NO811212L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolylpiperi-diner, fremgangsmåte for fremstilling av disse og anvendelse av disse som antidepressiva..

Mentale sykdommer innbefatter psykoser og neuroser. Symptomene som krever behandling innbefatter depresjon, angst, agitasjon og hallusinasjoner. Legemidler som særlig anvendes for behandling av både reaktive og endogene depresjoner innbefatter monoaminoxidase (MAO) inhibitorer slik som ipronia-zid, tranylcypromin, nialamid, fenelzin og pargylin og de ikke-MAO-inhiberende tricykliske aromatiske dibenzazepiner som slik som imipramin og dibenzocycloheptadiener slik som amitriptylin.

Alle av disse legemidler har bivirkninger som be-grenser deres anvendelighet. MAO-inhibitorene kan bevirke skjelvinger, søvnløshet, hypdrhydrose, agitasjon, hypermanisk adferd, forvirring, hallusinasjoner, kramper, orthostatisk hypertensjon og død. De bevirker hyppit svimmelhet, hodepine, inhibering av ejakulasjon, vanskelig urinering, svekkethet, tretthet, tørr munn, forstoppelse og uklart syn. Imipramin kan fremkalle uklart syn, tørr munn, forstoppelse, urinreten-sjpn, orthostatisk hypotensjon, respirasjonsnedsettelse, myocardial infarkt og kongestivt hjertesvikt. Lignende van-skeligheter oppstår med amitriptylin.

Det er således et ekte behov for psykoterapeutiske midler som er effektive og som har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag. Det er også et behov for legemidler som har en forskjellig virkningsmåte ved de for tiden anvendte da ingen er fullstendig effektive. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilfredsstiller disse kriterier.

Japansk publisert søknad 73/56687 tilhørende Hoshitomi Pharmaceutical Industries, Inc. beskriver anti-diabetiske og antiinflammatoriske midler innbefattende forbindelser av formelen"

hvori R = H eller alkyl. Disse forbindelser fremstilles ved dehydrering av de tilsvarende piperidinoler. Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en forbindelse valgt fra gruppen bestående av (a) l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol, (b) l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)pyridin, og (c) . et farmasøytisk akseptabelt salt av (a)

eller (b) .

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat inneholdende en effektiv antidepressiv mengde av minst én av de ovenfor angitte forbindelser, og en fremgangsmåte for anvendelse av forbindelsene for å behandle depresjon i et pattedyr.

Oppfinnelsen angår envidere en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som ovenfor beskrevet, ved hvilken

(a) n-butyllithium bringes i kontakt med N- methylpyrrol oppløst i et inert løsnings-middel. (b) det resulterende lithiumsalt bringes i kontakt med 1-methyl-4-piperidon ved en temperatur innen området fra 0° C til 25° C, og (c) det resulterende l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol gjenvinnes, eller det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller det erholdte l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol dehydreres ved at det bringes i kontakt med et dehydreringsmiddel. under dannelse av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-pyridin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende strukturformler:

Forbindelsen av formel I er 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)pyridin og forbindelsen av formel II

er l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol.

Forbindelsen av formel II fremstilles ved omset-ning av n-butyllithium med et svakt støkiometrisk overskudd av N-methylpyrrol oppløst i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diethylether. Da reaksjonen forløper lett, er ingen spesielle reaksjonsbetingelser kritiske. Imidlertid foretrekkes det at reaksjonen utføres under omrøring ved tilbakeløpskjøling i 4 - 20 timer.

Det resulterende lithiumsalt omsettes deretter med l-methyl-4-piperidon ved en temperatur i området fra 0° C til 25° C. Heller ikke her er andre reaksjonsbetingelser kritiske, men det foretrekkes at reaksjonstrinnet utføres ved dråpevis tilsetning av l-methyl-4-piperidon ved ca. 0° C.

De ovenfor angitte reaksjoner er vist ved følgende reaksjonsskjema:

Forbindelsene av formel I fremstilles ved dehydrering av forbindelsene av formel II med et egnet mildt dehydreringsmiddel slik som et aluminiumoxyd, et siliciumoxyd eller et silicat.

Som anvendt her menes med uttrykket "dehydreringsmiddel" en 'mild kjemisk forbindelse som fjerner vann fra de organiske forbindelser uten å angripe resten av molekylet. Sterke kjente dehydreringsmidler slik som svovelsyre og fosforsyre er ikke egnet.

Dehydreringsreaksjonen av forbindelsene av formel II utføres :ved oppvarming av forbindelsen av formel II i toluen til tilbakeløpskjøling i nærvær av et mildt dehydreringsmiddel i 1 - 5 timer.

Forbindelsene av formel I og II kan også anvendes i de farmasøytiske preparater i form av et salt derav for å gi den korrekte mengde av basen. Salter dannes med hvilke som helst av de farmasøytisk akseptable syrer som er vel kjent innen faget. Eksempler på slike akseptable syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, hydrobrom, syre, oxalsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, melkesyre og pamoinsyre. Hydrokloridsyresaltene er foretrukket. Eksempel 1

l- methyl- 4-( l- methyl- pyrrol- 2- yl)- 4- piperidinol

En 1,6 M løsning av n-butyllithium i 175 ml hexan ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 24,2 g N-methylpyrrol i 250 ml diethylether inneholdt i en reaksjonskolbe (under nitrogen). Etter at tilstningen var fullført ble den resulterende blanding oppvarmet til tilbake-løpskjøling under omrøring i 16 timer, ble deretter avkjølt til 0° C. 34 g l-methyl-4-piperidon ble dråpevis tilsatt fra en dråpetrakt idet temperaturen ble opprettholdt ved 0° C under tilsetningen ved avkjøling av reaksjonskolben med tørris-acetonbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og ble deretter helt over i isvann under dannelse av 26 g av titelforbindelsen i en krystallinsk form, og omkrystallisering fra heptan ga hvite prismer med sm.p. 123 - 123,5° C

Eksempel 2

1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- methyl- 4-( 1- methylpyrrol- 2- yl) - pyridin, hydrokloridsalt

En blanding av 3 g l-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol, 3 g "Florisil" og 50 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble avkjølt til romtemperatur, dekantert, fordampet under dannelse av en tung olje som ble løst i 20 ml diethylether. Gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen under dannelse av titelforbindelsen i krystallinsk form. Utbytte: 2,2 g, sm.p. 222 - 230° C.

De antidepressive midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle depresjon av den reaktive og endogene type på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningssted i kroppen på et pattedyr. De kan administreres ved en hvilken som helst konvensjonell måte tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske preparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. Eksempel-vis kan administreringen foretas parenteralt, dvs. subcutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Alterna-tivt eller ledsagende kan administreringen foretas oralt. Forbindelsene kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhen-gig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika av det spesielle middel, og dets virkemåte og administreringsform, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose aktiv bestanddel være 0,1 til 8,0 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,25 til 4,0, og fortrinnsvis 0,5 til 2,0 mg pr. kg. kroppsvekt pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger daglig eller i en administreringsform med forlenget frigivelse effektiv for å oppnå de ønskede resultater.

Doseringsformer (preparater) egnet for internal administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på

0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskeformige doseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, og den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel

og pulverformede bærere slik som laotose, sucrose, manitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearin-

syre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremtilles som produkter med forlenget frigivelse, for å gi kontinuerlig frigivelse av et medikament over tidsrom på flere timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller film-belagt for å maskere enhver utiltalende smak og beskytte

tabletten mot atmosfæren, eller være enteriske belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.

Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farve og smaksgivende stoffer for å øke pasienten akseptering av disse.

Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk salt-vann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vann-løselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliserings-midler, og om nødvendig, bufferforbindelser. Antioxydasjons-midler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascor-binsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliserings-midler. Også anvendt er sitronsyre og dens-salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl-eller propyl-paraben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, et standardverk innen dette område.

Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved

å fylle standard to-delte harde gelatinkapsler hver med 2 5 mg pulverformet aktiv bestanddel, 200 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og injisert ved hjelp av en positiv fortreng-ningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 25 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.

Tabletter

Et stort antall tabletter ble fremstilt ved konven-sjonelle prosedyrer slik at doseringsenheten er 25 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidal silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg mais-stivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å forbedre smaken eller forsinke absorpsjonen.

Injiserbare preparater

Et parenteralt preparat egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt ved omrøring av 1,5 vekt%

aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglycol og vann. Løsningen ble gjort isotonisk med natriumklorid og sterilisert ved fil-trering.

Suspensjon

En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 25 mg finoppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning, U.S.P., og 0,025 ml. vanillin.

Anti- depressiv avendthet

Den anti-depressive aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved tester utført på hvite hunnmus hvori forhindring av tetrabenzin-indusert sedasjon og depresjon ble demonstrert. Denne musetest er forutsigelig for human anti-depressiv respons (Everett, "The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", side 164 i "Antidepressant Drugs" (Proceedings of the First International Symposium), S. arattini og M.N.G. Dukes, eds., 1967).

Eksempel A

Grupper på 10 Carworth CF^S hunnmus, 18 - 21 g hver, ble fastet i 1,5 time og ble intubert med antagonisk forbindelser ved orale doser på 0, 0,33, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %-ig methocel<R->l,25 % TweenR 80. Musene ble ut-fordret 30 minutter senere med tetrabenazin (som methansul-fonat), 32 mg/kg intraperitonealt (oppløst i 0,20 ml 0,05 M KC1 ved pH 2,0). 1 time etter antagonisten (30 minutter etter tetrabenazin) ble musene undersøkt med hensyn til tegn på ekploratorisk aktivitet og ptosis (øyelokklukning). Normal eksploratorisk aktivitet (lindring for sedasjon) ble nedtegnet når en mus løftet etter halen fra en gruppe på 10 i et testbur og anbragt på et rustfritt testbokslokk (31,75 x 20,32 cm med maskevidde 0,84 cm) enten snudde hodet horison-talt 30° i begge retninger eller beveget seg til kanten av sikten innen 10 sekunder etter at den var blitt plassert på denne. Lindring for ptosis ble nedtegnet når øyelokkluknin-gen var mindre enn 50 % i begge øyne nøyaktig 2 sekunder etter at musen var plassert med front mot observatøren. Tabell 1 gir resultatene.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en antidepressiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av (a) l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol, (b) 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)pyridin og (c) et farmasøytisk akseptabelt salt av (a) eller (b), karakterisert ved at (a) n-butyllithium bringes i kontakt med N-methylpyrrol oppløst i et inert løsnings-middel, (b) det resulterende lithiumsalt bringes i kontakt med l-methyl-4-piperidon ved en temperatur i området fra 0 til 25° C, og (c) det resulterende l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol gjenvinnes eller det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller det dehydreres ved at det bringes i kontakt med et dehydreringsmiddel under dannelse av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrroi-2-yl)-pyridin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel i trinn (a) er diethylether og at dehydratiseringsmidlet i trinn (c) er siliciumoxyd eller aluminiumoxyd eller et silicat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-methyl-4-(l-methylpyrrol-2-yl)-4-piperidinol eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-(1-methylpyrrol-2-y1)pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.