NO803932L - Fremgangsmaate ved raffinering av olefin/maleinsyre-copolymerer ved ekstraksjon - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved isolering

og rensning av olefin/maleinsyre-copolymerer og angar spesielt en ekstråksjonsprosess for fjerning av lavmolekylære og monomere materialer fra slike copolymerer. Polymerene fåes i en form som er hovedsakelig fri for lavmolekylære materialer, og som egner seg for medisinsk bruk.

Olefin/maleihsyre-copolymerer har vist seg å være effektive som midler for å regulere blodets kolesterolinn-

hold, som beskrevet 'i US patentskrift RE 29 652. Olefin/maleinsyre-copolymerer kan fremstilles i anhydridformen ved hjelp av polymerisasjonsprosesser beskrevet i ovennevnte patentskrift eller i de der refererte patentskrifter, f.eks. US patenskrift 3 340 680. Ved slike polymerisasjonsprosesser benyttes der ofte et oppløsningsmiddel som oppløser monomerene, men ikke den fremstilte copolymer, slik at copolymeren utfelles. Dette er en effektiv fremgangsmåte for fremstilling og isolering av polymer for vanlig industriell anvendelse, skjønt det ved bruk av høyere olefiner kan være vanskelig å oppnå polymeren i lett filtrerbar form. Imidlertid inneholder polymerer erholdt ved slike fremgangsmåter vanligvis vesentlige mengder uomsatte monomerer og lavmolekylære polymere materialer. I

US patentskrift 3 560 456 beskrives en fremgangsmåte ved hvilken en copolymer av maleinsyreanhydrid og et olefin med 16 - 18 carbonatomer utfelles fra oppløsning med propylalkohol for å oppnå polymeren i partikkelform egnet for filtrering. Fremgangsmåten er anvendelig, men produktet inneholder fort-satt vesentlige mengder lavmolekylære materialer og en viss mengde forestret polymer. Produktet som fåes ved den beskrevne fremgangsmåte, kan, om ønskes, raffineres ytterligere etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

ved raffinering av olefin/maleinsyre-copolymerer ved ekstraksjon av materialer fra disse med nærmere angitte hydrocarboner eller andre væsker. Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte ved hydrolysering av olefin/maleinsyreanhydrid-copolymerer med diverse påfølgende ekstraksjonsraffinerings-, filtrerings-, vaske-, oppløsningsfiltrerings- og tørketrinn for dannelse av en raffinert olefin/maleinsyre-copolymer.

Olefin/maleinsyre-copolymerer inneholder vanligvis restmengder av monomerer og visse lavmolekylære fraksjoner.

Det er ønskelig å fjerne disse materialer fra produkter som

er beregnet for medisinsk bruk. Skjønt olefin/maleinsyre-copolymerer sett under ett har visse nyttige egenskaper felles,

og er av interesse ved den foreliggende oppfinnelse, er copolymerene av høyere olefin og maleinsyre av særlig interesse.

De høyere olefiner har en lengre hydrocarbonkjede og tenderer til å gi copolymerer med mer lipofile egenskaper, hvilket gjør dem mer anvendelige som midler for å regulere blodets kole-sterolinnhold. Hydrocarbonkjeden har også innvirkning på oppløse-lighetsegenskapene og effektiviteten ved raffineringsprosesser som her beskrevet. Copolymerene som er av særlig interesse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, vil vanligvis være olefiner med minst 8 carbonatomer, ofte med fra 10 til 22 carbonatomer eller enda flere. Fremganasmåten ifølge oppfinnelsen er særlig myntet på copolymerer av slike olefiner og maleinsyre. Skjønt flere derivater av maleinsyre er kjent og lar seg anvende, har syreformen egenskaper som er særlig egnede ved den foreliggende ekstråksjonsprosess. Syreformen kan hensiktsmessig erholdes ved hydrolyse av anhydridformen, men olefin/maleinsyre-copolymeren vil kunne anvendes ved fremgangsmåten, uansett fremstillingsmåte. Det vil selvfølgelig for-ståes at de høymolekylære polymerer vanligvis ikke er full-stendig homogene materialer, og at de funksjonelle grupper kan variere noe og likeledes strukturen og molekylvekten. Syreformen av copolymeren har en tendens til å overføres til anhydridet, og de copolymerer som her anvendes, og likeledes det raffinerte produkt, inneholder vanligvis små mengder maleinsyreanhydrid-grupper, f.eks. i en mengde av fra 20 til 25% av maleinsyregruppene i polymeren. Det vil vanligvis foretrekkes å arbeide og å fremstille produkter med fra 5 til 10% anhydridinnhold.

Siktemålet med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er først og fremst å fjerne lavmolekylære polymerer, rester av olefinmonomer eller maleinsyremonomer og eventuelt annet ikke-polymert materiale. Ved medisinsk bruk vil de lavmolekylære eller monomere materialer kunne ha en annet fysiologisk virkning enn den høymolekylære polymer. Den høymolekylære polymer er ikke-systemisk når den administreres oralt, dvs. den absorberes ikke fra mage- og tarmkanalen. Graden av absorp-sjon, av monomerene og de lavmolekylære polymere er ikke .blitt bestemt nøyaktig, og det er ikke blitt fastlagt grenser for innholdet av disse i polymerer av farmasøytisk kvalitet. Imidlertid gir fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen polymerer som har vist seg aks^epterbare med hensyn til toksisiteten ved dyreforsøk. Monomerinnholdet kan reduseres til si mindre enn 500 deler pr. million .deler (ppni) og ofte til meget lavere innhold, f.eks. til mindre enn 10 ppm maleinsyre, og mengden av lavmolekylærejpolymerer kan reduseres til under ca. 0,1 vekt% materiale med molekylvekt 2000, målt ved gelgjennomtrengnings-kromatografering, og sogar til enda lavere innhold, om så måtte ønskes.

De høymolekylære olefin/maleinsyre-copolymerer som anvendes ved og raffineres^ ved den foreliggende fremgangsmåte,

er praktisk talt uoppløselige i de anvendte oppløsningsmidler under normale temperaturbetingelser. Oppløselighet er et spørsmål om grad av oppløselighet, men de høymolekylære polymerer har selv bare minimal oppløselighet og liten tendens til å mykne i oppløsningsmidlene ved 25°C eller lavere temperatur, skjønt de myknes noe ved noe høyere temperaturer. De lavmolekylære olefin/maleinsyre-copolymerer, som det ønskes å fjerne, oppviser en betydelig grad av oppløselighet, slik at de fjernes sammen med de monomere materialer ved den ekstraksjonsprosess som her beskrives.

Ekstraksjonsoppløsningsmidlene som benyttes, er acyk-liske alkaner med 5-8 carbonatomer. Det foretrekkes å be-nytte n-alkaner, spesielt n-hexan og n-heptan. Alkaner av industrikvalitet med lavt innhold av umettede forbindelser og aromater er anvendelige for formålet. Også blandinger av

to eller flere alkaner kan benyttes.

Den l:oreliggende opp rinne Ise inneb.iirer behandling av polymeren ved oppløsningsmiddelekstråksjon for å fjerne lav-, molekylære polymerer og inonorne rkomponon ter fra denne. Kkstrak-sjonen innebærer at det væske form.i.go oppløsn.i.ngsiiiidde.1.

bringes i tilstrekkelig intim kontakt med den faste polymer til at det kan trenge gjennom polymerpartiklene og fjerne en større andel av de materialer som er oppløselige i oppløsnings-

midlet. Vanligvis innebærer dette at oppløsningsmidlet holdes i kontakt med polymeren i et lengre tidsrom, idet det sørges for relativ bevegelse mellom polymeren og oppløsningsmidlet, såsom ved sirkulering, omrøring, strømning i motstrøm, ned-dykking under omrøring, osv., ofte med ekstraksjonsoppløsnings-midlet anvendt i meget større volum enn polymeren. Ekstraksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller temperatur under romtemperaturen. Noe høyere temperaturer kan riktig-nok benyttes, men det er ønskelig å unngå temperaturer som er så høye at de forårsaker mykning av polymeren, med derav følgende vanskeligheter under filtreringen og fraskillelsen av oppløsningsmidlet. Ekstråksjonen vil vanligvis innebære behandling av polymeren med ekstraksjonsoppløsningsmidlet i noen timer, eventuelt flere ekstraksjoner av kortere varighet, f.eks. to eller tre ekstraksjoner. Varigheten av de enkelte ekstraksjoner kan variere, men hver enkelt ekstraksjon kan vare i mer enn en halv time, f.eks. i 1 - 3 timer. Den totale ekstråksjonstid kan være så kort som en halv time og strekke seg opp til 9 timer eller mer. Etter kontaktbehandlingen under hver enkelt ekstraksjon blir oppløsningsmidlet fjernet ved filtrering eller sentrifugering, med påfølgende vaskning, vanligvis med mindre mengder ekstraksjonsoppløsningsmiddel, for å fjerne innesluttet oppløsningsmiddel og oppnå maksimal effekt av oppløsningsmiddelekstråksjonen.

Mengden av ekstraksjonsvæske kan variere betydelig, avhengig av kontaktmetoden som benyttes, men den vil vanligvis være minst like stor som polymermengden, regnet på vektbasis, og er normalt to eller tre eller opp til 5 ganger vekten av polymeren.

Utbyttet av polymer ved den foreliggende ekstråksjonsprosess vil vanligvis være ganske godt, med visse variasjoner avhengig av mengden av monomcrt olofin i den anvendte polymer. Man kan forvente utbytter som er høyere enn 8<0><7.>, vanligvis høyere enn 90%, og utbyttet vil nærme seg 95% dersom monomerinnholdet er ca. 5%. Vanligvis er der bare meget små tap av selve høypolymeren, slik at gjenvinningen vanligvis er til-nærmet den opprinnelige mengde polymer, med fratrekk fra de fjernede lavmolekylære og monomere materialer.

Under ekstråksjonen er det ønskelig at polymerpartik lene bibeholder sin identitet og ikke sammenbakes eller flyter sammen med nabopartikler. Å dispergere partiklene i et stort volum er fordelaktig i denne henseende. Det er ønskelig at ekstraksjonsoppløsningsmidlet lett er i stand til å bevege seg forbi og rundt partiklene. Filtrering eller sentrifugering benyttes for å fjerne ekstråksjonsoppløsningsmidlet, inneholdende oppløste forurensninger, fra polymeren. Imidlertid kan det ikke anbefales å anvende et filter eller en sentri-. fuge alene for ekstråksjonen, på grunn av den begrensede bevegelse og kontakt med oppløsningsmidlet som finner sted ved slike prosesser.

Etter filtreringen eller sentrifugeringen, eller som

en del av disse prosesser, kan polymeren vaskes med ytterligere en porsjon ekstraksjonsoppløsningsmiddel. Vaskningen innebærer tilstrekkelig meget kontakt til å fjerne innesluttet oppløs-ningsmiddel eller oppløselige materialer på overflaten av polymerpartiklene, men kontakten er vanligvis ikke tilstrekke-' lig til å avstedkomme den ønskede grad av fjerning fra poly-merpartiklenes indre.

Olefin/maleinsyre-copolymeren anvendes i partikkelform ved ekstraksjonen. Partikkelformen kan i enkelte tilfeller erholdes direkte gjennom polymeriseringen og isoleringen av copolymeren, spesielt dersom en utfelning eller tilsvarende prosess gir partikler i det ønskede størrelsesområde. Alterna-tivt kan polymeren brytes opp og males i dertil egnede mekaniske innretninger, f .eks. i en hammermølle. Det er ønskelig at partiklene er tilstrekkelig små til at ekstraksjonsoppløsnings-midlene blir i stand til å trenge gjennom dem, men ikke så

små at håndteringen og filtreringen i forbindelse med ekstraksjonen blir unødvendig vanskelig. Polymeren som anvendes ved ekstraksjonsprosessen, har fortrinnsvis en størrelse i området fra 20 til 100 mesh, dvs. en størrelse som tillater den å passere gjennom en sikt med åpninger på 840 mikrometer (um), men ikke gjennom en sikt med åpninger på 150 pm. Siktåpningene vil bestemme partiklenes maksimalstørrelse. Skjønt noen av partiklene vil avvike fra et angitt område, er det ønskelig at ca. 90% faller innenfor området 20 - 100 mesh. Rundt 65% vil da gjerne falle innenfor området 40 - 80 mesh, dvs. ha maksi-male partikkelstørrelser omtrent fra 360 til 175 pm.

Ved raffineringen av polymeren er det ønskelig å inn-lemme, et trinn hvor polymeren bringes i oppløsning og filtreres i den hensikt å fjerne faste forurensninger, såsom smuss, metallpartikler og lignende. En hensiktsmessig fremgangsmåte innebærer oppløsning av polymeren i vandig alkalisk oppløsning, filtrering og påfølgende nøytralisering av filtratet med syre for utfelning av polymeren, som så gjenvinnes ved filtrering. Dersom denne prosess utføres med polymer i anhydridformen, vil den også tjene som et hydrolysetrinn. Det har imidlertid vist seg at utfelning fra alkalisk oppløsning med syre gir meget små partikler som har tendens til å svelle og forårsake vanskeligheter ved påfølgende ekstraksjon med alkaner og filtrering. Det er derfor hensiktsmessig å utføre eks tråks j.onsprosessen med polymeren i syreformen, før man ut-fører klaringsprosessen under anvendelse av alkalisk oppløsning. Selvfølgelig kan man, dersom syreutfelningsprosessen modi-fiseres eller andre metoder benyttes for å oppnå passende par-tikkelstørrelse, utføre prosessen før oppløsningsmiddelekstrak-sjonsprosessen, og den kan da også tjene som en metode til å omdanne polymerens anhydridform til syreformen.

Polymeren fåes ved vanlige polymerisasjons- og utvin-ningsprosesser, og kan inneholde omtrent 3-5% olefinmonomer. Denne olefinmonomer fjernes ved den her beskrevne ekstraksjonsprosess sammen med lavmolekylær polymer.

Polymerene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har vanligvis temmelig bred molekylvektfordeling, slik det er typisk for polymerer fremstilt ved fri-radikal-polymerisering. Typiske prøver kan ha en midlere vekt molekylvekt (M ) på 55 000 - 65 000 og antallsmidlere molekylvekt (M ) på 24 000 - 28 000 Dalton. Disse molekylvektkarakteristika og Mw/Mn, som er et mål på heterogeniteten, har en viss verdi, men er ikke først og fremst beregnet på å gi uttrykk .for mengden av lavmolekylære polymerer, f.eks. polymerer i området opp til 1000 eller 2000 Mw, som fjernes ved den foreliggende fremgangsmåte. Bortsett fra den interesse man har av å fjerne slike lavmolekylære polymerer er der ingen særlig interesse knyttet til molekylvektfordelingen eller til tilstedeværelsen av polymerer med molekylvekt i spesielle områder, hva enten disse er godt under Mw 50 000 eller langtover si Mw 65 000 eller 100 000. Polymerene ansees effektive og velegnede innenfor brede områder, selv når de har ekstremt høy molekylvekt på over 1 million eller mer, og spesielle områder er kun gitt i illustrasjonsøyemed. Typiske polymerer har Mw høyere enn 50 000 og Mn høyere enn 22 000.

Polymeren som anvendes, kan ha et restinnhold av olefin-monomerer på ca. 5%, med meget lite maleinsyre og vanligvis ikke mer enn 0,3 vekt% molekyler med molekylvekt lavere enn 2000. Etter raffinering ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil monomerinnholdet i typiske tilfeller ikke være høyere enn 400 dpm a-olefin, eventuelt i området 30 - 200 dpm, mens innholdet av maleinsyre ikke vil være større enn 20 dpm og innholdet av molekyler av molekylvekt under 2000 vil være mindre enn 0,1%, idet det ikke være tilstede polymerer med molekylvekt under 1000, og det er mulig å drive raffineringen så

langt at de nominelle målinger gir null molekyler med molekylvekt under 2000. Målingene kan innebære en feilmargin på - 10 - 15% i disse områder. I tillegg til at monomerer og lavmolekylære materialer blir fjernet medfører fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også den uunngåelige virkning at også

endel av de høyeremolekylære materialer eller anhydridmateri-alene fjernes, men tapene er ikke større enn at de kan aksep-teres .

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høyere olefin/maleinsyre-copolymerer av farma-søytisk kvalitet med ikke mer enn 20% anhydridinnhold, ikke mer enn 400 dpm a-olefin, ikke mer enn 20 dpm maleinsyre og mindre enn 0,1 vekt% molekyler med molekylvekt mindre enn 2000, hvilke copolymerer fortrinnsvis utgjøres av partikler som for minst 70% vedkommende er høyst 0,043 mm. Da polymeren fåes ved en fri-radikal-polymerisering, har den den heterogene molekylvektfordeling som er typisk for slike polymerer, når det sees bort fra fjerningen av laveremolekylære materialer.

Eksempel

526 g octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer ble hydrolysert i 22 timer ved 45 - 50°C i 1578 ml vann inneholdende 16 g salt. Polymeren ble fraskilt ved filtrering og tørret ved

50°C under vakuum, hvorved det ble erholdt 561 g av polymerens syreform. Ved analyse ble det funnet et anhydridrestinnhold på 18,5%, et vanninnhold på 1,6 - 1,7%, en vektmidlere molekylvekt (M ) på 55 700 og en antallsmidlere molekylvekt (M ) på

W n

22 200. Polymeren inneholdt 4,9% olefinmonomer og mindre enn 0,18% polymer med M mindre enn 2000. En 150 g prøve av den urene syrepolymer ble anbragt i en kolbe sammen med 450 g n-heptan, og blandingen ble omrørt ved 22°C i 3 timer. Materialet ble filtrert på en Buchner-trakt og vasket med 150 g heptan på trakten. Det ble tatt en prøve av polymeren, og filtratet ble destillert for å få et residuum for analyse.

Den gjenværende del av produktet ble så underkastet ekstraksjonsprosessen ytterligere to ganger, hver gang med uttagning av prøve og isolering av et residuum fra filtratet. Resultatene er oppført i tabell 1.

E ksempel 2

Ekstraksjonsprosessen ifølge eksempel 1 ble gjentatt, idet hexan ble benyttet som oppløsningsmiddel i stedet for heptan og der ble utført kun to ekstråksjoner. Resultatene er oppsummert i tabell 2.

Nedenfor illustreres en fremgangsmåte som kan anvendes når utgangsmaterialet er en uren anhydridcopolymer.

45,4 kg octadecen-l/maleinsyreanhydrid-copolymer hydro-lyseres ved 60°C med 136,1 vann inneholdende 0,91 kg natrium-klorid, idet det anvendes et omrørt kar satt under nitrogen-atmosfære. Omsetningsgraden kan overvåkes ved hjelp av IR"metoder. Vanligvis tar det 18-24 timer å nå 90% omdannelse. Oppslemningen kjøles til 30°C, og polymeren fraskilles ved sentrifugering. Polymeren'tørres så ved 4 5°C under vakuum. Polymeren omrøres så med 136,1 kg hydrocarbon (hexan eller heptan) i ca. 2 timer ved 25°C, fraskilles ved sentrifugering og vaskes i sentrifugen med 45,4 kg hydrocarbon. Omrøringen med hydrocarbon, sentrifugeringen og vaskningen gjentas så

én eller to ganger. Polymeren oppløses deretter i 385,6 kg vann inneholdende 6,8 kg NaOH ved oppvarmning ved 85°C i ca. 2 timer. Hydrocarbonrester kan fjernes fra polymeroppløsningen ved destillasjon. Polymeroppløsningen filtreres for å fjerne fremmede faststoffer og surgjøres ved tilsetning av 6,26 kg HCl i 11,3 kg vann, hvorved polymeren utfelles i sur form. Polymeren fraskilles ved sentrifugering og vaskes med 45,4 kg vann i sentrifugen. Polymeren oppslemmes- så med 181,4 kg vann i 2 timer ved 25°C, sentrifugeres under vaskning med ytterligere 90,7 kg vann, tørres og males til den ønskede partikkel-størrelse.

Ved den beskrevne fremgangsmåte ble sentrifugering benyttet for separering. Imidlertid kan separasjonene ut-føres på annen måte, f.eks. i en filterpresse, med vaskning på filteret.

For en ytterligere omtale av anvendelige prosesser for behandling av de her beskrevne polymerer ogønskelige egenskaper av polymerproduktet av farmasøytisk kvalitet vises det til US patentskrift nr. 4 166 900. I henhold til dette patentskrift anvendes der for raffinering av olefin/maleinsyre-copolymerer diklorethan ved prosesser innebærende vaskning og utfelning fra oppløsning. De hydrolyse-, sentrifugerings-og filtreringsprosesser som der beskrives, er stort sett anvendelige også ved den foreliggende fremgangsmåte. Fremgangsmåten som beskrives i patentskriftet, er en effektiv frem gangsmåte. Imidlertid medfører den foreliggende fremgangsmåte økonomiske fordeler med hensyn til gjenvinningen av oppløs-ningsmidlet. Dessuten gjør den helsefare som er forbundet med anvendelse av et halogenert oppløsningsmiddel, såsom diklorethan, det ønskelig å ha til rådighet en alternativ fremgangsmåte.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved raffinering av en høymolekylær a-olefin/maleinsyre-copolymer, hvor olefinet er et høyere ole-f in, karakterisert ved at monomert materiale og lavmolekylært, polymert materiale ekstraheres fra en slik copolymer ved at copolymeren i partikkelform holdes i kontakt i et lengre tidsrom med et flytende alkan med 5-8 carbonatomer, inntil nevnte materialer er blitt ekstrahert, og at alkanet skilles fra copolymeren.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at copolymeren holdes neddykket i flytende alkan i minst 1 time under omrøring.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at flytende alkan tvinges til å strømme gjennom et skikt av copolymerpartikler i et lengre tidsrom.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at olefinet i copolymeren har fra 8 til 22 carbonatomer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som copolymer anvendes en octadecen-1/maleinsyre-copolymer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som alkan anvendes n-heptan.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som alkan anvendes n-hexan.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at der som alkan anvendes n-heptan.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som copolymer anvendes octadecerrl/ maleinsyre-copolymer, at der som alkan anvendes n-hexan eller n-heptan, og at copolymeren underkastes ekstraksjonen ved at den bringes i kontakt med en mengde av alkanet som er minst den dobbelte av mengden av copolymeren, regnet på vektbasis, i et lengre tidsrom, med repetisjoner etter behov for å redusere mengden av polymer av molekylvekt lavere enn 2000 fra ca. 0,3% av molekylene og ned til mindre enn 0,01% av molekylene.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en raffinert, høyere a-olefin/maleinsyre-copolymer, karakterisert ved at man hydrolyserer en høyere a-olefin/ maleinsyreanhydridcopolymer, ekstraherer materialet fra den hydrolyserte copolymer med et alkanoppløsningsmiddel med 4-8 carbonatomer og skiller copolymeren fra alkanoppløsnings-midlet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at copolymeren deretter oppløses i en vandig, alkalisk oppløsning, hvoretter det foretas filtrering, utfelning ved surgjøring, vaskning med vann og tørking.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at copolymeren anvendes i form av partikler i størrelsesområdet fra 20 til 100 mesh.