NO814232L - Nye estere - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye under fysiologiske betingelser spaltbare estere av 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-syn)-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyrer, fremgangsmåte til deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser.

7 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboksyrer, natriumsaltet herav (cef-tizoksim), noen ytterligere salter og også estere innbefattet noen fysiologisk spaltbare estere, er kjent fra tysk Offen-legungsschrift 28 10 922 resp. fra europeisk søknad 2.273. Disse forbindelser er verdifulle antibiotisk virksomme stoffer som spesielt kan anvendes som antibakterielle antibiotika. Mens saltene bare er egnet til parenteral applikasjon, har

de under fysiologiske betingelser spaltbare estere den for-del også å være virksomme etter oral applikasjon.

Det består et behov for oralt administrerbare forbindelser av denne type som i forhold til. de kjente orale cefalosporiner f.eks. av fenylglycintypen, har forbedrede egenskaper. Overraskende ble det funnet at med disse estere kan de farmakologiske egenskaper vesentlig forbedres.

Oppfinnelsen vedrører de nye forbindelser med formel

hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl, betyr lavere alkyl og Am betyr en eventuelt beskyttet aminogruppe, syreaddisjonssalter av slike forbindelser med saltdannende grupper, fremgangsmåter til deres fremstilling og farmaøytiske preparater som inneholder slike forbindelser.

I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere"

i grupper som lavere alkyl, lavere alkylen, lavere alkoksy» lavere alkanoyl o.l. at de tilsvarende grupper, såvidt intet annet uttrykkelig sies, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil '4 C-atomer.

En lavere alkylgruppe R^eller R~er spesielt C^-C^-lavere alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl. Fortrinnsvis betyr R^metyl og R2etyl.

I en beskyttet aminogruppe Am er beskyttelsesgrup-pen én av de som anvendes i penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien.

En slik beskyttelsesgruppe er lett avspaltbar, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytiske, reduktivt og fotolytisk avspaltbar.

Beskyttelsesgrupper av denne type samt deres av-spaltning er eksempelvis omtalt i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lond, New York, 1973, videre i "The Peptides", vol. I, Schroder og Liibke, Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 16/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

En beskyttet aminogruppe Am kanf.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, 2-acyl-lavere alk-l-en-l-yl-amino-, silyl- eller stannylaminogruppe.

I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk karboksylsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f.eks. med halogen eller aryl substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro substituert benzosyre, eller en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis lavere alkanoyl som formyl, acetyl eller pro-pionyl, halogen-lavere alkanoyl som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-tri-kloracetyl, eventuelt f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling av lavere alkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stil ling egnet substituert lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, aryl-metoksykarbonyl med én eller to arylrester som fortrinnsvis eventuelt f.eks. med lavere alkyl, spesielt tert.-lavere alkyl som tert.-butyl, lavere alkoksy som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubsti-tuert fenyl som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller substituert difenyl-metoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl hvori aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt f.eks. betyr med halogen som brom substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl hvori substituent-ene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, samt tilsvarende eventuelt substituert lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, cykloaloksy eller fenyl, f.eks. 2-trilavere-alkylsilyletoksykarbonyl som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-buty1-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-tri-arylsilyletoksykarbonyl som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.

Ytterligere som aminobeskyttelsesgrupper aktuelle acylrester er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer som dilavere alkylfosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller di-isopropylfosforyl, dicykloalkylfosfory, f.eks. dicykloheksyl-fosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt f.eks. med nitro substituert difenyl-lavere alkylfosforyl, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-4-nitrobenzylfosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksyfenyl-fosfonyl, dilavere alkylfos-finyl, f.eks. dietylfosfinyl eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenylfosfinyl.

I en arylmetylaminogruppe som betyr mono-, di- eller spesielt triarylmetylamino, er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tirylamino.

En foretret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe er i første rekke aryltio eller aryl-lavere alkyltio hvori aryl spesielt er eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy som metoksy, halogen som klor og/eller nitro substituert fenyl.

En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyl-tio.

I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-lavere alk-l-en-l-yl-rest "er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en lavere alkankarboksylsyre, en eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy som metoksy, halogen som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyrehalvester som en karbonsyre-lavere alkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke en lavere alkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. en acetyl-prop-l-en-2-yl eller 1-lavere alkoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl, f.eks. l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.

En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- resp. stannylaminogruppe hvori silisium-resp. tinnatomet fortrinnsvis inneholder som substituenter lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor. Tilsvarende silyl-eller stannylgrupper er i første rekke trilavere alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, lavere alkoksy-lavere alkyl-halogensilyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl eller dilavere alkyl-halogensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.

En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form, som tilsvarende aioner kommer det i første rekke på tale disse av sterke uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klor- eller bromanionet, ellr fra organiske sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre.

Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbo-nyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl som 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.

Forbindelser med formel I med en basisk aminogruppe Am kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med sterke uorganiske syrer som klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med egnede organiske karboksylsyre-eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre eller metansulfonsyre.

Metoksyiminometylengruppen foreligger fortrinnsvis

i syn-form (Z-form).

Forbindelsene med formel I hvori Am er en fri aminogruppe og deres farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter er verdifulle antibiotisk virksomme stoffer som spesielt kan anvendes som antibakterielle antibiotika. Eksempelvis har forbindelsen med formel I hvori Am betyr en fri aminogruppe og R^betyr metyl og R2etyl in vivo ved oral applikasjon på mus ved systemisk gramnegative infeksjoner f.eks. pga. Escher-ichia coli, Proteus spp. og andre en ED^Q-verdi fra 0,3 -

150 mg/kg.

De nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som antibakterielle orale antibiotika, f.eks. i form av oralt appliserbare farmasøytiske preparater som kapsler, tabletter, siruper og lignende, til bekjempelse av tilsvarende infeksjoner .

Forbindelser med formel (I) hvori Am er en beskyttet aminogruppe anvendes som utgangsmateriale til fremstilling av antibiotisk virksomme forbindelser med formel (I).

De fysiologisk spaltbare estere ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved overraskende god resorbsjon etter oral administrering, som påvist ved den høye renale utskillelse.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke de forbindelser med formel (I) hvori Am betyr en fri aminogruppe, betyr hydrogen eller spesielt metyl, og R2betyr etyl, og deres far-masøytisk godtakbare salter samt de tilsvarende forbindelser

med beskyttede funksjonelle grupper.

Spesielt å fremheve er forbindelsen med formel (I) hvori Am betyr den frie aminogruppe, metyl og R2etyl og deres farmasøytisk godtakbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk godtakbare salter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således fremstilles forbindelsene med formel (I) idet

a) 73-aminogruppen i en forbindelse med formel

hvori aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som muliggjør acylering og hvori R 1 og R^~ har de under formel (I) angitte betydninger, acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel

hvori Am har den under formel (I) angitte betydning eller

b) en forbindelse med formel

hvori X betyr halogen, og R2har den under formel I nevnte betydning, kondenseres med tiourinstoff med formel Am-CS-NH2eller et salt herav, eller

c) fra en forbindelse med formel

hvori Am, R^og R2har den under formel (I) angitte betydning og Rq betyr hydroksy, forestrert hydroksy eller eventuelt substituert amino, avspaltes en gruppe H-R0eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am, R^ og R2har den under formel (I) angitte betydning metyl-eres hydroksyiminogruppen med den forbindelse med formel

hvori Am, og R^har den under formel (I) angitte betydning eller

e) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am, R^og R^har den under formel (I) nevnte betydning blir

i en forbindelse med formel

hvori Am har den under formel (I) angitte betydning, den eventuelt i saltform foreliggende karboksylgruppe i 4-stilling av cefemringen overført ved behandling med et forestringsmiddel med formel

hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og R^ og R^ har den under formel (I) angitte betydning, til en forestret karboksylgruppe og/eller

f) fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am betyr en fri aminogruppe og R^ og R^ har den under formel (I)

angitte betydning, avspaltes fra en forbindelse med formel

(I) hvori Am betyr en beskyttet aminogruppe og R^og R2har den under formel (I) angitte betydning, aminobeskyttelsesgrup-pen erstattes med hydrogen

og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse hvori Am er en fri aminogruppe til et salt eller et dannet salt til en fri forbindelse eller til et annet salt.

Fremgangsmåte a): Eventuelt tilstedeværende rester som sub-stituerer aminogruppen og muliggjør den acylering i et utgangsmateriale med formel (II) er eksempelvis organiske silyl- eller stannylgrupper, videre også ylidengrupper som sammen med aminogruppen danner en Schiff'sk base. De nevnte organiske silyl- eller stannylgrupper er f.eks. de samme som også med 4-karboksylgruppen ved cefemringen formår å danne en beskyttet karboksylgruppe.

De nevnte ylidengrupper er i første rekke arylmetyl-engrupper hvori aryl spesielt betyr en karbocyklisk, i første rekke monocyklisk, arylrest, f.eks. eventuelt med nitro eller hydroksy substituert fenyl, slike arylmetylgrupper er f.eks. benzyliden, 2-hydroksybenzyliden eller 3-nitrobenzyliden, videre eventuelt f.eks. med karboksy substituert oksacyklo-alkyliden, f.eks. 3-karboksy-2-oksacykloheksyliden.

Acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel (III) er eksempelvis selve karboksylsyren eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater herav.

Hvis en fri syre med formel (III) hvori alle funksjonelle grupper foruten den reagerende karboksylgruppe er beskyttet, anvendes som acyleringsmiddel, anvender man vanligvis egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N<1->dipropyl-,N,N'-diisopropyl-, N,N'-di-cykloheksyl- eller N-etyl-N<1->3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol eller isooksazoliniumsalter, eksempelvis N-etyl-5-fenyl-oksa-zolinium-3'-sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolinium-perklorat eller en acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin.

Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran,hvis ønsket eller nødvendig under avkjøling eller oppvarming og/ eller i en inertgassatmosfære.

Et reaksjonsdyktig, f.eks. amiddannende, resp. esterdannende, funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvori alle funksjonelle grupper foruten den reagerende syre-gruppe kan være beskyttet, er i første rekke et anhydrid av en slik syre, inklusive og fortrinnsvis et blandet anhydrid, men også et indre anhydrid, f.eks. det tilsvarende keten. Blandede anhydrider er f.eks. de med uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydro-gensyre, dvs. de tilsvarende syreazider, med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre eller med cyanhydrogen-syre. Ytterligere blandede anhydrider er f.eks. de med organiske karboksylsyrer, som med eventuelt f.eks. med halogen som fluor eller klor substituerte laverealkankarboksyl-syrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere,spesielt lavere alkylhalvestere av karbonsyre som etyl- eller isobutylhalvesteren av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Ytterligere reaksjonsdyktige syrederivater av en syre med formel (III) er aktiverte estere, som estere med vinylogene alkoholer (dvs. enoler), som vinylogen lavere al-kenoler eller arylestere som 4-nitrofenyl- eller 2,4-dinitro-fenylestere, heteroaromatiske estere som benztriazol-. f.eks. 1-benztriazolestere, eller diacyliminoestere som succinyl-imino- eller ftalyliminoestere.

Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid, spesielt med syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin som trilavere-alkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diiso propylamin, eller N,N-dilavere alkyl-anilin, f.eks. N,N-di-metylanilin eller et cyklisk tertiært amin som et N-lavere-alkylert morfolin som N-metylmorfolin eller en base av pyri-dintypen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kal-siumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylen-oksyd eller propylenoksyd. De reaksjonsdyktige estere, f.eks. 1-benztriazolester anvendes også i nærvær av et av de nevnte karbodiimider, f.eks. N,N-dicykloheksylkarbodiimid.

De ovennevnte ac.yleringer foretas fortrinnsvis i

et inert, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester eller et nitril, f.eks. acetonitril eller blandinger herav ved værelsetemperatur, hvis nødvendig, ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f.eks. ved -40 - ca. 100°C, fortrinnsvis ved -10 - +40°C og/eller i en inertgass, f.eks. nitrogenatmosfære.

I en acylerende syre med formel (III) eller i et syrederivat herav kan en beskyttet aminogruppe også foreligge i ionisk form, dvs. utgangsmaterialet med formel (III) kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med en sterk uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre.

Videre kan et syrederivat, hvis ønsket, dannes in situ. Således får man f.eks. et blandet anhydrid ved behandling av en syre med formel (III) med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper, eller et egnet salt herav, som et ammo-niumsalt, f.eks. med et organisk amin som 4-metylmorfolin eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat som et tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, eller med en halvester av et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller -isobutylester, og anvender det således dannede blandede anhydrid uten isolering. Fremgangsmåte b): I en utgangsforbindelse med formel (IV)

er X halogen, fortrinnsvis klor, men også brom, jod eller fluor. Tiourinstoffet anvendes i frim form eller som salt, spesielt som tiolat av et alkalimetall, som litium, natrium eller kalium, eller også som tiolat av en ammoniumforbindelse i ekvivalent mengde eller i inntil 6 gangers overskudd.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et oppløsnings-middel som vann eller et organisk ikke-reaktivt oppløsnings-middel eller en blanding herav. Som organiske oppløsnings-midler egner det seg alkoholer som metanol, etanol, isopropa-nol, ketoner som aceton, etere som dioksan eller tetrahydrofuran, nitriler som acetonitril, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, estere som etylacetat, eller amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid og lignende. Reaksjonen kan hvis det anvendes de frie forbindelser, gjennomføres i nærvær av en base. Egnede baser er alkalimetallhydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, eller organiske tertiære nitrogenbaser som trilavere alkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin, etyl-diisopropylamin, pyridin og lignende. Reaksjonstempera-turen ligger ved værelsetemperatur eller også lavere eller høyere, fortrinnsvis mellom -10 - +100°C, spesielt mellom 0 - 40°C.

Reaksjonen kan også foregå trinnvis idet i første rekke oppstår det ringåpne mellomprodukt med delformel Am-C(=NH)-S-CH2-CO-C(=NOCH3)- som deretter dehydratiseres i annet trinn.

Fremgangsmåte c): Gruppen Rq i et utgangsmateriale med formel (V) kan være fritt hydroksy, betyr imidlertid fortrinnsvis forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino. En forestret hydroksygruppe Rq kan være forestret med en uorganisk eller organisk syre som en sterk mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jod-hydrogensyre eller en organisk karbon- eller sulfonsyre inkl. maursyre, som en tilsvarende alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatiskalifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk syre, videre med et karbonsyre-halvderivat. Således betyr Rq f.eks. halogen som klor, brom eller jod, lavere alkylsulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller etansulfonyloksy, arylsulfonyloksy, f.eks. benzensul-fonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, lavere alkanoyloksy, f.eks. acetyloksy eller propionyloksy, arylkarbonyloksy, f. eks. benzoyloksy, eller lavere alkoksykarbonyloksy, f.eks. metoksykarbonylosky eller etoksykarbonyloksy. En eventuelt substituert aminogruppe R er en primær, sekundær eller ter-1 °2 12 tiær aminogruppe -N(R ) (RQ)/ hvori RQ og Rq uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatiskalifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest eller sammen betyr.en eventuelt substituert eventuelt med heteroatomer som oksygen, svovel eller nitrogen avbrutt polymetylengruppe. Slike aminogrupper Rq er eksempelvis amino, mono- eller dilavere-alkylamino som metyl-, etyl-, propyl-, dimetyl-, di-etyl-, dipropyl-, metyl-etyl- eller metyl-propyl-amino, mono-eller dicykloheksylamino, difenylamino, benzyl-, dibenzyl-eller fenyletyl- eller difenyletylamino, aziridino, pyrro-lidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller 4-lavere-alkylpiperazino.

Avspalting av en forbindelse med formel RQ~H, dvs. av vann, en syre eller et amin gjennomføres fortrinnsvis ved behandling med egnede vann-, syre- eller aminavspaltende midler. Vann og aminer avspaltes fortrinnsvis i nærvær av et surt vann- resp. aminavspaltende middel, f.eks. en syre, fortrinnsvis en sterk organisk karboksyl- eller sulfonsyre, som en halogen-lavere alkankarboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre eller en arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, et egnet syrederivat som et anhydrid eller spesielt et halogenid som klorid, i første rekke en uorganisk, f.eks. fosfor- eller svovelholdig syre, f.eks. fosforoksyklorid eller tionylklorid, idet man anvender et slikt derivat når vann skal avspaltes vanligvis i nærvær av en base som en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, eller en egnet sur ioneutveksler som en ioneutveksler på sulfonsyrebasis, f.eks. en sulfonert polystyren-ioneutveksler. Til avspalting av vann kan man også anvende en dehydratiserende karbodiimidforbindelse, f.eks. dicyklo-heksylkarbodiimidforbindelser, f.eks. dicykloheksylkarbodi-imid eller dehydratiserende over nitrogenatomet disubstituerte karbonylforbindelser, f.eks. karbodiimidazol. Derved anvender man disse midler vanligvis i nærvær av et oppløsningsmid-del somet eventuelt halogenert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen eller en oppløsningsmiddelblanding, idet man kan anvende egnede sure midler som trifluoreddiksyre samtidig også som oppløs-ningsmiddel. Hvis nødvendig anvender man i tillegg et vann-absorberende middel eller en vannutskiller som arbeider under avkjøling eller oppvarming og/eller en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis betyr Rq i et utgangsmateriale med formel (V) en forestret hydroksygruppe og man avspalter ifølge oppfinnelsen en syre med formel H-R . Vanligvis anvender man for dette formål basiske syreavspaltende og/eller -nøytraliserende midler som f.eks. uorganiske baser som for-tynnede alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, idet man ved siden av vann også anvender organiske oppløsningsmidler som egnede ketoner, f.eks. aceton eller etere, f.eks. dioksan, eller vandige blandinger derav og kan arbeide ved en pH-verdi på maksimalt ca. 9, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis anvender man som syreavspaltende middel tert.-aminer, spesielt gode protonakseptorer som ikke an-griper laktamringen, i første rekke tert.-alifatiske eller tert.-cykloalifatiske mono- og diaminer som trilavere-alkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin eller bicykliske diazaforbindelser med en amidin-lignende anordning av ringnitrogenatomene, f.eks. 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en. Videre kan man anvende basiske ioneutvekslere, f.eks. på ammoniumhydroksydbasis, likeledes som syreavspaltende middel. Visse forestrede hydroksygrupper R , spesielt sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksygrupper lar seg avspalte fra forbindelser med formel (V) i form av en syre med formel R0~H°9

også ved absorbsjon, f.eks. på silikagel, aluminiumoksyd etc. og eluering (kromatografi).

De ovennevnte syreavspaltninger foretas i fravær, vanligvis imidlertid i nærvær av et oppløsningsmiddel, som et eventuelt halogenert hydrokarbon av alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk karakter, som metylenklorid, et lavere alkanon, f.eks. aceton, eller eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsningsmiddelblanding, inkl. en vandig blanding, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming ved -30 - 150°C, fortrinnsvis ved ca. -10 - 60°C og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Fremgangsmåte d): Metyleringen av hydroksyiminometylengruppen

i en forbindelse med formel (VI) foregår på i og for seg kjent måte ved behandling av et metyleringsmiddel. I utgangsmaterialet er foruten hydroksyiminogruppen alle eventuelt tilstedeværende ytterligere funksjonelle grupper fortrinnsvis beskyttet.

Egnede metyleringsmidler er eksempelvis diazometan, reaksjonsdyktige estere av metanol som metylhalogenider, f.eks. metyljodid, sulfonsyreestere, f.eks. metansulfonsyre-, trifluormetansulfonsyre-, eller p-toluensulfonsyremetyl-ester, eller svovelsyreestere, f.eks. dimetylsulfat, dimetyl-acetaler, f.eks. 2,2-dimetoksypropan, ortoestere, f.eks. ortomaursyretrimetylester, trimetyloksoniumsalter, f.eks. trimetyloksoniumfluorantimonat, -heksaklorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoskykarboniumsalter, f.eks. dimetoksykarbonium-heksafluorfosfat eller dimetylhalo-niumsalter, f.eks. dimetylbromonium-heksafluorantimonat,

eller 3-aryl-l-metyl-triazenforbindelser, f.eks. 3-p-tolyl-l-metyltriazen. Metyleringen gjennomføres på i og for seg kjent måte vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et eventuelt halogenert hydrokarbon som benzen, klorbenzoyl, metylenklorid eller lig-

nende, eventuelt i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som baser eller syrer, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -20 - ca. 100°C.

Fremgangsmåte e): En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X i en forbindelse med formel (VIII) er en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe. Tilsvarende grupper X er spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller fortrinnsvis jod, videre sulfonyloksygrupper som lavere alkan- eller arensulfonyloksygrupper, f.eks. metan-, etan-, benzen- eller toluensulfonyloksygrupper, eller halogensulfon-grupper, f.eks. klorsulfongruppen og lignende.

Forestringen av -den eventuelt i saltform foreliggende 4-karboksylgruppe foretas på i og for seg kjent måte i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilavere alkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et N,N-dilavere-alkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et cyklisk tertiært amin som et N-lavere-alkylert morfolin, f.eks. N-metylmorfolin, en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kal-siumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller en kvaternær ammoniumbase som et tetraalkylammoniumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. hvori alkyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller lignende er, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd som etylen-oksyd eller propylenoksyd.

Fortrinnsvis overføres karboksylsyren med formel (VII) i første rekke til et salt av en av de nevnte organiske eller uorganiske baser, spesielt til natriumsaltet og dette omsettes med en forbindelse med formel (VIII).

En forbindelse med formel (VIII) kan også fremstilles in situ. Eksempelvis kan man overføre en forbindelse med formel (VIII) hvori X betyr klor ved behandling med natriumjodid i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton eller acetonitril, til en forbindelse med formel (VIII) hvori X betyr jod, eller man kan gjennomføre forestringen med en klorforbindelse med formel (VIII) i nærvær av natriumjodid.

Forestringsreaksjonen foretas i et egnet oppløs-ningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis et karboksylsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid,

et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid som klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril eller blandinger herav, ved værelsetemperatur, hvis nød-vendig ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. ved -40 - ca. 100°C, fortrinnsvis ved -10 - 40°C og/eller en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. -

Fremgangsmåte f): En beskyttet aminogruppe Am frigjør man

på i og for seg kjent måte og alt etter typen av beskyttelsesgrupper på forskjellige måter, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl-amino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-lavere alkok-sykarbonylaminogruppe til en 2-jod-lavere alkoksykarbonyl-aminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzy1-oksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre som vandig eddiksyre. Aryoylmetoksykarbonyl-amino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-lavere alkoksykarbonylami-no eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino kan fri-gjøres ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl-amino f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, som en palladiumkatalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino, formylamino eller 2-acyl-lavere alk-l-en-l-yl-amino, f.eks. ved behandling med en syre som mineralsyre, f. eks. klorhydrogensyre, eller en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær

av vann, og en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan frigjøres ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt som et al-kalimetalltiolat av tiourinstoffet og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det dannede kondensasjons-produkt. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan også ved behandling med et fluoridanion leverende salt av fluorhydrogensyre overføres til den frie aminogruppe. En fosfor-, fosfon- eller fosfin-amidogruppe kan overføres i den frie aminogruppe f.eks. ved behandling med en fosforholdig syre, som en fosfor-, fosfon- eller fos-finsyre, f.eks. ortofosforsyre eller polyfosforsyre, en sur ester, f.eks. monometyl-, monoetyl-, dimetyl-, eller dietyl-fosfat eller monometylfosfonsyre, eller et anhydrid herav som fosforpentoksyd.

De omtalte spaltingsreaksjoner gjennomføres for-øvrig under i og for seg kjente betingelser, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis gjennomføres selektive avspaltingsreak-sjoner, dvs. slike hvor estergrupperingen og metoksyiminogruppen enten overhode ikke angripes eller bare angripes lite. En slik foretrukket metode er den acidolytiske avspal-tning av en tert.-lavere alkoksykarbonylgruppe, spesielt tert.-butoksykarbonylgruppe, ved hjelp av en egnet syre, spesielt trifluoreddiksyre, eventuelt i et inert oppløsnings-middel, som et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, ved temperaturer fra ca. -20 - ca. 50°C, fortrinnsvis ved 0°C til værelsetemperatur.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) hvori Am betyr en fri aminogruppe får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet ioneutveks-lerreagens.

Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser an vendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåte-trinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under re-aks jon sbe tingel sene .

Utgangsforbindelsene med formel (II) - (VIII) er kjent eller kan fremstilles etter analogt kjente fremgangsmåter .

De farmakologisk anvendbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bære-stoffer som egner seg til enteral administrering. For enteral administrering anvender man tabletter eller gelatinkaps-ler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynnings-midler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kisel-jord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstiv-else, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmid-ler. Suppositorier er i første rekke fettemulsjoner eller

-suspensjoner.

De farmasøytiske preparater som, hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved hjelp av vanlig blandings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfrem-gangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 - 100%, spesielt fra ca.

1 - ca. 50% lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff. Alt etter infeksjonstypen, den infiserte organismes tilstand, anvender man daglige doser på ca. 0,25 - ca. 2 g p.o. til be-

handling av varmblodsdyr av ca. 70 kg vekt.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler og temperaturen er angitt i Celsiusgrader. Metoksyiminogruppen har syn-konfigurasjon.

Eksempel 1

En isavkjølt oppløsning av 10 g 73-[2-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 40 ml dimetylformamid blandes med 15 g a-joddietylkarbonat og omrøres i første rekke 15 minutter under isavkjøling og deretter 45 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på isvann og utrystes med etylacetat. Tien organiske fase vaskes i rekke-følge med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, inndampes i vakuum og tørkes i høyvakuum. Råproduktet kromatograferes på 200 g kiselgel med toluen og toluen inneholdende økende mengder etylacetat (10 - 30%). De fraksjoner som inneholder produk-tet av Rf-verdi rundt 0,26 (silikagel, etylacetat) forenes og inndampes i vakuum. Etter residuets dispergering med en blanding av dietyleter og heksan og tørking i høyvakuum får man 7 3-[2-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester.

IR-spektrum (Cf^C^): karakteristisk absorbsjonsbånd ved

3400, 1796, 1765, 1728, 1690, 1548 cm"<1>; UV-spektrum (etanol): \iaks = 228 (e =18-80°)'260 <e = 17.000) m/u.

Eksempel 2

En oppløsning av 6 g 73-[2-(2-tert.-butoksykarbo-nylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester i 30,5 ml metylenklorid blandes med 30,5 ml trifluoreddiksyre og omrøres 1

time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blandes to ganger med en blanding av toluen og kloroform 1:1 og én gang med dietyleter og avdampes hver gang i vakuum. Residuet opp-tas i etylacetat. Oppløsningen vaskes tre ganger med konsen-trert vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og én gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning og inndampes i vakuum.

Residuet kromatograferes på kiselgel med toluen og toluen inneholdende økende mengder etylacetat (10 - 50%). Fraksjon-ene som inneholder det rene produkt av Rf-verdi rundt 0,2 2 (silikagel, etylacetat) forenes og inndampes i vakuum. Residuet digereres med dietyleter, tørkes i høyvakuum og gir 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyaminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester. Spaltnings-punkt: 122 - 128°C. IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3400, 1785 (bredt), 1765, 1685, 1608,

1530 cm"<1>; UV-spektrum (etanol):X IU3.v K S = 235 (e = 16.500)

og skulder ved 258 m^u.

Eksempel 3

Analogt de ovennevnte eksempler blir det når det

gås ut fra 73~[2-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ved omsetning med jodmetyletylkarbonat fremstilt 73-[2-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido ]-3-cefem-4-karboksylsyreetoksykarbonyloksymetylester,

som etter behandling med trifluoreddiksyre gir 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-etoksykarbonylaminometylester. IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorbsjonsbånd ved bl.a. 3400, 1782, 1760, 1610, 1535 cm<-1>.

Eksempel 4

Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 5 g 73~[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester (fri base) i 50 ml CH2C12has 61 ml av en 0,18-mol HCl-oppløsning i CH2C12(1,1 mol-ekvivalent, fremstilt ved innføring av tørr gassformig klorhydrogen i tørr CH2C12). Etter 10 minutters omrøring blandes oppløsningen med dietyleter idet det dannes en utfelling. Blandingen etteromrøres en halvtime ved 0°C og utfellingen frafiltreres, vaskes med dietyleter og tørkes ved 30°C i høy-vakuum. Det dannede rå hydroklorid oppløses i ca. 50 ml CH2C12, inndampes noe og hensettes natten over ved ca. 5°C. Det ut-felte 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3 cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyletylester-hydroklorid f raf iltreres, vaskes med litt CF^C^ og dietyleter og tørkes som tidligere.

Eksempel 5

Analogt eksempel 4 blir det ved omsetning av 5 g V 3 — [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester (fri base) i metylenklorid med 27,2 ml av en 0,46-molar bromhydrogenopp-løsning i metylenklorid fremstilt 7fS-[ 2-(2-amino-4-tiazolyl) - 2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksy-karbonyloksyetylesterhydrobromid.

Eksempel 6

En suspensjon av 0,405 g 7p-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 4 ml dimetylformamid blandes med 0,6 g joddietylkarbonat og omrøres 40 minutter ved ca. -5°C. Den dannede reaksjons-blanding helles i iskald fosfatpuffer pH 8 og omrøres 15 minutter og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase utrystes i rekkefølge med fosfatpuffer og mettet vandig natrium-kloridoppløsning og inndampes i vakuum til et volum på ca. 15 ml. Den dannede oppløsning blandes med 8 ml av en 1,46N saltsyreoppløsning i metylenklorid og deretter med dietyleter. Den dannede utfelling gjenutfelles to ganger fra metylenklorid/dietyleter og gir etter tørkning 7(3-[ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester-hydroklorid. Smeltepunkt fra 145°C (under spaltning). Rf rundt 0,20 (silikagel, etylacetat) . IR-spektrum (nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3400, 1783 (b), 1766, 1740 (sh), 1680, 1605 cm"<1>.

Eksempel 7

Man lar en blanding av 0,18 ml dimetylformamid, 0,2 ml oksalylklorid og 8 ml metylenklorid reagere i 30 minutter ved ca. -5°C, blander den deretter med 0,57 g 2-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,3 ml N-metylmorfolin og lar det videre omrøre i 30 minutter ved -5°C. Etter tilsetning av en oppløsning av 0,71 g 73~amino-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester- hydroklorid og 0,6 ml N-metylenmorfolin i 7 ml metylenklorid videreomrøres reaksjonsblandingen i 30 minutter ved -5°C og 30 minutter ved 0°C, fortynnes mes etylacetat og vaskes i rekkefølge med IN saltsyre, mettet vandige natriumhydrogen-karbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes

i vakuum. Residuet kromatograferes med toluen inneholdende 10 - 20% etylacetat på silikagel og gir 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-Z-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-1-etoksykarbonyloksyetylester med samme egenskaper som i eksempel 2.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

En suspensjon av 2 g 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml dimetylacetamid omrøres med 1,5 ml 1,5-diaza-bicyklo[5.4.0]-undec-5-en i 15 minutter ved værelsetemperatur og avkjøles til -10°C, tilsettes 2,6 g a-joddietylkarbonat og reagerer 30 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingen helles på isvann, pH-verdien innstilles på 6 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase utrystes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til ca. 30 ml. Den dannede oppløsning blandes med 1,3 molekvivalenter av en etanolisk saltsyreoppløsning og behandles etter 30 minutters omrøring under isavkjøling med dietyleter. Den dannede utfelling av 73-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester-hydroklorid frafiltreres, vaskes flere ganger med dietyleter og tørkes. Smeltepunkt ca. 200°C under spaltning. Rf ca. 0,23 (silikagel, toluen:eddikester 1:1).

Eksempel 8

Kapsler inneholdende 0,250 g 73-[2-(2-amino-4-tia-zolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester fremstilles som følger:

Sammensetning (for 100.000 kapsler):

73~[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester, hvete-stivelse og magnesiumstearat blandes godt med hverandre og fylles i kapsler nr. 1.

Eksempel 9

Kapsler inneholdende 0,5 g 73-[2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksy-l-etylester fremstilles som følger:

Sammensetning (for 2.000 kapsler):

Man fukter 73-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cefem-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksyetylester med 300 ml av en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i 95%-ig etanol, driver blandingen gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørker granulatet under nedsatt trykk ved 40 - 50°C. Man sikter gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, til-setter maisstivelse og magnesiumstearat og blander og fyller blandingen i stikkapsler (størrelse 0).

Eksempel 10

Tabletter inneholdende 250 mg 73-[2-(2-amino-4-tia-zolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-1-etoksykarbonyloksyetylester fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1 tablett):

Det virksomme stoff blandes homogent med tilset-ningsstoffene og presses til tabletter.

For fremstilling av filmdrageer overtrekkes tab-lettene hver med 1 mg vandig lakk.

Istedenfor natriumkarboksymetylstivelse kan det også anvendes natriumkarboksymetylcellulose.

Istedenfor den frie base kan det i eksemplene 6 - 8 også anvendes et salt, f.eks. hydrokloridet eller hydrobromidet som virksomt stoff.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori betyr hydrogen eller lavere alkyl, R2 betyr lavere alkyl og Am betyr en eventuelt beskyttet aminogruppe, samt syreaddisjonssalter av slike forbindelser hvori Am betyr en fri aminogruppe, karakterisert ved ata) 73-aminogruppen i en forbindelse med formel

hvori aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som muliggjør acylering hvori R^ og R2 har den under formel (I) angitte betydning acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel som innfø rer acylresten av en karboksylsyre med formel

hvori Am har den under formel (I) angitte betydning, ellerb) en forbindelse med formel

hvori X betyr halogen, R og R^ har den under formel (I) nevnte betydning, kondenseres med tiourinstoff med formel Am-CS-NH2 eller et salt herav, ellerc) fra en forbindelse med formel

hvori Am, R^ og R2 har den under formel (I) angitte betydning og RQ betyr hydroksy, forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, avspaltes en gruppe H-R , eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am, R^ og R2 har den under formel (I) angitte betydning, blir en forbindelse med formel

hvori Am, og R- har den under formel (I) angitte betydning, hydroksyiminogruppen metylert, eller e) til fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am, R^ og R2 har den under formel (I) nevnte betydning blir en forbindelse med formel

hvori Am har den under formel (I) angitte betydning, den eventuelt i saltform foreliggende karboksylgruppe i 4-stilling av cefemringen overført i en forestret karboksylgruppe ved behandling med et forestringsmiddel med formel

hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og R^ og R2 har den under formel (I) angitte betydning og/ eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori Am er en fri aminogruppe og R, og R2 har den under formel (I) angitte betydning, avspaltes fra en forbindelse med formel (I) hvori Am betyr en beskyttet aminogruppe og R^ og R2 har den under formel (I) angitte betydning, aminobeskyt-telsesgruppen og erstattes med hydrogen, og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse hvori Am er en fri aminogruppe til et salt eller et dannet salt over-føres i den frie forbindelse eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 hvori Am betyr en fri aminogruppe.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2 hvori Am betyr en fri aminogruppe, R betyr hydrogen eller metyl og R2 betyr etyl.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 hvori Am betyr en fri aminogruppe, R1 betyr metyl og R2 betyr etyl.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel (I) ifølge ett av kravene 1 - 4.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av hydrokloridet av en forbindelse med formel (I) ifølge ett av kravene 1-5.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av hydrobromidet av en forbindelse med formel (I) ifølge ett av kravene 1-5.