[go: up one dir, main page]

NO801052L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater

Info

Publication number
NO801052L
NO801052L NO801052A NO801052A NO801052L NO 801052 L NO801052 L NO 801052L NO 801052 A NO801052 A NO 801052A NO 801052 A NO801052 A NO 801052A NO 801052 L NO801052 L NO 801052L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
amino
hydrogen
methyl
acid
Prior art date
Application number
NO801052A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher M Cimarusti
William H Koster
Richard B Sykes
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO801052L publication Critical patent/NO801052L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-[( 1- karboksy- l, 1- dialkyl)-(vw5// alkbksyimino] acetamido] cefem- sulf oksyder
Denne oppfinnelse er rettet mot cefalosporiner med formelen
hvor
R betyr hydrogen, natrium, kalium, benzyl, p-metoksybenzy1, difenylmetyl, t-butyl, -CH2-0-lavere alkyl,
alkyl eller
R-, er i a-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy,
R2og R3er uavhengig(valgt fra) metyl, etyl, n-propyl og i-propyl,
R. er hydrogen, natrium, kalium, -CH„-0-lavere alkyl,
R^er hydrogen eller lavere alkyl,
X er hydrogen,
Rg er hydrogen eller lavere alkyl,
R^er hydrogen, lavere_alky1,
eller ~(CH2) -N- (lavere alkyl)2,
Rg er hydrogen, natrium eller kalium, og
n betyr et helt tall fra 1 til 4.
Når X er pyridinium eller karbamoy1-substituert pyridinium kan forbindelsene strukturelt ha formelen
hvor Z er hydrogen eller karbamoyl.
De lavere alkylgrupper som det refereres til gjennom hele V denne beskrivelse, innbefatter lineære eller forgrenede (jijjrhydrokarbongrupper som inneholder 1 til 4 karbona tomer, f.eks. metyl, etyl, i-propyl, t-butyl, etc.
^ De forbindelser med formel I og deres mellomprodukter som er beskrevet nedenfor som har 2-amino-4-tiazoly1-gruppen som del av deres struktur, er selvsagt tautomere, og kan også strukturelt representeres med et innhold av en 2-imino-gruppe. Således kan forbindelsene med formel I angis som
(II)
<1>Mellomproduktene og de endelige produkter representeres strukturelt og kalles gjennom hele denne beskrivelse for 2-amino-4-tiazoler selv om begge former er innenfor omfanget v av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I og mellomproduktene beskrevet nedenfor som har imino-substituenten
kan oppnås som syn-
eller anti-isomeren eller som en blanding av isomerer. Alle disse isomere former er innen omfanget av denne oppfinnelse.
Det foretrekkes imidlertid å oppnå de endelige produkter i syn-/formen siden denne isomere form har den største aktivitet.
/ Symbolet
anvendes for å angi at sulfoksydene med formel I / og i de forskjellige mellomprodukter beskrevet nedenfor, kan være / enten i a- eller i 3_konfigurasjon. Når sulfoksydet bare er i i 3-konfigurasjon, vil det bli angitt med , og når det bare er i a-konfigurasjon, vil det bli angitt med
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved flere frem- \ ypiyr-- gangsmåter i avhengighet av konfigurasjonen til sulfoksyd-gruppen og 3-stilling-substituenten.
o For eksempel kan 3~sulfoksydene med formel I fremstilles \ ved direkte oksydasjon av den tilsvarende sulfid-forbindelse.
■i/*^ Således blir et cefalosporin med formelen
(III)
hvor X, Rn , Rbg R., er som angitt ovenfor, hver R0 er
a/v.
uavhengig valgt fra hydrogen og^sur fjernbar ester-beskyttende gruppe så som benzyl, difenylmety1, p-metoksybenzyl og t-butyl, og R^Qer hydrogen, hydrogen beskyttet med dets trifluoracetat-
salt eller en sur fjernbar beskyttende gruppe så som t-butoksy-karbonyl eller formyl, oksydert med perkarboksylsyre så som m-klorperbenzoesyre, pereddiksyre, etc, ved fra ca. 0 til ca. 25°C.
Sulfid-cefalosporinene med formel III er åpenbart i for-(skjellige'publikasjoner, innbefattet BRD off.skrifter '2.812.625 og 2.714.880. Disse sulfid-cefalosporiner kan fremstilles ved forskjellige metoder. For eksempel kan cefalo-
sporinene med formel III når X er hydrogen,
alkyl, fremstilles ved å acylere en ester med formelen med en trityl-beskyttet forbindelse med formelen for å gi et mellomprodukt med formelen
Acyleringen utføres i nærvær av et koblingsmiddel så som
dicykloheksylkarbodiimid.
Mellomproduktet med formel VI behandles så for å fjerne trityl og Rg-ester-beskyttende grupper og gi en forbindelse
med formel III i syreform. Ved ovennevnte omsetninger er fortrinnsvis Rg t-butyl og mellomproduktet med formel VI
behandles med trifluoreddiksyre og anisol for å fjerne trityl og t-buty1-beskyttende grupper og gi trifluoreddiksyresaltet av en forbindelse med formel III.
En trityl-beskyttet forbindelse med formel V kan fremstilles ved å omsette en hydroksyimino-forbindelse med formel
med en forbindelse med formelen i nærvær av en base så som kaliumkarbonat for å gi en forbindelse med formelen
Dette mellomprodukt blir så behandlet med natriumhydroksyd for å gi en syre med formel V.
Sulfid-cefalosporinene med formel III hvor X er hydrogen,
kan også fremstilles ved å acylere en ester med formel IV med en formyl-beskyttet forbindelse for å gi et mellomprodukt med formelen
Acyleringen kan utføres direkte med en syre med formel X ved anvendelse av et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid. Alternativt kan syre-forbindelsen med formel X omdannes til et aktivert derivat så som et syreklorid eller -bromid, et anhydrid, blandet anhydrid eller en aktivert ester dannet i henhold til fremgangsmåter som er kjent i industrien.
Mellomproduktet med formel XI blir så behandlet med saltsyre for å fjerne den formyl-beskyttende gruppe og gi sulfid-cefalosporinet med formel III. Alternativt kan forbindelsen med formel X behandles med saltsyre for å fjerne formyl-gruppen før acyleringen og dermed danne et sulfid med formel III direkte.
Den formy1-beskyttede forbindelse med formel X fremstilles ved å omsette et O-substituert hydroksylamin med formelen
med et tiazol med formelen Hydroksylaminet med formel XII kan fremstilles ved å omsette N-hydroksyftalimid med bromacetat med formel i nærvær av en base så som kaliumkarbonat for å gi en forbindelse med formelen som så behandles med hydrazin-hydrat. Sulfid-forbindelser med formel III hvor X er blir fremstilt ved å omsette en forbindelse med formel III hvor R er hydrogen og X er med pyridin eller karbamoy1-substituert pyridin i et polart løsningsmiddel så som vann og i nærvær av en katalysator så som et alkalimetalltiocyanat i samsvar med fremgangsmåtene i US-patentskrift 3.792.047 og BRD off.skrift 2.234.280. Også forbindelsene med formel III hvor X er heterotio kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel III hvor R er hydrogen og 0 0 II I! X er -0-C-CH3 eller -0-C-NH , med et merkaptan. med formelen eller et alkalimetall- (fortrinnsvis natrium-) merkaptansalt med formelen
Slike fremgangsmåter for å innføre en heterotio-gruppe i 3-stillingen er åpenbart i forskjellige US-patentskrifter, innbefattet 3.955.213, 4.066.762, etc.
a- og 3-sulfoksydene med formel I hvor X er hydrogen,
kan fremstilles ved acylering av 7-amino-cefalosporansyreester-sulfoksyd med formelen med et aktivert derivat av en syre med formelen i nærvær av et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid for å oppnå en ester med formelen
Fjerning av de ester-beskyttende grupper kan foregå så som ved behandling med trifluoreddiksyre og anisol for å oppnå et tilsvarende . trif luoreddiksyresalt som så kan omdannes til en fri syre med formel I.
Det foretrukne aktiverte derivat med formel XIX er N-hydroksybenzotriazol oppnådd ved behandling av en syre med formel XIX med N-hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid.
a- og 3~sulfoksyder av 7-amino-cefalosporansyreester med formel XVIII fremstilles ved å omdanne 7-amino-cefalosporansyre-utgangsmaterialet til en Schiffs base-ester med formelen
som så oksyderes med en perkarboksylsyre så som m-klorperbenzoesyre for å gi en blanding av a- og 3~sulfoksyd-Schiffs base-cefalosporin-estere. Sidekjeden i den Schiffske base spaltes
•i
ved behandling med toluensulfonsyre og a- og 3~sulfoksyd-7-aminocefalosporansyre-estrene separeres kromatografisk.
a- og 3-sulfoksydene med formel Ia kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og
X er
med pyridin eller karbamoyl-substituert pyridin i et polart løsningsmiddel så som vann og i nærvær av en katalysator så som et alkalimetalltiocyanat som beskrevet ovenfor. Også a- og 3_sulfoksydene med formel I hvor X er heterotio kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen og X er
med et merkaptan
med formel XVI eller et alkalimetallmerkaptansalt med formel XVII som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel I hvor R, R^ og Rg er natrium eller kalium, fremstilles ved å omsette den tilsvarende frie syre med formel I (R, R^og Rg er hydrogen) med et passende salt-dannende ion.
Forbindelsene med formel I hvor R og R, er
Lavere alkyl, kan oppnås ved å behandle den tilsvarende
hvor halogen er klor eller brom, i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid ved eller under omgivelsestemperatur.
På lignende måte blir forbindelser med formel I hvor
R og R^er
fremstilt ved behandling av den frie syre-forbindelse med formel I med en forbindelse med formelen:
hvor L er hydroksy eller Br som omtalt i US-patentskrifter 3.860.579, 3.951.954 og 4.072.677.
Foretrukne forbindelser ved denne oppfinnelse er slike med formel I hvor R er hydrogen, natrium eller kalium; R^er hydrogen; R_ og R^begge er metyl; R^er hydrogen, natrium eller kalium; X er hydrogen, -O-CO-CH-j, -0-C0-NH2,
R 7 er hydrogen, metyl, • eller -(CH2)2~N(CH^)2;°9R8er hydro9en/natrium eller kalium. Mest foretrukket er de ovennevnte forbindelser hvor
X er -0-CO-CH3eller -0-CO-NH2.
Forbindelsene med formel I hvor R og R. er hydrogen,
natrium, kalium, -CH2-0-lavere alkyl,
0
alkyl eller
, er nyttige antibakterielle midler som har
aktivitet mot forskjellige gram-negative organismer innbefattet Klebsiella, Proteus, Enterobacter og Pseudomonas-arter. De
kan anvendes som antibakterielle midler for å bekjempe infeksjoner som skyldes organismer så som slike som ble nevnt ovenfor, og kan vanligvis anvendes på en lignende måte som gentamicin og andre gram-negative antibakterielle midler. For eksempel kan en forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart salt derav anvendes for forskjellige dyrearter i en mengde på ca. 1 til 100 mg/kg daglig i parenteral form, i en enkelt eller i. to- til fire-delte doser, for å behandle infeksjoner av bakteriell opprinnelse, f.eks. 5,0 mg/kg.for mus.
Opptil ca. 600 mg av en syre-forbindelse med formel I.eller et fysiologisk godtagbart salt eller en ester derav kan inkorporeres i en injiserbar form fremstilt i henhold til konven-sjonell farmasøytisk praksis.
De mest foretrukne forbindelser med formel I (dvs. slike hvor R og.R^er hydrogen, natrium eller kalium; R^er hydrogen; R2og R3er begge metyl; og X er -0-CO-CH^eller -0-C0-NH2) fremviser spesielt eksepsjonell aktivitet mot stammer av Pseudomohas aeruginosa.
I eksemplene er anført illustrerende fremgangsmåte-de tal jer for de forskjellige omsetninger. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
[ 5S-[ 5a, 63/ 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8-okso-5-tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriumsalt ( dvs. 3- sulfoksyd, syn- isomer)
a) Etyl- 2-[( l- etoksykarbony1- 1- metyletoksy)- imino- 2-( 2- trity1-aminotiazol- 4- yl)]- acetat ( syn- isomer)
3 g. (6,56 mmol) etyl-2-hydroksyimino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i belgisk patentskrift 852.971, 0,91 g
(6,56 mmol) kaliumkarbonat og 1,28 g (6,56 mmol) etylbrom-isobutyrat oppløses i 30 ml tørt dimetylformamid og røres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen helles inn i 1000 ml vann, ekstraheres med EtOAc (to ganger) og de kombinerte ekstrakter vaskes med vann, så med mettet natriumklorid-løsning, og tørkes (Na2S0^). Løsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet kromatograferes på silikagel. Eluering med 5-10% EtOAc i CP^C^ gir urenset produkt som en olje. Krystallisering fra eter-pentan gir 2,65 g etyl-2-[(l-etoksykarbony1-1-metyletoksy)-imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)]acetat (syn-isomer),
sm.p. 120-122°.
b) 2-[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino- 2-( 2- tritylaminotiazol-4- yl)] eddiksyre ( syn- isomer)
En blanding av 2,61 g (4,56 mmol) ety1-2-[(1-etoksy-karbonyl-l-metyletoksy)-imino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)]-acetat (syn-isomer), fra del (a), og 5 ml 1,84N natriumhydroksyd-løsning i 25 ml etanol røres i 4 dager ved romtemperatur.
Efter fjerning av løsningsmidlet i vakuum, tas residuet opp i etylacetat-vann, ristes, og det organiske skikt kastes. Den vandige løsning belegges med EtOAc og pH justeres til 2,7 med IN HC1. Det sure skikt ekstraheres flere ganger med EtOAc, ekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumklorid-løsning og tørkes (Na2S04).
Løsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet utfelles fra
en metylenklorid-eter-pentan-blanding, og dette gir som et farveløst pulver 2,37 g av 2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)]eddiksyre (syn-isomer):
NMR (CDC13-CD30D) 6 1,58 (s, 6H), 6,7 (s, 1H), 7,32 (s, 15H). c) [ 6R-[ 6a, 73( Z)]]- 3-[( acetyloksy) mety1]- 7-[[( 2- tritylamino-4- tiazolyl)[( 1- karboksyl- l- metyletoksy) imino]- acetyl]-amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]- okt- 2- en-2- karboksylsyre- t- butylester 2 g (3,88 mmol) av eddiksyreproduktet fra del (b) og 0,8 g (3,88 mmol) dicykloheksylkarbodiimid røres i 10 minutter i 30 ml tørt metylenklorid. Efterpå tilsettes 1,27 g (3,88 mmol) med 7-aminocefalosporansyre-t-butylester, og blandingen røres i 4 1/2 timer ved romtemperatur. Efter filtrering fjernes løsningsmidlet i vakuum og residuet kromatograferes på silikagel. Eluering med 98:2 metylenklorid:metanol gir 1,02 g urenset produkt.<y>tterligere rensning ved kromatografi på silikagel TLC plater fremkalt i 9:1 kloroform:metanol gir 0,8 g [6R-[6a,73(Z)]]-3-f(acetyloksy)mety1]-7-[[(2-tritylamino-4- tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5- tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-t-butylester: NMR (CDCl3-CD3OD) 6 1,53 (m, 15H), 2,03 (s, 3H), 4,83 (ABq, J=14Hz, 2H), 5,0 (d, J=5Hz, 1H), 5,87 (d, J=5 Hz, 1H), 6,63 (s, H), 7,23 (s, 15H) ; IR '(CHClg) : 1790, 1740, 1725, 1680 cm"<1>.
d) [6 R-[ 6a, 73( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-trifluoracetatsalt
0,4 g (0,451 mmol) av t-butylester-produktet fra cel (c)
og 0,45 ml anisol kombineres, avkjøles i ét isbad og behandles med 10 ml trifluoreddiksyre. Blandingen røres inntil alt fast stoff er oppløst. Efter henstand i isbad i 4 timer, fjernes løsningsmidlet i vakuum, og gjenværende trifluoreddiksyre fjernes ved ko-destillasjon med benzen under redusert trykk. Fin-fordeling med eter gir som et amorft pulver, 0,165 g [6R-[6a,73(Z)]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoracetat-salt: Rf 0,38 (silikagel, 3:1:1 n-butanol:eddiksyre:vann);
NMR (CDC13-CD30D) 6 1,65 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 6,95 (s, 1H);
IR (KBr) 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, 1675 cm"<1>.
e) [ 5S- ( 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino-4- tiazolyl)[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- trifluoracetat- salt
Trifluoracetat-saltet (100 mg) fra del (d) suspenderes i tørr Cr^Cl,, (2 ml) under en nitrogen-atmosfære. Blandingen av-kjøles i et isbad og trifluoreddiksyre (1 ml) tilsettes, og dette forårsaker oppløsning av det faste stoff. Så tilsettes m-klorperbenzoesyre (32 mg, 85% ren) og efter røring i 2 1/2 timer ved 0-5° fjernes løsningsmidlet i vakuum..Finfordeling av residuet .3 ganger med eter gir som et gult pulver 84 g [5S-[5a,63,7a(Z)]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.. 2 .0] okt-2-en-2-karboksy lsyre-5-oksyd-trif luoracetat-salt: NMR (CDC13-CD30D) 6 1,65 (s, C(CH3)2, 2,07 (s, CH3), 6,03 (d, J=5 Hz, H?)', 7,0 (s, tiazol H) ;
IR (KBr) 1790, 1730, 1675, 1630, 1520 cm"1.
f) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl) [ ( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]- okt- 2- en- karboksylsyre-5- oksyd- dinatriumsalt
Trifluoracetatsalt-produktet fra del (e) oppløses i en blanding av metanol og etanol. Tre mol-ekvivalenter natrium-bikarbonat tilsettes og det ønskede dinatriumsalt utfelles ved tilsetning av aceton-eter.
Eksempel 2
[ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl) [( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-m etyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- dinatriumsalt ( dvs. 3~ sulfoksyd, syn- isomer)
a) Difenylmety1- bromisobutyrat
Difenyldiazometan (33,76 g, 0,173 mol) i 150 ml diklormetan
settes sakte i løpet av en periode på ca. 1 time til en løsning av bromisosmørsyre (28,91 g, 0,173 mol) i 300 ml diklormetan.
Den resulterende blanding røres i ca. 17 timer ved romtemperatur og løsningsmidlene fjernes i vakuum. Residuet går over i fast tilstand ved henstand under redusert trykk, og dette gir 55,43 g
difenylmetyl-bromisobutyrat.
b) ( 1- difenyImetoksykarbony1- 1- metyletoksy)- ftalimid Kaliumkarbonat (22,9 g, 0,166 mol) settes til en blanding
av eteren fra del (a) (55,43 g, 0,166 mol) og n-hydroksyftalimid (27,13 g, 0,166 mol) i 270 ml tørt dimetylformamid.
Den viskøse reaksjonsblanding røres med en rører drevet ovenfra i 3 dager, og får en dyp rød-brun farve.
Reaksjonsblandingen helles så sakte inn i vann under om-røring, og det dannes et hvitt, fast stoff som filtreres efter 30 minutter. Utfelningen oppsamles, oppløses i diklormetan, vaskes med vann, tørkes, filtreres og konsentreres i vakuum til et lite volum. De krystaller som dannes oppsamles og tørkes over P2°5i vakuum, og dette gir 53,82 g (1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)-ftalimid.
c) ( 1- difenyImetoksykarbony1- 1- metyletoksy) amin Hydråzinhydrat (99%, 12,62 ml, 0,26 mol) settes til en
løsning av ftalimidet fra del (b) (53,82 g, 0,13 mol) i 500 ml diklormetan. Det utvikles varme fra reaksjonsblandingen og det utfelles et klebrig fast stoff. Efter røring i 3 timer blir det faste stoff oppsamlet og vasket med diklormetan. De organiske ekstrakter vaskes med fortynnet NH^OH, så med vann, tørkes med MgSO^(rikelige mengder), filtreres og konsentreres i vakuum,
og dette gir 41 g av et hvitt, krystallinsk fast stoff, (1-difenyImetoksykarbony1-1-metyletoksy)amin.
d) 2-( 1- difenylmetoksykarbony1- 1- metyletoksy) imino- 2-( 2- formamido- 4- tiazoly1)- eddiksyre
(2-formamido-4-tiazolyl)glykolsyre (2 g, 0,01 mol), fremstilt i samsvar med fremgangsmåten beskrevet i belgisk patentskrift 855.593, settes til en løsning av aminet fra del (c)
(2 g, 0,01 mol) i 150 ml etanol. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 17 timer og det utfelles et fast stoff. Efter avkjøling filtreres blandingen for å gi 1,7 g 2-(1-difenylmetoksykarbonyl-1-metyletoksy)imino-2-(2-formamido-4-tiazolyl)-eddiksyre som et pulver. Konsentrering av filtratet gir ytterligere 2,32 g produkt.
e) 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( 1- difenyImetoksykarbony1- 1- mety1-etoksy)- iminoeddiksyre- hydrokloridsalt
Konsentrert saltsyre (403 yl, 4,84 mmol) settes til en suspensjon av produktet fra del (d) (1,7 g, 3,64 mmol) i tørr metanol. Det suspenderte materiale oppløses umiddelbart og reaksjonsblandingen røres i 4 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og dette gir som et residuum 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-difenyImetoksykarbony1-1-metyletoksy)iminoeddiksyre-hydrokloridsalt: NMR (CDC13-CD30D) 6 1,70 (s, 6H, CH3), 6,93 (s, 1H, tiazol-H), 7,02 (s, 1H, CHO), 7,33 (s, 10H, aromatisk H).
f) 2- ( 2- amino- 4- tiazoly3!) - 2- ( 1- difenylmetoksykarbonyl- l-m etyletoksy)- iminoeddiksyre
En suspensjon av hydrokloridsalt-produktet fra del (e) i vann (20 ml/g) justeres til pH 2,6 og røres i 30 minutter ved 0°. Den resulterende suspensjon filtreres, vaskes omhyggelig med
vann og tørkes, og dette gir 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-(1-difeny1-metoksykarbony1-1-metyletoksy)iminoeddiksyre.
g) [ 6R-[ 6a, 73( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[( 1- difenylmetoksykarbonyl- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl-lH- tetrazol- 5- yl) tiojmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0]-o kt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenyImetylester
Til en løsning av syre-produktet fra del (f) (941 mg,
2,14 mmol) i 23 ml dimetylformamid settes det N-hydroksybenzotriazol (328 mg, 2,14 mmol), dicykloheksylkarbodiimi (486 mg, 2,14 mmol) og 7-amino-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-kårboksylsyre-difeny lmetylester (1,06 g, 2,14 mmol). Blandingen røres i 5 minutter ved 0° og 3 timer ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding filtreres for å fjerne urinstoff. Filtratet konsentreres til ca. 2 ml ved mindre enn 40°, fortynnes med 340 ml etylacetat, vaskes tre ganger med 340 ml 0,5N HC1, vaskes én gang med 230 ml vann, vaskes to ganger med 230 ml 5%ig NaHC03, tørres over Na2S04og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, og dette gir 2,13 g av urenset produkt.
Dette materiale renses (300 ml silikagelkolonne, 50% EtOAc i CHC13som elueringsmiddel) for å gi 1,17 g [6R-[6a,73(Z)]]-7-
[t(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbony1-1-metyletoksy)-imino] acetyl] amino] -3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl).tio]metyl] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difeny lmety les ter : NMR (CDC13) 1,65 (s, 6H), 3,67 (bred s,
2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, C-3 CH2), 5,03
(d, J= 5 Hz, 1H, C-6), 6,0 (m, 1H, C-7), 6,75, 6,88, 6,95 (3s,
1H hver, 2 C02CH(CgH5)2, 1-tiazol-proton).
h) [ 5S- [ 5a, 6 3, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-[( 1- karboksy-1- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- 5- oksyd- trifluoracetatsalt
En oppløsning av 585 mg av difenylmetylester-produktet fra del (g) røres med 0,7 ml anisol, 5,5 ml tørt metylenklorid og
1,5 ml trifluoreddiksyre ved 0° i 2 1/2 timer og ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlene fjernes i vakuum og residuet finfordeles med eter for å gi 294 mg [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazoly1)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-trifluoracetatsalt.
En oppløsning av 250 mg av dette produkt i en blanding av
3,5 ml metylenklorid og 1 ml trifluoreddiksyre røres med 73 ml m-klorperbenzoesyre ved 0° i 10 minutter. Blandingen konsentreres i vakuum og finfordeles med eter, og dette gir 256 mg [5S-[5a,63, 7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]-acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-trifluoracetatsalt, sm.p. 214-218° (spaltn. (mørkner ved 147<w>).
Analyse for C^H^NgO^F^
Beregnet: C 35,34, H 3,11, N 17,67, F 7,99, S 13,48
Funnet: C 40,07, H 4,56, N 15,99, F 4,89, S 12,35
i) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]-[[( 2- amino- 4- tiazoly1)-[( 1- karboksy-1- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriums alt
Trifluoracetatsaltproduktet fra del (h) behandles med et molart overskudd av natriumbikarbonat i samsvar med fremgangsmåten fra eksempel 1 (f), og dette gir [5S-[5a,63,7a (Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]- 3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt.
E ksempel 3
[ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazoly1)[( 1- karboksy- lmety letoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksy1-s yre- 5- oksyd- dinatriumsalt
Produktet fra eksempel 2 kan også fremstilles i henhold
til den følgende fremgangsmåte.
a) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazoly1)[( 1- difenyl-metoksykarbony1- 1- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- y1) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- sulfoksyd-difenyImetylester
En oppløsning av difenylmetylester-produktet fra eksempel
2 (g) (93 mg, 0,1 mmol) i 2 ml metylenklorid avkjøles til 0° og
20 mg (0,1 mmol) m-klorperbenzoesyre tilsettes. Efter
30 minutter vaskes løsningen med natriumbikarbonat-løsning, tørres, og løsningsmidlet inndampes, og dette gir [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl][(1-difenyImetoksy-karbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)-tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-sulfoksyd-di fenylmetylester.
b) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazoly1) [ ( 1- karboksy-l- mety le toksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriumsalt
Difenylmetylester-produktet fra del (a) behandles med en blanding av trifluoreddiksyre og anisol i metylenklorid i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 2 (h), og dette gir [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metoksy-etoksy ) imino]acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-y1)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-trifluoracetatsalt.
Dette trifluoracetatsalt-produkt behandles med et molart overskudd av natriumbikarbonat i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1 (f), og dette gir [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4- tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt Eksempel 4
[ 5S-[ 5a, 63, 7a-( Z) ] ]- 7-[ [ ( 2- amino- 4- tiazolyl) [ ( 1- karboksy- lmety letoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[( aminokarbonyloksy)- metyl]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- dinatriumsalt ( dvs. 3~ sulfoksyd, syn- isomer)
a) [ 6R-[ 6a, 73( Z)]]- 7- [ [( 2- amino- 4- tiazoly1) [( 1- difenylmetoksykarbonyl- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[( aminokarbonyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
En oppløsning av 417 mg [6R-[6a,73]]-7-amino-3-[(aminokarbonyloksy )metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester (fremstilt som angitt i US-patentskrift 4.138.555 og med smeltepunkt på 135-139° fra kloroform) og 417 mg 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-difenylmetoksy-karbony 1-1-mety letoksy ) iminoeddiksyre fra eksempel 2 (f) røres i 7 ml dimetylformamid med 146 mg N-hydroksybenzotriazol ved 0°. En løsning av 196 mg dicykloheksylkarbodiimid i 3 ml dimetylformamid tilsettes. Efter 25 timer opparbeides reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 2 (g) for å gi et urenset produkt som blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket gir 512 mg [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[(1-difenylmetoksykarbonyl-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[(aminokarbonyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenyImetylester: NMR (CDC13.) 1,65 (s, 6H, (CH^), 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6, C-3', NH2), 6,67, 6,87, 6,93 (s, 1H hver, tiazol-H pluss 2 CH(CgH5)2). b) . [5 S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl) [ 1- difenylmetoksykarbonyl- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[( aminokarbonyloksy) metyl- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd- difenyImetylester En oppløsning av 312 mg av ester-produktet fra del (a) i 6 ml metylenklorid avkjøles til 0° og en løsning av 73 mg m-klor perbenzoesyre i 4 ml metylenklorid tilsettes. Efter 15 minutter vaskes den resulterende oppløsning med en blanding av fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning og natriumbisulfitt-oppløsning, tørres, og oppløsningsmidlene inndampes. Residuet renses ved preparativ TLC på silikagel, hvilket gir 268 mg [5S-[5a,63,7a (Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksykarbonyl-1-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[(aminokarbonyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-difenylmetylester: NMR (CDC13-CD30D) 1,6 3 (s, 6H, (CH3)2), 3,28 og 3,70 (d av d, 2H, J=14 Hz, C-2), 4,70 (d, 1H, J=5Hz, C-6), 4,75 og 5,30 (d av d, 2H, J = 14 Hz, C-3'), 6,18
(d, 1H, J= 5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 og 6,87 (s, 1H hver, tiazol-H og 2 CH(C6H5)2).
c) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazoly1) [ ( 1- karboksy-l- mety letoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[( aminokarbonyloksy)-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- 5- oksyd- trifluoracetat- salt
En oppløsning av 268 mg av difenylmetylester-produktet fra del (b) i 6 ml metylenklorid og 0,375 ml anisol avkjøles til 0° og 1,5 ml trifluoreddiksyre tilsettes. Efter 3 1/2 timer fjernes løsningsmidlet i vakuum og residuet finfordeles med eter, og dette gir 172 mg [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-%(1-karboksy-l-métyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[(aminokarbonyloksy )metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-trifluoracetat-salt, sm.p. > 250°
(R^ = 0,21, silikagel, butanol-eddiksyre-vann (3:1:1)).
d) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl] [ ( 1- karboksy-1- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[( aminokarbonyloksy)-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriumsalt
Trifluoracetatsalt-produktet fra del (c) behandles med et molart overskudd av natriumbikarbonat i samsvar med fremgangsmåten i eksempel 1 (f), hvilket gir [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[(aminokarbonyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt.
Eksempler 5- 29
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1, 2 og 4, men ved anvendelse av trifluoreddiksyre-salt vist i kol. I, gir behandling med m-klorperbenzoesyre 3~sulfoksydet vist i kol. II. Ytterligere behandling med natriumbikarbonat i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1 (f) gir natriumsaltet vist i kol. III
Ved å innsette kaliumbikarbonat istedenfor natrium-bikarbonat ved fremgangsmåtene i henhold til eksemplene 1 til 29, oppnår man selvsagt det tilsvarende kaliumsalt.
De forbindelser hvor R2og R~ikke er like, er selvsagt blandinger av diastereomerer på grunn av det asymmetriske karbonatom. Disse forbindelser kan oppnås i D-, L- eller D,L-isomer form i avhengighet av den optiske aktivitet til sulfid-utgangsmaterialet.
De endelige produkter fra eksemplene 5 til 29 oppnås i
syn- eller anti-konfigurasjon i avhengighet av konfigurasjonen ti 1 sulfid-cefalosporin-utgangsmaterialet.
Eksempel 30
[5 S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksymetyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriumsalt
Produktet fra eksempel 1 kan også fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte. a) [ 5S-[ 5a, 63, 7a]- 3-[( acetyloksymetyl]- 7- amino- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd-d ifenylmetylester ( dvs. 3~ sulfoksyd) og .
[ 5R-[ 5a, 6a, 73]]~ 3-[( acetyloksy) metyl]- 7- amino- 8- okso- 5- tia-l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd-d ifenylmetylester ( dvs, a- sulfoksyd)
En oppslemning av 50 g 7-aminocefalosporansyre (7-ACA) i
1 liter vann røres magnetisk mens t-oktylamin tilsettes dråpevis, og dermed opprettholdes pH mellom 7 og 8. Efter 1 time filtreres det uoppløste faste stoff (celitt) og filtratet behandles med en løsning fremstilt ved å justere en blanding av 10 ml t-oktylamin og 20 ml vann til pH 8,0 med 6N saltsyre. Den resulterende løsning behandles så med 10 ml salicylaldehyd. Efter 2 minutter dannes et fast stoff, og efter 5 minutter tilsettes ytterligere 10 ml salicylaldehyd. Oppslemningen røres i ytterligere 10 minutter, avkjøles til 0° i 4 1/2 timer og filtreres. Filter-kaken oppslemmes to ganger med 300 ml kaldt vann og filtreres. Den våte kake tørres ved 60° i vakuum over store mengder P2°5 for å gi 66 g av lysebrun fast 7-salicylaldiminocefalosporansyre-t-oktylamin-salt.
En oppslemning av 25,25 g (0,05 mol) av ovennevnte t-oktylamin-salt (pulverisert med en morter og morterstang) i
250 ml tørr acetonitril behandles med 9,5 g (0,05 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter 10 minutter tilsettes en løsning av 9,7 g (0,05 mol) difenyldiazometan i 50 ml acetonitril i løpet av 15 minutter. Efter 1 time filtreres oppslemningen, det faste stoff vaskes med acetonitril og de kombinerte filtrat og vaskevæsker inndampes i vakuum. Den resulterende olje kromatograferes på en kolonne med 300 g silikagel eluert med metylenklorid. Fraksjonene (500 ml) 2-3 inneholder 7,5 g av det ønskede difenylmetylester-produkt pluss noen forurensninger med høyere R f (kontrollert med silikagel TLC med 3:1 kloroform-etylacetat-fremkalling); fraksjonene 4-11 inneholder 12,3 g ren 7-salicylaldiminocefalosporansyre-difenylmetylester;
NMR (CDC13) 6 1,97 (s, 3H, CH3C0), 3,23 og 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 og 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99
(d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (utbredet d, J = 5 Hz, 1H, C-7) ; 6,62-7,60 (m, ca. 15H); 9,07 (bred s, 1H, -CH=N-).
En oppløsning av 12,3 g (0,023 mol) av det ovennevnte difenylmetylesterprodukt i 125 ml metylenklorid avkjøles til 0°, og en oppløsning av 4,6 g (0,023 mol) 85%ig m-klorperbenzoesyre i 70 ml metylenklorid tilsettes i løpet av 15 minutter. Efter én time vaskes oppslemningen med en blanding av 100 ml 5%ig natriumbikarbonat og 50 ml 6%ig natriumsulfitt-oppløsning. Det organiske skikt tørres og inndampes i vakuum. Den resulterende olje krystalliseres fra 70 ml etylacetat, hvilket gir 8,7 g av en blanding av a- og 3-sulfoksyder. Et annet utbytte på 1,5 g av en blanding av a- og 3-sulfoksyder oppnås også. Hoved (a-) isomeren har lavere felt acetat-metyl (2,02 ppm) og C-2 kvartett (3,57 og 4,10 ppm) sammenlignet med dem til underordnede (3-) isomer (1,97, 3,26 og 3,94 ppm, henholdsvis).
En oppslemning av 10 g (0,018 mol) av ovennevnte 7-salicy1-aldiminocefalosporansyre-difenylmetylester, a- og 3~sulfoksyd-blanding, i 100 ml etylacetat behandles med 3,42 g (0,018 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter 5 1/2 timer tilsettes 300 ml eter og det gummiaktige faste stoff finfordeles, filtreres, og vaskes to ganger med eter. Det fuktige faste stoff oppløses i 200 ml etylacetat og løsningen vaskes med 100 ml 5%ig natrium-bikarbonat-oppløsning, tørres og inndampes for å gi 8,0 g residuum. Kromatografi på en kolonne med 300 g silikagel eluert med 3:1 kloroform-etylacetat (500 ml fraksjoner) gir: fraksjon 3, 1,0 g utvunnet 7-salicylaldiminocefalosporansyre-difenylmetylester; fraksjonene 6-16, 4,5 g [5R-[5a,6a,73]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-difenylester (dvs. a-sulfoksyd-isomer): NMR (CDC13) 6 2,00 (CH3C00-); 3,43 og 4,06 ppm
(AB q, C-2); fraksjonene 22-30 (elueringsmiddel forandret til etylacetat efter fraksjon 16) 1,5 g [5S-[5a,63,7a]]-3-[ (acetyloksy )metyl]-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre-5-oksyd-difenylmetylester (dvs. 3-sulfoksyd-isomer) : NMR (CDC13) 6 2,10 (CH3C00-) ; .2,97 og 3,54 ppm
(AB q, C-2) .
b) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksy) mety1]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)[( 1- difenylmetoksykarbonyl- 1- metyletoksy) imino]-acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2, 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- 5- oksyd- difenylmetylester
Iminoeddiksyre-hydrokloridsalt-produktet fra eksempel 2 (e)
(230 mg, 1 mmol) og 3_sulfoksyd-difenylmety1-esteren fra del (a)
(454 mg, 1 mmol) oppløses i 3 ml tørt dimetylformamid. En
løsning av dicykloheksylkarbodiimid (206 mg, 1 mmol) i 4,5 ml vannfritt tetrahydrofuran settes til blandingen. Efter røring ved romtemperatur i 9 timer hensettes blandingen ved 0-5°
natten over. Utfelt dicykloheksylurinstoff fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum ved 40°. Residuet oppløses i etylacetat, vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning og så
med vann, og tørres til sist (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk gir et residuum som renses ved kromato-grafering på silikagel, hvilket gir som et skum [5S-[5a,63,7a(Z)]]-3- [(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenylmetoksy-karbony1-1-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-difenylmetylester.
c) [ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-tiazolyl)[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- dinatriumsalt
Difenylmetylester-produktet fra del (b) behandles med
anisol og trifluoreddiksyre som angitt i eksempel 2 (h) for å fjerne difenylmetylester-gruppene og gi [5S-[5a,63,7a(Z)]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazoly1)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-trifluoracetatsalt.
Dette trifluoracetatsalt behandles så med et molart overskudd av natrium-bikarbonat i samsvar med fremgangsmåten i eksempel 1 (f) for å gi [5S-[5a,63,7a(Z)]]-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazoly1)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]-acetylamino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt.
Eksempel 31
[ 5R-[ 5a, 6a, 73( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)-[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 5- oksyd- dinatriumsalt
( dvs. 2- sulfoksyd, syn- isomer)
a) [ 5R-[ 5a, 6a, 73( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-t iazolyl)[( 1- difenylmetoksykarbony1- 1- metyletoksy) imino]-acetyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-k arboksylsyre- 5- oksyd- difenyImetylester
En kald oppløsning av 476 mg (1 mmol) av iminoeddiksyre-hydrokloridsaltpEoduktet fra eksempel 2 (e), 0,159 ml (1 mmol) dietylanilin,. 227 mg (1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 153 mg (1 mmol) N-hydroksybenzotriazol i 10 ml dimetylformamid røres i 1 time, og så tilsettes 454 mg (1 mmol) av a-sulfoksyd-difenyl-metylesteren fra eksempel 30 (a). Efter røring ved romtemperatur i 4 timer konsentreres reaksjonsblandingen til ca. 1 ml, fortynnes med 150 ml etylacetat, vaskes tre ganger med 100 ml 0,5N HC1, vaskes med mettet NaCl, tørres over Na-jSO^og inndampes til tørrhet, hvilket gir 550 mg urenset produkt. Rensning ved kromatografi gir 218 mg [5R-[5a,6a,73(Z)]]-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-difenyImetoksykarbony1-1-mety letoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-difenylmetylester: NMR (CDC13) 1,65 og 1,70 (s, 3H, (CH^C), 2,03 (s, 3H, CH3C0) , 3,83 (2H, d av d, J = 17 Hz, C-2), 4,60 (1H, d, J=5Hz, C-6),
5,03 (2H, d av d, J = 14 Hz, C-3CH2), 5,50 (1H, m, C-7), 6,83,
6,91, 7,03 (s's, 2 CH(C,HC)_ og 1-tiazol-H).
D D2.
b) [ 5R-[ 5a, 6a, 73( Z)]]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[( 2- amino- 4-t iazolyl)[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- trifluoracetatsalt
En oppløsning av 217 mg av difenylmetylesterproduktet fra del (a), 0,25 ml anisol, 2 ml metylenklorid og 0,5 ml trifluoreddiksyre røres i 1 1/2 time ved 0° og 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlene fjernes i vakuum og residuet finfordeles med heksan-eter og tørres, hvilket gir 151 mg [5R-[5a,6a,73(Z)]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazoly1)-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-trifluoracetatsalt: NMR (CDC13-CD30D) 1,63 og 1,68 (s's, 3H, (CH^C), 2,10
(s, 3H, CH3C0), 4,87 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d,
J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1-tiazol-H).
c) [ 5R-[ 5ot, 6a, 7P( Z)]]- 3-[ ( acetyloksy) metyl ]- 7- [ [ ( 2- amino- 4-t iazolyl) [ ( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl] amino]-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd- dinatriumsalt
Trifluoracetat-saltproduktet fra del (b) behandles med et molart overskudd av natriumbikarbonat i henhold til fremgangsmåten
n
i eksempel 1(f) for å gi [5R-[5a,6a,73(Z)]]-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt.
0
Eksempler 32- 42
Ved å følge fremgangsmåtene i eksemplene 30 og 31, men ved anvendelse av 7-aminocefalosporansyreester-sulfoksyder vist i kol. I og iminoeddiksyreesteren vist i kol. II, oppnås det acylerte esterprodukt vist i kol. III. Fjerning av de ester-beskyttende grupper gir syren vist i kol. IV, som så kan omdannes til natrium- eller kalium-saltformer.
Dessuten er de forbindelser hvor R2og R-. ikke er like, selvsagt optisk aktive på grunn av det asymmetriske karbonatom.
Disse forbindelser kan oppnås i D-, L- eller D,L-isomer form
i avhengighet av den optiske aktivitet til iminoeddiksyren i kol. II.
Eksempel 4 3
[ 5S-[ 5a, 63, 7a( Z)]]- 3-[[ 4-( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 7-[[( 2- amino- 4- tiazolyl)[( 1- karboksy- l- metyletoksy) imino] acetyl]-amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-5- oksyd ( dvs. &- sulfoksyd, syn- isomer)
En blanding av 0,005 mol av dinatriumsalt-produktet fra eksempel 1, 0,0075 mol 4-pyridinkarboksimid, 12 g kaliumtiocyanat og 7,5 ml vann oppvarmes ved 50° i 24 timer. Den resulterende løsning føres gjennom en kromatografisk kolonne fylt med
h
lonebytteren^Amberlite XAD-2. Kolonnen vaskes med vann og tittelforbindelsen elueres med en blanding av vann:metanol (8:2). Metanolen avdampes fra eluatet og den vandige løsning lyofiliseres. Den amorfe rest finfordeles med eter og filtreres under sug for å gi [5S-[5a,63,7a (Z)]]-3-[[4-(aminokarbonyl)-pyridino]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazoly1)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd.
På lignende måte, ved anvendelse av dinatriumsaltproduktet fra eksempel 31 ved den ovennevnte fremgangsmåte, oppnås det tilsvarende a-sulfoksydprodukt.
Eksempler 44- 51
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 43, men ved anvendelse av cefalosporansyre-dinatriumsaltet vist i kol. I og pyridin-forbindelsen vist i kol. II, oppnås produktet vist i kol. III.
Produktene i eksemplene 44 til 51 oppnås som a- eller 3-sulfoksyder og i syn- eller anti-konfigurasjon i avhengighet av konfigurasjonen til 3-acetoksymetyl-utgangsmaterialet vist i kol. I. Dessuten, når R^og er forskjellige, oppnås produktene i D-, L- eller D,L-isomer form i avhengighet av den optiske aktivitet til utgangsmaterialet vist i kol. I.
Eksempel 52
[ 5R-[ 5a,^ g, 73 ( Z)]]- 7-[[ ( 2- amino- 4- tiazoly1) [( 1- karboksy- l-metyletoksy) imino] acetyl] amino]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksy1-syre- 5- oksyd- dinatriumsalt ( dvs, a- sulfoksyd,- syn- isomer)
0,002 mol av dinatriumsalt-produktet fra eksempel 31 bringes i løsning i 100 ml av en fosfat-buffer ved en pH på 6,4. Så tilsettes 0,0024 mol 1-mety1-lH-tetrazoly1-2-tiol. Løsningen oppvarmes ved 60° i 6 timer. Efter avkjøling justeres pH til 7,0, og løsningen kromatograferes på ionebytterharpiksen Amberlite XAD-2. Fraksjonen som inneholder det ønskede produkt, frysetørres, og dette gir [5R-[5a,6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetyl]amino]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksydTdinatri umsalt.
På lignende måte, ved anvendelse av dinatriumsalt-produktet n
fra eksempel 30 ved ovennevnte fremgangsmåte, oppnås 3~sulfoksyd-produktet i eksempel 2.
Eksempler 53- 61
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 52, men ved anvendelse av cefalosporansyre-dinatriumsaltet vist i kol. I og tiolen vist i kol. II, oppnås produktet vist i kol. III.
Produktene i eksemplene 53 til 61 oppnås som a- eller 3-sulfoksyder og i syn- eller anti-konfigurasjon i avhengighet av konfigurasjonen til 3-acetoksymety1-utgangsmaterialet vist i kol. I. Dessuten, når R2og R 3 er forskjellige, oppnås produktene i D-, L- eller D,L-isomer form i avhengighet av den optiske aktivitet til utgangsmaterialet vist i kol. I.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for syntese av forbindelser^med formelen (^^'^^
• hvor ^ /• /! R betyr hydrogen, natrium, kalium, benzyl, p-metoksybenzy 1, ^ ZJLx-^ difenylmetyl, t-butyl, -CH«-0-lavere alkyl, - tyf^ O. )
alkyl eller
^ er i a-konfigurasjon og er hydrogen eller metoksy, R2 og R^ er uavhengig valgt fra metyl, etyl, n-propyl og i-propyl,<R> ^ er hydrogen, inatrium, kalium, -Ci^-C^lavere alkyl,
alkyl eller
Ri- or hydrogen eller lavere alkyl, X er hydrogen,
Rg er hydrogen eller lavere alkyl, R- er hydrogen, lavere alkyl,
eller - (CH2) -N-(lavere alkyl)2 , Rg er hydrogen, natrium eller kalium, og n betyr et helt tall fra 1 til 4, og når X er pyridinium eller karbamoyl-substituert pyridinium kan forbindelsene strukturelt ha formelen
hvor Z er hydrogen eller karbamoyl, hvilken omfatter, ( Zj når X er hydrogen, -0-CO-lavere alkyl, -0-CO-NH2 , å acylere en ester med formelen med en trityl-beskyttet forbindelse med formel for å oppnå et mellomprodukt med formelen
v - g D fjerne trityl og R0 ester-beskytténde grupper, for å oppnå — —- \ o TTi en forbindelse med formelen: •Lffiyvai-^ JJJ
fhvor Rg er hydrogen,j ^-oksydere forbindelsen med^formel__III for å oppnå det tilsvarende PJ 3-sulf oksyd med f o r m e 1 I j e l"le r acylere en ester med formel IV med en formyl-beskyttet forbindelse med formelen for å oppnå et mellomprodukt méd formelen
behandle forbindelsen med formel XI med en syre for å fjerne den ^ jy^ formy1-beskyttende gruppe, hvilket gir forbindelser med formel III, og så oksydere forbindelsene med formel III til de tilsvarende / i .^ > 3-sulf oksyder med formel I eller fjerne formyl-gruppen før /^_. acylerings-trinnet for å danne forbindelsene med formel III; [ n Hmj ^^. „ " ——— øn^Æ^tø., eller nar
og
i formel III, omsette en forbindelse med formel III hvor R er hydrogen og
med pyridin eller en karbamoyl-substituert pyridin, eller når
i formel III, omsette forbindelsen med formel III hvor R er hydrogen og
r med et merkaptan med formelen
NO801052A 1979-04-12 1980-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater NO801052L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/029,417 US4237128A (en) 1979-04-12 1979-04-12 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801052L true NO801052L (no) 1980-10-13

Family

ID=21848908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801052A NO801052L (no) 1979-04-12 1980-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4237128A (no)
JP (1) JPS55141489A (no)
AU (1) AU538177B2 (no)
BE (1) BE882758A (no)
CA (1) CA1147323A (no)
CH (1) CH653035A5 (no)
DE (1) DE3013966A1 (no)
DK (1) DK157580A (no)
FR (1) FR2465737A1 (no)
GB (1) GB2049675B (no)
HU (1) HU182686B (no)
IE (1) IE49657B1 (no)
IT (1) IT1149833B (no)
LU (1) LU82352A1 (no)
NL (1) NL8002126A (no)
NO (1) NO801052L (no)
NZ (1) NZ193317A (no)
PH (4) PH15386A (no)
SE (1) SE8002769L (no)
ZA (1) ZA801787B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE878514A (fr) * 1978-09-04 1980-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
AR229882A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
NL7908390A (nl) * 1978-11-17 1980-05-20 Glaxo Group Ltd Cefalosporinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten.
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
GR75706B (no) * 1980-06-30 1984-08-02 Sanofi Sa
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
DE3045805A1 (de) 1980-12-05 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
US4336253A (en) * 1981-03-11 1982-06-22 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2517309A1 (fr) * 1981-12-01 1983-06-03 Sanofi Sa Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant
US4394503A (en) * 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
US4783443A (en) * 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
JP2007503447A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 リヴァアックス ファーマスーティカルズ，エルエルシー 神経治療セファゾリン経口投与組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641014A (en) * 1968-10-03 1972-02-08 Lilly Co Eli Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides
US4091209A (en) * 1971-05-14 1978-05-23 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl or naphthylacetamido)]cephalosporins having a 2-haloalkylcarbamoyloxymethyl group at the 3-position
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US4138555A (en) * 1971-05-14 1979-02-06 Glaxo Laboratories, Limited (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides
US4075337A (en) * 1972-07-18 1978-02-21 Gist-Brocades N.V. Methods of combatting bacterial infections in warm-blooded animal with cephalsporin R-sulfoxide
US4084049A (en) * 1972-10-20 1978-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cepham derivatives
US4095021A (en) * 1973-12-21 1978-06-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
SE439312B (sv) 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
SE438859B (sv) * 1978-05-26 1985-05-13 Glaxo Group Ltd 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav
AR229882A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
IT1116187B (it) * 1978-05-26 1986-02-10 Glaxo Group Ltd Antibiotici cefalosporinici composizioni che li contengono e relativo procedimento di produzione

Also Published As

Publication number Publication date
GB2049675A (en) 1980-12-31
AU538177B2 (en) 1984-08-02
GB2049675B (en) 1983-05-18
IE800669L (en) 1980-10-12
PH19111A (en) 1986-01-06
PH15386A (en) 1982-12-23
FR2465737B1 (no) 1984-04-27
CA1147323A (en) 1983-05-31
ZA801787B (en) 1981-03-25
PH18939A (en) 1985-11-14
NL8002126A (nl) 1980-10-14
LU82352A1 (fr) 1980-12-16
IT1149833B (it) 1986-12-10
DE3013966A1 (de) 1980-11-20
IE49657B1 (en) 1985-11-13
AU5695380A (en) 1980-10-16
JPS55141489A (en) 1980-11-05
IT8021343A0 (it) 1980-04-11
CH653035A5 (de) 1985-12-13
SE8002769L (sv) 1980-12-12
BE882758A (fr) 1980-10-13
FR2465737A1 (fr) 1981-03-27
NZ193317A (en) 1984-04-27
US4237128A (en) 1980-12-02
HU182686B (en) 1984-02-28
DK157580A (da) 1980-10-13
PH17514A (en) 1984-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO801052L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-derivater
US6388070B1 (en) Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
EP0121244B1 (en) Cephalosporin derivatives
US7452990B2 (en) Intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates
NO881531L (no) Acylderivater.
JPH03264590A (ja) 新規セファロスポリン誘導体
IE56647B1 (en) Cephalosporin derivatives
CA1154434A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4- thiazolyl oximino]cephalosporins
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
IE59123B1 (en) Cephalosporanic acid derivatives
EP0132394A1 (en) Improvements in or relating to the preparation of 3-exomethylene cephalosporins
US4224441A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
NO891044L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater.
NZ187392A (en) Acyl derivatives of certain cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
US5585372A (en) Tricyclic cefem sulphones
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
EP0481441B1 (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
GB2068958A (en) 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
KR950008320B1 (ko) 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
US4166178A (en) 3-acyloxymethyl-cephem compounds
US5587373A (en) 2-acyloxycephem derivatives
EP0136177A2 (en) 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents
GB2061276A (en) Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)- oximino] cephalosporins
EP0178527A2 (en) Cephalosporin compounds and process for their preparation