NO803211L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n`-imidazol-2-yl-urinstoffer. - Google Patents

Abstract

Terapeutisk aktive imidazolylurinstoffer med formelen. og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjbnssal-ter derav hvori Ar er fenyl substituert med fra 1-2 substituenter valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl.Forbindelsene viser antihypertensiv og gastrointestinal virkning.Fremstillingen av forbindelsene beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår N-aryl-N'-imidazol-2-yl-urinstoffer som er brukbare på grunn av sin antihypertensive virkning, sin virkning mot diaré, sin anti-ir ritable tarmsyndromvirkning og sin antisekretoriske virkning. Også innenfor oppfinnelsens ramme er farmasøytiske preparater om-fattende disse forbindelser og fremgangsmåter for behandling ved bruk av disse forbindelser.

C.J. Paget et al. angir i "J. Med. Chem.", 12, 1010

(1969), fremstilling av benzimidazol-urinstoffer og deres utprøvning med henblikk på immunosuppresiv virkning og anti-viral virkning. For sammenligningsformå1 ble visse andre urinstoffanaloger fremstilt og prøvet, inkludert N-imidazol-2-yl-N<1->fenylurinstoff som ble ansett inaktive for de ut-prøvde formål. N-(5-metyl-4-imidazol-4-yl)-N'-fenylurinstoff er angitt av R. Weisenhagen et al. i "Ber.", 68B, 2205-9

(1935), "Chem. Abstr.", 30, 2192<10>(1936). Denne sistnevnte forbindelse er et beslektet stillingsisomer av de usubsti-tuerte fenylanaloger av de angjeldende forbindelser, for hvilke det ikke er beskrevet farmakologiske egenskaper. Ingen av referansene beskriver eller foreslår at N-aryl-N<1->imidazol-2-yl-urinstoffer har noen farmakologisk virkning av den ovenfor beskrevne type.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny klasse av imidazolyl-urinstofforbindelser med formelen

hvor Ar er fenyl substituert med fra 1-2 substituenter valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl. Disse forbindelser skiller seg strukturelt fra de tidligere kjente N-imidazol-2-yl-N<1->fenylurinstoffer i det at Ar er substituert fenyl mens Ar i den kjente tek-nikk er usubstituert fenyl. Visse av forbindelsene skiller ség også fra de tidligere i at de er brukbare antihyper-

tensive midler som ikke samtidig øker hjertehastigheten mens de tidligere kjente forbindelser i sterk grad gjør det. De foreliggende forbindelser har også betydelig mere potent gastrointestinal virkning enn de tidligere kjente forbindelser .

Uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" er ment å omfatte rettkjedede eller forgrenede alkyl- og alkoksy-substituenter som har fra 1-3 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og lignende lavere alkyl,

og metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og lignende lavere alkoksy. Foretrukket lavere alkyl er metyl og foretrukket lavere alkoksy er metoksy. "Halogen" omfatter klor, brom og fluor, mens klor og brom er foretrukket.

De foregående urinstoffer danner leilighetsvis solvater med alkoholiske oppløsninger slik som f.eks. metanol og t-butanol. Slike solvater ligger innenfor rammen av oppf innelsen.

De angjeldende forbindelser med formel (I) danner s.alter med farmasøytisk akseptable sterke syrer slik som f. eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metosvovelsyre, fosforsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, 3-naftalensulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, dodecyl-hydrogensulfat, salpetersyre, metansulfonsyre og lignende syrer. Disse terapeutisk aktive farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter ligger også innenfor rammen av oppfinnelsen. Disse salter kan omdannes tilbake til fri baseform ved behandling med en base, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kalsiumbikarbonat, trietylamin osv.

Urinstoffene med formel (I) kan fremstilles vedDmsetning av 2-aminoimidazol med formel (II) med et egnet arylisocyanat med formel (III) som vist i det følgende reak-sjonsskjema

Fordi 2-aminoimidazoler generelt fremstilles og lagres som hydrogenhalogenid-(fortrinnsvis klorid) addisjonssalt er det første trinn omsetning av addisjonssaltet med et basisk reagens for å danne den frie base.

Nøytraliseringsreaksjonen kan utføres ved å an-vende baser slik som trietylamin eller alternativt litiumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, DMF, di-metylsulfoksyd, DMSO, og lignende der den tilsvarende frie base er oppløselig.

Når nøytraliseringsreaksjonen gjennomføres under anvendelse av en base slik som trietylamin, kan basen tilsettes til en oppløsning av 2-aminoimidazolhydroklorid og den resulterende blanding kan omrøres ved omgivelsestemperatur i korte tidsrom på opptil 1 time. Ved tilsetning av trietylamin dannes det umiddelbart et presipitat av trietylaminhydroklorid og dette kan filtreres av hvis ønskelig, hvoretter filtratet benyttes for reaksjonen med arylisocyanatet. Alternativt kan den ikke-filtrerte blanding også benyttes flirekte for omsetning med arylisocyanat.

Når nøytraliseringsreaksjonen gjennomføres med litiumhydrid som en base, er den foretrukne metode porsjons-vis tilsetning av en oppløsning av 2-aminoimidazolhydro-halogenid til en omrørt suspensjon av litiumhydrid i et opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid. Etter ferdig tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i en ytterligere periode inntil hydrogenutviklingen gir etter. Den resulterende opp-løsning av fri base kan deretter benyttes ved reaksjonen med arylisocyanatet.

Reaksjonen mellom 2-aminoimidazol med formel (II), fremstilt ved én av de ovenfor angitte metoder, og arylisocyanat med formel (III) kan gjennomføres ved dråpevis tilsetning av arylisocyanatet til en oppløsning av 2-aminoimidazol i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. DMF, DMSO, l-metyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran (THF), dioksan, 1,2-dimetoksyetan, tetrametylensulfoksyd, tetrametylensulfon o.l. Arylisocyanatet kan tilsettes som sådant eller i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel. I det vesentlige ekvimolare mengder av reaktantene benyttes. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i et tidsrom fra ca. 1

og opp til noen timer. Som et resultat av dette dannes det ønskede N-aryl-N'-imidazol-2-yl-urinstoffprodukt i reaksjonsblandingen og dette kan gjenvinnes ved konvensjonelle prose-dyrer, enten som fri base eller som addisjonssalt med en sterk syre slik som beskrevet ovenfor.

Visse av forbindelsene danner ved omkrystallisering fra alkoholer eller oppløsningsmiddelblandinger som innehol-der alkoholer, krystallinske solvater med disse slkoholer.

Utgangsstoffene med formlene (II) og (III) er vel-kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Biologisk virkning

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare på grunn av sin antihypertensive og gastrointestinale virkning som vist i de nedenfor beskrevne prøver. Uttrykket "gastrointestinal virkning" angir virkning i minst én av de anti-diaré-, anti-irritasjons-tarmsyndrom og antisekretoriske prøver som beskrives nedenfor. Foretrukne forbindelser med gastrointestinal virkning viser virkning ved minst to og generelt ved alle tre av disse prøver på gastrointestinal virkning som er nevnt nedenfor.

A. Antihypertensiv virkning

Visse av de angjeldende imidazolyl-urinstoffer er funnet å lette hypertensjon og generelt å gjøre dette uten medfølgende økning i hjertehastigheten. Midler som har antihypertensiv virkning uten å øke, men enten å opprettholde eller å redusere hjertehastighten, er ansett meget brukbare for fordelaktig behandling av et hypertensivt subjekt. Den grad med hvilken en forbindelse har disse egenskaper kan bestemmes ved de følgende antihypertensivitetsprøver på gnag-ere.

3nager- antihyper tens iv itetsbedømmelse

Denne prøve bedømmer forbindelser med henblikk på virkning på arterietrykk og hjertehastighet. I prøvene blir systolisk, diastolisk og vanlig arterie (1/3 (systolisk-aiastolisk) + diastolisk) blodtrykk og hjertehastighet på spon- tant hypertensive rotter registrert direkte via en aorta-kanyle. Rottene bedøves med et inhaleringsbedøvelsesmiddel (metoksyfluran eller eter). Den venstre carotidarterie isoleres og kanyleres. Spissen av kanylen føres inn til aorta og kanylen eksternaliseres bak nakken på skapulanivå. Dyrene anbringes i individuelle bur og tillates å komme seg fra bedøvelsen og holdes løse. Ar teriekanylen forbindes med en trykkforsterker som er forbundet med skriveren. Hjertehastigheten bestemmes fra ar terietrykkskriften. Prø-veforbindelsene inngis enten oral (p.o.) ved "gavage" eller ved intraperitoneal (i.p.) injeksjon. Ar terietrykket og hjertehastigheten registreres i minst 2 timer. Hvert dyr tjener som sin egen kontroll.

Maksimal antihypertensiv virkning oppnås på føl-gende måte:

Begynnelsen av antihypertensiv virkning representerer den tid i timer der blodtrykket er redusert med mer enn 15 mm Hg. Varigheten i timer av den antihypertensive virkning er forskjellen mellom starttiden og det tidspunkt der blodtrykket vender tilbake til innen 15 mm Hg av kon-trollverdien. Den maksimale forandring i hjertehastigheten bestemmes og noteres som slag pr. minutt. Generelt anses forandringer i hjertehastigheten på mer enn 20 slag pr. minutt som betydelig.

Resultatene av denne prøve ved bruk av 3 eller 4 rotter for hver forbindelse og administrering av forbindelsene p.o. ved doseringer på 35 mg pr. kg kroppsvekt er gitt i tabell I nedenfor. Disse resultater viser at visse av de foreliggende forbindelser har fordelaktig antihypertensiv virkning mens visse foretrukne forbindelser også har den ønskelige egenskap at de samtidig opprettholder eller reduserer den vanlige hjertehastighet.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med henblikk på antihypertensiv virkning er de med formel (I) der Ar er 2,6-disubstituert fenyl. Disse foretrukne forbindelser er spesielt virksomme antihypertensive midler

mens de generelt beholder eller reduserer normal hjertehastighet. Det skal påpekes i denne henseende at inngivelse av mange antihypertensive midler ledsages av en kompen-serende refleksstyrt økning i hjertehastigheten. Det er

en overraskende og ekstremt brukbar egenskap for disse foretrukne forbindelser at de virkelig reduserer hjertehastigheten sammenlignet med de kjente forbindelser som i sterk grad øker hjertehastigheten. Disse foretrukne forbindelser viser også generelt betraktelig lengre varighet for den antihypertensive virkning (i størrelsesorden 6-36 timer) sammenlignet med kjente forbindelser der Ar er usubstituert fenyl (2-4 timer).

Mere foretrukne forbindelser med henblikk på anti-'hyptertensiv virkning er de med formel (I) der Ar er 2,6-disubstituert fenyl og substituentene er valgt blant klor, brom, metyl og etyl, forutsatt at ikke mer enn én er etyl.

B. Gastrointestina1 virkning

De foreliggende imidazolyl-urinstoffer er funnet

å ha gastrointestinal virkning, påvist ved virkning i minst én av de følgende prøver.

Diaré er en forstyrrende og svekkende tilstand

som er spredt over hele verden. I forbindelse med visse syk-dommer kan denne enteriske mangel forårsake en høy grad av sykdom og sogar død. Forbindelser som hindrer diarésymptom-er er således av betydelig fordel for medisinsk vitenskap. Antidiarévirkningen for foreliggende forbindelser ble bestemt ved den følgende lakseroljeprøve.

Peptisk sår er en meget spredt svekkende tilstand. Det er godt kjent at for stor utskillelse av magesyre kan føre til sårdannelse i slimhinnen i mage-tarmkanalen. Bruken av midler som avhjelper dette er således ønskelig som en hjelp for å forhindre og å bøte på mangler ved magesårsyk-dommer. Den antisekretoriske virkning av foreliggende forbindelser ble bestemt ved den følgende akutte gastriske fistelprøve på rotter.

Irritabelt tarmsyndrom er en funksjonell mangelkarakteriserthovedsakelig ved underlivssmerter, men også ved diaré og forstoppelse og lignende symptomer. Det an-tas at smerten i forbindelse med dette syndrom skyldes for stor følsomhet overfor utvidelse av tarmen, forårsaket enten på grunn av innvollsgasser og/eller fekalier. Be-handlinger som vil gi lettelse mot disse plager i forbindelse med slike symptomer eller mangler som gir slike symptomer er meget ønskelige. Den antiirritable tarmsyndromak-tivitet for forbindelsene ifølge foreliggende søknad ble bestemt ved de følgende glasskuleprøver.

Lakseroljeprøve

Sprague-Dawley hunnrotter med en kroppsvekt på ;140 - 160 g benyttes for dette formål. 24 timer før prøv-ing ble rottene satt individuelt i bur og fastet mens vann ble gitt ad libitum under fasting.

Prøveforbindelsene inngis oralt suspendert i 0,5% metocel ved bruk av et volum på 1 ml pr. 100 g kroppsvekt. 5 rotter brukes for hver forbindelsesdose som prøves. Kon-trollrotter mottar prøvebæreren. 1 time senere mottar hver rotte en enkelt dose lakserolje (1 ml pr. rotte oralt) og bringes tilbake til buret og gis tilgang til mat og vann for resten av forsøket.

Rotter som var fastet i 24 timer vil vanligvis ha diaré innen 1 time etter lakseroljeinngivelsen. Dyrene ob-serveres med henblikk på diaré hver time i 3 - 4 timer. Det benyttes en positiv eller negativ respons. Resultatene er gitt som ED^Q-doser som er den dose som beskyttet 50% av de behandlede dyr mot diaré.

Akutt gastrisk F istu la- prøve på rotter

Sprague-Dawley hunnrotter benyttes for dette formål. Vekten lå innen området 125 - 150 g, imidlertid har vekten i ethvert gitt forsøk et område på - 20 g. Rottene fastes 24 timer før prøving og vann inngis ad libitum. På faste-tidspunktet anbringes rottene i individuelle bur med bunn av grov duk. Dette eliminerer kannibalisme- og koprofagi-problemer.

På prøvedagen ble rottene veid på forhånd for å bestemme vektområdet og for å tillate jevn fordeling.

Kirurgi utføres under lett eterbedøvelse. Det ble foretatt et midtlinjesnitt i underlivet i en lengde på ca. cm og magen eksponeres. Hvis rottens mage på dette tidspunkt er fylt med mat eller fekalier, blir rotten kassert.

Ved å bruke 4-0 Mersiline-sutur, anbringes et snurpesting på fundusdelen av magen mens man passer på å unngå blodkar i området. Et lite innsnitt foretas i magen i midten av snurpestinget og en kanyle bestående av et lite vinylrør med en flens i den ene ende føres inn i magen og snurpestinget strammes tett rundt flensen. Umiddelbart etter dette blir prøveforbindelsen, vanligvis i en mengde på 20 mg pr. kg, inngitt intraduodenalt ved anvendelse av et volum på D,5 ml pr. 100 g kroppsvekt. Abdominalveggen og -huden lukkes samtidig med 3 - 4 18 mm sårklemmer. Rotten anbringes deretter i en boks inneholdende en langsgående spalt som tillater at kanylen henger fritt og at rotten kan bevege seg uten besvær.

Etter at dette er fullført avmerkes tidspunktet null minutter. Rotten tillates stabilisering i 30 minutter på hvilket tidspunkt samlerøret kasseres og erstattes med et rent samlerør for å motta magesaften. For kartlegnings-studier foretas det kun en 1-times samling. Ved bedømmelses-studier foretas det samlinger etter 1 og 2 timer. Ved slutten av undersøkelsen blir kanylen trukket ut og rotten av-livet.

Magesaftinnholdet som er oppsamlet helles over i

et sentrifugerør og sentrifugeres for å presse sammen et sediment. Volumet leses av og en 1-ml andel av supernatanten bringes til et beger inneholdende destillert vann og titrer-es til pH 7 ved bruk av 0,01N NaOH.

Midlere verdier bestemmes for volum, titrerbar syre og total syreutløp der volumet er lik totalt antall ml magesaft minus sediment, titrerbar syre (mEq/1) er lik den mengde 0,01N NaOH som var nødvendig for å titrere syren til pH 7 multiplisert med 10, og totalt syreutløp er lik titrerbar syre ganger volum. Resultatene angis i prosent inhibering i forhold til kontrollverdiene.

Glasskuleprøve

Den grad med hvilken en forbindelse er effektiv med henblikk på lettelse i forbindelse med tarmirritasjons-syndromet kan bestemmes ved en prøve der en glasskule føres inn i rektum og den tid som går mellom innføring og ut-støting av kulen bestemmes. Forbindelser som er effektive med henblikk på å redusere følsomheten overfor utvidelse av tykktarmveggen forsinker utstøting av kulen.

Prøvene gjennomføres med albinohannmus med kroppsvekt 18 -25 g ved bruk av grupper på 5 mus pr. forbindelsesdose som prøves. Den første kartleggingsdose ;som velges for alle forbindelser er 50 mg pr. kg kroppsvekt •'(mg/kg) inngitt oralt i et volum på 0,1 ml pr. 10 g kroppsvekt. Kontrollgruppene mottar bæreren, 0,5% metocel, be-nyttet både for oral og intraperitoneal inngivelse. Musene fastes 1 time før prøving og prøvemedikamentet gis 1 time før innføring av glasskulen.

Ved slutten av forbehandlingstiden blir musen tatt opp og holdt fast i én hand med underlivet mot arbeideren. Glasskulen med en diameter på 3 mm anbringes ved rektum og ved en pressbevegelse med tommel og pekefinger blir kulen ført inn i rektum. Deretter benyttes en glasstav med en diameter på 3 mm og som er smurt med 0,5% metocel for å lette innføring hvoretter glasskulen føres opp i rektum med en lengde på 2 cm med en langsom mild dreiebevegelse. Mus-'ene tidsbedømmes som gruppe ved å bruke den siste mus som tidspunkt null og antallet kuler som støtes ut i en gruppe på forskjellige tidsintervaller noteres. Gruppene baseres på tidsintervaller fra 0-5 minutter, 5-10 minutter, 10 20 minutter, 20 - 40 minutter og mer enn 40 minutter. De gis en aktivitetsindeksverdi på 0, 1, 2, 3, henholdsvis 4. Mus som ikke har støtt ut sin kule etter 40 minutters-grensen undersøkes med henblikk på perforeringer. De mus hvis tykktarmvegg er perforert elimineres fra gruppen. Sum-men av verdiene dividert med antall mus eller kuler bestem-mer aktivitetsindeksen for det prøvede medikament. ED5q_ verdien bestemmes ved regresjonslinjer ved bruk av de minste kvadraters metode. ED,-g-verdien settes vilkårlig

som den dosering som forårsaker aktivitetsindeks lik 2.

Resultatene av disse prøver er gitt i tabell I nedenfor, resultater som viser den gastrointestinale virkning av de foreliggende forbindelser.

En gruppe foretrukne forbindelser, spesielt egnet på grunn av den gastrointestinale virkning, er de med formel (I) der Ar er valgt blant 2,6-disubstituert fenyl, 2-substituert fenyl, 3-substituert fenyl der substituentene er for-skjellig fra halogen og 3,4-disubstituert fenyl. Spesielt foretrukne gastrointestinalt virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formel (I) der Ar er 2,6-disubstituert fenyl.

Foretrukne forbindelser med henblikk på antisekretorisk virkning er de med formel (I) der Ar er forskjel-lig fra 3-klorfenyl. Foretrukne forbindelser med henblikk på tarmsyndrom antiirritasjonsvirkning er de med formel (I) der Ar er 2,6-dihalogenfenyl, 2-halogen-6-lavere alkylfenyl eller 2,6-dimetylfenyl, forutsatt at halogen inkluderer klor og brom og lavere alkyl inkluderer metyl og etyl. Foretrukne forbindelser for antidiaretisk virkning er de med formel (I) der Ar er 2,6-disubstituert fenyl, hvori substituentene er valgt blant klor, brom og metyl.

I lys av den hypertensive virkning for visse av forbindelsene med formel (I) angis det heri en metode for behandling av hypertensjon eller å lindre høyt bloktrykk i et subjekt (menneske eller dyr) som har behov for slik behandling og som omfatter systematisk inngivelse til subjektet av en terapeutisk effektiv antihypertensiv eller arterie- blodtrykksreduserende mengde av én av forbindelsene, fortrinnsvis i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Brukbare doseringer ligger for behandling av hypertensjon innen området 0,05 - ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt.

Når det gjelder den antisekretoriske virkning for visse av forbindelsene med formel (I) gis det her en metode for å inhibere magesyresekresjon hos mennesker eller dyr om-fattende systematisk å inngi terapeutisk effektiv magesyre-sekres jons- inhiberende mengde av én av forbindelsene, fortrinnsvis i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Brukbare doseringer for antisekretorisk virkning ligger innen området ca. 0,05 - ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt.

Når det gjelder antidiarévirkningen for visse av forbindelsene med formel (I) beskrives det heri en metode for behandling av diaré hos mennesker eller dyr som har behov for slik behandling og som omfatter systematisk inngivelse av en terapeutisk virksom mengde av én av forbindelsene, fortrinnsvis i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Brukbare doseringer ligger innen området 0,05 - ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt.

Til slutt gis det ifølge oppfinnelsen med henblikk på virkningen av visse forbindelser med formel (I) for å behandle tarmirritasjon en metode for behandling for å lette symptomene ved dette syndrom hos mennesker eller dyr som har behov for slik behandling og denne metode omfatter systematisk inngivelse til subjektet av en mengde av én av forbindelsene som terapeutisk er virksom for å lindre symptomene, fortrinnsvis i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Brukbare doseringer ligger innen området 0,05 - ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er farma-søytiske preparater som er brukbare for minst én av de ovenfor beskrevne virkninger hvori en forbindelse med formel (I) kombineres som aktiv bestanddel i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer ifølge konvensjonelle farma-søytiske teknikker.

Bærerens form er avhengig av den ønskede inngivel--sesform, f.eks. oral eller parenteral. ,

Ved fremstilling av preparater i oral doserings-form kan det benyttes et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media, slik som f.eks. vann- glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preserveringsmidler, fargestoffer o.l. (når det gjelder orale væskepreparater slik som f.eks. suspensjoner, eleksirer og oppløsninger) eller bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmid-ler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler o.l.

(når det gjelder orale faste preparater som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter). På grunn av den lette inngivelse representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform hvori faste farmasøytiske bærere selvfølgelig brukes. Hvis ønskelig, kan tablettene beleg-ges med sukker eller annet ved standardteknikker.

For parenteralt inngitte preparater vil bæreren vanligvis være sterialt vann, selv om andre bestanddeler, f.eks. for å understøtte oppløseligheten eller for bevarings-formål kan innarbeides. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der egnede flytende bærere, suspensjonsmidler o.l. kan benyttes.

De farmasøytiske preparater som heri er beskrevet vil vanligvis pr. doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull e.l.) inneholde fra 1 mg - ca. 500 mg aktiv bestanddel.

Den terapeutiske virkning av eksempelforbindelser ifølge oppfinnelsen (og kjente forbindelser for sammenlig-ningsformål) er gitt i den følgende tabell I, der AMAP er forandringen i midlere arterieblodtrykk i mm Hg, AHR er den midlere forandring i hjertehastigheten i slag pr. minutt og varigheten er antall timer med virkning, alt ved inngivelse av 35 mg/kg kroppsvekt av prøveforbindelsen. Den antisekretoriske virkning er gitt som prosent inhibering ved inngivelse av 20 mg/kg kroppsvekt prøveforbindelse. Glasskule- (anti-irritasjon av tarmen) virkningen og antidiarévirkningen er gitt som ED,-Q-verdien i mg/kg kroppsvekt. Prøveresultatene er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense dens ramme.'

Eksempel I

N-( 2, 6- dimetylfenyl)- N'-( lH- imidazol- 2- yl) urinstoff- 415 9:

Til en oppløsning av 12,08 g eller 0,101 mol 2-aminoimidazolhydroklorid i 25 ml dimetylformamid tilsettes 10,3 g eller 0,103 mol tørr trietylamin for å oppnå 2-aminoimidazol og trietylaminhydroklorid. Til den resulterende opp-løsning tilsettes deretter under omrøring i én porsjon 14,72 g eller 0,1 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat hvoretter det inntrer en reaksjon under varmeutvikling og hvoretter et produkt skilte seg ut i blandingen. Ca. 75 ml dimetylformamid ble deretter tilsatt og omrøringen fortsatt i ca. en halv time. Ved slutten av denne periode ble vann tilsatt for å felle ut produktet og dette ble gjevunnet ved filtrering, vasket og omkrystallisert fra aceton/vann for å oppnå rent krystallinsk N-(2,6-dimetylfenyl)-N1-(1H-imidazol-2-yl) - urinstoff med smeltepunkt (225) 230 - 275°C under dekomponering.

Eksempel II

N-(2,6-dimetylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl-urinstoff ' hemimetanolat- 4159- 99: Til en omrørt suspensjon av 0,350 g eller 0,044 mol litiumhydrid i 10 ml dimetylformamid under en nitrogenatmos-fære ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,26 g eller 0,044 mol 2-aminoimidazolhydroklorid i 50 ml dimetylformamid. Omrøringen ble fortsatt i ca. 2,5 timer ved romtemperatur

for å fullføre dannelse av 2-aminoimidazol, påvist ved at hydrogenutviklingen stoppet. Til den resulterende blanding ble det dråpevis under omrøring tilsatt 6,48 g eller 0,044 mol 2,6-dimetylfenylisocyanat. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3,5 timer ved romtemperatur for å fullføre dannelsen av produktet, N-(2,6-dimetylfenyl)-N1 -(lH-imidazol-2-yl)-urinstoff. Vann ble tilsatt for å felle ut produktet som deretter ble gjenvunnet og omkrystallisert to ganger fra metanol for å oppnå et fast stoff som sintrert ved ca. 260°C. NMR-analyse viste at det var et hemimetanolat av N-(2,6-di-

metylfenyl)-N'-(lH-iinidazol-2-yl)urinstoff.

Eksempel ni

N-( 3- klorfenyl)- N'-( 1H- imidazol- 2- yl) urinstoff- 4160:

Til en oppløsning av 5,26 g eller 0,044 mol 2-aminoimidazolhydroklorid i 50 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring en suspensjon av 0,35 g eller 0,044 mol litiumhydrid i 10 ml dimetylformamid hvoretter omrøringen fortsettes i 2,5 timer. Til blandingen settes deretter 6,77 g eller 0,044 mol 3-klorfenylisocyanat og omrøringen fortsettes i ytterligere 3,5 timer. Deretter tilsettes 200 ml vann for å felle ut det ønskede N-(3-klorfenyl)-N<1->(lH-imidazol-2-yl)urinstoff som gjenvinnes ved filtrering og omkrystallisering fra metanol for å oppnå som hvitt fast stoff rent N-(3-klorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff med smeltepunkt 204 - 214°C under dekomponering.

Eksempel iva

N-( 2, 6- diklorfenyl)- N'-( 1H- imidazol- 2- yl) urinstoff- 4217:

Til en omrørt oppløsning av 4,78 g eller 0,04 mol 2-aminoimidazolhydroklorid i 50 ml dimetylformamid settes dråpevis 4,05 g eller 0,04 mol trietylamin og den resulterende blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i ca. en halv time for å oppnå 2-aminoimidazol. Til reaksjonsblandingen settes deretter dråpevis en oppløsning av 7,52 g eller 0,04 mol 2,6-diklorfenylisocyanat i 12 ml dimetylforamid hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 4 timer for å fullføre dannelsen av N-(2,6-diklorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff. 250 ml vann ble deretter tilsatt for å felle ut produktet som gjenvinnes, ved filtrering og omkrystalliseres fra aceton/vann (9:1) for å oppnå som hvitt fast stoff rent N-(2 , 6-diklorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff med smeltepunkt (170°C) 225 - 227°C under dekomponering.

Eksempel IVB

N-(2,6-diklorfenyl)-N 1 -(lH-imidazol-2-yl)urinstoff-hydro-klorid- 4217- 11:

En 34,6 g prøve av forbindelsen ifølge eksempel IVA som suspensjon i 1 liter metanol ble behandlet med eterisk HC1 i overskudd inntil faststoffet var oppløst. Oppløsning-en ble deretter behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum (vannbad ved 40 - 45°C) og man oppnådde et hvitt fast stoff som ble triturert med 1 liter eter, filtrert og vasket med eter. Råsaltet ble tatt opp i 600 ml varm metanol, behandlet én gang til med trekull, filtrert og filtratet ble konsentrert til et volum på 350 ml i vakuum fulgt av fortynning med eter til blakningspunktet (ca. 1200 ml eter). Avkjøling ved ca. 0°C ga råproduktet som ble tørket i vakuum ved 60°C og man oppnådde rent N-(2,6-diklorfenyl)-N1 -(1H-imidazol-2-yl)ur instoff-hydroklor id med smeltepunkt 234 - 236°C under dekomponering (variabel med oppvarmingshastigheten. En langsom oppvarmingshastighet ga et smeltepunkt på 216 - 235°C under dekomponering).

Eksempel V

N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- N'-( lH- imidazol- 2- yl) urinstoff- 4 257: Ved å følge prosedyren i eksempel IV ble 4,55 g eller 0,045 mol trietylamin tilsatt til en omrørt oppløsning av 5,38 gram eller 0,045 mol 2-aminoimidazolhydroklorid i 45 ml tørr dimetylformamid og omrøringen fortsatt ca. 3/4 time ved omgivelsestemperatur for å oppnå 2-arninoimidazol i reaksjonsblandingen. Til reaksjonsblåndingen ble det tilsatt 7,54 g eller 0,045 mol 2-klor-6-metylfenylisocyanat hvoretter blandingen ble omrørt i ca. 4 timer for å oppnå N-(2-klor-6-mety1-fenyl)-N<1->(lH-imidazol-2-yl)urinstoff. 450 ml vann ble tilsatt for å felle ut produktet som deretter gjenvinnes ved filtrering og omkrystralliseres fra aceton/vann for oppnå rent N-(2-klor-6-metylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)ur instoff med smeltepunkt (194°C) 226 - 228°C under dekomponering.

Eksempel VI

I forsøk utført på en måte tilsvarende det som er beskrevet i eksemplene I, III og IV, ble følgende forbindelser fremstilt ved omsetning av 2-amino-l-metylimidazol-hydroklorid og trietylamin for å oppnå 2-amino-l-imidazol fulgt av omsetning av den sistnevnte forbindelse med en molarekvivalent av det egnede arylisocyanat: 4225 - N-(2,6-d ietylfenyl)-N'-(lH-imida zol-2-y1)u r ins tof f, smeltepunkt 225 - 250°C under dekomponering (omkrystallisert fra metanol/vann). 4227 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-[2-(trifluormety1)-fenyl]-urinstoff, smeltepunkt 208 - 220°C under dekomponering (om-krystalliser t fra absolutt etanol). 4228 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N1 -(3-metoksyfenyl)urinstoff, smeltepunkt 205 - 230°C under dekomponering (omkrystallisert fra metanol): 4231 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(2-metylfenyl)urinstoff, smeltepunkt (190°C) 194 - 230°C under dekomponering (omkrystallisert fra absolutt etanol og metanol). 4232 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-[3-(trifluormetyl)fenylj-urinstoff, smeltepunkt 207 - 235°C under dekomponering (omkrystallisert fra metanol). 4238 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(3-metylfenyl)urinstoff, smeltepunkt 206 - 235°C under dekomponering (omkrystallisert fra metanol). 4246 - N-(2-etyl-6-metylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)-urinstoff, smeltepunkt (209°C) 215 - 245°C under dekomponering (omkrystallisert fra aceton/vann). 4247 - N-(2-klorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smel-i tepunkt (194°C) 198 - 225°C under dekomponering (omkrystalli sert fra metanol).

4307 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-)2,4,6-trimetylfenyl)urin-

' stoff, smeltepunkt 240°C under dekomponering (omkrystallisert fra DMF/eter).

4319 - N-(2,6-dibromfenyl)-N1 -(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt (204°C) 206 - 220°C under dekomponering (omkrystallisert fra DMF/vann og DMF/eter). 4320 - N-[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-N'-(lH-imidazol-2-yl)-urinstoff, smeltepunkt (242°C) 254 - 248°C under dekomponering (omkrystallisert fra aceton/vann og DMF/eter). 4326 - N-(3,4-dimetylfenyl)-N<1->(1H-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt (207°C) 213 - 225°C under dekomponering (om-krystalliser t fra DMF/vann, THF og DMF/eter). 4306 - N-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)-urinstoff, smeltepunkt 235°C under dekomponering (omkrystallisering fra aceton/vann). 4382 - N-(4-klorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt (230°C) 235 - 238°C under dekomponering (om-krystalliser t fra metanol og DMF/eter). 4383 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(4-metylfenyl)urinstoff, smeltepunkt (219°C) 225 - 227°C under dkomponering (omkrystallisert fra DMF/eter). 4422 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N1 -(2-metoksyfenyl)urinstoff, smeltepunkt (202°C) 215 - 232°C under dekomponering (omkrystallisert fra aceton/vann). 4423 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(4-metoksyfenyl)urinstoff, smeltepunkt 204 - 220°C under dekomponering (omkrystallisert fra acetonitril og aceton/vann). 4483 - N-(2,4-dimetylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt 220° under dekomponering til nytt faststoff med , smeltepunkt 233 - 236°C (omkrystallisert fra acetonitril/DMF). 4484 - N-(2,5-dimetylfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt 228°C under dekomponering til et faststoff med smeltepunkt 242 - 245°C under dekomponering (omkrystallisert fra DMF/metanol). 4485 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(2,4,6-triklorfenyl)urinstoff, smeltepunkt 208 - 210°C under dekomponering (omkry-stalliert fra DMF/metanol/aceton - 1:1:1). 4481- 99 - N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(2-isopropylfenyl)urinstoff 4/9 tert. butanolsolvat (ved NMR) med smeltepunkt 180 - 182°C under dekomponering til et nytt faststoff med smeltepunkt 240 - 245°C (omkrystallisert fra metanol ved tilsetning av t-butanol fulgt av aceton). 4834 - N-(2,6-dimetoksyfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt 219 - 220°C (omkrystallisert fraDMSO/acetonitril). Analyse: Bereqnet for c12<H>i4N4°3<:>c 54'96 H 5'38 N 21,36 Funnet: C 54,92 H 5,42 N 21,36 4836 - N-(2,6-difluorfenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff, smeltepunkt 195 - 233°C under dekomponering (omkrystallisert fra DMF/acetonitr il) .

N-(2-klor-6-trifluormetylfenyl)-N' -(1H-imidazol-2-yl)ur instoff.

N-(lH-imidazol-2-yl)-N1-(2-metyl-6-tr ifluormety1-fenyl)urinstoff.

N-(lH-imidazol-2-yl)-N'-(2,6-ditrifluormetylfenyl)-ur instoff.

De ovenfor angitte eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse uten å begrense dens ramme, en ramme som kun er definert av de ledsagende krav.

Claims (6)

1. Fremganusmåte for freir.stilling av et imidazolyl-urinstoff med formelen

og farmasøytisk-akseptable addijonssalter derav med sterke syrer, hvor Ar er fenyl substituert med fra 1-2 substitu-enten valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl, karakterisert ved at 2-aminoimidazol med formelen

reageres med en forbindelse med formelen

i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, og hvis ønskelig, å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de oppnådde forbindelser.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-diklor-fenyl)-N'-(lH-imidiazol-2-yl)urinstoff og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-aminoimidazol omsettes med 2,6-diklorfenylisocyanat og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-dimetylfenyl)-N1 -(lH-imidazol-2-yl)urinstoff og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-aminoimidazol omsettes med 2,6-dimetyl-; fenylisocyanat og, hvis ønskelig, fremstilling av et farma-. søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-klor-6-metylfenyl)-N <1-> (lH-imidazol-2-yl)urinstoff og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-aminoimidazol omsettes med 2-klor-6-metylfenylisocyanat og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2-etyl-6-metylfenyl)-N'-(1H-imidazol-2-yl)urinstoff og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-aminoimidazol omsettes med 2-etyl-6-metylfenylisocyanat og, hvis ønskelig, fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(2,6-dibrom-fenyl)-N'-(lH-imidazol-2-yl)urinstoff og farmasøytisk akseptable sterke syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-aminoimidazol omsettes med 2,6-dibrom-fenylisocyanat og, hvis ønskelig, fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.