NO801428L - Krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsen angår mer spesielt krystallinske addisjonssalter av pivaloyloksymetyl 7B-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl} ti_o}mety_l}cef-3-em-4-karboksylat (i det følgende betegnet forbindelse-I) med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

I de medfølgende tegninger representerer figurene

1, 2 og 3 resultatene av røntgenstråle-pulverdiffraksjoner

av krystallene av dihydrokloridet, tartratet og sitratet, resp., av pivaloyloksymetyl 7 3 -/T2 - (2 - am ino t iazoi-4-yl)-acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetyl-aminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}-tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat.

På figur 1 er resultatene av røntgenstråle-pulver-dif fraksjonen av det amorfe dihydrokloridsalt også vist for sammenligningsformål.

Figur 4 representerer det mikroskopiske fotogram

av dihydrokloridsaltet av ovennevnte forbindelse. (X50,

Union Optical Tokyo Metallomicrograph UM, Polaroid Positive/ Negative Type 665).

Forbindelse-I kan f.eks. fremstilles ifølge metoden beskrevet i OLS 2 735 732. Forbindelse-I og dens syreaddisjonssalter er nyttige som oralt administrerbare lege-midler for behandling av bakterieinfeksjoner på grunn av deres utmerkede antibiotiske aktivitet og absorberbarhet gjennom mage- tarmkanalen som beskrevet i nevnte skrift.

Man har funnet at addisjonssaltet av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, når det er dannet i krystallinsk tilstand, vil inneha en betydelig stabilitet og vil absorberes hurtig gjennom mage- tarmkanalen, med små individuelle forskjeller. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan krystallinske addisjonssalter av forbindelse-I med en syre fremstilles ved hjelp av en kommersielt hensiktsmessig og sikker metode og også gi et høyt utbytte. De krystallinske syreaddisjonssalter som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte har meget god fysikalsk og kjemisk stabilitet og er egnet for bruk som farmasøytiske stoffer og for fremstilling av preparatene.

Syren som anvendes i foreliggende oppfinnelse er

den som er farmasøytisk godtagbar og er valgt fra saltsyre, sitronsyre og vinsyre. Addisjonssaltet av forbindelse-I med syre, fremstilt ifølge oppfinnelsen, betyr saltet fra forbindelse^ og en hvilken som helst av de ovenfor angitte syrer.

Addisjonssaltet av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, fremstilles ved å omsette

forbindelse-I med en hvilken som helst av de ovenfor angitte syrer. Ved denne fremgangsmåte utføres reaksjonen i et vandig medium (vann eller en blanding av vann med det vandige eller hydrofile oppløsningsmiddel som er angitt nedenfor). Dvs. forbindelse-I kan tilsettes til en vandig oppløsning av syren for reaksjonen, eller syren kan tilsettes til en vandig suspensjon inneholdende forbindelse-I, for reaksjonen. Forbindelse-I og syren kan alternativt tilsettes til vann

på en gang til gjennomføring av reaksjonen.

Mengden av forbindelse-I som benyttes varierer avhengig av oppløseligheten av det syreaddisjonssalt som skal dannes, men den kan være omtrent 1 - 30%, fortrinnsvis 3 - 20% (vekt/volum), basert på det vandige medium (vann). Mengden av syre som benyttes kan vanligvis være ca. 2 - 10 molar pr. mol av forbindelse-I, skjønt man også kan benytte en mengde større enn dette. Reaksjonen av forbindelse-I med syren kan vanligvis utføres ved romtemperatur, men den kan også utføres ved forhøyede temperaturer om nødvendig. Ved konsentrasjon eller avkjøling av reaksjonsblandingen, nemlig en vandig oppløsning av addisjonssaltet av forbindelse-I

med syren, oppnådd ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte, isoleres krystaller av syreaddisjonssaltet. Hvis det er noe uoppløselig materiale i reaksjonsblandingen kan dette fordel-aktig fjernes på forhånd, f.eks. ved filtrering. Konsentra-sjonen av reaksjonsblandingen utføres normalt under redusert trykk eller i vakuum. For avkjølingen er senkning av reak-sjonsblandingens temperatur fra romtemperatur ned til ca.

0 - 5°C vanligvis tilstrekkelig. I noen tilfeller kan krystallisasjonsprosessen som nevnt ovenfor utføres i nærvær av et vandig eller hydrofilt oppløsningsmiddel forskjellig fra vann, og/eller salt, for derved å forbedre egenskapene til de isolerte krystaller og for å øke utbyttet. Et slikt vandig eller hydrofilt oppløsningsmiddel kan f.eks. være en alkohol (slik som metanol, etanol og isopropylalkohol), et keton (slik som aceton og metyletylketon), dioksan, tetra-hydrofuran, acetonitril eller andre, idet etanol og aceton hensiktsmessig benyttes. Mengden av det vandige eller hydrofile oppløsningsmiddel som skal tilsettes er fortrinnsvis opptil ca. 40% (volum/volum) i forhold til mengden av reaksjonsblandingen. Saltet som kan tilsettes er f.eks. natriumklorid, natriumbromid eller kalsiumklorid, hvorav natriumklorid hensiktsmessig benyttes. Mengden av det benyttede salt kan vanligvis være opptil ca. 30% (vekt/volum), fortrinnsvis opptil ca. 15% (vekt/volum), i forhold til den totale mengde. Bruken av et slikt vandig oppløsningsmiddel eller saltet kan foranledige at det ikke er nødvendig med en lav kjøletemperatur. Det vandige oppløsningsmiddel og saltet kan også benyttes samtidig.

Krystallisasjonsprosessen kan bevirkes gjentatte ganger. Således, de dannede krystaller kan separeres, opp-løses i vann eller i en vandig sur oppløsning av nevnte syre, og omkrystalliseres på samme måte som beskrevet ovenfor .

Det oppnådde krystallinske addisjonssalt av forbindelse-I med en syre kan separares og innvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte slik som filtrering, vasking og tørking. Filtreringen og tørkingen utføres så hensiktsmessig under redusert trykk og lav temperatur i løpet av et kort tidsrom.

De således dannede krystallinske salter av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre kan være av hydrattypen. Dihydrokloridsaltet dannes f.eks. i vannfrie krystaller, dihydratkrystaller (2H20) eller heksa- eller heptahydratkrystaller (6-7H20), idet dihydratkrystallene

er de mest stabile.

Det krystallinske syreaddisjonssalt kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, granulater eller andre preparatformer.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksemp_el_1_

Fremstilling av krystallinsk dihydroklorid.

(1) I 30 ml dimetylacetamid oppløses 2,9 g valium 7-3-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylamino-etyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat, og oppløsningen avkjøles til en temperatur på -15°C. Til oppløsningen tilsettes det dråpevis under omrøring og i løpet av 5 minutter, 4 ml dimetylacetamidoppløsning inneholdende 1,3 g jodmetylpivalat, og omrøringen fortsettes i ytterligere 5 minutter. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml is-vann, ekstraheres med 100 ml diklormetan og ekstraheres ytterligere med 50 ml av det samme oppløsningsmiddel. Det kombinerte organiske lag vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Inndampning av oppløsningsmiddelet i vakuum gir 2,0 g fargeløst, pulverformet pivaloyloksymetyl 73-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat. 2 g forbindelse-I oppløses i 7,5 ml 0,5N saltsyre. Etter tilsetning og oppløsning av 15 g natriumklorid, avkjøles opp-løsningen hvorved man isolerer fargeløse nåler av dihydrokloridet av forbindelse-I. (2) De oppnådde krystaller i prosessen ovenfor (1) oppløses i 10 ml 0, 5N saltsyre og uoppløselig stoff frafiltreres. Tilsetning av 0,5 ml etanol til filtratet, fulgt av avkjøling gir fargeløse krystaller, filtreres og vaskes med en liten mengde kald 0,5N saltsyre, og tørkes deretter i vakuum, hvilket gir 1,7 g av det ønskede dihydroklorid av forbindelse-I i form av nåler.

IR (KBr)cm~<1>: 1775, 1730

NMR (100 MHz, i D20)6: 1,24(s, C(CH3)3), 3,11(s, N(CH3)2), 3.6- 4,1(m, CH2CO og C2~H), 3,91(t, J=6 Hz, NCH2), 4,24 og 4,42(ABq, J=14 Hz, C3~H), 4,99(t, J=6 Hz, NCH2), 5,20(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,73(d, J=4,5 Hz, C7~H), 5,80 og 5,97 (ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,74 (s, tiazol 5-H) .

Ei§roentanaly_se

Som C„/,H_-0,So-2HCl-2H„0 (inneholdende 0,79% NaCl) 24 j j 6 i2.

Beregnet: C, 38,20; H, 5,21; N, 16,70%,

Funnet: C, 38,02; H, 5,07; N, 17,02%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene av røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon. (3) I 700 ml vann oppløses 53,6 g våte krystaller som oppnådd under prosess (1). Det uoppløselige materiale frafiltreres. Ved tilsetning av 100 g natriumklorid til filtratet under omrøring isoleres fargeløse krystaller. Etter 2 timers henstand oppsamles krystallene i nålform ved filtrering og tørkes i vakuum, og dette gir 16 g av det ønskede produkt.

IR(KBr)cm~<1>: 1775, 1730

NMR (100MHz, i D20)6: 1,26(s, C(CH3>3)f3,16(s, N(CH3)2), 3.7- 4,1 (m, CH2CO og Cj-H), 3,93 (t, J=6 Hz, NCH2),

4,26 og 4,44(ABq, J=13,5 Hz), 5,00(t, J=6 Hz, NCH2), 5,23(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,74(d, J=4,5 Hz, C7~H),

5,81 og 6,00(ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,77(s, tiazol 5-H)

Elementanalyse

Som C„/1H--lNf,OcS_-2HCl • 2H-0

24 33 9 6 3 2

Beregnet: C, 38,50; H, 5,25; N, 16,84, Cl,9,47%, Funnet: C, 38,08; H, 5,14; N, 16,75; Cl,9,70%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultater fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 1)

og polariserende mikroskopisk observasjon (fig. 4).

Eksemp_el_2_

Fremstilling av krystallinsk monohydroklorid.

I 10 ml vann oppløses 0,8 g dihydroklorid av forbindelse-I. Under isavkjøling og omrøring tilsettes 0,1N-NaOH dråpevis til oppløsningen for å innstille pH-verdien til 4,5. Etter ytterligere avkjøling og fortsatt omrøring får man en utfelling fra oppløsningen,og denne felling oppsamles ved filtrering, vaskes med en liten mengde kaldt vann og tørkes i vakuum, og dette gir 0,45 g av det ønskede produkt.

IR (KBr)cm~<1>: 1780, 1745

NMR(90 MHz, i dg-DMSOJS: 1,16(s, C(CH3)3), 2,75(s, N(CH3)2), 3,36(s, CH2C0), 3,53(t, J=6Hz, NCH2), 3,67 og 3,88

(ABq, J=16,5 Hz, C2~H), 4,20 og 4,53(ABq, J=13,5 Hz,

C3-H), 4,72(t, J=6 Hz, NCH2>, 5,08(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,6-5,8(m, C7-H), 5,73 og 5,90(ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,27(s, tiazol-5H), 6,9-7,5(b-s, NH2), 8,88(d, J=9 Hz, CONH).

5i§m§2tanalyse-

Som<C>24H33<N>9<0>6<S>3<.H>C1.H20

Beregnet: C, 41,58; H, 5,09; N, 18,19; S, 13,87;

Cl, 5,11%,

Funnet: C, 40,95; H, 5,05; N, 18,08; S, 13,78;

Cl, 5,48%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon.

Eksemp_el_3

Fremstilling av krystallinsk tartrat.

(1) I 6,5 ml vann oppløses 0,31 g vinsyre. Til opp- løsningen tilsettes under omrøring 0,65 g av forbindelse-I. Uoppløselig materiale frafiltreres. Til filtratet tilsettes 0,3 ml etanol, og avkjøling foretas for derved å isolere fargeløse krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum, hvilket gir 0,4 0 g av det ønskede produkt.

IR(KBr)cm~<1>: 1780, 1740

NMR(90 MHz, i D2<D)6: 1,30(s, C(CH3)3), 3,17(s, N(CH3)2), 3.7- 4,15(m, CH2CO og C2~H), 3,95(t, J=6 Hz, NCH2),

4.25 og 4,50(ABq, J=13,5 Hz, C-j-H) , 4,60 (s, CH-CH), 5,06(t, J=6Hz, NCH2), 5,25(d, J=4,5 Hz, Cg-H),

5,75(d, J=4,5Hz, C?-H), 5,86 og 6,03(ABq, J=6 Hz,

-OCH20-), 6,75 (s, tiazol 5-H).

Som<C>24H33N906S3.2C4H606.H20,

Beregnet: C, 40,12; H, 4,95; N, 13,16; S, 10,04%, Funnet: C, 40,27; H, 5,19; N, 13,13; S, 10,92%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene oppnådd ved røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 2) og polariserende mikroskopisk observasjon. (2) I 10 ml vann oppløses 0,30 g vinsyre. I opp-løsningen oppløses under omrøring 0,65 g av forbindelse-I. Uoppløselig materiale frafiltreres,og 0,70 g natriumklorid oppløses i filtratet. Ved avkjøling isoleres fargeløse krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum, og dette gir 0,50 g av det ønskede produkt.

IR(KBr)cm~<1>: 1780, 1740

NMR(90 MHz, i D20)6: 1,31(s, C(CH3)3), 3,18(s, N(CH3)2), 3.8- 4,1 (m, CH2CO og C2~H), 3,97 (t, J=6 Hz, NCH2),

4.26 og 4,51(ABq, J=13,5 Hz, C3~H), 4,66(s, CH-CH), 5,07(t, J=6 Hz, NCH2), 5,28(d, J=4,5 Hz, Cg-H),

5,79(d, J=4,5Hz, C7~H), 5,89 og 6,01(ABq, J=6 Hz,

-OCH20-), 6,77 (s, tiazol 5-H).

Som C„ ,H^N-0rS_-2C/1H,-0 -2H_0

24 JJ 9 6 3 466 2

(inneholdende 1,31% NaCl),

Beregnet: C, 34,22; H, 4,39; N, 11,23; S, 8,56%, Funnet: C, 33,65; H, 4,57; N, 12,45; S, 8,90%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultater fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon.

Eksemgel_4

Fremstilling av krystallinsk sitrat.

I 12 ml vann oppløses 0,38 g sitronsyre. I oppløs-ningen oppløses under omrøring 0,65 g av forbindelse-I, hvorved krystaller utfelles umiddelbart. Etter avkjøling oppsamles krystallene ved filtrering, vaskes med en liten mengde kaldt vann og tørkes i vakuum, og dette gir 0,46 g av det ønskede produkt i krystallinsk form.

IR(KBr)cm~<1>: 1785, 1750-1730

NMR(90 MHz, i dg-DMSO)6: 1,14(s, C(CH3>3), 2,29(s, N(CH3)2), 2,63 og 2,66(to-s, CH2COOHx2), 2,83(t, J=6 Hz, NCH2), 3,34(s, CH2CO), 3,57 og 3,82(ABq, J=18,0 Hz, C2~H),

3,98 og 4,32(ABq, J=13,5 Hz, C3~H), 4,40(t, J=6 Hz, NCH2), 5,04(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,6-5,8(mf Cy-H), 5,73 og 5,89 (ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,4-7,2(b-s, NH2, COOH og OH), 8,80(d, J=9 Hz, CONH)

Som<C>24<H>33<N>9<0>6<S>3<.C>6H807.1,5H20,

Beregnet: C, 41,95; H, 5,16; N, 14,75; S, 11,20%, Funnet: C, 41,87; H, 5,35; N, 14,71; S, 11,27%.

Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 3)

og polariserende mikroskopisk observasjon.

?.£5!2seek^em£el

En blanding av 178 deler dihydroklorid av pivaloyloksymetyl 7g-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -

(2-dimetylaminoetyl)-1 H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}-cef-3-em-4-karboksylat (125 mg/potens, beregnet som den frie karboksylsyre), 19 deler krystallinsk cellulose (AviceK^ ), og en liten mengde magnesiumstearat, som smøremiddel,

tabletteres og belegges deretter med hydroksypropyl-cellulose.

De oppnådde tabletter har en virkningsgrad på

125 mg/tablett. 2 tabletter kan administreres etter et måltid.

Claims (7)

1. Krystallinsk syreaddisjonssalt, karakterisert ved at det utgjøres av pivaloyloksymetyl 73-{2- (2-aminotiazol-4-yl) acetamido}-3-{'{ { 1 - (2-dimetylamino-etyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat med saltsyre, vinsyre eller sitronsyre.

2. Krystallinsk addisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet er et dihydroklorid.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinske addisjonssalter av pivaloyloksymetyl 73~ {2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}-tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at man omsetter nevnte ester med saltsyre, vinsyre eller sitronsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at esteren omsettes med saltsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den ønskede forbindelse utfelles i nærvær av aceton.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsmassen oppnådd fra reaksjonen konsentreres til å avkjøles i nærvær av etanol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsmassen fra reaksjonen konsentreres til å avkjøles i nærvær av natriumklorid.