteru miesza sie razem, nastepnie dodaje sie po kropli przez 10 minut 10 10,6 g (0,107 mola) tr^jmetylosililokarbomtrylu^ i miesza sie, mieszanine reakcyjna przez 10 go¬ dzin, rozciencza sie 60 ml eteru, przemywa dwie¬ ma porcjami po 90 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu, szuszy nad bezwodnym siarczanem rna- 15 gnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 14,3 g 2-(3- -tienylo)-2-trójmetylosdlHoksyetyfloiritoylu w posta¬ ci oleju, pnmr (OKa,) 5:0,2 «9H), &fi <1H, 7,0—7,5 (3H). b) 14iydroksynl-(3-tienylo)meiylo-imidoester ety- 20 lowy W temperaturze 0—5°C rozpuszcza sie porcjami 14,3 g 2-(4-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetylonitry- lu w 500 ml etanolu, uprzednio nasyconego chlo¬ rowodorem w temperaturze 0—5°C. Roztwór 25 utrzymywano w temperaturze 0°C przez 16 godzin i wyizolowano produkt w postaci chlorowodorku przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do su¬ cha i rozcieranie pozostalosci z eterem. Chlorowo¬ dorek rozpuszcza sie z mieszanina 400 ml chloro- 3Q formu i 100 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie dodatkowo 100 ml nasyconego roztworu kwasne¬ go weglanu sodu, nastepnie przemywa sie roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magne- 35 zu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 12,5 g 1-hy- droksy-1H^tienylo)metylo^imddoestru etylowego, pnmr (CDC1,) 6: 1,0—1,3 (3H), 4,8-^5,3 <2H), 5,0 (1H), 6,9—7,2 (3H), 7,3—8,0 (1H). c) 5-(3-tienylo)oksazolidynodion-2,4 ^ 12,5 g (0,067 mola) l-hydroksy-lr(3-tienylo)me- tylo-imidoestru etylowego, 16,1 g (0,159 mola) trój- etyloaminy i 600 ml czterowodorofuranu chlodzi sie lacznie do temperatury 0°C. Mieszanine nasyca sie fosgenem przez 30 minut, ogrzewa do temperatury 45 pokojowej i pozostawia do odstania przez 16 go¬ dzin. Nastepnie przelewa sie mieszanine ostroznie do 600 ml wody z lodem (pieni sie od nadmiaru fosgenu) i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 600 ml octanu etylu. 50 Polaczone ekstrakty przemywa sie dwiema por¬ cjami po 300 ml IN roztworu wodorotlenku sodu.Polaczone alkaliczne ekstrakty zakwasza sie kwa¬ sem solnym i produkt ekstrahuje sie dwiema por¬ cjami po 300 ml swiezego octanu etylu. Polaczone 55 swieze ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, saczy i odparowuje sie otrzymu¬ jacego g stalej substancji. Po rekrystalizacji z go¬ racego toluenu otrzymuje sie 5,5 oczyszczonego 5- (3-tienylo)oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze top- 60 nienia 133^13i60C. Po drugiej reikrystalazacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymuje sie do¬ datkowo oczyszczone 2,353 g (pierwszy rzut) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 136—138°C, wid¬ mo masowe m/e 183, widmo w podczerwieni (KBr): «- 5,5; 5,8 mikronów.133 220 27 28 Przyklad XVII. Sól sodowa 5-(3-tienylo) oksa2lolidynodionu-2,4 3,0 g (16,4 mmoli) 5-(3-tienylo)oksazolidynodionu- 2,4 rozpuszcza sie w 60 ml octanu etylu i dodaje sie 300 mg wegla aktywnego. Calosc miesza sie przez 10 minut w temperaturze 2Q°C i mieszani* ne przesacza sie przemywajac ja octanem etylu.Dodaje sie 4,2 ml 3,78 N roztworu wodorotlenku sodu w metanolu i pozostawia da wykrystalizowa¬ nia soli sodowej. Po uplywie okolo 30 minut do* daje Sie 0,3 ml wody. Zawiesine pozostawia sie do zgranulowania przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym oziebia do temperatury 5°C i prowadzi granulowanie przez dalsze 30 minut.Do saczenia, otrzymuje sie z wydajnoscia 95% 3,37 g jednoWQdzianu soli sodowej 5-(3-tienylo) oksazolidynodionu-2,4, o temperaturze topnienia 208—210°C.Analiza elementarna, dla CrlLiOaNSNa.HsO: Obliczono: C 37y67 H2,71 ,N6,28 O 28,67 S 14,37 Na 10,30 H2O8,07 Znaleziono: C 37,35 H 3,03 N6,24 0 27#3 S 14,33 Na 10,76 HjO8,30 Wodorotlenek sodu zastepuje sie równowazna iloscia wodorotlenku potasu, dwuetanoloamina, me- glumina lub piperazyna otrzymujac odpowiednie sole. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowa¬ nie lufo dodaje sie takie nieTozpuszczalniki jak lufo heksan, jezeli jest to konieczne dla ulatwienia wytracenia sie produktu. Te same metody stosuje sie do otrzymania pozadanych farmaceutycznie so¬ li róznych oksazolidynodionów-2,4 wedlug tego wynalazku.Przyklad XVIII. Sól sodowa 5-fl-(l-butylo) -2-fuiylo]oksazolidynodion-2,4 370 mg (1,66 mmola) 5i[l-(l-butylo)-2-furylo]- oksazolidynodionu-2,4 rozpuszczono w 5 ml meta¬ nolu^ po czym dodano 90 mg (1,66 mmola) kwas¬ nego weglanu sodu. Otrzymany roztwór odparo¬ wano do sucha a stala pozostalosc rozcierano z eterem otrzymujac 300 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 123—126°C (rozklad).Ruchliwosc otrzymanego zwiazku w mieszaninie octanu etylu:heksan/5% kwas octowy w stosunku 1:1, byla identyczna jak ruchliwosc wolnej zasady.Przyklad XIX. a) 2-(3-bromo-2-tienylo)-2- trójmetylosililoksyketylonitryl 6 g (31 mmoli) aldehydu 3-bromo-2-tiofenowego i 50 mg jodku cynku dodaje sie do 180 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie po kropli 4,0 g (5,2 ml, 41 mmoli) trójmetylosililokarbonitrylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza sie 50 ml chlorku metylenu, przemywa 60 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu oraz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siairczaoem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 7,3 g 2^3-bromo-£-tienylo)-2-trójme- tylojililoksyetylonitrylu w postaci oleju, widmo masowe m/e 201/289. b). Chlorowodorek l-(3-bromo-2-tienylo)-l-hydro- ksymetylo-imidoestru etylowego W 210 ml nasyconego w temperaturze 0°C chlorowodorem etanolu rozpuszcza sie w tempe¬ raturze 0°C 7,0 g (24 mmoli) 2-bromo-2-itienylo- trójmetylosililoksyetylonitrylu. Po 30 minutach: mieszania w tej samej temperaturze mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Stala pozosta¬ losc zadaje sie eterem i otrzymuje sie 7,0 g chlo- 5 rowodorku l-(3-bromo-2-tienylo)l-hydroksymetylo- imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 120—122°C. c) 5-3-bromo-2-tienylo/-oksazolidynodion-2,4 6,8 g (23immole) chlorowodorku l-l(2Hbromo-2- 10 tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego laczy sie z 7,6 g (10,5 ml, 76 mmoli) trójetyloami- ny i 250 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ozie¬ bia sie do temperatury 0—5°C, nasyca sie fosge- nem przez 30 minut, ogrzewa nastepnie do tempe- 15 ratury pokojowej, miesza sie przez 16 godzin, przelewa powoli na 300 ml pokruszonego lodu.Po przerwaniu reakcji mieszanine reakcyjna dwu¬ krotnie ekstrahuje sie chloroformem, porcjami po 200 ml. Ekstrakty chloroformowe laczy sie, prze- 20 mywa 60 ml roztworu chlorku sodu; suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, laczy sie i od¬ parowuje do oleistej pozostalosci. Pod wplywem dodania mieszaniny heksanu i eteru otrzymuje sie produkt krystaliczny. Po rekrystalizacji z toluenu 23 otrzymuje sie 2,25 g 5-(3-bromo-2-tienylo)oksazoli- dynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 138—139°C.Analiza elementarna dla C^OfNSBr: Obliczono: C 32,41 H 1,59 N5,34 S 12,21 Znaleziono: C 32,41 H 1,75 N5,49 S 12,61 30 Przyklad XX. a) 2-(3-benzo)[b]tienylo)-2-trój- imetylosililoksyetylonitryl 1,8 g Benza[b]tiofeno-3-karbaldehydu {11 mmoli) otrzymanego wg J. Chem. Soc. C. str. 339—340 (1969) i okolo 100 g jodku cynku laczy sie w 35 35 ml eteru. Trójmetylosililokarbonitryl w ilosci 2,98 (20 mmoli) wkrapla sie do tej mieszaniny. Po oko¬ lo 1 godzinie mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, woda i roztworem chlorku sodu, suszy sie 40 nad bezwodnym roztworem siarczanu sodu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 2,5 g tytulowego zwiazku w postaci oleju o wspólczynniku refrak¬ cji Rf = 0,7 (octan etylu : heksan w stosunku 1:2). b) Chlorowodorek l-(3^benzo[b]tienylo)-il-hydro- 45 ksymetyloiinidoestru etylowego 2,3 g 2-(34)enzo|b]tienylo)-2-trójmetylosililoksy- etanonitrylu rozpuszcza sie w równoczesnym chlo¬ dzeniem w 10 ml nasyconego etanolowego roztwo¬ ru chlorowodorku i przez 16 godzin mieszanine 50 utrzymuje sie w temperaturze 5°C. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha i rozciera z e~ terem otrzymujac 2,2 g chlorowodorku l-(3-benzo fbJtienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego o temperaturze topnienia 128—131°C. Widmo ma- 55 sowe m/e 235. c) 5-(3-benzp[b]tienylo)-okBazolidynodion-2,4 2,6 g (8,7 mmoli) chlorowodorku l-(3-benza[b]~ tienylo)-l-hydroksymetylo-imidoestru etylowego i 2,64 g (26 mmoli) trójetyloaminy laczy sie z 50 60 ml czterowodorofuranu i roztwór oziebia sie do temperatury 10°C. Przez oziebiona mieszanine re¬ akcyjna przepuszcza sie strumien fosgenu przez. 30 minut a nastepnie przez 10 minut roztwór prze¬ dmuchuje sie azotem. a Mieszanine reakcyjna ostroznie wylewa sie na.29 133 220 30 100 ml lodu a nastepnie ekstrahuje sie dwukrot¬ nie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe odmywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ du, laczy sie i odparowuje otrzymujac gumowata pozostalosc w ilosci 1,7 g. Otrzymany surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w IN roztworze wodorotlen¬ ku sodu, przemywa sie dwukrotnie eterem i za¬ kwasza 6N roztworem kwasu solnego otrzymujac 950 mg oczyszczonego 5-(3-benzon[b]tienyló)-oksa- zolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 202— —205°C. Widmo masowe m/e 233.Analiza elementarna dla CnHyOsNS: Obliczono: C 56,64 H 3,02 N6,0 Znaleziono: C 56,74 H 3,18 N5,69.Przyklad XXI. a) 2-(7-benza[b]tienylo)-2-trój- tnetylosiMloksyetylonitryl 1,3 g (8 mmoli) benzoi[b]triofeno-7-karbaldehydu otrzymanego wedlug J. Org. Chem., 39, 2829 (1974) rozpuszcza sie w 35 ml eteru. Dodaje sie 1,5 ml trójmetylosililokarbonitrylu (12 mmoli) i okolo 50 mg jodku cynku i calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 1 godzine sledzac przebieg teakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po calkowitym zakonczeniu reakcji mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha otrzymujac 2,2 g 2-i(7-benizo(|b]-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetano- nitryl w postaci oleju, o wspólczynniku refrakcji Rf = 0,6(1: 5 octan etylu : heksan z 5% kwasu octo¬ wego). b) Chlorowodorek l-(benzq[b]-tienylo)-l-hydro- ksymetyloimidoester etylowy Postepujac jak podano w przykladzie XX b) 2,1 g 5-(7-benzo('b}tdenylo)-2-trój'metylosililoksyetyloni- trylu przeksztalca sie stosujac 35 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru w chlorowo¬ dorku l-(7-benzo[b]tienylo)-l-hydroksy-metylo- imidoester etylowy otrzymujac po krystalizacji z acetonu 1,1 g tego produktu, o temperaturze 120—122°C. c) 5-(7-benzo[b]tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Postepujac jak podano w przykladzie XX c) 1,1 g (4 mmole) chlorowodorku l-(7-benzo[b]tienylo)-l- hydroksy-metylo-imidoestru etylowego o 1,7 ml (12 mmoli) poddaje sie reakcji z fosgenem. Suro¬ wy produkt, wyodrebniony w postaci oleju, roz¬ puszcza sie w 25 ml eteru i produkt wydziela sie ekstrakcyjnie do 50 ml IN wodorotlenku sodu.Ten wodny ekstrakt zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym i ekstrahuje sie swiezym eterem, i ekstrakt eterowy przemywa sie woda i odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 670 mg stalej pozostalosci. Te pozostalosc pod¬ daje sie rekrystalizacji otrzymujac 0,45 g 5-(7-ben- zóJb]tienylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 130—132°C.Analiza elementarna dla CUH708NS: Obliczono C 56,64 H 3,02 N6,00 ^Znaleziono: C 56,42 H 3,18 N5,91 Przyklad XXII. 3-etoksy-karbonylo-5-(3-tie- nylo)-oksazolidynodion-2,4 Jednowodzian soli sodowej 5-(3-tienylo)-oksazo- lidynodionu-2,4 poddaje sie odwodnieniu przez su¬ szenie pod obnizonym cisnieniem w podwyzszonej temperaturze w zakresie 50—70°C 2,05 g (10 jnmoli) bezwodnej soli rozprowadza sie na zawie¬ sine 35 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodaje sie 1,41 g (10 mmoli) chloromrówczanu etylu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 2 godziny. Mieszanine reakcyjna chlo- 5 dzi sie do temperatury pokojowej, chlorek sodu powstajacy jako produkt uboczny oddziela sie przez odsaczenie a przesacz zateza sie do sucha otrzymujac 3-etoksy-karbonylo-5-(3-tienylo)-oksa- zolidynodion-2,4. l0 Zastepujac chloromrówczan etylu równowazna iloscia chlorku acetylu, chlorku izobutyrylu, chlor¬ ku N,N-dwumetylokarbamoilu lub chlorku benzo¬ ilu otrzymuje sie odpowiednio, 3-acetyl-5-(3-tieny- lo)-oksazolidynodion-2,4, 3-izobutynoilo-5-(3-tieny- l5 lo)-óksazolidynodion-2,4, 3-i(N,N-dwumetylokarba- moilo)-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 i 3-benzo- ilo-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4.Przyklad XXIII. 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksa- zolidynodion-2,4 M a) 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)-oksazolidyno- dionu-2,4 i 0,14 ml (10 mmoli) trójetyloaminy la¬ czy sie z 25 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie przez kilka minut wkra- pla sie 0,72 ml (10 mmoli) chlorku acetylu i mie- ^ szanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy nasycony roz¬ twór kwasnego weglanu a chloroform. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, a nastepnie roztworem chlorku sodu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksazolidyno- dion-2,4. b) 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)oksazolidyno- dionu-2,4 i 1,14 ml (12 mmoli) bezwodnika kwasu 8 octowego laczy sie z 20 ml czterowodorofuranu i calosc miesza sie przez 40 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i wyodrebnia sie 3-acetylo-5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 w sposób podany w czesci A powyzej.Postepujac jak podano wyzej, zastepujac bez¬ wodnik octowy równowazna iloscia reagenta kwa¬ su acetomrówkowego (roztworu bezwodnika mie¬ szanego octowo-mrówkowego w kwasie octowym, patrz Blachwóód i wsp., J. Am. Chem. Soc, 82, 45 5194 (1960) bezwodnika propionowejgo lub benzo¬ esowego otrzymuje sie odpowiednio j[4-formylo-5- (3-tienylo)-oksazolidynodion-24],3-propionylo-5-(3- tienylo)-oksazolidynodion-2,4] i 3Hbanzoilo-5-(3-tie- nylo)-oksazolidynoddiOn-2,4 50 Przyklad XXIV. 3-(N-metylokarbamoilo)-5- (3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 1,83 g (10 mmoli) 5-(3-tienylo)-oksazolidynodio- nu-2,4 i jedna krople trójetyloaminy laczy sde z 35 ml 1,2-dwuchloroetanu. Dodaje sie 0,58 ml (10 5| mmoli) izocyjanianu metylu i calosc miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 35 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i roztworem chlorku so- M du, suszy nad bezwodnym siarczanem . magnezu, saczy i zateza otrzymujac 3-(tf-metyiokarbamoilo) -5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4.Przyklad XXV. a) 3-(4-metpksy-3-tienylo-2- trójmetylósililoksyetylonitryl u Stosujac procedure przedstawiona w przykladzie31 133 220 32 Va) 2,6 g (18,3 mmoli) aldehydu 4-metoksy-3-tio- fenowego i 2,15 g (21,7 mmoli) trójmetylosililokar- bonitrylu w srodowisku 250 ml eteru, w obecnos¬ ci 50 mg cynku przeksztalca sie w tytulowy zwia¬ zek w postaci oleju. Otrzymuje sie 3,9 g pozada¬ nego produktu. Widmo masowe m/e 241. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l-(4-metoksy-3- tienylo)-metyloimidoestru etylowego 100 ml nasyconego metanolowego roztworu chlo¬ rowodoru utrzymuje sie w temperaturze 0—5° w kapieli lodowej. Roztwór 3,9 g tytulowego zwiaz¬ ku z czesci a) niniejszego przykladu w 20 ml me¬ tanolu wkrapla sie i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0—5°C przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna zateza sie do stalej pozostalosci, która nastepnie rozciera sie z eterem otrzymujac 2,76 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—99°C (rozklad). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanol eter otrzymuje sie 1,51 g oczyszczonego produktu tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 112—114°C. Widmo masowe m/e 201. c) 5-(4-metoksy-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Postepujac jak podano w przykladzie Vc) pro¬ dukt z czesci b) niniejszego przykladu w ilosci 1,3 g (5,5 mmola) i il,7 g i(17 mmoli) trójetyloaminy w roztworze w 50 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji z fosgenem przez 30 minut w tempera¬ turze 0—5°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie na¬ stepnie w temperaturze pokojowej przez cala noc, po czym powoli przelewa sie na 500 ml pokruszo¬ nego lodu, ekstrahuje trzykrotnie chloroformem porcjami po 50 ml kazda. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie roztworem chlorku sodu, suszy sie nad 'bezwodnym siarczanem magne¬ zu, saczy sie i zateza do suchej pozostalosci sta¬ lej. W wyniku rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 510 mg oczyszczonego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 120—122°C. Widmo pod¬ czerwieni {KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm-* Analiza elementarna dla CgHfOjNS: Obliczono: C 45,06 H 3,31 N6,57 Znaleziono: C 45,31 H3,41 N6,85 Przyklad XXVI. a) 3-(4-etoksy-3-tienylo)-2- trójmetylosililoksyetanonitryl Postepujac jak W przykladzie V a, 8,1 g (0,052 mola) aldehydu 4-etoksy-3-tiofenowego w roztwo¬ rze z 6,13 g (0,062 mola) trójmetylosililokarbonitry- lu w 300 ml eteru, w obecnosci 50 mg jodku cyn¬ ku przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Zwiazek ten ma postac lepkiego oleju. Widmo pnmr wska¬ zuje na nieobecnosc protonu z grupy aldehydowej. b) Chlorowodorek l(4-etoksy-3-tienylo)-metylo- -imaidoestru etylowego Stosujac etanol zamiast metanolu w procederze wedlug przykladu* XXV b), 13 g produktu otrzy¬ manego jak w czesci a) niniejszego przykladu przeksztalca sie otrzymujac 9,23 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 126—128°C (rozklad). c) 5-(4-etoksy-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 Nasycajac roztwór fosgenem przez 1 godzine w temperaturze 0—5°C i prowadzac reakcje przez dalsza godzine w temperaturze pokojowej, 9,2 g produktu otrzymanego w czesci b) mniejszego przykladu przeksztalca sie w zwiazek tytulowy.Aby wyodrebnic produkt, mieszanine reakcyjna przelewa sie na 1,5 1, pokruszonego lodu i ek *ra- huje trzykrotnie chloroformem porcjami po 200 ml kazda. 5 Warstwy organiczne laczy sie i reekstrahuje trzema 150 ml porcjami IN roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Zasadowe ekstrakty laczy sie, odmy- wa 200 ml swiezego chloroformu, zakwasza sie 3N roztworem kwasu solnej") i ekstrahuje trzy- 10 krotnie chloroformem, porcjami po 200 ml. Ostat¬ nie trzy ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu, saczy sie, odparowuje do suchej pozostalosci i rekrystalizuje te pozostalosc z to- 15 luenu otrzymuje sie 4,06 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 144—146°C. Widmo maso¬ we m/e 227, Widmo w podczerwieni (KEr), 1822,, 1737 i 1568 cm^.Analiza dla C9H9O4NS: ao Obliczono: C 47,57 H 3,99 N 6,17 Znaleziono: C 47,18 H 4,04 N6,05 Chloroform po odmyciu ekstraktu zasadowego poddaje sie reekstrakcji trzema porcjami po 150 ml swiezego IN roztworu wodorotlenku sodu. 25 Otrzymane tak ekstrakty zasadowe laczy sie i w wyzej opisany sposób wyodrebnia sie dodatkowa 980 mg porcje tytulowego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 144—146°C.Pr zy kl a d XXVII, a) 2i[4-(n-propoksy)-tieny- 30 lo)]-2-trójmetylosililoksyetanonitryl.Postepujac jak w przykladzie V a 3,1 g (18 mmoli) aldehydu 4-{n-propoksy)-3-tiofenowego i 2,28 g (2,9 ml, 23 mmole) trójmetylosililo- karbonitrylu, w obecnosci 50 mg jodku cyn- 35 ku, w srodowisku 250 ml eteru przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Otrzymuje sie 4,6 g produk¬ tu w postaci oleju. Widmo masowe m/e 269. Wid¬ mo w podczerwieni (CH2C12): 2936 i 1558 cm—1. b) Chlorowodorek l-hydroksy-lJ|4/n-propoksy- 4Q 3-tienylo]-metylo-imidoestru etylowego.Prowadza reakcje przez 20 minut od zakoncze¬ nia dodawania reagentów przygotowanych zgodnie ze wskazaniami z przykladu XXVI b) 4,5 g pro¬ duktu z czesci a) niniejszego przykladu przeksztal- 45 ca sie otrzymujac 3,05 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 127—129°C (rozklad). c) 5H[4-(n-propoksy)-3-tienylo]-oksazolidynodion- 2,4 Postepujac jak w przykladzie XXV c), 2,8 g 50 (0,01 mola) produktu z czesci b) niniejszego przy¬ kladu przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. W wy¬ niku rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 1,63 g. 5-[4-(n-propoksy)-3-tienylo]-oksalidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 134—136°C. Widmo maso- 55 we m/je 241. Widmo w podczerwieni (KBr): 1827, 1747 i 1564 cm~i.Przyklad XXVIII, a) 2-(4-metoksy-2-mety- lo-3-tienylo)-2-trójmetylosililoksyetahonitryl.Postepujac jak w przykladzie Va), 5,2 g (33,3 M mmola) aldehydu 4-metoksy-2-metylo-3-tiofenowe- go oraz 3,96 g (40 mmoli), trójmetylosdlilokarboni- trylu, w obecnosci 50 mg jodku cynku w srodowi¬ sku 350 ml eteru przeksztalca sie w tytulowy zwiazek. Otrzymuje sie 7,3 g produktu w postaci - lepkiego oleju. Widmo masowe m/e 255. Widmo w133 220 33 34 podczerwieni (CH^Clj): 1575, 1204, 1075 cm-1. b) Chlorowodorek l-hydroksy-l(4-metoksy-2-me- tylo-3-tienylo)-metylo-imidoestru etylowego.Postepujac jak w przykladzie XXVI b) 7,2 g predSuktu czesci a) niniejszego przykladu otrzymu- ie sie 5,8 g mieszaniny zwiazku tytulowego i od¬ powiedniego etoksy-eteru (wedlug oszacowania na podstawie widma pnmr, sklad: 40% eteru metylo¬ wego, 60% eteru etylowego. Widmo masowe wyka¬ zuje m/e 243 jak i 22ty. 2,5 g czesci tej mieszaniny rozprowadza sie 100 ml metanolu, oziebia do temperatury 0—5°C, na¬ syca sie chlorowodorem przez 1 godzine. Po 1 go¬ dzinie dodatkowego mieszania w temperaturze a°C, mieszanine odparowuje sie otrzymujac lep¬ ka oleista pozostalosc, z której po rekrystalizacji z eteru otrzymuje sie 2,1 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 123—125°C (rozklad). Wid¬ mo masowe m/e 229.Odpowiedni imidoester metylowy tytulowego zwiazku otrzymuje sie w bezposredniej reakcji produktu z czesci a) niniejszego przykladu z me¬ tanolowym roztworem chlorowodoru zgodnie z procedura w przykladzie XXV b).Przyklad XXIX. a) Chlorowodorek 1-hydro- ksy-l-(4-etoksy-2-metylo-3-tienylo)-metylo-imido- estru etylowego. 2,5 g czesc mieszaniny eterów metylowego i ety¬ lowego otrzymanej w przykladzie XXVIII b) roz¬ prowadza sie 100 ml etanolu i oziebia do temperaj- tury 0°C. Oziebiony roztwór nasyca sie chlorowo¬ dorem przez 1 godzine, miesza sie przez dalsza go¬ dzine w temperaturze 0°C i odparowuje sie otrzy¬ mujac olej, który pod wplywem rozcierania z ete¬ rem krystalizuje. Po ponownym zadaniu eterem otrzymuje sie 2,07 g tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 105—107°C (rozklad). Widmo masowe m/e 243. b) 5-(n-etoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidyno- dion-2,4 Postepujac jak w przykladzie XXVIII c) 1,9 g produktu z czesci a) niniejszego przykladu prze¬ ksztalca sie w tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 136—138°C. Otrzymuje sie 245 mg pro¬ duktu. Widmo masowe m/e 241. Widmo w pod¬ czerwieni i(KBr) : 1824 i 1743 cm-1.Przyklad XXX. 5-{5-chloro-7-benzo[b]£ura- nylo)-oksazolidynodion-2,4 100 mg (0,39 mmola) tytulowego produktu z przykladu III c) rozprowadza sie na zawiesine 6 ml chloroformu, po czym dodaje 100 mg (0,104 ml — 0,39 mmola) bis acetamidu w jednej porcji. Calosc miesza sie przez 1 minute a nastepnie dodaje sie 69 mg (0,39 mmo¬ la) N^bromosukcynimidu wraz ze sladowa iloscia (pojedynczy ikrysztalek) nadtlenku benzoilu. Miesza¬ nine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 2 godziny, oziebia do temperatury poko¬ jowej, odsacza sie czesci nierozpuszczalne i odpa¬ rowuje w strumieniu azotu otrzymujac pólstala pozostalosc, która dzieli sie nastepnie pomiedzy IN roztwór wodorotlenku sodu i octan etylu. Od¬ dzielal sie warstwe wodna, przemywa sie swiezym oceanem etylu, zakwasza IN roztworem kwasu sol¬ nego i ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem.Chloroformowe ekstrakty laczy sie, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, saczy i zateza do oleistej pozostalosci. Tytulowy produkt, w ilosci 44 mg wykrystalizowuje sie z toluenu. Tempera- ^ tura topnienia 154—157°C. Widmo masowe m/e 251, 253.W ten sam sposób analog fluorowy produktu z przykladu III c) przeksztalca sie w 5-(5-fluoro- 7-benzo[b]furanylo)oksazolidynodion-2l4. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa 0\ 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwu- alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kaz¬ dej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru, Ibajdz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oiznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru, oraz kationo¬ wych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, równiez w postaci miesza¬ nin racemicznych lub optycznie czynnych izome¬ rów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym Rx i R2 majcj wy¬ zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w iktó- rym Ra ma wyzej (Okreslone znaczenie i/albo zwia¬ zek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo- izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz¬ nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie i/albo wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze RgCl, w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe kar¬ balkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilo¬ karbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie al¬ kilowej lub grupe dwualkilpkarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, lub od¬ powiednim bezwodnikiem badz izocyjaninem, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i/albo przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopusz¬ czalna pod wzgledem farmaceutycznym sól katio¬ nowa. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu^2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom133 220 35 36 wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe Ibenizoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, Xj oznacza grupe metylowa badz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X* oznacza atom chlorowca, oraz kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w iktórym R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, równiez w po¬ staci mieszanin racemicznych lub optycznie czyn¬ nych izomerów, znamienny tym, ze fosgen podda¬ je sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izome¬ rów przez zakwaszenie i/albo Wytworzony zwia¬ zek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R6C1 lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 oznacza grupe alkanoilo¬ wa o I—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, gru¬ pe ikarbalkoksylowa o !2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej lufo grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilo¬ wej i/albo przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farma¬ ceutycznym sól kationowa. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarba¬ moilowa o 1—3 atomach wegla w kazde} reszcie alkilowej, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru badz atom chlo¬ rowca, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, badz Rx oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom siarki badz tlenu, zas Y oznacza atom wodoru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, oraz ka¬ tionowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ra oznacza grupe zawierajaca azotowa grupe fun¬ kcyjna o charakterze zasadowym, w postaci mie- 5 szanin racemicznych lub optycznie czynnych izo¬ merów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza grupe alkilowa o %10 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym R4 i R2 maja wyw zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie pa wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie; hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w któ- 1B rym R2 ma wyzej okreslone znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci miesza¬ niny racemicznej rozdziela sie na optyczne czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo¬ izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz- 20 nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie ValD0 wytworzony zwiazek a wzorze 8 acyluije sie chlorkiem kwasowym o wzorze RBC1, w którym R5 oznacza grupe alkano- 25 ilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilo¬ wa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej n lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem, z wytworze¬ niem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wy¬ zej podane znaczenie i/albo przeksztalca sie wy- 3g tworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa gru¬ pa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstaw¬ niku Rj przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa 41 sól addycyjna. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w 45 reszcie cykloalkilowej, zas Rr oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo¬ wa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach We- 50 gla, Xi oznacza atom wodoru badz grupe metylo¬ wa, badz R2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie czynnych 55 izomerów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, W którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku 40 posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane .znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i/albo ii ewentualnie zwiazek o wzorze 8 wytworzony w133 220 37 postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzie¬ lania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie, po czym wytworzony 38 zwiazek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze RC1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, vf którym R ma wyzej podane znacze¬ nie. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 wzor g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 wzór 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 wór f2133 220 R1 CHO h/zór 19 XX Xx.OX .0X Nr* Nr x o. uzór 13 wzór 14 wzór 15 o?ox cyox W 0X 0Si(CH3)3 W* nu / NH R^CN h/2Ór21 q cherno/ 2 J\ ArVH 0 wror 22 c PZGraf. Koszalin A-2016 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new 5-substituted oxazolidinedione-2,4-dione derivatives and their salts and 3-acyl derivatives. The compounds prepared according to the invention are used in medicine as hypoglycemic agents. Despite the early discovery of insulin and its subsequent wide use in the treatment of diabetes, and the later discovery and use of sulfonylureas (e.g. chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide) and guanyl- guanidines (e.g. phenformin) as oral hypoglycemic agents, the treatment of diabetes is still less than satisfactory. The use of insulin, which is necessary for a large percentage of diabetic patients for whom available synthetic hypoglycemic agents are ineffective, requires a series of daily injections, usually by the patient himself. Determining the appropriate dose of insulin requires frequent determination of sugar levels in urine or blood. Administration of an excessive dose of insulin causes hypoglycemia, the severity of which ranges from moderate deviations from normal blood glucose levels to loss of consciousness and coma, and even death. In cases where synthetic hypoglycemic agents are effective, they are considered preferable to insulin due to its ease of administration and lower probability of causing an acute hypoglycemic reaction. However, hypoglycemic agents available in clinical practice have other toxic effects on the body, which limits their use. However, in each individual case where one of these measures does not work, another one can be used successfully. Thus, there is an evident need for hypoglycemic agents that are less toxic than those used so far and that are effective in cases where known substances that lower blood sugar levels are found to be ineffective. In addition to the hypoglycemic agents mentioned above from the latest review by Blamek (Burger^ Medicinal Chemistry, Fourth Edition - 4th Edition, part II, John Wiley and Sous Publishing House, New York 1979, pp. 1057-1080) shows that various compounds exhibit this type of activity. The derivatives of oxazolidinediones-2,4 produced according to the invention are compounds new although 2,4-oxazolidinediones are widely known as a class of compounds (see Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, 63-99 (1958), for a comprehensive review of these compounds). Among the known compounds of this class, 5-phenyloxazolidinadione-2,4 is widely discussed in the literature - as an intermediate in the preparation of β-lactam antibiotics (Sheehan, US Pat. No. 2,721,197), as an antidepressant (Plotnikoff , US Patent No. 3,699,229) and as an anticonvulsant (Brink and Free- 133 2203 man, J. Neuro.Chem. 19(7), 1783-1788 (1972)). A number of 5-phenyloxazolidinediones-2,4 substituted in the phenolic ring are also known, for example 5-(!-imethoxyphenyl)-oxazolidinedione-2,4 from the publications of King and Clark-Lewis, J. Chein. Soc, 3077^»79 (1961), 6^(4-chlorophenyl) oxazolidinedione-2,4 from Najer et al. Buli Soc. Chim. France, 12*6—1230 <1961), 5-4Hmethyliophenyl)^oxazophy4ynotlion^2.4 from the publication Reibsomer i wap,, «J. A»m. €hem. Soc., 61 3491—3493 #££§, -5^*-* aminoienyl) oxazolfcfernodione-2y4- from German patent description No. 108025 and 5-<2-? piiydylo)- oxazolidinedione-2,4 — from the publication -Ciamacian and SUber,Gazz.chim. Ital., 16, 357 (1886), Ber. 19 1708— 1714 (1886). The last of the mentioned compounds, the activity of which was previously unknown, has a relatively weak hypoglycemic effect (see further Table 1). From United States Patent No. 2,961,377, axaZDlidinedione-2,4 and substituted olcgaiolUfrijudiMy8,1-4Mtaawfane (especially in the 5-position a methyl group and two methyl groups) are known as acid residues suitable for the formation of acid addition salts from hypogly - cemic, basic guanylguanidines. It has now been found that neither oxazolidinedione-2,4 per se nor 5,5-dimethyloxazolidinedione-2,4 have the hypoglycemic properties typical of the compounds produced by the method of the invention. Most recently, US Pat. No. 4,200,642 it was reported that a group of spiro-oxazolidinedione-2,4 derivatives has the effect of aldose reductase inhibitors and is used in the treatment of certain complications occurring in diabetes. The United States Partett No. 428W87 provides a method for the synthesis of 3-aryloxazoles-2,4-dioxides (where the aryium substituent has 6-12 carbon atoms and is optionally substituted with one or more halogen atoms, methyl groups or they contain methoxy acids). This description is based on the description of the useful properties of the compounds produced. The method according to the invention prepares new derivatives of oxazolidinedione-2,4 of the formula 1, in which H represents a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, such as the group formyl, acetyl, isofoutyryl, benzoyl group, carbalkdoxy group with 2-4 carbon atoms, such as carbómethoxy group, carboethoxy group, carbo-isopropoxy group, alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl moiety, such as N-methylcarbamoyl group, N-propolocarbamoyl, a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl residue, such as the group. N^cyclone kŁy.noil carb or. dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, such as the N,N-dimethylcarbamoyl group, a group of the formula 3, in which Q is a hydrogen atom or an oxygen atom and Y is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms or R is a group of the formula 4 or a group of the formula 5, in which Q is a sulfur or oxygen atom, halogen atom. In the above formulas specifying the substituent Ri in the general formula 1 defining the compounds io prepared according to the invention, the group of formula 2 includes groups derived from 6 or 7-isomethylene-methylyl groups or 5- or 6-halogen-7 groups. -benzofuranyl, the group of formula 3, includes groups derived from the 3u or 4- or 6-zothia- and zolyl and isoxazolyl groups, the group of formula 4, in the case where % is hydrogen atom, includes the full range of groups derived from 19)- , o-O-tfuryl)-, 5^2-thienyl) and M3-thienyl) in which the substituent 12, 13, 14 and 15, wherein X and Q are as defined above and X is a 2,4-oxazolidinedione ring attached at position 5, wherein both X and the hydrogen atom and the second substituent may be attached to any carbon atom in each of the above formulas 10-15, and the group of formula 5 includes cases in which the oxazolitdine is substituted in the 2-, 3- or 7-position two benzofuran and benzothiophene rings, i.e. systems of formulas 16, 17 and 18. The method according to the invention also produces pharmaceutically acceptable cationic salts of compounds of formula 1, in which the symbol R corresponds to a hydrogen atom as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I with a basic functional group containing a nitrogen atom in the substituent Rv. It is believed that high activity is exhibited by those compounds prepared according to the invention in which R is a hydrogen atom, and those compounds in which R is one of a series of various derivatives of the carbonyl group defined above, constitute the so-called pro-drugs which, under physiological conditions, undergo hydrolysis with the cleavage of the carbonyl side chain and are transformed into fully active compounds with formula in which R is hydrogen. The term "pharmaceutically acceptable cationic salts" means salts such as alkali metal salts, for example sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, for example especially calcium and magnesium salts, aluminum salts, yellow ammonium salts and salts with organic amines such as methylphenethylamine, choline, diethanolamine, ethylene diamine, IN-methyl-gH co-amma, JN-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine , 2-ammo-2-hydoxymethylpropanediol-1,3, procaine and the like. The expression "pharmaceutically acceptable acid addition salts" includes "by its meaning salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, hydrogen sulphates, dihydrogen phosphates, mesylates, maleates, succinates and the like. The compounds produced according to the invention have a hypoglycemic effect, which determines their usefulness in clinical use for lowering blood glucose levels in mammals with symptoms of hyperglycemia, including in humans to the normal level. Their particular advantage is the ability to lower blood glucose levels to normal levels without posing the risk of causing hypoglycemia in the patient. The hypoglycemic (anti-hyperglycemic) activity of the compounds produced by the method according to the invention was tested on rats using the so-called glucose tolerance test, described in detail later in the description. The group of compounds produced by the method according to the invention is advantageous due to its intense hypoglycemic effect. of the invention, include those compounds of formula 1 in which R is a hydrogen atom and their pharmaceutically acceptable salts, and in this group of compounds, the following compounds are considered the most advantageous due to their distinctive hypoglycemic properties: 5-(6^chloro-S-ohromanyl)-oxazolidinedione-2,4, 5-{6-fluoro-8-chlormanyl)-oxazolidinedione-2,4, 5-(5-chloro-2,3-dihydro- 7Hbenzoifuranyl)-oxazolidinedione-2,4,5-(3-methyl-5-isoxazolyl)-oxazolidinedione-2,4,5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4,5^(4^bromo- 3-thienyl)dxazMdynodeOfli-2,4 5-(4-ethoxy-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 5^(4-ethoxy2-methyl-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 5-<4- methoxy-2-methyl-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4, 5-(3-methyl-2-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 5-(3-methoxy-2-thienyl)oxazolidinedione-2, 4, 5-(3-furyl)-oxazolidinedione-2,4, 5-{2-furyio)-oxisazolidinedione-2,4, 5-(3-bromo-2-furyl)^oxazolidinedione-2,4, 5- (5-chloro-2-furyl)-oxazolidinedione-2,4, 5-(7-benzo[bJthienyl)-oxazolidinedione-2,4 and 5-(5-chioro-7-benzo[b]furanylp)-oxazolidinedione- 2.4. The method for preparing the compounds of formula 1, in which all symbols have the above-mentioned meanings, and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention consists in: a) phosgene is reacted in an inert solvent with the compound of formula 6, in which Ra has the meaning given above and Ri is an alkyl group having 1-3 carbon atoms to give an intermediate compound of formula 7 in which Ri and Rj have the meanings given above and then, optionally after isolation, the compound of formula 7 is hydrolyzed obtaining a compound of formula 8 in which Ri has the above-defined meaning and/or optionally, b) the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by resolution of the diastereomeric salts obtained in reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification and/or c) the compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula R5Cl or the appropriate anhydride or isocyanate from the preparation. a compound of formula 9 in which R5 is an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbocalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue, a cycloalkylcarbamoyl group with 5 -7 carbon atoms in the cycloalkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue and/or d) the prepared compound of formula 1 is converted into a pharmaceutically acceptable cationic salt and/or e) the prepared compound of formula 1, with a basic functional group containing a nitrogen atom in the Ra substituent, is transformed into the corresponding acid addition salt. The method according to the invention is also illustrated in Scheme 1 in the attached drawings. In the formulas in Scheme 1, Ri has the meaning given above, and R% represents a lower alkyl group, for example a methyl or ethyl group. According to Scheme 1, the compound of Formula 6 is reacted with phosgene in a dissolved medium. an inert agent such as tetrahydrofuran in the presence of 2 to 2.3 equivalents of a tertiary amine, for example triethylamine, N-methylmorpholine. An additional equivalent of a tertiary amine is used when the imido ester is used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride. The temperature of this reaction is not critical, but it is preferable to use less than lower temperature, in the range, for example, from -10°C to 10°C, especially if it is desired to isolate the 4-alkoxyoxazolone-2 of formula 22 obtained as an intermediate. This intermediate is isolated by simple evaporation the reaction mixture until dry. By continuing the reaction at a higher temperature, for example in the range from 20° to 150°C, or by flooding with water, the compound of formula 22 is transformed into the desired oxazolidinedione-2,4 compound. If the presence of a primary or secondary amine group in the final product is desired, this group is introduced by using oxazolidinedione-2,4 containing a functional group subject to selective reduction, for example by catalytic hydrogenolysis or under the action of an acid-metal pair, to the primary ¬ primary or secondary amine group. For example, N-benzylindole can be used as a precursor of an indole derivative. The imidoester of formula 6 is conveniently obtained in the course of the reactions illustrated in Scheme 2, in the attached drawings, from the corresponding aldehyde of formula 19. The aldehyde of the formula 20 is converted into the cyanohydrin of the formula 21 in a known manner, for example through a hydrogen sulphite adduct, which is reacted with a cyanide in a two-phase, aqueous-organic solvent system. Alternatively, the aldehyde of formula 19 is converted into trimethylsilylcyanhydrine of formula 20 by reaction with trimethylsilylcarbonitrile in the presence of catalytic amounts of Lewis acid, for example zinc iodide. Generally, a solvent inert towards the reactants and reaction products, such as methylene chloride and ether, is used when the aldehyde used is a solid, but when the aldehyde is a liquid the optional addition of an inert solvent is necessary. The reaction temperature is not critical, but generally the reaction is initiated at a reduced temperature, for example in the range of 0 to 5°C, and left at room temperature to complete within a few hours or days. If desired, the trimethylsilyl ether may be hydrolyzed to the cyanohydrin, preferably at a reduced temperature, for example at -10°C, in a two-phase system - aqueous solution of a strong acid - organic solvent. Cyanohydrin of formula 21 or trimethylether the silyl compound of formula 20 is converted into the imidoester of formula 6 by strong acid-catalyzed alcoholysis carried out under strictly anhydrous conditions. A convenient way of carrying out this reaction is to simply dissolve the nitrile in alcohol previously saturated with hydrogen chloride and leave the solution until the formation of the imido ester is complete. Temperature is not critical, although the use of lower temperatures, for example 0-25°C, leads to more optimal yields. The aldehydes used in the above synthesis are widely available, either as a commercial product or as easily manufactured substances. using methods known from the literature. For example, N-alkylpyrrole-encarbaldehydes are obtained by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde (Woygand, Organie Preparations, Interscience, New York, 1945, p. 403) under conditions discussed in detail later in the description when discussing the preparation of N -al-kylpyrroles or Reimer-Tieman-formylation method on N-alkylpyrrole (also Weygand as above). Similarly, 3-formylindoles are prepared from indoles [Boyd and Robson Biochem. J., 29, 555 (1935), Skabica et al. J. Am. Chem. Soc., ^8, 1156 (Illus. by Somuelef reaction from halogenomethyl compounds [e.g., 3-thiophenaldehyde - Campaigne i la Suer, J.Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], by urokylation [e.g., 2-thiophenaldehyde, 3-methylaldehyde -2-thiophenic, 5-metic-2-thiophenaldehyde - Watsdn and Michaete, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organie Syntheses, 31, 108 (1951), 3-brottio^-thiophenic aldehyde — Elliott et al., J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971), by reduction of chloromethyl-substituted aldehydes, for example 5-methyl-phthiraldehyde — Spence and Wiki, J. Chem. Soc., 338 (1933)], by the oxidation of a suitable alcohol [for example, 2-tphenaldehyde - Enerson and Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1940)], by the action of the Grignard reagent on orthosymformic acid esters {for example 2-220 8-thiophenaldehyde - Cagnant, Buli, Soc. Chim. France, 16, 849 (1949)], by decarboxylation of α-keto acids [for example, 2-thiophenaldehyde - Barger and Ensson, J. Chem. Soc, 2100 (1938)] or by halogenation [for example, 2-bromo-3-thiophenaldehyde - Elliott et al. cited above], and numerous aldehydes useful in the process according to the invention are obtained by hydrolysis dihalogenated twin derivatives, oxidation of primary alcohols, treatment of orthoformic acid esters with Grignard reagents and other known methods. Pharmaceutically acceptable cationic salts of these compounds prepared according to the invention, which are capable of forming Such salts are easily obtained by reacting the acidic form of the compounds prepared according to the invention with an appropriate base, usually used in an amount of one equivalent in the co-solvent medium. Typical bases include sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium methoxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, benzathine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, methylglucamine, benetamine, diethylamine, piperazine and trimethylamine. methylamine. Salts that do not precipitate directly are isolated by evaporation to dryness or by adding a non-solvent. In some cases, salts can be prepared by mixing a solution of the acid with a solution of another salt of the desired cation, for example sodium ethyl hexanoate or magnesium oleate, using a solvent in which the desired cation salt is precipitated or can otherwise be isolated by evaporation. to dryness or by adding a non-solvent. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of those of the compounds of the invention which are capable of forming such salts are readily obtained by reacting the basic form of the compound of the invention with an appropriate acid. usually used in an amount of one equivalent, in a co-solvent medium. Typical acids used for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methylsulfonic acid, maleic acid, succinic acid and the like. Those salts which do not undergo direct precipitation are isolated by evaporation to dryness or by the addition of a non-solvent. The 3-acyl derivatives of the compounds prepared according to the invention are easily obtained via acylates under standard conditions, for example by oxazolidinedione-2,4 salt (as such or prepared in situ by adding one equivalent of a tertiary amine such as triethylamine or N-methylmorpholine to one equivalent of the appropriate acid chloride or anhydride/or oxazolidinedione-24 with the appropriate organic isocyanate optionally in the presence of catalytic amounts of a tertiary amine base.133 220 9 10 In each case, the reaction is carried out in an inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran or methylene chloride. The reaction temperature is not critical and can vary within wide limits. , for example 0-150°C. It is obvious to the person skilled in the art that acylation carried out in this way will be disturbed by competitive or even selective acylation of the side chain (RJ, if primary or secondary amine groups are present in this chain. Compounds The compounds produced according to the invention have asymmetric centers and therefore may exist in the form of two optically active enantiomers. Racemic compounds prepared according to the invention, which are acids in which R is hydrogen, form salts with organic amines. Therefore, these racemic forms of the compounds prepared according to the invention can be separated into optically active forms by the classic method of preparing diastereomeric salts with optically active amines and then separating these salts by selective crystallization. Alternatively, such compounds containing a basic amine functional group can be separated by salt formation and optically active acids, preferably strong organic acids such as sulfonic acid. It has been found that, in general, one of the optically active enantiomers has greater activity than the other. ¬ g. The course of the reactions carried out according to the invention can be followed typically by thin-layer chromatography, using commercially available plates. Suitable eluents are common solvents such as chloroform, ethyl acetate or hexane or their appropriate mixtures, allowing the differentiation of starting substances, products, by-products and, in some cases, intermediates. Using methods known in this field, it is possible to achieve further improvement of the procedure presented in the examples below, for example, it is possible to select more optimal reaction times and temperatures, as well as to select a more optimal synthesis for individual compounds. Oxazolidinedione-2,4 derivatives produced according to the invention easily adaptable - 10 15 20 25 40 for use in clinics as an antidiabetic agent. The hypoglycemic effect required for compounds used in clinical practice is determined by the glucose tolerance test discussed below. Virgin male rats served as experimental animals for the test in question. The animals participating in the experiment were given no food for approximately 18-24 hours before the tests. The rats were weighed, counted and grouped into groups of 5 or 6 animals, depending on needs. Each group of animals was then administered an intraperitoneal dose of glucose (one gram/ kg) and orally water (to control animals) or a solution of the test compound (at a dose usually ranging from 0.1 to 100 mg/kg). Blood glucose levels, expressed in mg/100 ml, were measured in blood samples collected from the tails over a period of 3 hours in both control animals and animals treated with test compounds. The % reduction in glucose levels after 30 minutes was calculated from the measurement of glucose levels in control animals and animals treated with test compounds. , 1 hour, 2 hours and 3 hours according to the following formula. Glucose level in animals from the control group Glucose level after administration of the test compound 30 Glucose level in animals from the control group Xioo% Substances useful in clinical practice as hypoglycemic agents reveal their activity in the experiment described above. The hypoglycemic activity of the tested compounds prepared according to the invention was determined experimentally and is given in Table 1. This table only presents data on the level of glucose in the blood after a period of 30 minutes and one hour. A 9% reduction in blood glucose levels generally reflects statistically significant hypoglycemic activity in this test. For those compounds that exhibit significant hypoglycemic activity only 2 or 3 hours after administration, the activity values are given in the references at the end of Table 1. Table 1 Hypoglycemic activity of oxazolidinedione-2,4 derivatives of formula 22 determined in the tolerance test glucose in rats Importance of the Ar substituent in the formula "22 1 1 | 2-thienyl group | " ~ 5-benzoyl 1 " " 3-bromo 5-bromo 5-chloro |" **. «. 2 10 25 10 | 10G ¦ | 1O0 | % reduction in blood glucose level 30 minutes 3 11 10 8 36 | 26 1 hour 4 | 8 1 7 1 6 19 | 1711 133 220 Table 1 continued I 1 group 3-ttenyl-3-methoxy- \^f ~ S^methoxy- 3-methyl- 1 „ „ 5-methyl- \» „ 5-phenyl- 3-thienyl- „ „ 4- bromo- " " 4-methoxy- " " 4-methoxy-2-methyl- 4-ethoxy- " " 4-ethoxy-2-methyl- " " 4-propoxy- " " 2-furyl " " 3-bromo - " " 5-bromo- 1 " " 5-chloro- 1 " " 3-methoxy- " " 5-methyl- | " ,, 5-phenyl- 3-furyl- group 3-furyl-2,5-dimethyl- ' » » 4-iodo- " 3-benzy[b] thienyl- " 7-benzo[b] thienyl- 1 " 7 -benzo[b]furans 1 1 " " 5-chloro- 1 " 8-chromanyl- 1 " " 6-chloro- I " " 6-fluoro- 1 " 2,3-dihydrobenzofuranyl- 1 " " 5-chloro - 1 "5-isoxazolilo- 1" "3-methyl- 2 5 25 100 10 50 50 50 1 10 1 15 100 10 5 5 5 5 5 100 10 25 5 50 10 25 25 100 5 10 5 100 25 100 100- 10 — 10 10 —~ 25 — 100 3 13 9 30 14 18 1 23 20 31 14 11 16 19 7 11 27 11 18 11 19 2 21 10 27 6 17 14 33 (e) 19 (e) 11 —4 — 23 ( e) — — — — — — 4 4 16 7 17 | 12 1 10 5~(b) 20 17 25 0 F 14 19 12 6 23 7 To 11 20 11 1 20 1 10 19 4^c) 13 8 lelf) o (f) 5 12 (d) 10 (f) — 1 11 1 9 1 — 23 (g) — | 7(h) | (a) 11 after 2 hours (c) 10 after 3 hours (d) 16 after 2 hours; 10 after 3 hours (e) after 0.75 hours (i) after 1.5 hours fe) after 0.75 hours (h) 24 after 2 hours, 14 after 3 hours.133 220 13 14 In clinical practice, oxazolidinedio- nu-£.4 produced by the method of the invention are administered to mammals, including humans, either orally or parenterally. Preferably, these compounds are administered orally as this method is considered more convenient and helps avoid pain and irritation associated with the tube/weight. However, in conditions where the patient cannot swallow or the absorption of the drug through the intestinal route is limited due to disease or In order to avoid other irregularities, a valuable advantage of the compounds prepared according to the invention is the possibility of administering them parenterally. For both administration systems, the doses range from about 0.10 to about 50 mg/kg body weight per patient per day, preferably from 0.20 to 20 mg/kg body weight per day, and may be administered once. or in several smaller doses. However, the individual dose for each patient undergoing treatment should be determined by the person responsible for the course of treatment, and when determining initially, smaller doses are generally administered, gradually increasing the amount of the drug administered until to obtain the most appropriate dosage of the drug. The amount of the established dose depends on the condition of the patient and the type of compound used in treatment. The compounds prepared according to the invention are used in the form of pharmaceutical preparations containing the compound of formula 1, in which the individual symbols have the meanings discussed above or pharmaceutically acceptable values. salts of a compound of formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include inert solid fillers or diluents and sterile aqueous and organic solutions. The active compound is present in the pharmaceutical compositions in amounts sufficient to provide the desired dosages of the ingredient within the range indicated above. Thus, for oral administration, the active compound is combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions and the like. Pharmaceutical compositions, optionally, may also additionally contain ingredients such as flavoring and fragrance substances, sweeteners, auxiliary substances and the like. When administered extra-intestinally, the active compounds are combined with sterile aqueous or organic solutions to form injection solutions or suspensions. For example, solutions in sesame and peanut oil, in aqueous solutions of propylene glycol and similar media are used. as well as aqueous solutions of water-soluble pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention. Injectable solutions prepared in this way are administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, with intramuscular administration being the most preferred for humans. The following examples illustrate the invention in more detail. These examples do not, however, limit the scope of the invention to the particular embodiments discussed in these examples. i Example 4.26 g (0.043 mol) trimethylsilylcarbonitrile. The reaction mixture is stirred at room temperature for 64 hours, washed successively with three portions of saturated sodium bicarbonate and one portion of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 9.5 g of the title compound. in the form of oil. Infrared spectrum 20 (CHiCl2) 2857, 14791, 1215, 1190, 1060 cm—1. b) 1-(6-chloro-8-chromanyl)-1-hydroxymethylimddoectr ethyl hydrochloride. A solution of 9.29 is added dropwise to ethanol saturated with hydrogen chloride, cooled to 0-5°C, saturated with hydrogen chloride (250 ml). g of the compound obtained in part a) of this example in 15 ml of ethanol, maintaining the temperature below 10°C. The mixture is stirred at 0-5°C for 35 minutes and then evaporated to give an oil. After crystallization from a mixture of ethanol and ether, 5.7 g of the title compound are obtained, melting point 125-127°C (decomposition). Mass spectrum m/e: 271/269. c) 5-6-chloro-8-chromanyl/oxazolidinedione-2,4. 5.4 g (18.6 mol) of the compound obtained in part b) of this example are suspended in 250 ml of tetrahydrofuran and cooled in stirring ¬ ice water and adds 6.01 g (0.06 mol) of triethylamine. Phosgene is passed through the cold mixture for 30 minutes, stirred at room temperature for an hour, and then poured into 1 liter of crushed ice. After completion of the reaction, the cooled reaction mixture is extracted with three portions of methylene chloride. The combined extracts were washed with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from toluene to obtain 3.28 g of the purified title compound, melting point 170-172°C. Mass spectrum m/je: 269/267. Elemental analysis for C^H^^Cl: Found: C 53.84 H 3.77 N 5.23 Found: C 53.73 H &.83 N 5.48 Example IL a) 2-(6-fluoro) -8-chromanyl)-2-55-trimethylsilyloxyethylnitrile. Proceeding as described in example la), 3.2 g (0.0178 mol) of 6-fluorochroman-8-carbaldehyde are converted into 4.51 g of the title compound in ¬ oil level. Mass spectrum m/e 279, infrared spectrum (CHaCla) 1498, 1205, 1066dm-1. b) 1-(6-fluoro-8^hromanyl)-1-hydroxymethylimdoethyl ester hydrochloride. Proceeding as described in Example 1b) except that the reaction is carried out at 0-5°C for 1 hour, 4.4 g of the compound 50133 220 15 obtained in the example in 4.1 g of the title compound, melting point 124-126°C (decomposition). Mass spectrum m/e 253. c) 5-(6-fluoro-8-chromanyl)oxazolidinedione-2,4. As described in Example 1 c), 3.9 g (0.0134 mol) of the compound obtained in the example were converted into the crude title compound. The crude solid product was dissolved in 1N sodium hydroxide solution and extracted with two portions ¬ mi ether. The product is precipitated (again by slowly pouring the alkaline aqueous phase into an excess of 3N hydrochloric acid solution. After recrystallization from toluene, 2.73 g of the purified title compound are obtained, melting point 174-176°C. Mass spectrum m/e 251. 15 Elemental analysis for C^H^O^F: Calculated: C 57.37 H4.01 N5.58 Found: C 57.74 H3.91 N5.40 Example III. a) ,[ 2-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo) b) furanyl(-2-trimethylsilyloxyethylni-*otrile], 000 mg (4.9 mmol) 3-cMoro-2,3-dihydrobenzo( b) -furan-7-carfoaldehyde is dissolved in 25 ml of ether, then 20 mg of zinc iodide and 970 mg <9.8 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added and the whole is stirred for 16 hours at room temperature, after which which is diluted with 50 ml of ether, washed with three portions of a saturated solution of acidic sodium carbonate and one portion of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 1.4 g of the title compound in the form of an oil. Mass spectrum m/e 283/281. Infrared spectrum (CHfCl,) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm-^1. In the same way, 5-fluoro-2,3-35-dihydrobenzo-(5-fluoro-2,3-dihydro-7-benzo)b-methyliosyloxyethylnitrile is transformed, b) 1-(5^chloro-2,3-) hydrochloride ethyl dihydrogen-7-benaob(-furanyl)-yl-hydroxymethylimidoester. Proceeding as in Example 1b), 1.37 g of the title compound obtained in part a) of this example are converted into the title compound. The initially isolated solid substance is ground twice into a paste with ether to obtain 1.28 g of a purified compound with a melting point of 149-152°C (decomposition). Mass spectrum m/e 257/255. Infrared spectrum (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 ohm-1. In the same way, the fluoroderivative of the compound obtained in part a) of this example is converted into 1-5-fluoro-2,3-dihydrogen-7-benzob(furanyro)-1-hydroxymethylimidoethyl ester hydrochloride. 55 (c) 5-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo)b(-iuranyl) oxazolidinedione-2,4. Proceeding as described in Example Ic), 1.1 g of the title compound obtained in part b) of this example are converted, after recrystallization from toluene, into 630 mg of the title compound with a melting point of 197-199°C. Mass spectrum m/e 255/253; Infrared spectrum (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cmH In the same way, the fluorine analogue obtained in part b) of this example is transformed into 5-(5-fluoro-2,3^dihydro-7-benzo) b(furanyl)^xa-zolidinedione-2,4. Example IV. a) 2-3-methyl-54-zoxazolyl)-2-trimethylsilylethylnitrile. The procedure is as described in example 1a) and 3.4 g (0.032 mol) of 3Hmethylisoxazole-5Hcartoaldehyde are converted into the title compound, which is isolated in the form of oil in an amount of 6.5 g (nmr analysis does not show the presence of an aldehyde proton in the product. In the same way, isothiazole-54carbaldehyde is transformed into 2-(5-thiazolyl)-2-trimethylsilylethyl-nitrile and 5nmethylisoxazole-3 -carbaldehyde (prepared according to Kaneli co., Japanese patent no. 62(17,572)) is converted into 2-(5Hmethyl-3-isoxazoyl-2-trimethylsilylethylnitrile. b) 1-hydroxy-1-(3-methyl) hydrochloride -5-is xazoyl)-methyl-imidoethyl ester 6.5 g of the title compound obtained in part a) of this example are dissolved in a cold, saturated solution of hydrogen chloride in ethanol (50* ml) and kept at 5°C for 16 hours ¬ day 3.3 g of the title compound with a melting point of 119-121°C are isolated by filtration. In the same way, other compounds obtained in part a) of this example are converted into 1-hyroxy-1-(5-) hydrochloride. isothiazolyl)methyl-imidoethyl ester and 1-hydroxy-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)methyl-imidoethyl ester hydrochloride. c) 5-(3-methyl-5-isoxazolyl) oxazolidinedione-2,4. Proceeding as described in Example Ic), 2.2 g of the title compound obtained in part b) of this example are converted into the title compound. After completion of the reaction by pouring the reaction mixture onto crushed ice, the product is extracted with ether, the combined extracts are dried and evaporated to give 1.4 g of oil. Subsequent extraction with ethyl acetate and evaporation gives an additional 0.4 g of oil. Both portions of the oil are combined and divided between 25 ml of IN sodium hydroxide solution and 25 ml of ether. The alkaline aqueous phase is separated, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic extract is washed with water, evaporated to dryness, and the residue is triturated with ether, obtaining 146 mg of the product with a melting point of 173-175°C. The ether phase is evaporated to dryness and triturated with a fresh portion of ether, obtaining 238 mg of the compound with a melting point 175-177°C In the same way, other compounds obtained in part b) of this example are converted into 5-(5-isothiazolyl) oxazolidinedione-2,4 and into 5(5-methyl-3-isoxazolyl) oxazolidinedione-2,4. Example V. a) 2-(3-furyl-2-trimethyloxyethylnitrile. To a mixture of 1.92 g (20 mmol) 3-furaldehyde x approximately 100 mg zinc iodide in 25 ml of ether, 4.84 g ( 48 mmol) trimethylsylcartoonitrile. The mixture is stirred for about 16 hours at room temperature. The reaction mixture is washed successively with a saturated solution of sodium bicarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous 133-220 W 18 sodium sulfate, filtered is evaporated under reduced pressure to obtain 2.2 g of g-(3-furylq)-2-trimerylpsilolmethylsyethylnitrile. Spectral analysis: pnmr (CDC1*): 0.2 (s, 9H), 5, 4 (s, 1H), 6.4 (m,lH), 7.3 (m, 1H), 7.5 fxn,W). ; b) 1-hydro-1-1-(3-furylmethyl-3-ethyl imidpester) hydride, 1.0 g of 2-(3-furyl)-2-trimethylsilylpyethylnitrile is dissolved in 10 ml of a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol at a temperature of Q-5° C. Keep the resulting solution at a temperature of about 5°C for 16 hours. The reaction mixture is concentrated to about half its volume and diluted with ether. After filtration and washing with ether, 746 mg of 1-hydroxy-1(3-furyl) hydrochloride are obtained. -ethyl- « -ethyl imidoester, melting point 113-115° C. Mass spectrum m/e 169. c) 5-(3-furyl) oxazolidinedione-2,4. 1.5 g (7.5 mmol) of 1-hydroxy-1/3-furylmethyl-imidoethyl ester hydrochloride, 50 ml of tetra-2Q hydrogenfuran and 2.21 g (21.9 mmol) of triethylamine are cooled in total to a temperature of 10° C Phosgene is bubbled through the cooled reaction mixture for 20 minutes. After stirring the mixture for a further 30 minutes, nitrogen is bubbled through the mixture for a further 10 minutes. The reaction mixture is slowly poured into 100 g of crushed ice. The product is isolated by extraction with two portions of ether and the crude product is isolated by evaporation as an oil. The oil is taken up in 1N sodium hydroxide solution for 5 minutes and extracted with ether. The basic aqueous phase is acidified and extracted with fresh ether. The product is isolated in an amount of 600 mg as a gummy substance by evaporation of the second ether extract. After trituration with chloroform, 109 mg of purified 5-(3-furyl) oxazolidinedione-2,4 are obtained, melting point 86-88°C, mass spectrum m/e 167. After adding hexane to the chloroform organic phase after trituration a second batch of product is obtained in the amount of 66 mg with a melting point of 86-88°C; Mass spectrum m/e 167. Elemental analysis for C7H5O4N: Calculated: C 50.31 H 3.01 N 8.38 Found: C 49.97 H 1.13 N8.37 Example VI. a) 2-(5-chloro-2-furyl)-2-trimethylsilyloxyethylitrile. 2.7 g (21 mmol) of 5Hchloro-2-furaldehyde are dissolved in 30 ml of ether. 6.3 ml (50 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile and about 50 mg of zinc iodide are added and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature, during which the course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography (8:1 mixture of hexane: acetate ethyl). The analysis showed the complete reaction. After concentrating to dryness, 5.5 g of 2-(5-chloro-2-furyl)-2-trimethyloxyethylnitrile are obtained in the form of an oil. Analysis: pnmr (CDClrf: 0.3 (s, 9H), 5.4 (s, 1H), 6.1 (d, 1H), 6.5 (d,lH). Ib) l-(5-) hydrochloride chloro-2-furyl)-1-hydroxymethylimidoethyl ester. 2.3 g of 2-(5-chloro^2-furyl)-2-trimethylsiloxyethylnitrile are dissolved in 25 ml of a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol at 0°C. 30 35 40 45 50 55 00 The solution is kept at a temperature of about 5°C for 2.5 hours and then concentrated into the oil. The oil is triturated in 20 ml of ether to obtain 1.2 g of M5-chloro-2-furic 1-hydroxymethyl-ethyl imidoester hydrochloride with a melting point of 112r-^ll4°C. Mass spectrum m/e: 203. e) 5^<5^chloro-2-furyl) oxazolidinedione-2,4. 1.2 g (15 mmol) of 1-(5-chloro-2-phyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride is suspended in 50 ml of tetrahydrofuran and ice. Then 2.1 ml (15 mmol) of triethylamine are added and phosgene is passed through the reaction mixture for 20 minutes, maintaining the temperature between 10 and 20°C. Nitrogen is pumped through the mixture and the whole thing is poured into 100 ml of crushed ice. After stopping the reaction, the cooled reaction mixture is extracted with 100 ml of ether, the extract is then extracted with a saturated sodium chloride solution and the oil is concentrated. The oil is mixed with 15 ml of fresh ether, the solution is clarified and extracted with 10 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The basic extract is acidified with concentrated hydrochloric acid and the product is extracted into ethyl acetate. After re-extraction with water, the ethyl acetate layer was concentrated to 550 mg of oil. Portions of 500 mg of this oil are purified by chromatography (on 50 ml of silica gel using a 5:1 mixture of hexane: ethyl acetate with 5% acetic acid as the eluent, monitoring the work by thin-layer chromatography (the same eluent). Final the fractions containing the product are combined, evaporated to dryness and treated with hexane to obtain 177 mg of 5-(chloro-2-furyl) oxazolidinedione-2,4 with a melting point of 1.12-114° C. Mass spectrum m/e 201. Refractive index RF = 0.25 (5:1 hexane: ethyl acetate) 5% acetic acid Elemental analysis for C7H*04NC1: Calculated: C 41.71 H2.00 N6.95 Found: C 41.80 H2,21 N6,77 Example 7 a) 2-{5-bromo-2-furyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. 1.1 g (6 mmol) of 54romo-2-furaldehyde is dissolved in 50 ml of ether. A catalytic amount of about 50 mg of zinc iodide and - dropwise - 746 mg (1.2 equivalents) of trimethylsilylcarbonitrile are added. The course of the reaction is monitored by infrared spectrum analysis (disappearance of typical absorption lines of carbonyl groups) and pnmr ( disappearance of typical aldehyde proton peaks. After 60 minutes at room temperature, the reaction mixture is washed with a saturated sodium acid carbonate solution, twice with water and finally with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to obtain 1.2 g of 2 -(5-bromo-2-furyl)-2-trimethylsilosiloxy-ethyl nitrile oil, pnmr (CDC18)6: 0.3 (s,9H), 5.6 (s,lH), 6.4 (d , 1H), 6,6 (d, 1H).fo) 1-(5-bromo-2-furyl)-1-hydroxymethylimidoethyl ester hydrochloride. Proceeding as described in Example V.b, except that the reaction mixture is not concentrated before adding the ether, 1.2 g of 2-(5-bromo-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethylnitrile are converted into 480 mg of l-hydrochloride. (5-bromo-2-furyl)-1-hydriroxymethylOHimidoester of ethyl 133 220 19 20, melting point 120-122°C. Mass spectrum m/e 247-249, less pure second crop of the compound in the amount of 235 mg with a melting point of 104-106? C is obtained by evaporating the mother solution and treating the residue with ether. c) 5-(5-bromo-2^furyloxaz(0(lidinodaone^2.4. 982 mg (3.4 mmol) 1-(5-bromo-2-furyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride converts dissolved in 126 mg of 5^C5-bramo-12-furyl) oxazolidinedione-2,4 with a melting point of 126-129°C according to the method described in the example, mass spectrum m/e 245.247, Refractive index Rf = 0, 2 (5:1 hexane: ethyl acetate with 5% acetic acid. Example VIII. a) 2-(3-bromo-2-furyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. The procedure is as described in Example Va) and 1.75 g (10 mmol) of 3-bromo-2-furaldehyde in 50 ml of ether are reacted with 8.8 ml (70 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of approximately 100 mg of zinc iodide. After 16 hours of reaction, a clear the ether layer is decanted from the precipitate and evaporated to dryness to obtain 3 g of 2(3-bromo-2-furyl)-2-trimethylsiloxyethylni-1ryl. Refractive index Rf = 0.7 (3:1 hexane: ethyl acetate). b) Hydrochloride 1-(3-bromo-2-furyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester. 6.8 g of 2-(3-bromo-2-furyl)-2-trimethoxysilylethyl nitrile are dissolved in 70 ml of a saturated solution of hydrochloride in ethanol at 0°C and the mixture is kept for 2 hours at a temperature of approximately 5°C. After evaporation to dryness and trituration of the residue with acetone, 4.4 g of 1-(3-bromo-2-furyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride with a melting point of 117-119°C (decomposition) are obtained. c) 5-(3-bromo-2-furyl) oxazolidinedione-2,4. Proceeding as described in Example VIc), except that phosgene is passed through the reaction mixture at a temperature of 0-10°C, 4.4 g of 1-(3-bromo-2-furyl)-1 hydrochloride are converted. -hydroxymethyl-ethyl imidoester into purified 5-(3-bromo-2-furyl)oxazolidinedione-2,4 in an amount of 847 mg, melting point 128-130°C. Refractive index Rf 0.20 <5:M hexane" ethyl acetate with 5% acetic acid). Elemental analysis for: C^H^O^Br Calculated: C 36.16 H 1.63 N 5.69 Found: C 34 .40 H 1.88 N5.67 Example 9 a) 2-(2-furyl)-2-trimethylsiloxy-ethinitrile 24 g (0.25 mol) of 2-furaldehyde are cooled to a temperature of 0-5 °C, 500 mg of zinc iodide are added and stirred, then 30 ml of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise. The mixture is warmed to room temperature and stirred for about 64 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, extracted twice with a saturated solution of sodium acid carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to obtain 36 g of 2-(2-furyl)-2-trimethylsiloxyethylnitrile in the form of oil with a yield of 74%: pnmr (CDC18 ) 6:0:2 (s, 9H), 5.6 (s, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.5 (m.lH), 7.4 (d,lH). b) 1-(2-furyl)-1-hydroxymethyl-ethyl imidoester 5 Proceeding as described in Example Vb), 15 g of 2-(2-furyl)-2-trimethylsiloxyethylnitrile are reacted with a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol except for a reaction time of approximately 2 hours. The crude product is separated 1Q by evaporating the reaction mixture into oil. The oil is partitioned between 400 ml of chloroform and a saturated sodium carbonate solution. The chloroform phase is washed twice with fresh saturated sodium acid carbonate solution, once with sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. magnesium, filtered and after concentration, 10.6 g (yield 81%) of 1^2-furyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester, pnmr (CDC1,) 8:1.3 (t.3H), 4.1 (q, 2H), 5.1 20 (p. 1H), 4.8-5.2 (m, 1H), 6.3 (m, '2H), 7.3 (d, 1H) . c) 5-(2-furyl)-oxazolidinedione-2,4. 10.5 g (6.2 mmol) of 1-(2-furyl)-1-hydroxymethylethyl imideester are dissolved in 125 ml of tetrahydrofuran with stirring and the solution is cooled to a temperature of 0-5°C. 12.5 g (0.124 mol) of triethylamine are added and phosgene is passed through the cold solution for 35 minutes, then warmed to room temperature and stirred for a further 16 hours. The reaction mixture is slowly poured into 1 liter of ice-water mixture. The product is extracted with three portions of ethyl acetate. The extracts are combined and the product is extracted with four portions of 1N sodium hydroxide solution. The combined aqueous extracts are acidified with a 6N hydrochloric acid solution and the product is extracted with four portions of chloroform. The chloroform extracts are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and evaporated to obtain 2.1 g of the crude product in the form of an oil. The oil is purified by chromatography on 100 g of silica gel, using a 2:1 mixture of chloroform: ethyl acetate as an eluent, collecting fractions of 10 ml each and monitoring by thin-layer chromatography. After evaporating fractions 36-48, 281 mg of purified 5-(2- furyl)-oxazolidinedione-2,4, melting point 99-102°C. Mass spectrum m/e 167. After recrystallization from toluene, 235 mg of a highly purified product with a melting point of 101-103°C are obtained. Elemental analysis for C7HB04N: Calculated: C 05.31 H 3.02 N8.38 Found: C 50.41 H 3.25 N8.28 Example X. a) 2-(5-phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. 0.9 g of 5-phenyl-2-thiophenaldehyde in 35 ml of ether is reacted with 1 ml of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of about 50 mg of zinc iodide. After one hour of the mixture at room temperature, thin layer chromatography shows that the reaction is complete. After evaporation to dryness, 1.65 g of 2-(5-phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile are obtained, refractive index Rf 0.5 (5:1 hexane: ethyl acetate with 5% acetic acid). 30 35 43 50133 220 21 22 b) 1-hydroxy-1-(5-phenyl-2-thienyl-methylimdoethyl ester hydrochloride. 1.6 g 2-(5-phenyl-2-t:enyl)-2- tri(methylsilyloxyethyl nitrile) is dissolved in 30 ml of cold ethanol saturated with hydrogen chloride and the solution is kept at 0-5 °C for about 17 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and treated with ethyl acetate to obtain 0.9 g of hydrogen chloride. ku 1-hydroxy-1-(5-phenyl-2-thienyl)methylimido-ethyl ester, pnmr (DMSO): includes bands 1.1 (3H), 4.0 (2H), 5.2 (1H), 6 .5 (1H).c) 5-(5-phenyl-2-thienyl)oxazolidyiidione-2,4.790 mg (2.6 mmol) 1-hydroxy-1-(phenyl-2-thienyl)methylimido-hydrochloride ethyl ester and 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine are reacted with phosgene and the reaction product is separated chromatographically on 200 g of silica gel, using a 2:1 mixture of ethyl acetate: hexane as an eluent to obtain 172 mg of 5- (5-phenyl-2-thienyl) oxazolidindioiiu-2,4 with a melting point of 233-235°C. Elemental analysis for ClijHgOsNS: Calculated: C 60.23 H 3.50 N5.40 Found: C 59.94 H 3.65 N5.38 Example XI. a) 2-(2-thienyl)-2-trimethylsilyl-1oxyethylnitrile. The procedure described in Example 9a) is reacted with 56.1 g (46.8 ml, 0.5 mol) of 2-thiophenylaldehyde with 60 ml of trimethylsilylcarfoonitrile in the presence of about 0.5 g of zinc iodide, obtaining 92 g of 2-(2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile as an oil; mass spectrum m/e 211, pnmr (CDC13) 8: 0.2 (s, 9H), 5.8 (s, 1H), 6.9—7.5 (m, 3H). b) 1-hydroxy-1-(2-thienyl)methylimidoethyl ester 45 g of 2^<2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile are dissolved in 450 ml of absolute ethanol. The solution is cooled to a temperature of 0-5°C and hydrogen chloride is passed through the solution for 40 minutes. The mixture is left at a temperature of about 5°C for 16 hours and evaporated to dryness. The residue is treated with a 200 ml portion of ether and then divided between 400 ml of methylene chloride and a saturated solution of sodium acid carbonate. The organic phase is washed twice with a saturated solution of sodium acid carbonate, activated carbon is added, filtered and concentrated to obtain 1-hydroxy-1-(2-thienyl) methyl-ethyl imidoester in the form of an oil which solidifies on standing. in the amount of 10 g, pnmr, (CDC18) 8: 1, 2 5.9 (s, 1H), 6.8—7.3 (m, 3H), 7.3—8.1 (s, 1H). c) 5-(2-thienyl)oxazolidinedione-2,4. 10 g (5.4 mmol) 1-hydroxy-1-(2-thienyl)methyl ethyl ester and 15.1 ml (10.8 mmol) triethylamine are dissolved in 100 ml tetrahydroeofuran. The solution is cooled to a temperature of 0-5°C and phosgene is passed through the solution for 4*5 minutes. Stirring is continued for another 5 hours at a temperature of 0-5°C, then poured slowly into 1500 ml of crushed ice. The product is extracted with 1.1 liters of ethyl acetate in three portions. The combined organic extracts are then extracted twice with a saturated sodium carbonate solution and once with a 1:1 mixture of saturated sodium carbonate and water. The acid carbonate and carbonate extracts are combined, acidified to pH 1-2 with a hydrochloric acid solution and the product is extracted with several portions of ester. The combined ether extracts are washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, activated carbon is added, filtered and evaporated to obtain 3.0 g of product. After recrystallization from toluene, 1.8 g of 5-(2-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 are obtained, melting point 138-140°C; mass spectrum m/e 183. Elemental analysis for C^H^NOsS: Calculated: C 45.89 H2.75 N7.65 Found: C 45.99 H 2.87 N 7.62 Example XII. a) 2^(3Hmethyl-2-thienyl)-2^trimethylsdlyloxyethylondtrile. Proceeding as described in Example 9a) 31.6 g <0.125 mol) of 3-methyl-2-thiophenylaldehyde are reacted with 30 ml of trimethylsilylcarbonitrile in the presence of 500 mg of zinc iodide for 16-20 hours. The reaction mixture is diluted with 200 ml of methylene chloride and the product is isolated as described in Example XIII to obtain 52 g with a yield of 93% 2-(3-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile, pnmr (CDC13) fi: 0 .2 (s,9H), 2.3 (s,3H), 5.7 b) 1-hydroxy-M3-methyl-2-thienyl) methyl-imido ethyl ester. v To 100 ml of cold ethinol saturated with hydrogen chloride, 13 g of 2-(3-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile are added dropwise, maintaining the temperature between 0-4°C. After 1 hour at 0-4°C, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is triturated three times with 100 ml of ether and then divided between 300 ml of methylene chloride and a saturated solution of sodium acid carbonate. The organic layer is separated, washed with two additional portions of saturated sodium carbonate acid solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 8.0 g, yield 69% l-hydroxy-l- (3-methyl-2-thienyl) methyl-imido-ethyl ester, melting point 73-76°C, mass spectrum m/e 199. c) 5-(3-methyl-2-thienyl) oxazolidinedione-2,4 . 45 6.0 g (0.03 mol) of 1-hydroxy-1-(3-methyl-2-thienyl)-methyl-imidoethyl ester is dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran and cooled to a temperature of 0-5°C. 6.07 g (8.37 ml, 0.06 mol) of triethylamine are added, the phosgene is passed through the mixture for 35 minutes and poured slowly into 1 liter of ice-water mixture. The product is extracted with three portions of ethyl acetate. The extracts were combined and extracted with four portions of a saturated solution of acidic sodium carbonate. 55 The aqueous extracts are combined, acidified with a 6N hydrochloric acid solution and the product is extracted with three portions of fresh ethyl acetate. The combined organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a yield of 41%, 2.4 g of product in the form of an oil which crystallized on rubbing the walls of the vessel. After recrystallization from toluene, 1.84 g of purified 5-(3-methyl-2-thienyl) oxazolidinedione-2,4 are obtained with a melting point of 119-121°C133 220 23 24 with an overall yield of 31%, mass spectrum m /e 197. Elemental analysis: for C^HtOiNS: Calculated: C 48.72 H 3.58 N 7.10 Found: C 48.65 H 3.58 N7.01 The second crop in the amount of 0.63 g of the product is obtained by extracting the initial ethyl acetate extracts with three portions of 1N sodium hydroxide solution and isolating the product as described above. Example XIII. a) 2-(5-methyl-2-thienylM-trimethylsilyloxyethylnitrile. 25 g (0.2 mol) of 5-methyl-2-thiophenylaldehyde, 266 mg of zinc iodide and 100 ml of ether are combined and stirred at room temperature. Then 23.5 g (0.24 mol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours. The reaction mixture is diluted with 100 ml of ether and washed with two portions of 50 ml of a 5% solution of low carbonate. sodium, washed with two 25 ml portions of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to obtain 42 g of 2-{5-methyl-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile, primr (CDClt) o: 0.2 (s,9H), 2.2 (s,3H), 5.6 (s, 1H), 6.6—7.4 (m, 2H). b) 1-Hydroxy-1-(5-methyl-2-thienyl)-methylimidoethyl ester hydrochloride. 550 ml of ethanol are saturated with hydrogen chloride and simultaneously cooled to a temperature of 0-5°C. Then 42 g of 2-(5-methyl-2-thienyl)-2-trimethylisyloxyethylnitrile are dissolved and the solution is kept at a temperature of 0°C. C for 2.5 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is treated with dimethyl ether to obtain 33 g of 1-hydroxy-1-(5-methyl-2-thienyl)-methyl-ethyl imidoester hydrochloride, melting point 122°C. 123°C, pnmr (DMSO) 6: 1.1—1.6 <3H), 2.5 (3H), 4.6 (2H), 5.9 (1H), 6.6—7.2 ( 2H). 10 g (0.042 mol) of 1-hydroxy-1-(5-methyl-2-furyl) ethyl imidoester hydrochloride, 14.1 g (0.14 mol) of triethylamine and 250 ml of tetrahydrofuran are cooled together to 0-5°C. Phosgene is passed through this cooled reaction mixture for 30 minutes. Then the reaction mixture is warmed to room temperature and poured into 275 ml of crushed iodine. The product is extracted with two 200 ml portions of ethyl acetate. The organic extracts are combined and extracted with two 150 ml portions of IN sodium hydroxide solution. The alkaline extracts are combined and acidified with hydrochloric acid, c) 5-(5-methyl-2-thienyl) oskazolidinedione-2,4. pp and extracted with 250 ml of fresh ethyl acetate. Finally, the combined organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 7.2 g of 5-(5-methyl-2-thienyl)oxazolidinedione-2,4. After recrystallization from the chloroform/hexane mixture, 910 mg of purified product are obtained, melting point 108-109°C, mass spectrum m/e 197. Example 14. a) 2^(5-chloro-2«4ienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. 5 g (34 mmol) of 5-chlorothiophenylaldehyde, 50 mg of zinc iodide and 30 ml of dimethyl ether are cooled together to 0°C. Then 4.04 g (40 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise, warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Additional equal portions of trimethylsilylcarbonitrile and zinc iodide are added and the reaction mixture is stirred for a further 16 hours. The reaction mixture is diluted with ether, washed with two portions of 30 ml of a 5% acidic sodium carbonate solution, washed with one portion of 30 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain 4.0 g of 2- -(5-chloro-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylondtrile oil, pnmr (CDC13) 6 0.3 (s,9H), 5.7 (s, 1H), 7.0 (q, 2H ). 15 In the same way, 3-fluoro-thiophenaldehyde, 4-fluoro-2-thiophenaldehyde, 5-fluoro-2-thiophenaldehyde, 5-fluoro-3-thiophenaldehyde are transformed (Gronwitz and Rosen , Chem. Ser. 1, pp. 33-43 (1971), Chem. Abstracts 75, 2008Q ^), 4-fluoro-3-thiophenaldehyde, 4-methoxy-3-thiophenaldehyde oa* 4-aldehyde methylthio-3-thiophenic acid, respectively in 2- -<3-fluoro-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylitrile, 2-(4-fluoro-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxymethylnitrile, 2-(5-fluoro- 2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethyl-25 nitrile, 2-(5-fluoro-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylitrile, 2-(4-fluoro-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylitrile, 2- (4-methoxy-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethanonitrile and 2-(4-methylthio-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. 38 (b) 1-(5-chloro-2-thienyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride. 4 g of 2-(5-chloro-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile are dissolved in 100 ml of absolute ethanol. The solution is cooled to 0-5°C and saturated with hydrogen chloride. The reaction mixture is left at 0°C for 16 hours, evaporated to dryness and treated with ether to obtain 3 g of solid 1-(5-chlorq-2-thienyl)-1-hydroxymethyl-cnidoethyl ester hydrochloride, pnmr ( DMSO) 6; 40 1.2 (3H), 4.2 (2H), 5.3 (1H), 6.6 (1H), 7.4 (1H), 8.4 (1H), Other nitriles obtained in the same way In Example ethyl,. 1-(5-fluoro-2-thienyl)-1-hydroxymethyl/imido-ethyl ester hydrochloride, 1-(5-fluoro-3-thienyl)-1-hydroxymethyl-ethyl imido ester hydrochloride. 50 1-(4-fluoro-3-thienyl)-1-hydrooxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride, 1-hydroxy-1-(4-methoxy-3-thienyl)methyl-imidoethyl ester hydrochloride and 1-hydrochloride -hydroxy-1-(4-methylthio-3-thienyl)methyl-ethyl miidoester. 15 c) 5-(5-ochloro-2-thienyl)oxazolidinedione-2,4. 3.0 mg (12 mmol) of 1-(5-chloro-2-thienylM-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride), 4.0 g (39 mmol) of triethylamine and 90 ml of tetrahydrofuran are cooled together to 0°C. Phosgene is bubbled through this suspension for 30 minutes, warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture is slowly poured into 100 ml of crushed ice and the product is extracted with two 100 ml portions of ethyl acetate and 55 ml each. The combined extracts are washed ;133 220 25 26 - two portions of 50 ml of water and one portion of 50 ml of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 2.5 g of a semi-solid substance. After recrystallization from toluene, the obtained 0.6 g of purified 5-{5-chloro-2-thienyl)oxazHdynedione-2,4 with a melting point of 126-130°C. Elemental analysis for C1H4O3NCIS: Calculated C 38.64 H 1.84 N6.44 Found : C 3*8.17 H2.07 N6.»l In the same way, the remaining imidoesters obtained in Example fc-thienyl)oxazolidinedione-2,4, 5-(5-fluoro-2-thienyl(oxazolidinedione-2,4, 5-(5ri31uoro-3-thienyl)oxazolidinedione-2,4, 5-(4- fluoro-3-thienyl) oxazolidinedione-2,4, 5-{4-nedione-2,4 and 5-(4-methylthio-3-thienyl) oxazolidinedione-2,4. EXAMPLE XV. (a) M4-ibromo-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile. 5.5 g (29 mmol) of 4-bromo-3-thiophenaldehyde in 75 ml of methylene chloride are cooled to a temperature of 0-5°C. 50 mg of zinc iodide are added and then 3.47 g (35 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise over 3 minutes. The mixture is warmed to room temperature, stirred for 16 hours, washed twice with a saturated sodium bicarbonate solution, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 90% 7.6 g 2-(4-bromo-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile in the form of oil, mass spectrum m/e 291/189. b) 1-(4-bromo-3-thienyl)-1-hydroxymethyl-imido-ethyl ester. Prepare an ice-cooled mixture of 7.5 g of 2-(4-bromo-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile in 200 ml of ethanol, hydrogen chloride is bubbled through for 45 minutes. After a further 20 minutes, the reaction mixture at a temperature of 0-5°C is evaporated to dryness and treated with ether to obtain the hydrochloride of the title compound in the form of a hygroscopic solid. This hydrochloride is placed in a mixture of methylene chloride and a saturated solution of acid sodium carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 6.1 g of 1-(44) 3-thienyl acid with a yield of 89%. )-1-hydroxymethylOHimidoester ethyl in the form of oil, mass spectrum m/e 365^63. c) 5-(4-bromo-r3-thienyl)oxazolidinedione-2,4 By cooling a mixture of 6.0 g (23 mmol) M44womo-3-thienyl)-1-hydroxymethylimidoethyl ester and 5.15 g in a mixture of water and ice (51 mmolt) phosgene is bubbled in 250 ml of tetrahydrofuran for 35 minutes. The reaction mixture is warmed to room temperature, stirred for 1.5 hours, poured slowly into 1 liter of crushed ice and the product is extracted with three portions of methylene chloride. The combined extracts are evaporated to an oil and crystallized after adding small amounts of ether and hexane. After adding 40 tnl of ether, 3.4 g of 4-(4-bromo-3-thienyl)oxazolidinedione-2,4, melting point 158-161°C, are obtained with a yield of 56%. After recrystallization from 40 ml of toluene, 2.51 g of the purified compound are obtained, melting point 164-166°C, mass spectrum m/e 263/261. 5 Example XVI. a) 2-(3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethyltrile 10 g (0.089 mol) of 3-thiophenaldehyde, 12 mg of zinc iodide and 60 ml of ether are mixed together, then added dropwise for 10 minutes 10 10.6 g (0.107 mol) of trimethylsilylcarbomtrile and stirred, the reaction mixture is diluted with 60 ml of ether, washed with two 90 ml portions of a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate , filtered and evaporated to obtain 14.3 g of 2-(3-thienyl)-2-trimethylsdlHoxyetyfloiritoyl in the form of oil, pnmr (OKa,) 5:0.2 «9H), &phi <1H, 7.0-7 .5 (3H). b) 14-hydroxynl-(3-thienyl)meyl-imidoethyl ester. At a temperature of 0-5°C, 14.3 g of 2-(4-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethylnitrile are dissolved in portions in 500 ml of ethanol, previously saturated hydrogen chloride at 0-5°C. The solution was kept at 0°C for 16 hours and the product was isolated as the hydrochloride salt by evaporating the reaction mixture to dryness and triturating the residue with ether. The hydrochloride is dissolved in a mixture of 400 ml of chloroform 3Q and 100 ml of a saturated solution of sodium acid carbonate. The organic layer is washed additionally with 100 ml of a saturated solution of acidic sodium carbonate, then washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain 12.5 g of 1-hydroxy-1H-thienyl )methyl^imddoethyl ester, pnmr (CDC1,) 6: 1.0—1.3 (3H), 4.8-^5.3 <2H), 5.0 (1H), 6.9—7.2 (3H), 7.3—8.0 (1H). c) 5-(3-thienyl)oxazolidinedione-2,4^ 12.5 g (0.067 mol) 1-hydroxy-1r(3-thienyl)methyl-imido ethyl ester, 16.1 g (0.159 mol) tri- ethylamine and 600 ml of tetrahydrofuran are cooled to a total temperature of 0°C. The mixture is saturated with phosgene for 30 minutes, warmed to room temperature and allowed to stand for 16 hours. Then the mixture is carefully poured into 600 ml of ice water (it foams from excess phosgene) and extracted twice with 600 ml of ethyl acetate. The combined extracts are washed with two 300 ml portions of 1N sodium hydroxide solution. The combined alkaline extracts are acidified with hydrochloric acid and the product is extracted with two 300 ml portions of fresh ethyl acetate. The combined fresh extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the g of solid obtained are evaporated. After recrystallization from hot toluene, 5,5 purified 5-(3-thienyl)oxazolidinedione-2,4 is obtained, melting point 133-13-60C. After the second recrystallization from the ethyl acetate/hexane mixture, additionally purified 2.353 g (first crop) of product are obtained, melting point 136-138°C, mass spectrum m/e 183, infrared spectrum (KBr): - 5.5; 5.8 microns.133 220 27 28 Example XVII. 5-(3-thienyl)oxazolidinedione-2,4 sodium salt 3.0 g (16.4 mmol) 5-(3-thienyl)oxazolidinedione-2,4 are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 300 mg of activated carbon are added . The mixture is stirred for 10 minutes at 2°C and the mixture is filtered, washing with ethyl acetate. 4.2 ml of a 3.78 N solution of sodium hydroxide in methanol are added and the sodium salt is allowed to crystallize. After about 30 minutes, add 0.3 ml of water. The suspension is left to granulate for 30 minutes at room temperature, then cooled to 5°C and granulated for another 30 minutes. For filtration, 3.37 g of 5-(3-thienyl sodium salt monohydrate) are obtained with a yield of 95%. ) oxazolidinedione-2,4, melting point 208-210°C. Elemental analysis, for CrlLiOaNSNa.HsO: Calculated: C 37y67 H2.71 ,N6.28 O 28.67 S 14.37 Na 10.30 H2O8.07 Found: C 37.35 H 3.03 N6.24 0 27#3 S 14.33 Na 10.76 HjO8.30 Sodium hydroxide is replaced with an equivalent amount of potassium hydroxide, diethanolamine, meglumine or piperazine to obtain the corresponding salts. The solvent is removed by evaporation or non-solvents such as hexane are added if necessary to facilitate precipitation of the product. The same methods are used to obtain pharmaceutically desired salts of various 2,4-oxazolidinediones according to this invention. Example 18. 5-1-(l-butyl)-2-fuyl]oxazolidinedione-2,4 sodium salt 370 mg (1.66 mmol) 5i[l-(l-butyl)-2-furyl]-oxazolidinedione-2,4 dissolved in 5 ml of methanol and then 90 mg (1.66 mmol) of sodium acid carbonate were added. The resulting solution was evaporated to dryness and the solid residue was triturated with ether to obtain 300 mg of the title compound, melting point 123-126°C (decomposition). The mobility of the obtained compound in a mixture of ethyl acetate:hexane/5% acetic acid in a 1:1 ratio was identical to the mobility of the free base. Example XIX. a) 2-(3-bromo-2-thienyl)-2-trimethylsilyloxyketylonitrile 6 g (31 mmol) of 3-bromo-2-thiophenaldehyde and 50 mg of zinc iodide are added to 180 ml of methylene chloride. Then 4.0 g (5.2 ml, 41 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, diluted with 50 ml of methylene chloride, washed with 60 ml of a 5% sodium carbonate solution and 50 ml saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfide, filtered and evaporated to obtain 7.3 g of 2^3-bromo-[beta]-thienyl)-2-trimethylyloxyethyl nitrile in the form of oil, mass spectrum m/e 201/289. b). 1-(3-Bromo-2-thienyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride 7.0 g (24 mmol) is dissolved at 0°C in 210 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride at 0°C 2 -bromo-2-thienyl-trimethylsilyloxyethylnitrile. After 30 minutes of stirring at the same temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness. The solid residue is treated with ether to obtain 7.0 g of 1-(3-bromo-2-thienyl)1-hydroxymethyl ethyl imidoester hydrochloride, melting point 120-122°C. c) 5-3-bromo-2-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 6.8 g (23 mmol) of 1-1(2Hbromo-2-10 thienyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride is combined with 7.6 g ( 10.5 ml, 76 mmol) triethylamine and 250 ml tetrahydrofuran. The mixture is cooled to a temperature of 0-5°C, saturated with phosgene for 30 minutes, then warmed to room temperature, stirred for 16 hours, poured slowly onto 300 ml of crushed ice. After stopping the reaction, the reaction mixture is extracted twice with chloroform, in 200 ml portions. The chloroform extracts are combined and washed with 60 ml of sodium chloride solution; dried over anhydrous magnesium sulfate, combined and evaporated to an oily residue. By adding a mixture of hexane and ether, a crystalline product is obtained. After recrystallization from toluene 23, 2.25 g of 5-(3-bromo-2-thienyl)oxazolidinedione-2,4 with a melting point of 138-139°C are obtained. Elemental analysis for C^OfNSBr: Calculated: C 32, 41 H 1.59 N5.34 S 12.21 Found: C 32.41 H 1.75 N5.49 S 12.61 30 Example XX. a) 2-(3-benzo)[b]thienyl)-2-tri-imethylsilyloxyethylitrile 1.8 g Benz[b]thiophene-3-carbaldehyde {11 mmol) obtained according to J. Chem. Soc. C. pp. 339-340 (1969) and about 100 g of zinc iodide are combined in 35 ml of ether. Trimethylsilylcarbonitrile in an amount of 2.98 (20 mmol) was added dropwise to this mixture. After about 1 hour, the reaction mixture is washed successively with a saturated solution of sodium acid carbonate, water and sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate solution, filtered and evaporated to obtain 2.5 g of the title compound in the form of an oil with a refractive index. tion Rf = 0.7 (ethyl acetate: hexane in the ratio 1:2). b) 1-(3-benzo[b]thienyl)-yl-hydroxymethyliinidoethyl ester hydrochloride 2.3 g of 2-(34)enzo[b]thienyl)-2-trimethylsilyloxyethanonitrile are dissolved with simultaneous cooling in 10 ml of saturated ethanol hydrochloride solution and the mixture is kept at 5°C for 16 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and triturated with ether to obtain 2.2 g of 1-(3-benzophenylthienyl)-1-hydroxymethyl-imidoethyl ester hydrochloride, melting point 128-131°C. Mass spectrum - 55 m/e 235. c) 5-(3-benzp[b]thienyl)-ocBazolidinedione-2,4 2.6 g (8.7 mmol) 1-(3-benza[b]~ hydrochloride thienyl)-1-hydroxymethyl-ethyl imidoester and 2.64 g (26 mmol) of triethylamine are combined with 50-60 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to 10°C. A stream of phosgene is passed through the cooled reaction mixture. 30 minutes and then the solution is purged with nitrogen for 10 minutes. a The reaction mixture is carefully poured onto 29 133 220 30 100 ml of ice and then extracted twice with ether. The combined ether extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, combined and evaporated to give a gummy residue of 1.7 g. The crude product obtained was dissolved in 1N sodium hydroxide solution, washed twice with ether and ¬ acidify with a 6N hydrochloric acid solution to obtain 950 mg of purified 5-(3-benzon[b]thienyl)-oxazolidinedione-2,4 with a melting point of 202-205°C. Mass spectrum m/e 233. Elemental analysis for CnHyOsNS: Calculated: C 56.64 H 3.02 N6.0 Found: C 56.74 H 3.18 N5.69. Example XXI. a) 2-(7-benza[b]thienyl)-2-tri-methylsiMloxyethylnitrile 1.3 g (8 mmol) benzo[b]triophene-7-carbaldehyde obtained according to J. Org. Chem., 39, 2829 (1974) is dissolved in 35 ml of ether. 1.5 ml of trimethylsilylcarbonitrile (12 mmol) and about 50 mg of zinc iodide are added and the whole thing is stirred at room temperature for 1 hour, monitoring the course of the reaction by thin-layer chromatography. After complete completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated to dryness, obtaining 2 .2 g 2-i(7-beniso(|b]-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethanenitrile in the form of oil, refractive index Rf = 0.6 (1: 5 ethyl acetate: hexane with 5% acetic acid) b) 1-(benzq[b]-thienyl)-1-hydroxymethylimidoethyl hydrochloride Proceeding as in Example XX b) 2.1 g 5-(7-benzo('b}tdenyl)-2-tri methylsilyloxyethylnitrile is converted using 35 ml of a saturated ethanol solution of hydrogen chloride in 1-(7-benzo[b]thienyl)-1-hydroxy-methyl-ethyl imidoester, obtaining, after crystallization from acetone, 1.1 g of this product, temperature 120-122° C. c) 5-(7-benzo[b]thienyl)-oxazolidinedione-2,4 Proceeding as in Example XX c) 1.1 g (4 mmol) 1-(7-benzo[ hydrochloride b]thienyl)-1-hydroxy-methyl-imidoethyl ester of 1.7 ml (12 mmol) is reacted with phosgene. The crude product, isolated as an oil, is dissolved in 25 ml of ether and the product is isolated by extraction into 50 ml of 1N sodium hydroxide. This aqueous extract is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with fresh ether, and the ether extract is washed. water and evaporated under reduced pressure to obtain 670 mg of solid residue. This residue is recrystallized to obtain 0.45 g of 5-(7-benzylthienyl)-oxazolidinedione-2,4 with a melting point of 130-132°C. Elemental analysis for CUH708NS: Calculated: C 56.64 H 3 .02 N6.00 ^Found: C 56.42 H 3.18 N5.91 Example XXII. 3-Ethoxy-carbonyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 The monohydrate of the sodium salt of 5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 is dehydrated by drying under reduced pressure in at an elevated temperature in the range of 50-70°C, 2.05 g (10 µmole) of the anhydrous salt are suspended in 35 ml of 1,2-dichloroethane. 1.41 g (10 mmol) of ethyl chloroformate are added and the mixture is heated to reflux for approximately 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, the sodium chloride formed as a by-product is separated by filtration and the filtrate is concentrated to dryness to obtain 3-ethoxy-carbonyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4. 10 Replacing ethyl chloroformate with an equivalent amount of acetyl chloride, isobutyryl chloride, N,N-dimethylcarbamoyl chloride or benzyl chloride gives 3-acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4, 3, respectively. -isobutynoyl-5-(3-thienyl-15-yl)-oxazolidinedione-2,4, 3-i(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 and 3-benzo - ilo-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4. Example XXIII. 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 M a) 1.83 g (10 mmol) 5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 and 0.14 ml (10 mmol) of triethylamine is combined with 25 ml of 1,2-dichloroethane at room temperature. Then 0.72 ml (10 mmol) of acetyl chloride were added dropwise over a few minutes and the reaction mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was partitioned between a saturated acid carbonate solution and chloroform. The chloroform layer is washed with water and then with sodium chloride solution, filtered and evaporated to obtain 3-acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidine-2,4 dione. b) 1.83 g (10 mmol) of 5-(3-thienyl)oxazolidinedione-2,4 and 1.14 ml (12 mmol) of acetic acid anhydride are combined with 20 ml of tetrahydrofuran and the whole is stirred for 40 hours . The reaction mixture is evaporated to dryness and 3-acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 is isolated as described in Part A above. Proceeding as above, replacing the acetic anhydride with an equivalent amount of the acid reagent acetomate (a solution of mixed acetic-formic anhydride in acetic acid, see Blachwóód et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 45 5194 (1960) of propionic anhydride or benzoic anhydride, respectively, j[4-formyl- 5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-24],3-propionyl-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4] and 3Hbanzoyl-5-(3-thienyl)-oxazolidineddiOn-2,4 50 Example XXIV 3-(N-methylcarbamoyl)-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 1.83 g (10 mmol) 5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 and one drop triethylamine is combined with 35 ml of 1,2-dichloroethane. 0.58 ml (10 5 mmol) of methyl isocyanate are added and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 35 ml of 1,2-dichloroethane, washed with a saturated sodium acid carbonate solution and sodium chloride solution, and dried over anhydrous sulfate. magnesium, filtered and concentrated to obtain 3-(tf-methylocarbamoyl)-5-(3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4. Example XXV. a) 3-(4-methpoxy-3-thienyl-2-trimethylsilyloxyethylitrile Using the procedure described in Example 31 133 220 32 Va) 2.6 g (18.3 mmol) 4-methoxy-3-thiophenaldehyde and 2, 15 g (21.7 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile in 250 ml of ether in the presence of 50 mg of zinc are converted into the title compound in the form of an oil. 3.9 g of the desired product are obtained. Mass spectrum m/e 241. b) 1-Hydroxy-1-(4-methoxy-3-thienyl)-methylimidoethyl ester hydrochloride. 100 ml of a saturated methanol solution of hydrogen chloride are kept at a temperature of 0-5° in an ice bath. A solution of 3.9 g of the title compound of part a) of this example in 20 ml of methanol was added dropwise and the mixture was kept at a temperature of 0-5°C for 1 hour. The reaction mixture is concentrated to a solid residue, which is then triturated with ether to obtain 2.76 of the title compound, melting point 94-99°C (decomposition). Recrystallization from a mixture of methanol and ether gives 1.51 g of the purified title product, melting point 112-114°C. Mass spectrum m/e 201. c) 5-(4-methoxy-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 Proceeding as in Example Vc) the product from part b) of this example in an amount of 1.3 g (5 .5 mmol) and 1.7 g (17 mmol) of triethylamine in a solution in 50 ml of tetrahydrofuran are reacted with phosgene for 30 minutes at a temperature of 0-5°C. The reaction mixture is then stirred at room temperature overnight, then slowly poured onto 500 ml of crushed ice and extracted three times with chloroform in 50 ml each. The combined chloroform extracts were washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to a dry solid. Recrystallization from toluene yields 510 mg of the purified title compound with a melting point of 120-122°C. Infrared spectrum {KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm-* Elemental analysis for CgHfOjNS: Calculated: C 45.06 H 3.31 N6.57 Found: C 45.31 H3.41 N6.85 Example XXVI. a) 3-(4-ethoxy-3-thienyl)-2-trimethylsilyloxyethanonitrile Proceeding as in Example V a, 8.1 g (0.052 mol) of 4-ethoxy-3-thiophenaldehyde in a solution with 6.13 g ( 0.062 mol) of trimethylsilylcarbonitrile in 300 ml of ether, in the presence of 50 mg of zinc iodide, is converted into the title compound. This compound has the form of a viscous oil. The PNMR spectrum indicates the absence of a proton from the aldehyde group. b) 1(4-ethoxy-3-thienyl)-methyl-ethyl amine ester hydrochloride Using ethanol instead of methanol in the procedure according to Example XXV b), 13 g of the product obtained as in part a) of this example are converted to obtain 9, 23 g of the title compound, melting point 126-128°C (decomposition). c) 5-(4-ethoxy-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 By saturating the solution with phosgene for 1 hour at 0-5°C and reacting for another hour at room temperature, 9.2 g of the product obtained in part b) of the smaller example is converted into the title compound. To isolate the product, the reaction mixture is poured onto 1.5 liters of crushed ice and the mixture is mixed three times with chloroform in 200 ml portions each. 5 The organic layers are combined and re-extracted with three 150 ml portions of 1N sodium hydroxide solution. The basic extracts are combined, washed with 200 ml of fresh chloroform, acidified with a 3N hydrochloric acid solution and extracted three times with chloroform in 200 ml portions. The last three organic extracts are combined, washed with sodium chloride solution and dried. over magnesium sulfate, filtered, evaporated to dryness and recrystallized the residue from toluene to obtain 4.06 g of the title compound with a melting point of 144-146° C. Mass spectrum m/e 227, Spectrum in infrared (KEr), 1822, 1737 and 1568 cm^. Analysis for C9H9O4NS: ao Calculated: C 47.57 H 3.99 N 6.17 Found: C 47.18 H 4.04 N6.05 Chloroform after washing the extract alkaline solution is re-extracted with three 150 ml portions of fresh 1N sodium hydroxide solution. The alkaline extracts thus obtained are combined and an additional 980 mg portion of the title compound with a melting point of 144-146°C is isolated in the above-described manner. Example d XXVII , a) 2i[4-(n-propoxy)-thienyl)]-2-trimethylsilyloxyethanonitrile. Proceeding as in Example V a 3.1 g (18 mmol) of 4-{n-propoxy)-3-thiophenaldehyde and 2.28 g (2.9 ml, 23 mmol) of trimethylsilylcarbonitrile, in the presence of 50 mg of zinc iodide, in 250 ml of ether are converted into the title compound. 4.6 g of product are obtained in the form of oil. Mass spectrum m/e 269. Infrared spectrum (CH2C12): 2936 and 1558 cm-1. b) 1-hydroxy-1114(n-propoxy-4Q 3-thienyl]-methyl-imidoethyl ester hydrochloride. Conduct the reaction for 20 minutes from the end of adding the reagents prepared according to the indications from Example XXVI b) 4.5 g the product from part a) of this example, transforming to obtain 3.05 g of the title compound with a melting point of 127-129°C (decomposition). c) 5H[4-(n-propoxy)-3-thienyl]-oxazolidinedione-2,4 Proceeding as in Example XXV c), 2.8 g 50 (0.01 mol) of the product from part b) of this example transforms into the titular compound. Recrystallization from toluene yields 1.63 g of 5-[4-(n-propoxy)-3-thienyl]-oxalidinedione-2,4, melting point 134-136°C. Mass spectrum - 55 m/je 241. Infrared spectrum (KBr): 1827, 1747 and 1564 cm~i. Example XXVIII, a) 2-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)-2 -trimethylsilyloxyethonitrile. Proceeding as in Example Va), 5.2 g (33.3 M mmol) of 4-methoxy-2-methyl-3-thiophenaldehyde and 3.96 g (40 mmol) of trimethylsylcarbonitrile, in the presence of 50 mg of zinc iodide in the medium of 350 ml of ether is converted into the title compound. 7.3 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Mass spectrum m/e 255. W133 220 33 34 infrared spectrum (CH^Clj): 1575, 1204, 1075 cm-1. b) 1-Hydroxy-1(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)-methyl-ethyl imidoester hydrochloride. Proceeding as in Example XXVI b) 7.2 g of the product of part a) of this example are obtained 5.8 g of a mixture of the title compound and the appropriate ethoxy ether (estimated on the basis of the PNMR spectrum, composition: 40% methyl ether, 60% ethyl ether. The mass spectrum shows m/e 243 and 22ty. 2 .5 g of a part of this mixture is dissolved in 100 ml of methanol, cooled to a temperature of 0-5° C., saturated with hydrogen chloride for 1 hour. After 1 hour of additional stirring at a temperature of 1° C., the mixture is evaporated to obtain a viscous oily residue from which, after recrystallization from ether, 2.1 g of the title compound are obtained, melting point 123-125°C (decomposition). Mass spectrum m/e 229. The corresponding methyl imidoester of the title compound is obtained by direct reaction of the product with part a) of this example with a methanolic hydrogen chloride solution according to the procedure in Example XXV b). Example XXIX. a) 1-hydroxy-1-(4-ethoxy-2-methyl-3-thienyl)-methyl-imidoethyl ester hydrochloride. 2.5 g of the mixture of methyl and ethyl ethers obtained in Example XXVIII b) is dissolved in 100 ml of ethanol and cooled to 0°C. The cooled solution is saturated with hydrogen chloride for 1 hour, stirred for a further hour at 0°C and evaporated to obtain an oil which crystallizes on trituration with ether. After adding ether again, 2.07 g of the title compound are obtained, melting point 105-107°C (decomposition). Mass spectrum m/e 243. b) 5-(n-ethoxy-2-methyl-3-thienyl)-oxazolidinedione-2,4 Proceeding as in Example XXVIII c) 1.9 g of the product from part a) of this example transforms into the title compound with a melting point of 136-138°C. 245 mg of product are obtained. Mass spectrum m/e 241. Infrared spectrum i(KBr): 1824 and 1743 cm-1. Example XXX. 5-{5-chloro-7-benzo[b]uranyl)-oxazolidinedione-2,4 100 mg (0.39 mmol) of the title product from Example III c) are suspended in 6 ml of chloroform and then added 100 mg (0.104 ml - 0.39 mmol) bis acetamide in one serving. The mixture is stirred for 1 minute and then 69 mg (0.39 mmol) of N-bromosuccinimide are added along with a trace amount (a single crystal) of benzoyl peroxide. The mixture is heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature, the insolubles are filtered off and evaporated in a stream of nitrogen to obtain a semi-solid residue, which is then partitioned between 1N sodium hydroxide solution and ethyl acetate . The aqueous layer was separated, washed with fresh ethyl ocean, acidified with 1N hydrochloric acid solution and extracted three times with chloroform. The chloroform extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oily residue. The title product, 44 mg, crystallized from toluene. Melting point 154-157°C. Mass spectrum m/e 251, 253. In the same way, the fluorine analogue of the product from Example 3c) is converted into 5-(5-fluoro-7-benzo[b]furanyl)oxazolidinedione-2l4. 10 Patent claims 1. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4 substituted in position 5, with the general formula 1, in which R is a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group \ 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Rx denotes a group of formula 4, where Q is sulfur or oxygen atom, sulfur or oxygen, and X2 is a hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable cationic salts of these compounds of formula 1, also in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized by that phosgene is reacted in an inert solvent with a compound of formula 6, where Rx has the meaning given above and R2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, to give an intermediate compound of formula 7, in which Rx and R2 have the meanings given above and then, optionally after isolation, the compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8 in which Ra has the meaning above (The defined meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separating the diastereomeric salts obtained by reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification and/or the compound of formula 8 obtained acylated with an acid chloride of the formula RgCl, in which R5 is an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group having 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, or an appropriate anhydride or isocyanate, to give a compound of formula 9, in which R5 has the above-described meaning and/or converting the compound of formula 8 obtained into Pharmaceutically compatible cationic salt. 2. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione^2,4, substituted in position 5, with the general formula 1, in which R represents a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, an Ibenisoyl group, a carbalkoxy group with 2 -4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Rx is a group of formula 4, in which Q is a sulfur or oxygen atom, X is an atom hydrogen, a halogen atom, a methyl group, a phenyl group, a benzoyl group or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, * denotes a halogen atom, and the cationic salts of these compounds of formula I, in which R denotes a hydrogen atom, pharmaceutically acceptable, also in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is subjected to in the medium of an inert solvent, reacting with a compound of formula 6, in which Ri has the above-mentioned meaning and R2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, to obtain an intermediate compound of formula 7, in which Ri and Ri have the above-denoted meaning and then, optionally, after isolation, the compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8, in which Ri has the above-mentioned meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separation of diastereoisomeric salts obtained by reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification and/or The compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula R6C1 or a suitable anhydride or isocyanate to obtain a compound of formula 9, in which R5 represents an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, and an icarbalkoxy group with ! 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue and/or the compound of formula (8) obtained is transformed into a pharmaceutically acceptable ceutical cationic salt. 3. A method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4, substituted in position 5, of the general formula 1, in which R stands for a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue, a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl residue, or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Ri denotes a group of formula 2, in which Z denotes a hydrogen atom or a halogen atom, and n denotes an integer 1 or 2, or Rx denotes a group of formula 3, in which Q denotes a sulfur or oxygen atom, and Y denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, and cationic salts of those compounds of formula I in which R is hydrogen, pharmaceutically acceptable or pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds of formula I, wherein Ra is a group containing a nitrogen functional group of a basic nature, in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is reacted in an inert solvent with a compound of formula 6, in which R2 has the above-mentioned meaning and Rg is an alkyl group with %10 1-3 carbon atoms to give an intermediate compound of the formula 7, in which R4 and R2 have the meanings indicated above and then, optionally after isolation, the compound of the formula 7 is subjected to; hydrolysis to obtain a compound of formula 8, in which - 1B r2 has the above-mentioned meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separation of diastereomeric salts obtained in reaction with optically 20 inactive amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification with ValD0. The compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula RBC1, in which R5 is an alkanyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue, a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl residue n or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each residue alkyl acid or an appropriate anhydride or isocyanate to give a compound of formula 9, wherein R5 has the above meaning and/or the compound of formula 8 formed is converted into a pharmaceutically acceptable cationic salt or a compound of formula 1, the basic functional group containing a nitrogen atom in the substituent Rj is converted into the corresponding acid addition salt. 4. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4, substituted in position 5, of the general formula 1, in which R is a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the 45 cycloalkyl residue, and Rr is a group of formula 4, in which Q means a sulfur or oxygen atom, means a group of formula 5, in which Q is a sulfur or oxygen atom, and X2 is a hydrogen atom or a halogen atom, in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is reacted in the medium of an inert solvent with a compound of the formula 6, wherein R2 is as defined above and Rj is an alkyl group having 1-3 carbon atoms to form an intermediate of formula 7, wherein Ri and Rj are as defined above and then, optionally after isolation, a compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8 in which Rt has the above-mentioned meaning and/or and/or and/or alternatively, the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by resolution of the diastereoisomeric salts obtained in reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification, after which the compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula RC1, where R has the above-mentioned meaning, or a suitable anhydride or isocyanate to obtain a compound of formula I, wherein R has the meaning given above. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 formula g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 formula 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 sack f2133 220 R1 CHO h/zor 19 XX Xx.OX .0X No.* No. c PZGraf.Koszalin A-2016 85 A-4 Price PLN 100 PL PL PL

Claims (4)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa 0\ 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwu- alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kaz¬ dej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Xi oznacza atom wodoru, Ibajdz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oiznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru, oraz kationo¬ wych soli tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, równiez w postaci miesza¬ nin racemicznych lub optycznie czynnych izome¬ rów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym Rx i R2 majcj wy¬ zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w iktó- rym Ra ma wyzej (Okreslone znaczenie i/albo zwia¬ zek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo- izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz¬ nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie i/albo wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze RgCl, w którym R5 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe kar¬ balkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilo¬ karbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie al¬ kilowej lub grupe dwualkilpkarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, lub od¬ powiednim bezwodnikiem badz izocyjaninem, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i/albo przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopusz¬ czalna pod wzgledem farmaceutycznym sól katio¬ nowa.1. Patent claims 1. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4 substituted in position 5, with the general formula 1, in which R is a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group 0\2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Rx denotes a group of formula 4, in which Q means a sulfur or oxygen atom, a sulfur or oxygen atom, and X2 is a hydrogen atom, and cationic salts of these compounds of the formula I, in which R is a hydrogen atom, pharmaceutically acceptable, also in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is reacted in an inert solvent with a compound of the formula 6, where Rx has the meaning given above and R2 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, to give an intermediate compound of the formula 7, in wherein Rx and R2 have the meanings given above and then, optionally after isolation, the compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8 in which Ra has the meaning above (The defined meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separation of diastereomeric salts obtained in reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered as optically active isomers by acidification and/or the compound of formula obtained 8 is acylated with an acid chloride of the formula RgCl, in which R5 is an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the al residue. keyl group or a dialkylcarbamoyl group having 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, or an appropriate anhydride or isocyanate, to form a compound of formula 9, in which R5 has the above-mentioned meaning and/or the resulting compound of formula 8 is converted into a pharmaceutically acceptable cationic salt. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu^2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom133 220 35 36 wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe Ibenizoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, zas Rx oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, Xj oznacza grupe metylowa badz Rx oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X* oznacza atom chlorowca, oraz kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w iktórym R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, równiez w po¬ staci mieszanin racemicznych lub optycznie czyn¬ nych izomerów, znamienny tym, ze fosgen podda¬ je sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izome¬ rów przez zakwaszenie i/albo Wytworzony zwia¬ zek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze R6C1 lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 oznacza grupe alkanoilo¬ wa o I—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, gru¬ pe ikarbalkoksylowa o !2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej lufo grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilo¬ wej i/albo przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farma¬ ceutycznym sól kationowa.2. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione^2,4, substituted in position 5, with the general formula 1, in which R represents a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, an Ibenisoyl group, a carbalkoxy group with 2 -4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Rx is a group of formula 4, in which Q is a sulfur or oxygen atom, X is an atom hydrogen, a halogen atom, a methyl group, a phenyl group, a benzoyl group or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, * denotes a halogen atom, and the cationic salts of these compounds of formula I, in which R denotes a hydrogen atom, pharmaceutically acceptable, also in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is subjected to in the medium of an inert solvent, reacting with a compound of formula 6, in which Ri has the above-mentioned meaning and R2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, to obtain an intermediate compound of formula 7, in which Ri and Ri have the above-denoted meaning and then, optionally, after isolation, the compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8, in which Ri has the above-mentioned meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separation of diastereoisomeric salts obtained by reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification and/or The compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula R6C1 or a suitable anhydride or isocyanate to obtain a compound of formula 9, in which R5 is an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, an icarbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue or a dialkylcarbamoyl group with 1 -3 carbon atoms in each alkyl residue and/or the resulting compound of formula 8 is converted into a pharmaceutically acceptable cationic salt. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej lub grupe dwualkilokarba¬ moilowa o 1—3 atomach wegla w kazde} reszcie alkilowej, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru badz atom chlo¬ rowca, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, badz Rx oznacza grupe o wzorze 3, w którym Q oznacza atom siarki badz tlenu, zas Y oznacza atom wodoru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, oraz ka¬ tionowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ra oznacza grupe zawierajaca azotowa grupe fun¬ kcyjna o charakterze zasadowym, w postaci mie- 5 szanin racemicznych lub optycznie czynnych izo¬ merów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza grupe alkilowa o %10 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku po¬ sredniego o wzorze 7, w którym R4 i R2 maja wyw zej podane znaczenie i nastepnie, ewentualnie pa wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie; hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w któ- 1B rym R2 ma wyzej okreslone znaczenie i/albo zwiazek o wzorze 8 wytworzony w postaci miesza¬ niny racemicznej rozdziela sie na optyczne czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo¬ izomerycznych otrzymanych w reakcji z optycz- 20 nie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie ValD0 wytworzony zwiazek a wzorze 8 acyluije sie chlorkiem kwasowym o wzorze RBC1, w którym R5 oznacza grupe alkano- 25 ilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe karbalkoksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w reszcie alkilowej, grupe cykloalkilokarbamoilo¬ wa o 5—7 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej n lub grupe dwualkilokarbamoilowa o 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem, z wytworze¬ niem zwiazku o wzorze 9, w którym R5 ma wy¬ zej podane znaczenie i/albo przeksztalca sie wy- 3g tworzony zwiazek o wzorze 8 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa gru¬ pa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstaw¬ niku Rj przeksztalca sie w odpowiednia kwasowa 41 sól addycyjna.3. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4, substituted in position 5, with the general formula 1, in which R is a hydrogen atom, an alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms carbon, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue, a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl residue, or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each alkyl residue, and Ri denotes a group of formula 2, in which Z is a hydrogen atom or a halogen atom, and n is an integer 1 or 2, or Rx is a group of the formula 3, in which Q is a sulfur or oxygen atom, and Y is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 atoms carbon, and the cationic salts of those compounds of formula I in which R is hydrogen, the pharmaceutically acceptable or pharmaceutically acceptable acid addition salts of those compounds of formula I, wherein Ra is a group containing a nitrogen functional group ¬ basic reaction, in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is reacted in an inert solvent with a compound of formula 6, in which R2 has the above-mentioned meaning and Rg is a group alkyl with %10 1-3 carbon atoms to give an intermediate compound of the formula 7, in which R4 and R2 have the meanings indicated above, and then, optionally after isolation, the compound of the formula 7 is subjected to; hydrolysis to obtain a compound of formula 8, in which - 1B r2 has the above-mentioned meaning and/or the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by separation of diastereomeric salts obtained in reaction with optically 20 inactive amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification with ValD0. The compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula RBC1, in which R5 is an alkanyl group with 1-4 carbon atoms, a benzoyl group, a carbalkoxy group with 2-4 carbon atoms, an alkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl residue, a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the cycloalkyl residue n or a dialkylcarbamoyl group with 1-3 carbon atoms in each residue alkyl acid or an appropriate anhydride or isocyanate to give a compound of formula 9, wherein R5 has the above meaning and/or the compound of formula 8 formed is converted into a pharmaceutically acceptable cationic salt or a compound of formula 1, the basic functional group containing a nitrogen atom in the substituent Rj is converted into the corresponding acid addition salt. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloalkilokarbamoilowa o 5—7 atomach wegla w 45 reszcie cykloalkilowej, zas Rr oznacza grupe o wzorze 4, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo¬ wa, badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach We- 50 gla, Xi oznacza atom wodoru badz grupe metylo¬ wa, badz R2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, zas X2 oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie czynnych 55 izomerów, znamienny tym, ze fosgen poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, W którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z wytworzeniem zwiazku 40 posredniego o wzorze 7, w którym Ri i Rj maja wyzej podane .znaczenie i nastepnie, ewentualnie po wyodrebnieniu, zwiazek o wzorze 7 poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i/albo ii ewentualnie zwiazek o wzorze 8 wytworzony w133 220 37 postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery na drodze rozdzie¬ lania soli diastereoizomerycznych otrzymanych w reakcji z optycznie czynna amina i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 8 w postaci optycznie czynnych izomerów przez zakwaszenie, po czym wytworzony 38 zwiazek o wzorze 8 acyluje sie chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze RC1, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub odpowiednim bezwodnikiem badz izocyjanianem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, vf którym R ma wyzej podane znacze¬ nie. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 wzor g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 wzór 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 wór f2133 220 R1 CHO h/zór 19 XX Xx.OX .0X Nr* Nr x o. uzór 13 wzór 14 wzór 15 o?ox cyox W 0X 0Si(CH3)3 W* nu / NH R^CN h/2Ór21 q cherno/ 2 J\ ArVH 0 wror 22 c PZGraf. Koszalin A-2016 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL4. Method for preparing new derivatives of oxazolidinedione-2,4, substituted in position 5, of the general formula 1, in which R is a cycloalkylcarbamoyl group with 5-7 carbon atoms in the 45 cycloalkyl residue, and Rr is a group of formula 4, in which Q means a sulfur or oxygen atom, means a group of formula 5, in which Q is a sulfur or oxygen atom, and X2 is a hydrogen atom or a halogen atom, in the form of racemic mixtures or optically active isomers, characterized in that phosgene is reacted in the medium of an inert solvent with a compound of the formula 6, wherein R2 is as defined above and Rj is an alkyl group having 1-3 carbon atoms to form an intermediate of formula 7, wherein Ri and Rj are as defined above and then, optionally after isolation, a compound of formula 7 is hydrolyzed to obtain a compound of formula 8 in which Rt has the above-mentioned meaning and/or and/or and/or alternatively, the compound of formula 8 prepared in the form of a racemic mixture is separated into optically active enantiomers by resolution of the diastereoisomeric salts obtained in reaction with an optically active amine and the compound of formula 8 is recovered in the form of optically active isomers by acidification, after which the compound of formula 8 obtained is acylated with an acid chloride of formula RC1, where R has the above-mentioned meaning, or a suitable anhydride or isocyanate to obtain a compound of formula I, wherein R has the meaning given above. \ h/zór 2 R1- hfzórS OH hzót 1 h/zór4 hzót 5 RL^yo rvV OR h/zór 8 formula g h/zór 7 Nr i OR2 nzor6 RVV0 0NR5 OH pi/kc^NHj, h/zór 6 h/zor 10 R 0-r° 0-^fi 1 "^ ArNH2 /N R1 Tnr,2 OR2 0 h/zór 7 formula 8 Schemal i X ^ox Vox x^ox k/wr 11 sack f2133 220 R1 CHO h/zor 19 XX Xx.OX .0X No.* No. x pattern 13 pattern 14 pattern 15 c PZGraf. Koszalin A-2016 85 A-4 Price PLN 100 PL PL PL
PL1981232330A 1980-07-28 1981-07-23 Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 PL133220B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,961 US4332952A (en) 1980-07-28 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US06/252,962 US4342771A (en) 1981-01-02 1981-04-23 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232330A1 PL232330A1 (en) 1983-09-26
PL133220B1 true PL133220B1 (en) 1985-05-31

Family

ID=27497044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981232330A PL133220B1 (en) 1980-07-28 1981-07-23 Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS5764692A (en)
AR (3) AR230053A1 (en)
AU (2) AU526733B2 (en)
CA (1) CA1161843A (en)
CH (1) CH653029A5 (en)
CS (1) CS237320B2 (en)
DD (1) DD202555A5 (en)
DE (1) DE3129275A1 (en)
DK (1) DK152650C (en)
ES (4) ES8301976A1 (en)
FI (1) FI75820C (en)
FR (1) FR2487350B1 (en)
GB (5) GB2080803B (en)
GR (1) GR75303B (en)
HK (1) HK43886A (en)
IE (1) IE51662B1 (en)
IL (1) IL63424A (en)
IT (1) IT1138111B (en)
KE (1) KE3624A (en)
LU (1) LU83513A1 (en)
MY (1) MY8600596A (en)
NO (1) NO812559L (en)
NZ (1) NZ197854A (en)
PH (2) PH21172A (en)
PL (1) PL133220B1 (en)
PT (1) PT73436B (en)
SE (1) SE461039B (en)
SG (1) SG56656G (en)
YU (2) YU185481A (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695634A (en) * 1981-01-02 1987-09-22 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (en) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
DE3233089A1 (en) * 1982-09-07 1984-03-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen CHINOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR CONTROLLING UNWANTED PLANT GROWTH
JPS59152382A (en) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd Furyloxazolylacetic acid derivative and its preparation
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
SI2384753T1 (en) 2003-08-29 2016-06-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
JP4827986B2 (en) * 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション IRE-1α inhibitor
CA2772760A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
KR20170123607A (en) 2014-12-11 2017-11-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 Cell Necrosis Inhibitors and Related Methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (en) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Process for the preparation of 2,4-dioxooxazolidines
DE834992C (en) * 1946-09-16 1952-03-27 British Schering Res Lab Ltd Process for the preparation of N-alkyl or N-aralkyl derivatives of oxazolidine-2, 4-dynes
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2954381A (en) * 1958-12-03 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Heteroaryloxazolidinediones
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
DE2813873A1 (en) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OXAZOLIDINE-2,4-DIONEN
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
AU526733B2 (en) 1983-01-27
FI75820C (en) 1988-08-08
GB8317146D0 (en) 1983-07-27
ES514316A0 (en) 1983-04-16
PT73436B (en) 1983-09-01
LU83513A1 (en) 1982-02-17
ES8305760A1 (en) 1983-04-16
YU91983A (en) 1983-10-31
IT1138111B (en) 1986-09-17
CH653029A5 (en) 1985-12-13
ES504321A0 (en) 1983-01-01
ES8306148A1 (en) 1983-05-01
GR75303B (en) 1984-07-13
PT73436A (en) 1981-08-01
DD202555A5 (en) 1983-09-21
SG56656G (en) 1987-03-27
AR230281A1 (en) 1984-03-01
AR230053A1 (en) 1984-02-29
CS564681A2 (en) 1984-12-14
CA1161843A (en) 1984-02-07
YU185481A (en) 1983-10-31
CS237320B2 (en) 1985-07-16
MY8600596A (en) 1986-12-31
ES514315A0 (en) 1983-05-01
SE461039B (en) 1989-12-18
DE3129275A1 (en) 1982-04-22
GB2134104A (en) 1984-08-08
FR2487350B1 (en) 1986-04-04
DK152650B (en) 1988-04-05
SE8104543L (en) 1982-01-29
GB8317143D0 (en) 1983-07-27
DE3129275C2 (en) 1987-10-15
ES8301976A1 (en) 1983-01-01
PL232330A1 (en) 1983-09-26
FI812339L (en) 1982-01-29
GB2134105B (en) 1985-01-16
IE51662B1 (en) 1987-02-04
AU7343681A (en) 1982-02-04
KE3624A (en) 1986-05-16
IT8123176A0 (en) 1981-07-27
GB2134105A (en) 1984-08-08
HK43886A (en) 1986-06-20
PH18925A (en) 1985-11-11
IE811696L (en) 1982-01-28
JPS5764692A (en) 1982-04-19
NZ197854A (en) 1984-11-09
AU548932B2 (en) 1986-01-09
GB8317142D0 (en) 1983-07-27
IL63424A0 (en) 1981-10-30
IL63424A (en) 1985-09-29
DK152650C (en) 1988-08-29
GB8317147D0 (en) 1983-07-27
DK334781A (en) 1982-02-25
NO812559L (en) 1982-01-29
AR229958A1 (en) 1984-01-31
AU9010082A (en) 1983-03-03
JPS6335632B2 (en) 1988-07-15
ES514314A0 (en) 1983-05-01
PH21172A (en) 1987-08-07
FI75820B (en) 1988-04-29
GB2134104B (en) 1985-02-06
FR2487350A1 (en) 1982-01-29
ES8306147A1 (en) 1983-05-01
GB2131422A (en) 1984-06-20
GB2131422B (en) 1984-12-05
GB2128184B (en) 1984-08-15
GB2080803A (en) 1982-02-10
GB2128184A (en) 1984-04-26
GB2080803B (en) 1984-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3476883B2 (en) Heterocycle-containing carboxylic acid derivatives
IE58674B1 (en) Hypoglycemic thiazolidinediones
EP0780389A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL133220B1 (en) Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4
US4332952A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
SE437024B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SPIRO-HYDANTO COMPOUNDS
JP2709530B2 (en) Oxindole 1- [N- (alkoxycarbonyl)] carboxamides and 1- (N-carboxamide) carboxamides as anti-inflammatory agents
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
US4381308A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
SU1080743A3 (en) Process for preparing derivatives of dilauric acid
JP2566843B2 (en) Benzothiazine derivatives, their preparation and their application as pharmaceuticals or as synthetic intermediates for pharmaceuticals
US4423233A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4695634A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000389B1 (en) Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4622406A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR920006785B1 (en) 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindole anti-inflammatory
US4562267A (en) Intermediates of hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CS237347B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
CN116535340A (en) Substituted N-aryl-1-naphthylamine compound, preparation method and pharmaceutical application thereof
US5194442A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
JPH0584317B2 (en)
JPS60209565A (en) Manufacture of 2-oxyindole-1-carboxyamide and intermediate therefor
FR2514762A1 (en) NOVEL PYRIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME