NL8002758A

NL8002758A - Gekristalliseerde cefalosporinezouten.

Info

Publication number: NL8002758A
Application number: NL8002758A
Authority: NL
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1979-05-14
Filing date: 1980-05-13
Publication date: 1980-11-18
Also published as: US4316018A; IT8022020A0; GB2052483A; JPS55151588A; SU973024A3; FI801563A7; SE8003548L; ES8102132A1; AU5838080A; ZA802874B; GR68203B; ATA259180A; AT367427B; PT71241A; PT71241B; FR2456746A1; ES491386A0; DE3018340A1; NO801428L; DK209380A

Description

Gekristalliseerde cefalosporinezouten.

• £-:Λ . . ·, .*-*-< KJ W r,· _*j - 'J

u.o. 29.071

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gekristalliseerde c ef al o sp or i ne zo ut en.

Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op kristallijne additiezouten van pivaloyloxymethyl 7P-[2-(2-amino-5 thiazol-4-yl)aceetamido-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl ]thio jmethyl ]cef-3-eni-4-carboxylaat (hierna eenvoudigheidshalve aangeduid als verbinding i) met waterstofchloride, citroenzuur of wijnsteenzuur en werkwijzen ter bereiding ervan.

In de bijgevoegde figuren stellen de figuren 1, 2 en 3 de resul-10 taten voor van röntgenstraalpoederdiffracties van de kristallen van respectievelijk het dihydrochloride, tartraat en citretat van pivaloyl-0 xymethyl 7β-[2-(2-aminothiazol~4-yl)aceetamido]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl )-1H-tetrazol-5-yl ]thio jmethy l]cef-3-em-4-carboxylaat.

In fig. 1 zijn de resultaten van röntgenstraalpoederdiffractie 15 van het amorfe dihydrochloridezout eveneens voor vergelijkingsdoel-einden opgenomen.

Fig. 4 stelt het microscopische fotogram voor van het dihydro-chloridezout van de hiervoor vermelde verbinding (X50, Union Optical Tokyo Metallomicrograph UM, Polaroid Positive/negative Type 665).

20 Verbinding I kan bijvoorbeeld bereid worden volgens de methode zoals beschreven in OLS 2735732. Verbinding I en de zuur additiezouten ervan zijn geschikt als oraal toe te dienen geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties vanwege hun uitstekende antibiotische activiteit en absorbeerbaarheid door het darmkanaal 25 zoals beschreven in OLS. Aanvraagsters hebben gevonden, dat het ad-ditiezout van verbinding I met waterstofchloride, citroenzuur of wijnsteenzuur, wanneer het in de kristallijne toestand is gevormd, een opmerkelijke stabiliteit bezit en gemakkelijk geabsorbeerd wordt door het darmkanaal met kleine individuele verschillen. Volgens de 30 werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen kristallijne additiezouten van verbinding I met een zuur bereid worden door middel van technisch doelmatige en veilige methoden en eveneens met een grote opbrengst. De kristallijne zuuradditiezouten, voortgebracht volgens de onderhavige werkwijze, hebben een uitstekende fysische en che-35 mische houdbaarheid en zijn geschikt voor gebruik als farmaceutica en voor de bereiding van preparaten.

Het zuur, dat bij de onderhavige uitvinding wordt toegepast, is het zuur, dat farmaceutisch toelaatbaar is en wordt gekozen uit 800 2 7 58 waterstofchloride, citroenzuur en wijnsteenzuur. Het additiezout van verbinding I met zuur, voortgebracht volgens de onderhavige uitvinding, betekent het zout van verbinding I en elk van de zuren zoals hiervoor gedefinieerd.

5 Het additiezout van verbinding I met waterstofchloride, ci troenzuur of wijnsteenzuur wordt bereid door reactie van de verbinding I met elk van de hiervoor genoemde zuren. Bij deze werkwijze wordt de reactie uitgevoerd in een water bevattend milieu (water of een mengsel van water met het water bevattende of hydrofiele op-10 losmiddel, zoals hierna beschreven). Dat wil weggen, verbinding I kan worden toegevoegd aan een water bevattende oplossing van het zuur voor de reactie of het zuur kan worden toegevoegd aan een water bevattende suspensie, die verbinding I bevat, voor de reactie. Ook kunnen verbinding I en het zuur in één keer voor de reactie aan 15 water worden toegevoegd.

De toegepaste hoeveelheid verbinding I varieert afhankelijk van de oplosbaarheid van het te vormen zuuradditiezout, maar kan ongeveer 1 tot 30 gew./vol.#, bij voorkeur 3 tot 20 gew./vol.# zijn, betrokken op het water bevattende milieu (water). De toegepaste hoe-20 veelheid zuur kan gewoonlijk ongeveer 2 tot 20 mol per mol verbinding I zijn, hoewel geen moeilijkheden worden tegengekomen bij toepassing van een overmaat. De reactie van verbinding I met het zuur kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij omgevingstemperatuur, hoewel de reactie, indien noodzakelijk bij een verhoogde temperatuur kan wor-25 den uitgevoerd. Na concentratie of koeling van het reactiemengsel, namelijk een water bevattende oplossing van het additiezout van verbinding I met het zuur, verkregen volgens de hiervoor beschreven methode, worden kristallen van het zuuradditiezout geïsoleerd. Wanneer er enig onoplosbaar produkt in het reactiemengsel is, kan het 30 wenselijk zijn dit vooraf te verwijderen, bijvoorbeeld door filtratie. De concentratie van het reactiemengsel wordt gewoonlijk onder een verminderde druk uitgevoerd. Voor het koelen is in het algemeen verlaging van de temperatuur van het reactiemengsel vanaf omgevingstemperatuur tot ongeveer 0°C tot 5°C voldoende. In sommige gevallen 35 kan de kristallisatie-werkwijze, zoals hiervoor vermeld, worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een water bevattend of hydrofiel oplosmiddel anders dan water, en/of zout, om de eigenschappen van de afgescheiden kristallen te verbeteren en de opbrengst te vergroten. Dergelijke water bevattende of hydrofiele oplosmiddelen kunnen bij-IfO voorbeeld zijn: een alcohol (zoals methanol, ethanol en isopropanol), 800 2 7 58 *- * 3 een keton (zoals aceton en methylethylketon), dioxan, tetrahydro-furan, acetonitrile of andere, waaronder ethanol en aceton doelmatig worden gebruikt. De hoeveelheid toe te voegen water bevattend of hydrofiel oplosmiddel is bij voorkeur tot ongeveer ij.0 vol.% be-5 trokken op de hoeveelheid reactiemengsel. Het toe te voegen zout kan bijvoorbeeld natriumchloride, natriumbromide of calciumchlori-de zijn, waaronder natriumchloride doelmatig wordt gebruikt. De hoeveelheid toe te passen zout kan gewoonlijk tot 30 gew./vol.#, bij voorkeur tot ongeveer 15 gew./vol.# bedragen, betrokken op de to-10 tal hoeveelheid. Het gebruik van een dergelijk oplosmiddel of het zout mag niet een lage koeltemperatuur noodzakelijk maken. Ook kun-nen het water bevattende oplosmid/ en het zout gelijktijdig worden gebruikt.

Het kristallisatieproces kan herhaald worden uitgevoerd. Dus 15 kunnen de eenmaal gevormde kristallen worden afgescheiden, in water of een water bevattend zure oplossing van het zuur worden opgelost en op dezelfde wijze, zoals hiervoor beschreven, herkristalliseerd worden.

Het kristallijne additiezout van de verbinding I met een zuur, 20 aldus gevormd, kan worden afgescheiden en uit het reactiemengsel worden gewonnen volgens gebruikelijke methoden zoals filtratie, wassen en drogen. De filtratie en het drogen worden wenselijkerwij-ze uitgevoerd onder een verminderde druk en bij lage temperatuur binnen een korte tijdsperiode.

25 De kristallijne zouten van verbinding I met waterstofchloride, citroenzuur of wijnsteenzuur, aldus voortgebracht, kunnen van het hydraattype zijn. Bijvoorbeeld wordt het dihydrochloridezout gevormd in watervrije kristallen, dihydraat (2^0) kristaLlen of hexa- of heptahydraat (6-7^0) kristallen, waarbij de dihydraat-kristallen 30 het meest stabiel zijn.

Het kristallijne zuuradditiezout kan bijvoorbeeld oraal worden toegediend in de vorm van een tablet, capsule of granule of een andere preparaatvorm.

Voorbeeld I

35 Bereiding van kristallijne dihydrochloride.

(1) In 30 ml dimethylaceetamide worden 2,9 g kalium 7-β-[3-(2-aminothiazol-if-y 1) ac eetamido ] -3-[ [ [ 1 - (2-dimethylaminoethyl) -1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-if-carboxylaat opgelost en de oplossing wordt tot een temperatuur van -15°C gekoeld. Aan de op-ifO lossing worden onder roeren druppelsgewijze in een periode van en n ? 7 5 minuten If ml van een dimethylaceetaraideoplossing toegevoegd, die 1,3 g joodmethylpivalaat bevatte en de roerbehandeling wordt nog 5 minuten voortgezet. Het reactiemengsel wordt in 100 ml ijswater gegoten, met 100 ml dichloormethaan geextraheerd en verder geextra-5 heerd met 50 ml van hetzelfde oplosmiddel. De gecombineerde organir sche lagen worden met water en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchloride gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Verdamping van het oplosmiddel onder een verminderde druk laat 2,0 g kleurloos, poedervormig pivaloyloxymethyl 7β-[2-(2-amino-10 thiazol-if-yl)aceetamido]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylaat achter. 2 g Verbinding I worden opgelost in 7,5 ml 0,5 N waterstofchloride. Na toevoeging en oplossing van 15 g natriumchloride wordt de oplossing gekoeld, waarbij kleurloze naalden van het dihydrochloride van verbinding I wor-15 den geïsoleerd.

(2) De bij de voorafgaande werkwijze (1) verkregen kristallen worden opgelost in 10 ml 0,5 N waterstofchloride en het onoplosbare bestanddeel wordt gefiltreerd. Toevoeging van 0,5 ml ethanol aan het filtraat, gevolgd door koeling, doet kleurloze kristallen afschei- 20 den, die worden gefiltreerd, worden gewassen met een kleine hoeveelheid koud 0,5 N waterstofchloride en vervolgens gedroogd onder een verminderde druk, waarbij 1,7 g van het gewenste dihydrochloride van verbinding I in naalden worden verkregen.

IE(KBr)cm"1: 1775, 1730 25 NMR (100 MHz, in D_0) é : 1,24 (2, C(CH_),), 3,11 (s, N(0H_)o), 2 3 3 3 2 3,6-4,1 (m, CH2C0 en C2-H), 3,91 (t, J=6 Hz, NCH2), 4,24 en 4,42 (ABq, J=14 Hz, C^H), 4,99 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,20 (d, J=4,5 HZ, C6-H), 5,73 (d, J=4,5 Hz, C?-H), 5,80 en 5,97 (ABq, J=6, -0CH20-), 6,7 (s, thiazool 5-H) 30 Elementair analyse: als C H,,Nn0/:S-,.2HC1.2H-0 (bevat 0,79 % NaCl) 24 33 9 o 3 2 berekend: C 38,20; H 5,21; N 16,70 ¢, gevonden: C 38,02; H 5,07; N 17,02 %

Het produkt wordt bevestigd als kristallijn produkt uit de 35 resultaten van röntgenstraal-poederdiffractie en polariserende microscopische waarneming.

(3) In 700 ml water worden 53,6 g vochtige kristallen, zoals verkregen bij de hiervoor vermelde werkwijze (1) opgelost. Het onoplosbare bestanddeel wordt gefiltreerd. Door toevoeging van 100 g 40 natriumchloride aan het filtraat onder roeren worden kleurlose 800 2 7 58 » * 5 kristallen afgescheiden. Na 2 uren bewaren worden de kristallen in naaldvorm verzameld door filtratie eh onder een verminderde druk gedroogd, waarbij l6.g van het gewenste produkt verkregen worden. IR(KBr)cm“1: 1775» 1730 5 NMR (100 MHz, in D_0) é : 1,26 (s, C(CH-)-.), 3*16 (s, N(öL)J, ^ 5 5 5 2 3,7-4,1 (m, CH2C0 en Cg-H), 3,93 (t, J=6 Hz, NCH2), 4,26 en 4,44 (ABq, J=13,5 Hz), 5,00 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,23 (d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,74 (d* J=4,5 Hz, 0?-Η), 5,81 en 6,00 (ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,77 (s, thiazool 5-H) 10 Elementair analyse: als C-,Η,^Ν 0,S,.2HC1.2H 0 24 33 9 6 3 2 ber.: C 38,50; H 5,25; N 16,84; Cl 9,47% gev.: C 38,08; H 5,14; N 16,75; Cl 9,70%

Het produkt wordt als kristallijn bevestigd uit de resultaten 15 van röntgenstraal-poederdiffractie (fig. 1) en polariserende mi-corscopische waarneming (fig. 4)·

Voorbeeld II

Bereiding van kristallijn monohydrochloride.

In 10 ml water wordt 0,8 g van het dihydrochloride van verbin-20 ding I opgelost. Onder koeling met ijs en roeren wordt druppelsgewijze aan de oplossing 0,1 N NaOH toegevoegd om de pH op 4,5 te brengen. Na verdere koeling en voortgezette roerbehandeling worden neerslagen uit de oplossing gevormd, die door filtratie worden verzameld, met een kleine hoeveelheid koud water worden gewassen en 25 onder een verminderde druk worden gedroogd, waarbij 0,45 g van het gewenste produkt verkregen wordt.

IR(KBr)cm”1: 1780, 1745 NMR(90 MHz, in d^-DMSO) é : 1,16 (s, CiCH^), 2,75 (s, N(CHj)2), 3,36 (s, CH CO), 3,53 (t, J=6 Hz, NCH2), 3,67 en 3,88 (ABq, 30 J=16,5 Hz, C2-H), 4,20 en 4,53 (ABq, J=13,5 Hz, C^-H), 4,72 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,08 (d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,6-5,8 (m, C^-H), 5,73 en 5,90 (ABq, J=6,βζ-r V0CH20-), 6,27 (s, thiazool- 5H), 6,9-7,5 (b-s, NH ), 8,88 (d, J=9 Hz, CONH)

Elementair analyse: 35 als C-.H__Nft0,S_.HCl.H-0 24 33 9 6 3 2 ber.: C 41,58; H 5,09; N 18,19; S 13,87; Cl 5,11 % gev.: C 40,95; H 5,05; N 18,08; S 13,78; Cl 5,48 %.

Het produkt wordt als kristallijn bevestigd uit de resultaten van de röntgenstraal-poederdiffractie en polariserende microsco-40 pische waarneming.

800 2 7 58

Voorbeeld III

Bereiding van kristallijn tartraat.

(1) In 6,5 ml water wordt· 0,31 g wijnsteenzuur opgelost. Aan de oplossing wordt onder roeren 0,65 g verbinding I toegevoegd. Het 5 onoplosbare bestanddeel wordt gefiltreerd. Aan het filtraat wordt 0,3 ml ethanol toegevoegd,/wordt gekoeld, waarbij kleurloze kristallen afgescheiden worden, die door filtratie worden verzameld en onder een verminderde druk worden gedroogd, waarbij 0,40 g van het gewenste produkt verkregen wordt.

10 IR(KBr)cm’1: 1780, 1740 NMR (90 MHz, in 1 1,30 (s, CCCH^), 3*17 (s, NiCHjJg), 3.7- 4,15 (m, CH2C0 en C -H), 3,95 (t, J=6 Hz, NCH2), 4,25 en 4.50 (ABq, J=13,5 Hz, C^-H), 4,60 (s, CH-CH), 5,06 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,25 (d, J=4,5 Hz, C6-H), 5,75 (d, J=4,5 Hz, C -H), 15 5,86 en 6,03 (ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,75 (s, thiazool 5-H)

Elementair analyse: ais C21fH33N906S3.2C4H60é.H20, ber.: C 40,12; H 4,95; N 13,16; S 10,04 % gev.: C 40,27; H 5,19; N 13,13; S 10,92 %.

20 Het produkt wordt als kristallijn bevestigd uit de resultaten van rontgenstraal-poederdiffractie (fig. 2) en polariserende microscopische waarneming.

(2) In 10 ml water wordt 0,30 g wijnsteenzuur opgelost. In de oplossing wordt onder roeren 0,65 g verbinding I opgelost. Het onop- 25 losbare bestanddeel wordt gefiltreerd en 0,70 g natriumchloride wordt in het filtraat opgelost. Na koeling worden kleurloze kristallen afgescheiden, die door filtratie worden verzameld en onder een verminderde druk worden gedroogd, waarbij 0,50 g van het gewenste produkt verkregen wordt.

30 IR(KBr)cm”1: 1780, 1740 NMR (90 MHz, in D20) : 1,31 (s, CCCH^j), 3,18 (s, NiCH^), 3.8- 4,1 (m, CH2C0 en C -H), 3,97 (t, J=6 Hz, NCH2), 4,26 en 4.51 (ABq, j=13,5 Hz, C3-H), 4,66 (s, CH-CH), 5,07 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,28 (d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,79 (d, J=4,5 Hz, C?-H), 35 5,89 en 6,01 (ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,77 (s, thiazool 5-H)

Elementair analyse: als C_ . H7,N 0,S7.2C. H^-0^ .2H_0 24 33 963 466 2 (bevattende 1,31 % NaCl), ber.: C 34,22; H 4,39; N 11,23; S 8,56# 40 gev.: C 33,65; H 4,57} N 12,45; S 8,90#.

800 2 7 58 7 ‘ l

Het produkt wordt als kristallijn bevestigd uit de resultaten van röntgenstraal-poederdiffractie en polariserende microscopische waarneming.

Voorbeeld IV

5 Bereiding van kristallijn citraat.

In 12 ml water wordt 0,38 g citroenzuur opgelost. !n de oplossing wordt onder roeren 0,65 g verbinding I opgelost, waarna kristallen onmiddellijk neerslaan* Na koeling worden de kristallen door filtratie verzameld, met een kleine hoeveelheid koud water gewassen 10 en onder een verminderde druk gedroogd, waarbij 0,46 g kristallijn gewenst produkt verkregen wordt.

IE(KBr)cm"1: 1785, 1750-1730 NMR (90 MHz, in dg-DMSO) é : 1,14 (s, CCCH^), 2,29 (s, NiCH^), 2,63 en 2,66 (twee-s, CH2C00Hx2), 2,83 (t, J=6 Hz, NCH ), 15 3,34 (s, CH2C0), 3,57 en 3,82 (ABq, J=18,0 Hz, C2-H), 3,98 en 4,32 (ABq, J=13,5 Hz, C^H), 4,40 (t, J=6 Hz, NCH2), 5,04 (d, J=4,5 Hz, C6-H), 5,6-5,8 (m, C?-H), 5,73 en 5,89 (ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,4-7,2 (b-s, NH2, COOH en OH), 8,80 (d, J=9 Hz, CONH) 20 Elementair analyse: ais C2lfH33N906S3.C6Hg07.1,5H20, ber.i C 41,95; H 5,16; N 14,75; S 11,20¾ gev.: C 41,875 H 5,35? N 14,71; S 11,27¾.

Het produkt wordt als kristallijn bevestigd uit de resultaten 25 van rontgenstraalpoeder-diffractie (fig. 3) en polariserende microscopische waarneming.

Referentie-voorbeeld

Een mengsel van 178 delen van het dihydrochloride van pivaloyloxymethyl 7P-[2-(2-aminothiazol~4-yl)aceetamido]-3-30 [[[1-(2-dimethylaminoethyl)-lH-tetrazol~5-yl]thio]methyl]-cef-3-em- 4-carboxylaat (125 mg/potentie, berekend als het vrije carbonzuur), 19 delen kristallijn cellulose (Avicel^^ ) en een kleine hoeveelheid magnesiumstearaat als smeermiddel wordt getabletteerd en vervolgens met hydroxypropylcellulose bekleed.

35 Be verkregen tabletten hebben 125 mg potentie/tablet. 2 Tablet ten kunnen na de maaltijd worden toegediend.

80 0 2 7 58

Claims

1. Kristallijn additiezout van pivaloyloxymethyl 7β-[2-(2-aminothiazol-i).-yl)aceetamido]-3“[[[l-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-^-carboxylaat met waterstofchlo- 5 ride, wijnsteenzuur of citroenzuur.

2. Kristallijn . additiezout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zout het dihydrochloride is.

3. Werkwijze ter bereiding van kristallijne additiezouten van pivaloyloxymethyl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-aceetamido]-3-[[ [ 1 - 10 (2-dimethylaminoethyl)-1H-t etrazol-5-y1]-thio Jmethyl]cef-3-em- if-carboxylaat, met het kenmerk, dat men de hiervoor genoemde ester met waterstofchloride, wijnsteenzuur of citroenzuur omzet.

4. Werkwijze volgens conclusie 3» met het k e n - 15 merk, dat men de ester met waterstofchloride omzet.

5. Werkwijze volgens conclusie 3» met het ken merk, dat men de beoogde verbinding neerslaat bij aanwezigheid van aceton.

6. Werkwijze volgens conclusie 3» met het ken- 20 merk, dat men de reactiemassa, verkregen bij de reactie, concentreert of koelt bij aanwezigheid van ethanol.

7. Werkwijze volgens conclusie 3« met het ken merk, dat men de reactiemassa, verkregen bij de reactie, concentreert of koelt bij aanwezigheid van natriumchloride. 25 ******* 800 2 7 58