NO812023L - N-aryl-n`-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)- eller (4,5,6,7-tetrahydro-1-h-1,3-diazepin-2-yl)) urinstoffer mot fordoeyelsesbesvaer og som anti-hypertensiver - Google Patents

Description

Foreliggende -oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å regulere hypertensjon, en metode for å lindre symptomer i forbindelse med tarmirritasjon syndrom og en fremgangsmåte for å kontrollere diare ved bruk av visse N-aryl-N.' - ((1,4,-5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-1-H-lj3-diazepin-2-yl))-urinstoffer, visse av disse urinstoffer per se, samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.

Tarm irritasjon syndrom er en funksjonell plage, primærtkarakterisert vedunderlivs-smerter, men også ved diaré og forstoppelse o.l. symptomer. Det antas at smertene i forbindelse med dette syndrom skyldes for stor følsomhet overfor distensjon av tarmen forårsaket enten ved innvoldsgass og/eller fekalier. Behandlinger som vil gi lettelse fra disse plager i forbindelse med slike symptomer og/eller mangler som gir slike symptomer er meget ønskelige.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å redusere arterie-trykket i hypertensive dyr, en fremgangsmåte for å lindre symptomer i forbindelse med-tarm irritasjon syndrom og en fremgangsmåte for å kontrollere diaré i dyr med nevnte syndrom eller i dyr med diaré ved å inngi i en farmasøytisk akseptabel bærer en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med formelen

I denne og etterfølgende formler er Ar en fenyl-rest med formelen:

hvori X er Br eller Cl, og Y er Br, Cl eller CH^jog n er 0 eller 1.

Forbindelsen angår også som forbindelser per se, forbindelsen der X og Y begge er Cl som er den mest aktive forbindelse for de ovenfor angitte metoder i forbindelse med innvollsmangler, og dennes farmasøytiske akseptable salter,

og forbindelsen og dennes salter der X er Cl- og Y er CH^.

Oppfinnelsen omfatter også preparater.egnet

for bruk i den ovenfor angitte antinypertensive metode der den foregående urinstoff-forbindelse foreligger i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.. Den mest foretrukne sammensetning inneholder forbindelsen der X og Y begge er Cl, som er den mest aktive antinypertensive forbindelse, eller dennes farmasøytisk aksepterbare salter.

Virkningen av de ovenfor angitte forbindelser ligger i urinstoff-basen slik .at brukbare syreaddisjons-salter kan dannes fra forskjellige syrer kun forutsatt at de er farma-søytisk aksepterbare. Representative syresalter omfatter hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, p-toluensulfonat, benz.ensulf onat, malonat, succinat, metosulfat, metansulfonat, 2-napsylat o.l.

Visse N-(aryl)-te.trahydropyrimidin-2-yl urinstoffer er generisk beskrevet i US patent nr'. 3,168,520, men den eneste brukbare anvendelighet er i forbindelse med farg-ing, og det er ikke nevnt noen farmasøytisk anvendelse, heller ikke er noen av forbindelsene som benyttes i følge foreliggende oppfinnelse spesielt beskrevet.

En artikkel av G.H. Douglas, et al. "Arzneimit-tel Forschung", Vol. 28 (II) Supplement 8a, IH35-1M1 (1978) beskriver som forbindelse 109 på side 1^38 (i dens tautomere form) forbindelsen med formelen som ble beskrevet til å være aktiv som mavesyre antisekretor-. isk middel. Artikkelen beskriver ikke anti-hypertensiv virkning, virkning som anti-diaré middel eller virkning med henblikk på å lindre symptomer i forbindelse med tarmirritasjon syndromet for denne 2,6-dimetylfenyl forbindelsen, slik foreliggende søker har funnet.

Den ovenfor angitte artikkel av G.H. Douglas beskriver feilaktig som forbindelse 109 på side 1^38 (i sin tautomere form) forbindelsen med formelen:

som ble angitt å være virksom som magesaft antisekresjons-middel. Artikkelen beskriver ikke den anti-hypertensive virkning, virkningen som anti-diaré middel eller en virkning med henblikk på å lindre symptomer i forbindelse med tarm-irritasjons syndromet for denne 2,6-dimetylfenyl forbindelsen, en virkning foreliggende søker har funnet.

Kolonnene angitt med R2og R, i tabell 3 på side 1438 i nevnte artikkel ble overført, noe som feilaktig førte til den ovenfor angitte struktur, som deretter ble beskrevet i "Chem. Abstracts", 90, 48236S (1979), der den ble nevnt i "Chem. Abstracts", Vol. 9_0, 1979-Formula Index og gitt et registreringsnummer i henhold til dette.

De farmakologisk brukbare N-aryl-N'-(1, H,5,6-tetrahydropyrimidine-2-yl) urinstoff-forbindelser fremstilles fra 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidine'HC1 som har formelen: og som er en kjent forbindelse (R.F. evans og D.J. Brown, J.Chem.Soc. 4039 (1962)), fremstilt i henhold til følgende reaksjons-skjerna:

De farmakologisk brukbare N-aryl-N1 -(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3-diazepin-2-yl)-urinstoff-forbindelser fremstilles fra 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin II, som har formelen: og som er en kjent forbindelse.

Den frie base-form av II kan oppnås ved a behandle en omrørt oppløsning av II HC1 i oppløsningsmidler slik som CH"2C12- (metylen klorid), tetrahydrofuran, dioksan, og lignende med sterke baser slik som 50$-ig vanndig NaOH, konsentrert KOH og lignende, i det 50%-ig NaOH er foretrukket.

Den resulterende oppløsning av den frie base II tørkes over et egnet tørkemiddel slik som Na2S0i)eller KgCOj.. De tørkede oppløsninger kan enten benyttes som sådan for omsetning med aryl isocyanater for å oppnå produktene I eller ekstraksjons-oppløsningsmiddelet kan fordampes i våkum og den gjenværende frie base II tas opp i et annet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. DMF, DMSO, o.l., i det oppløsningene av II deretter behandles med et egnet isocyanat III, for å gi de frie base-produkter I. Selv om omsettingen mellom II og III kan gjennom-føres med ekvimolare mengder av reaktantene, benyttes vanligvis et stoichiometrisk overskudd, vanligvis fra ca. 0,25-1.0 mol fri base II i forhold til aryl isocyanat III, for å minimali- sere uønskede side reaksjoner slik som f. eks., dannelse av bis-aryl-isocyanat addukter med II. Temperaturområdet for disse reaksjoner kan hensiktsmessig ligge i området fra -20 til 70°C. Produktene I, oppnås i form av fri base, kan hensiktsmessig renses ved oppløsning i et organisk oppløsnings-middel som er ublandbart med H20, slik som CH2C12, vasking med H20 for å fjerne overskudd av II hvis dette er tilstede, fulgt av isolering av I fra oppløsningsmiddelet ved tørking, filtrering fra tørkemiddelet og fjerning av oppløsningsmid-delet.

Alternativt kan omsetningen mellom II fri base med III gjennomføres ved tilsetning av en oppløsning av II

■ HC1 i DMF, DMSO, o.l., til en omrørt suspensjon av en stoichiometrisk mengde av et alkali metall hydrid, slik som LiH, NaH o.l., i det LiH foretrekkes, noe som gir II fri base,

det tilsvarende alkali metall klorid og H2gass.

Den således oppnådde oppløsning av fri base

II (nærværet av metall klorid påvirker ikke den etterfølgende reaksjon) behandles med en egnet mengde aryl isocyanat III. Når reaksjonen er ferdig forårsaker fortynning med H20 eller is-H20 i overskudd, utfelling av råprodukt I og lar eventu-elt foreliggende ikke-omsatt II forbli i oppløsningen. Filtrering tillates og isolering av urent I.

Nevnte I i fri baseform kan renses ytterligere hvis nødvendig med' omkrystallisering og kromatografiske teknikker osv. i henhold til standard teknikker. En ytterligere rensemetode kan benyttes, slik som oppløsning i fortrynnet vanndig syre, slik som HC1 som er mest foretrukket, eller H2S0j|, HBr, HNOj, o.l., filtrering fra uoppløste urenheter fulgt av nøytralisering med egnete uorganiske baser slik som natrium- og kalium bikarbonater og karbonater o.l., fortynnede alkali mettall hydroksyder slik som NaOH, KOH, o.l., og organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin o.l., noe som forårsaker utfelleing av. den frie base I. Den således oppnådde frie base I, kan deretter renses ved omkrystallisering osv. slik som beskrevet ovenfor, eller kari omdan-nes til et egnet farmasøytisk akseptabelt salt som også kan renses ved kjente omkrystalliserings- eller utfellings-teknik-

ker.

Nevnte farmasøytiske akseptable saltformer av

I omfatter generelt I i kombinasjon med egnede mineralsyrer, slik som den mest foretrukne syre HC1, men også HBr, H^ SO^, H^PO^, og videre sterke organiske syrer, slik som benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 1- og 2-naftalensulfonsyre, etandisulfonsyre, metan- og etansulfonsyre, metylsvovelsyre o.l.. Selv om salter av I med svakere syrer slik som benzo-syre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre o.l. dannes, er

disse relativt lette å dissosiere på grunn av den relativt svake base-styrke for I. Denne dissosiasjon kan forårsakes ved forsøkt tørking i våkum, oppløsning i f^O osv. Dissosia-sjonslettheten behøver imidlertid ikke nødvendigvis å for-hindre bruk av salter av denne type i farmasøytiske formuler-inger, så lenge de blir stabile nok til å renses ved omkryst-alliseringer osv., og i stand til å formuleres til farmasøy-tiske preparater slik som tabletter, kapsler og lignende.

De foretrukne saltformer av I er i tillegg i stand til å danne hydrater og solvater med H^O, henholdsvis visse organiske oppløsningsmidler. Videre kan I og salter derav foreligge i flere tautomere former. Det er naturligvis ment at de forskjellige hydrater, solvater og tautomere former av I ligger innenfor oppfinnelsens ramme.'

N-aryl-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-diazepin-2-yl))-urinstoff-.forbindelser er funnet å være brukbare som anti-diaré midler og gi lettelser fra de plager som forbindes med funksjonelle' innvollsplager kalt tarm-irritasjon syndromet. Disse mangler karakteriseres ved underlivssmerter, diaré, forstoppelse og lignende symptomer forårsaket ved overdreven følsomhet overfor distensjon av tarmen på grunn av nærværet av innvolls-gass og/eller fekalier.

N-(substituert fenyl)-N'-((1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-diazepin-2-yl))-urinstoff-forbindelsene som brukes i følge oppfinnelsen er funnet å lindre hypertensjon og videre generelt å gjøre dette uten noen ledsagende pulsøkning. Forbindelsene som er mest brukbare i følge oppfinnelsen viser ikke noen puls- økning, men en reduksjon av pulsen og har generelt lang varighet. Et middel som har antihypertensiv virkning•uten å øke, men heller å opprettholde eller redusere pulsen er et som anses.som mest brukbar for fordelaktig behandling av et hypertensivt subjekt. Den grad me.d hvilken en forbindelse har disse egenskaper kan primært bestemmes i'den nedenfor beskrevne antihypertensjonsprøve.

Gnager antihypertensiv bedømmelse. Denne prøve bedømmer forbindelsene med henblikk på virkningen på arterie-trykket og puls. I denne prøve blir arterietrykket av voksne spontant hypertensive rotter (SHR)(Charles River) registrert direkte via en aorta kanyle. Rottene bedøves med et inhalerings-bedøvelsesmiddel (metoksyfluran). Den venstre karotid arterien isoleres og kanyleres. Spissen av kanylen føres frem til aorta og kanylen føres ut bak nakken på høyde med skulderbladet. Dyrene anbringes i individuelle bur å tillates å komme seg

fra bedøvelsen og holdes ubundet. Arteriekanylen forbindes med en trykk-registrerings anordning som er forbundet med en skriver. Hjerteslagene bestemmes fra arterietrykk-avlesningene. Prøve-forbindelsene inngis enten oralt, p.o., ved innførsel

ved hjelp av rør til magesekken, eller ved intraperitoneal,

i.p. injeksjon. Arterie-trykket og pulsen registreres i mini-mum 2 4 timer. En prøveforbindelse anses å være aktiv som antihypertensivt middel hvis det midlere arterietrykk, MAP, antyder et fall på mer enn 15 mm Hg. Hvert dyr tjener som egen kontroll.

Resultatene av denne prøve ved bruk av minst tre rotter pr. dosisnivå for hver forbindelse og utført med N-aryl-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin~2-yl)urinstoff forbindelser er vist i tabell I.

Resultatene i tabellene IA og. IB viser at N-( substituert fenyl) -N ' - ( (1,4,5,, 6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3_diazepin-2-yl))-urinstoff-forbindelsene og deres salter ikke bare har fordelaktige antinypertensive egenskaper, men også den. ønskelige egenskap at pulsen opprettholdes eller reduseres.

Forbindelsene som benyttes i følge oppfinnelsen

er brukbare for behandling av hypertensjon (høyt blodtrykk)

ved inngivelse til subjekter som trenger behandling av en terapeutisk effektiv hypertensjons-reduserende mengde-av en N-(substituert fenyl)-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-diazepin-2-yl))-urinstoff-forbindelse med formel I eller dennes farmasøytisk akseptable salt som aktiv bestanddel. De aktive midler kan inngis med eller uten bærere i de mengder som er angitt nedenfor. Den foretrukne inngivelsesmetoden er ved bruk av farmasøytiske preparater i enhetsdoseform som beskrevet nedenfor.

De anvendelige områder for gjennomføring av behandlingen er oral eller parenteral inngivelse av fra ca. 1 milligram til ca. 500 milligram av nevnte N-(substituert fenyl)-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-1,3~diazepin-2-yl))-urinstoff-forbindelse i enhetsdoseform. Mens den terapeutiske metode er mest brukbar for humane subjekter 'kan den også benyttes for andre pattedyr. Mengden som benyttes er generelt innenfor området 0,5 til 100 mg/kg kroppsvekt.

Definisjon av "tarm irritasjon syndromet" - denne tilstand er også kjent irritabel tykktarm, spasisk tykktarm, mukøs kolitt, og er en' kjent klinisk mangelkarakterisert vedenten diaré eller forstoppelse i forbindelse med underlivs-plager men uten påvisbar strukturell tarmsykdom. Den klassifiseres som en funksjonell tarmsykdom. I praksis er det en av de større fordøyelsesbesvær, og er en ledende årsak til abstensjon fra arbeid og en grunn til lege-besøk. I moderne språgbruk er "tarm irritasjons syndromet" det foretrukne uttrykk for denne, tilstand.

Patophysiologi - Selv om etiologien er ukjent hat nylige studier belyst- egenskapene ved denne tilstands patophysiologi. Alterering av tarm motiliteten har vært fore-slått som en mekanisme for syndromet. Dette karakteriseres ved en øket basal-aktivitet såvel som følsomhet overfor ekso-gene og endogene stimuli. Fordi symptomene mange ganger opp-står ved spising, har det vært postulert at cholecystokinin som frigis fra tynntarmen etter spising delvis er ansvarlig.

Elektriske registreringer fra human tarmen har også vist at det er en forskjell i den karakteristiske lave bølgefrekvens hos pasienter med irritert tarm..

Pasienter med tarm irritasjons syndromet har en lavere smerte terskel overfor distensjon enn det som er vanlig. Således er de meget mer følsomme overfor distensjon forårsaket av vanlige mengder gass eller fekalie innhold i' tarmen. Hvis følsomheten overfor distensjon kan reduseres vil smerten i forbindelse med tarm irritasjons syndromet nødvendigvis reduseres.

Irritert tarm synes å være unik for mennesket, og ingen naturlig forekommende sykdom med tilsvarende irritert tarm har vært oppdaget hos dyr. For å prøve.forbindelser på eventuell virkning mot denne tilstand, måtte de pato-'physiologiske karakteristika for sykdommen benyttes ved "konstruksjon" av dyreforsøk for å prøve forbindelsene.

"Glass kule prøven" som beskrives nedenfor er utviklet for å prøve effektiviteten av forbindelsene mot en komponent av denne sykdomstilstand, nemlig tarmens svar på distensjon som kunne gi underlivs-smerter. Selv pm ingen måte er funnet for

å gi øket følsomhet overfor distensjon i tarmen er funnet hos mus, benyttes en stimulering med en større en vanlig dis-tensjons-kraft. Et medikament som påvirker denne respons overfor distensjon kan være av betydelig nytte ved behandling av tarm irritasjons syndromet hvis medikamentet har andre karakteristika som gjør det effektivt.

Den såkalte "glass kule prøve" kan også benyttes for å bedømme antidiaré aktiviteten. Selv om de fleste medikamenter som gir forstoppelse hos mennesker er effektive

i glass kule prøven, er det mange som arbeider i følge mekan- . ismer som ikke tilfredsstiller egenskapene for et middel som både reduserer responsen, overfor distensjon og bevirker abnorm motorisk aktivitet. Et eksempel er narkotiske anal-getika som er virksomme i glass-kule-prøven men som øker den fasiske motoriske aktivitet i innvollene og således ikke er brukbare ved irritert tarm. Andre prøvemetoder bør derfor benyttes for å bekrefte eller ytterligere definere anvendelsen av en hvilken som helst forbindelse som tarm-anti-irritasjons-middel.

En prøve for bekreftelsen av brukbarheten for forbindelser effektive i glass-kule-testen og som kan benyttes som indikator på effektiviteten for diaré tilstander frem-kalt på grunn av tarm-irritasjons syndromet er den såkalte "lakserolje diaré prøve" hos mus eller rotter. (En beskriv-else av denne prøve gis nedenfor). Serien av forbindelser for hvilke det kreves tarm anti irritasjons virkning er således virksomme mot lakser-olje diaré og de effektive doser korrelerer godt med de som er effektive i glass-kule-prøven.

Fordi det ikke er noen modell for forstoppelses^fasen under disse betingelser, kan regulariseringsvirkningen av en forbindelse ikke undersøkes. Fordi imidlertid forstoppelse i tarm irritasjons syndromet ofte efterfølger diaré, skulle man forvente -at forhindring av diaré ville lindre forstoppelsesfasen..

"Glass-kule prøven": Den grad i hvilken en forbindelse er virksom med henblikk med å gi lindring fra symptomer i forbindelse med tarm-irritasjons syndromet kan bestemmes ved en prøve hvori en glass-kule innføres i rektum

og man registrerer tiden mellom innføring og utstøting av glass-kulen. Forbindelser som er virksomme med henblikk på

å redusere følsomheten overfor distensjon i tarmveggene for-sinker utstøting av kulen.

Prøven gjennomføres med albino hann mus med en kroppsvekt på 18-25 g ved bruk av grupper på 5 rnus for hver prøvete forbindelse. Den opprinnelige prøvedose som velges for alle forbindelser er 50 mg/kg kroppsvekt, inngitt oralt i et volum på 0,1 milliliter pr. 10 g kroppsvekt. Kontroll-gruppene _ mottar bæreren, 0,5 % methocel, benyttet både for oral og intraperitoneal inngivelse.. Musene fastes, en time før prøving og- prøvene gis en time før glass-kule innføringen.

Ved slutten av forbehandlingstiden tas musene opp og holdes fast i en hånd med underlivet mot teknikkeren. Glass-kulen med en diameter på 3 mm anbringes i rektum og

ved å benytte tommel og pekefinger trykkes'kulen innover. Deretter benyttes en glass-stav med en diameter på 3 mm som er smurt med 0,5 % methocel for å lette innføringen og glass-kulen trykkes opp.i rektum i en lengde på 2 cm ved bruk av en mild dreiebevegelse. Musene tidsregistreres som en gruppe ved å bruke den siste mus som tid 0 og antallet kuler ut-støtt i en gruppe til forskjellige tidspunkter.registreres. Gruppene baseres på registrerte intervaller på 0 til 5 minutter, 5 til 10 minutter, 10 til 20 minutter, 20 til 40 minutter, og over 40 minutter. De gis så en aktivitets indeks verdi på 0, 1, 2, 3 og 4 henholdsvis. Mus som ikke har støtt'ut kulene etter 40 minutters tidspunktet undersøkes med henblikk på perforeringer. Mus hvis tarmer er perforert elimineres fra' gruppen. Summen av verdiene dividert med antall mus eller kuler kalles det prøvede medikaments aktivitets indeks. ED._n50 verdiene bestemmes ved regressjonslinjer ved å benytte de minste kvadraters metode. ED5overdi-en settes' vilkårlig som den dose som forårsaker en aktivitets indeks lik 2. ED2er i det vesentlige ekvivalent med ED^Qmed aktiviteten ut-trykt på en skala fra 0 til 4 i glass-kule prøven.

Resultatene, av denne prøven ved å benytte intraperitoneal og oral inngivelse av N-aryl-N'-((1,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-di- azepin-2-yl))-urinstoff-forbindeIsene er vist i tabellene 2A og 2B. Tabellene 2A og 2B inneholder også resultatene av lakserolje-prøven på mus, med en prøve som beskrives nedenfor.

Lakserolje-prøve på mus- Albino hannmus med en vekt på 18-30 gram benyttes for dette .studium. Musene fastes over natten før prøving, imidlertid gis vann ad lib. under fasten. På testedagen blir musene veiet på forhånd for å oppnå en gjennomsnittsvekt ved bruk av et individuelt vektområde på +5 gram.

Medikamentene inngis på ønsket måte, p.o., s.c., eller i.p., suspendert eller oppløst i 0,5 % methocel ved å bruke et volum på 1 ml/100 g gjennomsnittlig kroppsvekt (0,1 ml pr. 10 g) på grupper av 5 mus for hver forbindelse som prøves. Kontrollmus mottar bæreren. En time senere inngis en enkel dose lakserolje i én mengde av 0,3 ml pr. mus oralt til alle grupper. Musene bringes tilbake til sine bur med adgang til mat og vann for resten av forsøket.

Musene som var fastet over natten vil vanligvis ha diaré i løpet av 1 time etter inngivelse av lakserolje. Observasjoner med henblikk på nærvær av diaré gjennomføres hver time i 5 timer. Det benyttes en positiv eller negativ respons. Fraværet av diaré uttrykkes i % inhibering sammen-lignet' med opptreden av diare på det tidspunkt i kontroll-gruppen. ED^q verdiene bestemmes ved regresjonsanalyse ved bruk av minste kvadraters, metode. Virkningen over hele varigheten av forsøket benyttes for denne beregning.

De foregående resultater i tabellene 2A og 2B illustrerer den fordelaktige virkning av N-aryl-N'-((1,4, 536-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-1,3_diazepin-2-yl))-urinstoff-forbindelsene med henblikk på å redusere abnorm følsomhet overfor tarmdist.ensjon. Disse egenskaper benyttes ved fremgangsmåtene og .forbindelsene i følge oppfinnelsen.

Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen, nemlig en fremgangsmåte for å lindre funksjonelle innvollsmangler og for å behandle de dermed forbundene plager, omfatter'å inngi til subjekter som trenger behandling en terapeutisk effektiv mengde av en N-aryl-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) urinstoff-forbindelse med formel I eller farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktivt middel. De aktive midler kan inngis med eller uten bærere i de .senere angitte mengder. En foretrukket metode for inngivelse er ved å benytte farma-søytiske sammensetninger i enhetsdose-form som beskrevet nedenfor.

Områdene for gjennomføring av fremgangsmåten

er inngivelse av oral eller parenteral■vei fra 1 mg til ca.

50 mg av en N-aryl-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-diazepin-2-yl))urinstoff-forbindelse i enhetsdose form. Mens den terapeutiske met-

ode er mest brukbar for humane subjekter, kan den også benyttes for andre pattedyr. Brukbare mengder ligger generelt innen området ca. 0,5 til 100 mg pr. kg.

De fremragende egenskaper benyttes mest effektivt ved anvendelse av farmasøytiske.sammensetninger i følge oppfinnelsen. De farmasøytiske sammensetninger inneholder en N-aryl-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-urinstoff-forbindelse eller et syreaddisjons salt derav som aktiv bestanddel, kan fremstilles ved grundig blanding av urinstoff-forbindelsen med en farmasøytisk bærer i følge konvensjonelle farmasøytiske blandeteknikker, en bærer som kan ha et stort antall former avhengig av den preparatform man ønsker ved inngivelsen, f.eks. oralt eller parenteralt. Ved fremstilling av sammensetningene i oral dose form kan et hvilket som helst av de vanligvis benyttede farmasøytiske media benyttes. Således for flytende orale preparater slik som f.eks. suspensjoner, eleksirer og oppløsninger, er egnete bærere og additiver slike som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaks-stoffer, preservéringsmidler, fargestoffer o.l., for faste orale preparater slik som f.eks.■pulvere, kapsler og tabletter er egnede bærere og additiver slike som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, binde-midler og disintegreringsmidler o.l.. På grunn av lettheten ved inngivelsen er tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhets dose form i hvilket tilfelle det benyttes faste farmasøytiske bærere. Hvis ønskelig kan tablettene være sukkerbelagt, eller belagt på annen måte ved standardteknik-ker. For parenterale anvendelser vil bæreren vanligvis om-fatte sterilt vann, selv om andre bestanddeler kan innarbeides, f.eks. for å understøtte oppløselighet eller preservering. Inji.serbare suspensjoner kan også benyttes i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. benyttes. Ut-trykket "enhets dose form" slik dette uttrykk benyttes i be-skrivelsen- og. kravene, angir fysikalse diskrete enheter, egnet som enhets doser, i det hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet.for å gi den ønsk-ede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. • Eksempler på slike ehhetsdose former er tabletter, kapsler, piller, pulvere, pakker, kjeks, te-skjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multi-plies derav. En enhets dose vil vanligvis inneholde fra ca. 10 til ca. 500 milligram av N-aryl-N '-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)-urinstoff-forbindelser, til bruk ved innvolls-besvær og fra ca. 1 til 500 mg av forbindelsene til bruk som antihypertensive midler.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av urinstoff-forbindelsene egnet til gjennomføring, av oppfinnelsen uten å begrense denne.

Eksempel I- A .

N-(2,6-diklorfenyl)-N(1,4,5 je-tetrahydropyri-midin^-yDurinstoff.

En oppløsning av 4.20 g (0.0424 mol) 2-aminotetrahydropyrimidin i 30 ml tørr DMP ble oppvarmet til 70°C og under omrøring ble det tilsatt 7,16 g (0,0381 mol) 2,6-diklorferiyl isocyanat. i 25 ml tørr DMF i løpet av 0,5 timer. Etter omrøring i 2 timer ved 70°C ble reaksjbnsblandingen avkjølt, og fortynnet med r^O og filtrert. Filterkaken ble vasket godt med H20 og lufttørket. Råproduktet, 5,1 g (47%), ble oppløst i CH2C12, tørket over K2CO^, filtrert gjennom en på forhånd vasket pute av filterhjelpemiddel og hexan ble .tilsatt inntil uklarhet oppstod. De resulterende krystaller ble filtrert, vasket med hexan og tørket i redusert trykk i 3 timer (50°C, 5 mm Hg), og man oppnådde N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-urinstoff i en mengde av 4,71 g (43%) og med et smeltepunkt på 179-l80,5°C.

TLC: 5x20 cm silica gelj toluen-eter-MeOH (8:4:1) eller CHCl3-MeOH-NHiJOH (90:10:1) antydet homogenitet; IR (KBr) 3421,1628 cm X; UV max. (MeOH) 222 nm (e= 28300) og 239 nm (infleksjon) (e=l8,000).

Analyse: beregnet for C^H^Cl^O: C, 46.01, H, 4.21, N,

19,51-

funnet: C, 45,98, H, 4.23; N,

19.48.

UtgangsforbindeIsen 2-aminotetrahydropyrimidin ble fremstilt i henhold til R.F. Evans og D.J. Brown, "J. Chem.Soc." 4039 (1962), ble satt fri. fra hydroklorid rned overskudd av 50%-ig NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over (K2C0^) og fordampet i våkum til en olje.

Eksempel I- B

N-(2,6-diklorfenyl)N'-(1,4,5,6-tetrahydropyr-imidin-2-yl)-urinstoff monohydroklorid.

En- blanding av 8,50 g (0,0625 mol) 2-amino-1^,5,6-tetrahydropyrimidin hydroklorid, 10,0 g (0.12 mol) 50%-ig NaOH og 70 ml THF omrøres i 0.5 timer i romtemperatur hvoretter 10.0 g Na2SOi( tilsettes. Etter omrøring i ytterligere 0,5 timer tilsettes en oppløsning av 9.4 g (0.050 mol). 2,6-diklorfenyl isocyanat i 50 ml THF i løpet av 1 time;

etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet fordampet i våkum og resten oppløst i 25 ml 10%

HC1 og 25 ml H20 under oppvarming. Etter filtrering gjennom

en pute av diatomer jord, gav avkjøling i is det krystallin-ske hydroklorid som ble omkrystallisert fra MeOH-eter, hvorved man oppnådde 12,40 g. Dette materialet ble malt til et fint pulver og tørket til konstant vekt under et redusert trykk av 5 mm Hg ved 60°C, hvorved man oppnådde 11,97 g (74%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt ved 215-217°C under dekomponering, homogent ved TLC (5x20 cm silica gel GF CHCl3-MeOH-NHljOH (90:9:1)).<1>H-NMR (DMSO-dg) 1.85 (pen-tet, (dårlig oppløsning)2H); 3-35 (t, J=5HZ, 4H); 7.2-7.7

(m, 3H); 9.16 (bred s, 2H) utbyttbar; 10.02 (bred s, 1H) utbyttbar, 11.9 (brS, 1H) utbyttbar. IR(KBr) 3125, 1717,

1678, 1628 cm"<1>; UV max. (MeOH) 24l inf1. (e= 11.200) og

220 nm inf1. (e= 23,500).

Analyse: beregnet for C-^H^Cl^O-HC1: C, 40.83, H, 4.05;

N, 17.31.

funnet C, 40.78; H, 4.05;

■N, 17.30.

Eksempel 2

N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)urinstoff monohydroklorid hemihydrat.

En blanding av 8.14 g (0,060 mol) • 2-amino-1,^,5,6-tetrahydropyrimidin hydroklorid, 6,0 g (0.075 mol) 50%-ig NaOH og 75 ml THF ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur, hvoretter 15 g Na2S01)ble tilsatt. Etter omrør-ing i 0,5 timer, ble en oppløsning av.6,70 g (0.040 mol) 2-klor-6-metylfenyl-isocyanat i 50 ml THF tilsatt i løpet av 0,5 timer. Etter omrøring i 1 time., ble reåksjonsblandingen filtrert, filtratet fordampet i våkum, og resten oppløst i 25 ml 10% HC1.og 25 ml H20 under oppvarming. Etter filtrering igjennom.diåtomer jord ga bråkjøling i is det krystallin-ske hydroklorid som ble omkrystallisert fra kald H20 etter behandling med trekull, og man oppnådde 7-15 g (59%). Dette materialet tørkes under et redusert trykk av 5 mm Hg ved 20°C til. konstant vekt, og man oppnådde således 7,11 g (59%) rent N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) urinstoff monohydroklorid hemihydrat med smeltepunkt

(190) 215-220°C, det smelter og danner deretter et nytt fast stoff, med smeltepunkt 243-245°C; IR(CHC13) 3224, 1713, 1677, 1641, 1543 cm"<1>; UV max. (MeOH) 236 (16.200) .og 217 nm infl.

(21.500).

Analyse: beregnet for C-^H-^CIN^O-HCl-O-5H20:

C, 46.17; H, 5-49; N, 17-94;H202.89-funnet C, 46.21; H, 5-53; N, 17-75; H20 3-1^.

Eksempel 3

I følge det som er beskrevet i eksempel 1 og 2

fremstilles følgende forbindelser:

1. N-(2, 6-dibromfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) urinstoff og syre addisjons salter. 2. N-(2-brom-6-klorfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff og syre addisjons salter. 3. N-(2-brom-6-metylfenyl)-N'-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff og syre addisjons salter.

Eksempel 4

1.000 harde gelatinkap.sler, hver inneholdende 200 mg N-(2,6-diklorfenyl)-N,-(l34,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff fremstilles fra følgende formulering:

En enhetlig blanding av bestanddelene fremstilles ved å blande disse grundig, og blandingen ble benyttet til å fylle to-delte harde gelatin-kapsler. Kapslene er egnet til oral-inngivelse til subjekter med funksjonelle, tarm-lidelser og til hypertensive subjekter for å redusere blodtrykket.

Eksempel 5

Gelatin kapsler fremstilles som beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at det i formuleringen for bruk ved fordøyelsesbesvær benyttes 400 g N-(2,6-dibromfenyl)-N'—

(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff som aktivt middel, noe som gav kapsler inneholdende' 400 milliliter N-(2,6-di-bromf enyl ) -N ' - (1 , 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimidin-2-yl ) urinstof f.

Eksempel 6

Gelatin kapsler som beskrevet i eksempel 5 fremstilles, bortsett fra at N-(2-klor-6-metyl)-N'-(l,i< ,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel 7

1.000 pressede tabletter.hver inneholdende 500 milligram N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahyd-ropyrimidin-2-yl)urinstoff fremstilles fra følgende formulering:

De finoppdelte bestanddeler blandes godt og granuleres med 10% stivelses-pasta. Granulatet tørkes og presses til tabletter ved bruk av stivelse som disintegrer-ingsmiddel og kalsium stearat som smøremiddel.

Eksempel 8

Gelatin kapsler fremstilles som beskrevet i eksempel 7, bortsett fra at N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel 9

2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin mononitrat.

En suspensjon av 217.9 g 2-(metylthio)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3-diazepin hydrojodid i 400 ml MeOH ble behandlet med vannfri NH^(NaOH feller + NaOCl feller) heftig i 1 time. Alt fast stoff ble oppløst. Oppløsningen ble'mettet med NH^og satt hen over helgen ved romtemperatur. TLC viste at reaksjonen i det vesentlige var total. MeOH ble ko-kt av og man erstattet med t-BuOH og deretter gav av-kjøling og tilsetning av Et^ O HI saltet (hydroskopisk). Materialet ble omdannet til fri base i CH^Cl^- Det organiske sjikt ble tørket over K^ CO^, filtrert, og oppløsningsmiddelet fjernet i våkum, noe som gav en .tung olje. Oljen ble tatt opp i absolutt EtOH og omhyggelig nøytralisert med HNO^

(konsentrert vanndig). Noen faste urenheter falt ut ganske tidlig og disse skulle ha vært fjernet og kassert. Før all syre var tilsatt ble blandingen for tykk til å kunne blandes grundig. En første høst av saltet ble samlet og vasket med frisk 95%-ig EtOH. Filtratet ble deretter nøytralisert til pH7, noe som gav et nytt utbytte. Omkrystallisering av disse utbytter var en lang og tidkrevende prosess ved bruk av MeOH-EtOH ( 95%), deretter avkoking av MeOH og filtrering i varm tilstand fra mindre oppløselige uorganiske urenheter. Etter mange omkrystalliseringer.ble det oppnådd et utbytte av relativt rent produkt i en mengde av 24,7 g (12,8%) og med et smeltepunkt på l65-l67°C, samt et utbytte som var mindre rent og som hadde smeltepunkt 156-l6l,5°C, dette i en mengde av 20,9 g eller 10,8 %, - IR (KBr) 3251, 3108, 1660, 1598 cm<-1.>

Analyse: beregnet for Cg^-^N^ • HNO^ (113-16/176.175):

C, 3^-09, H, 6.87-, N, 31-80. funnet C, 34.28; H, 6.36; N, 31-59-

Eksempel 9~ B

N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3~diazepin-2-yl)urinstoff monohydroklorid- hemihydrat.

En 300 ml kolbe ble chargert med 12.1 g (0.05 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazépin hydrojodid 1), 10,0 g 50%-ig NaOH og 70 ml THF. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble det tilsatt 10,0 g Na2S0^og blandingen ble omrørt i ytterligere .1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C (2-PrOH, tørr is) og en oppløsning av 6,3 g eller 0.033 mol 2,6-diklorfenyl iso cyanat i 80 ml THF ble tilsatt i løpet av 2 timer. Etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur og omrøringen fortsatt i 1 time. Faststoffene ble filtrert av og filtratet fordampet i våkum. Resten ble oppløst i fortynnet HC1, uoppløselige stoffer fjernet ved-filtrering og den vanndige oppløsning vaskes med eter, gjordt basisk med kald 30% NaOH og ekstrahert med CH2C12. ' De kombi-nerte organiske sjikt ble tørket over I^CO-^, filtrert gjennom en pute av diatomer jord og fordampet i våkum. Resten ble oppløst i MeOH, nøytralisert med eterisk HC1 og behandlet med eter, hvorved man oppnådde krystaller som ble omkrystallisert fra MeOH/eter og deretter fra en minimal mengde H20

og man oppnådde derved rent N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff monohydroklorid hemihydrat med smeltepunkt (175) 177-179°C under dekomponering-, UV max. (MeOH) 244 (e20,100) og 224 nm skulder (e 20,800); IR (KBr) 3^20, 3200, 1710, 1675, 1535 cm"<1.>

Analyse: beregnet for C-^H^ Cl^O-HC1 • 0 • 5H20 :

C, 41.59-, H, 4.65, Nj16.16; H20, 2.60. funnet C, 41.88; H, 4.70; N, 16.12; H20, 2.92. P. Stefanye og William L. Howard, "J.Am.Chem.Soc.", 77, 761(1955) og GB-PS 612,693, Nov. 16,1948"Chem. Abstr.", 43 6670d (1949); materialet tørket i våkum ved 50°C og 5 mm Hg i 4 timer til konstant vekt.

Eksempel 10

I følge det som er beskrevet i eksempel 9-B fremstilles følgende forbindelser: 1. N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff monohydroklorid med smeltepunkt 159-l6l°C, dekomponering 245-250°C. 2. N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diaze-pin-2-yl)urinstoff monohydroklorid og syre addisjons salt (solvater). 3. N-(2-brom-6-klorfenyl)-N'-(1l ,5,6,7-tetrahydro-lH-l ,3-diazepin-2-yl)urinstoff monohydroklorid og syre addisjons salt (solvater).. 4. N-(2-brom-6-metylfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff monohydroklorid og- syre addisjons salter (solvater).

De følgende eksempler viser fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger brukbare i følge oppfinnelsen.

Eksempel 11

1.000 harde gelatin kapsler, hver inneholdende 200 milligram N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3-diazepin-2-yl)urinstoff ble fremstilt fra følgende formulering:

En enhetlig blanding av bestanddelene fremstilles ved blanding og benyttes deretter for å fylle to-delte harde gelatin-kapsler. Kapslene er egnet til oral.inngivelse til subjekter med funksjonelle tarm-plager.

Eksempel 12

Gelatin kapsler fremstilt som beskrevet i eksempel 11, bortsett fra at i formuleringen benyttes 400 g N-(2,6-dibromfenyD-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff som aktiv bestanddel, noe som gav kapsler inneholdende 400 mg. N-(2,6-dibromfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-1,3~diazepin-2-yl)urinstoff.

Eksempel 13

Gelatin .kapsler fremstilles som beskrevet i eksempel 7, bortsett fra at N- (2 ,6-dibromfenyl) -N ' -.(4 ,56,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff benyttes som aktiv bestanddel.

Eksempel 14

1.000 pressede tabletter, hver inneholdende 500 mg N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(4,536,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl)urinstoff fremstilles fra følgende formulering:

De finpulveriserte bestanddeler- blandes godt og granuleres med 10 % stivelses pasta. Granulatet tørkes og presses til tabletter ved hjelp av stivelse som disinte-greringsmiddel og kalsium stearat som . smøremiddel.

Claims (1)

1. Et N-(fenyl)-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l,3-diazepin-2-yl)) urin-, stoff eller farmasøytiske akseptable salter derav,karakterisert vedformelen

hvori n er 0 eller 1, X er Br eller Cl og Y er Br, Cl eller CH^.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(fenyl)-N'-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) eller (4,5,6,7-tetrahydro-l-H-l ,3_diazepin-2-yl)) urinstoff med formelen:

eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori n er 0 eller 1, X er Br eller Cl og Y er Br, Cl eller CH^;karakterisert vedomsetning av en forbindelse med formelen:

hvori n er 0 eller 1, med en forbindelse med formelen:

i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20°C og +7.0°C og,, hvis ønskelig, fremstilling av. et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt derav..

3» Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-di-klorf enyl)N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff i følge krav 1,karakterisert vedat 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin omsettes med 2,6-diklorfenyl isocyanat.

,4. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-klor^6-metylfenyl)-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)urinstoff i følge krav 1,karakterisert vedat 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin omsettes med 2-klor-6-metylfenyl isocyanat.

5- Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(4,5,6,7 tetrahydro-lH-1,3-diazepin-2-yl)urinstoff i følge krav 1,karakterisert vedat 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin omsettes med 2,6-diklorfenyl' isocyanat.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3~diazepin-2-yl)urinstoff i følge krav 1,karakterisert vedat 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin omsettes med 2-klor-6-metylfenyl isocyanat.