NO800868L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelserInfo
- Publication number
- NO800868L NO800868L NO800868A NO800868A NO800868L NO 800868 L NO800868 L NO 800868L NO 800868 A NO800868 A NO 800868A NO 800868 A NO800868 A NO 800868A NO 800868 L NO800868 L NO 800868L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- amino
- substituted
- reaction
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- -1 2-substituted amino-inosine Chemical class 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylguanidine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN1 NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005097 arteria cerebelosa anteroinferior Anatomy 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl(phenyl)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=CC=C1 XDSYAIICRRZSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical class C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVBGZYMNGAXAT-NFBAFIMDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(5-amino-4-cyanoimidazol-1-yl)-3,4-di(propanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl propanoate Chemical compound CCC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)CC)[C@@H](COC(=O)CC)O[C@H]1N1C(N)=C(C#N)N=C1 HRVBGZYMNGAXAT-NFBAFIMDSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- VAPIAHQTQHBYRF-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(4-ethoxyphenyl)guanidine Chemical compound OC(O)=O.CCOC1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 VAPIAHQTQHBYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NROPRCUPBJFONT-UHFFFAOYSA-N methyl n'-phenylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=NC1=CC=CC=C1 NROPRCUPBJFONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 2,6-diaminonebularinforbindelser. Nærmere, bestemt, vedrorer oppfinnelsen en kommersielt 18nn-som metode for å fremstille N -substituerte 2,6-diaminonebulariner med formelen
hvor R er fenyl som kan. være substituert, og deres syreaddisjonssalter.
De ovennevnte forbindelser (i).og deres salter har en utmerket virkning på kransarteriene som et karut-vidende middel og hemmer opphopning av plater og er således av verdi som utvidende middel på hjertets kransarterier, hemmende middel for opphopning av plater o.l. (Se U.S. patent nr. 3.936.439 av 3.2.1976). Blant hittil kjente prosesser for fremstilling av de ovennevnte forbindelser (i) nevnes en fremgangsmåte som består i å omsette et 2-halogenadenosin med et amin med formel R-NfL, hvor R har den samme betydning som foran, og en fremgangsmåte som består av trinn hvor man omsetter et 2-halbgeninosin med det ovennevnte amin, for å fremstille 2-substituerte amino-inosin, erstatte 6-hydroksylgruppen av dette med en reaktiv gruppe (f.eks. halogen, merkapto eller alkyltio) og underkaste forbindelsen ammonolyse (se det U.S. patent nr. som er nevnt, ovenfor). Disse kjente fremgangsmåter krever imidlertid alle minst seks reaksjonstrinn fra utgangs-materialet 5-amino-l(3-D-ribofuranosylimidazol-4-karboks- amid (heretter forkortet til AICAr), som er et fermenter-ingsprodukt, til sluttproduktet (I) og gir bare forbind-* eisen (i) 'i utilfredsstillende utbytte. Disse fremgangsmåter har videre den ulempe som ligger i bruk av mellom-stoffer som ikke er lette å håndtere.
Under den situasjon som er nevnt ovenfor, har foreliggende patentsbkere utfort omfattende forsok for å utvikle en mer industrielt lonnsom metode for å fremstille forbindelsen (I), og har uventet funnet at forbindelsen (i) kan frembringes i godt utbytte ved å omsette en forbindelse med formelen
1 2- • 3 hvor R , R og R , uavhengig av hverandre, er hydroksyl som kan være beskyttet, som er lett å håndtere og som kan fremstilles i godt utbytte via 2 eller 3 trinn fra AICAr, med en forbindelse med formelen
hvor R har den samme betydning som ovenfor og X er amino som kan være substituert eller lavere alkyltio, og, om nodvendig, underkaste den resulterende forbindelse en behandling for fjerning av beskyttende grupper på hydroksyl-
ene. Disse resultater ble fulgt av ytterligere undersøk-elser som har endt med den foreliggende oppfinnelse.
-I overensstemmelse med en forste side ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer oppfinnelsen således en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse (i)
i godt utbytte, som består i å omsette en forbindelse (II) med en forbindelse (III) og, om nodvendig, underkaste den resulterende forbindelse en behandling for fjerning av beskyttelsesgrupper.
I overensstemmelse med en annen side, tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse (i) i godt utbytte i 3 eller 4 trinn ved hjelp av en forbindelse (II) fra AICAr.
Når gjelder formelen (II), kan beskyttelsesgruppene på beskyttede hydroksyler for R 1 , R 2 og R-3'f.eks. være karboksylsyre-deriverte acylgrupper som kan være alifatiske, aromatiske, heterocykliske, mettede eller umettede og som f.eks. kan være acetyl, propionyl, kaproyl, benzoyl, toluoyl, furoyl etc, alkoksykarbonylgrupper såsom metoksykarbonyl, butoksykarbonyl o.l., nitrogrupper, sulfonylgruppe, isopropylengruppe, alkoksyalkylidengruppe etc. Blant disse benyttes fortrinnsvis acyigruppen av karboksylsyre med 4 eller færre karbonatomer eller en aromatisk karboksylsyre med fra 7-8 karbonatom og spe-12
siélt propionyl som er mest foretrukket. Alle R , R og R^ 3 kan være beskyttede hydroksyler eller delvis beskyttede
2 3
hydroksyler, f.eks. kan bare R og R være beskyttet, eller
12 3
alle R , R og r kan være ikke-b.eskyttede hydroksyler. Beskyttelsesgruppene for disse beskyttede hydroksyler spal-tes vanligvis i reaksjonen mellom forbindelsen (II) med forbindelsen (III), men, om nodvendig, kan de lett fjernes på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling med en base såsom vandig ammoniakk, et alkalimetall o.l. når beskyttelsesgruppen er acyl, katalytisk reduksjon når" beskyttelsesgruppen er nitro, eller behandling med en syre såsom maursyre, eddiksyre, saltsyre o.1..når beskyttelsesgruppen er isopropyliden.
Fenylgruppen som representeres ved R i formelen (III) kan substituertes med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl, Tcarbamoyl som kan være substituert eller lavere alkanoyl. Eksempler på halogen er klor, brom, fluor etc. Den lavere alkyl kan være rette eller forgrenede alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, heksyl etc. og spesielt de som har 4 eller mindre karbonatomer er foretrukket. Lavere alkoksyl kan være rett.eller forgrenet alkoksyl, f.eks. metoksy, t-butoksy, heksoksy etc, og spesielt er de med 4 eller mindre karbonatomer foretrukket. Eksempler på karbamoyl som kan være substituert er lavere alkyl-' substituert karbamoyl, f.eks. metylkarbamoyl, dimetylkarba-moyl, etylkarbamoyl, butylkarbamoyl o.l., aromatisk hydro-karbon- substituert karbamoyl, f.eks. fenylkarbamoyl o.l.
og likeledes morfolinokarbonyl, piperidinkarbonyl etc. Eksempler på alkyl i lavere alkanoyl er de samme som er nevnt under lavere alkyl. Fenylgruppen kan ha én eller flere substituenter som er beskrevet ovenfor i tilfeldige stillinger på ringen.
Substituenten X i formelen (III) representerer amino som kan være substituert eller lavere alkyltio, og substituenten på aminogruppen er fortrinnsvis den samme gruppen som R, men kan være forskjellig fra R. Lavere alkyldelen av lavere alkyltio er fortrinnsvis en som har 4 eller mindre karbonatomer såsom f.eks. metyl, etyl, isopropyl, butyl, t-butyl o.l.
Forbindelsene som representeres ved formelen
(III), f^eks. difenylguanidiner som kan være substituerte, kan lett frembringes ved fremgangsmåten beskrevet i f.eks. "Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft", bind 2, side 460 (1869) eller en tilsvarende fremgangsmåte; fenyl-guanidiner som kan være substituert kan lett frembringes ved fremgangsmåten beskrevet i f.eks. "Journal of the Amer-ican Chemical Society", bind 51, side 477 (1929) eller i fremgangsmåter tilsvarende dette, og fenyl-S-alkylisotio-ureaer kan lett frembringes ved fremgangsmåten beskrevet i f.eks. "Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft", bind 14, side 1489 (1881) eller ved tilsvarende fremgangsmåter. -Når man omsetter en forbindelse (II) med en forbindelse (III) i overensstemmelse med oppfinnelsen, benyttes forbindelsen (III) vanligvis i en mengde som minst er en ekvimolar mengde og fortrinnsvis ca. 1,2 - 5 mol pr.
mol forbindelse (II). Vanligvis utfores reaksjonen helst i nærvær av anilin eller et derivat av dette representert ved formelen:
hvor R er som definert ovenfor.
Denne reaksjonen går glatt i nærvær av anilin eller et derivat av dette, selv om tilsatsen ikke er essensiell. Reaksjonen kan utfores i nærvær av et opplbs-ningsmiddel og opplbsningsmidlet kan være av en hvilken som helst type av organiske opplosningsmidler som ikke virker negativt på reaksjonen. Eksempler på opplosnings-milder som kan brukes med hell er alkanoler (butanol, heksanol, oktanol etc), dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykoler (etylenglykol,. etylenglykoldietyleter, etylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmonometyleter, dietylenglykol, dietylenglykoldi-metyleter, etc), sekundære eller tertiære aminer (deri-blant cykliske aminer, f.eks. dietanolamin, trietylamin, pyridin, N-metylpyrrolidon, morfolin, piperidin etc.) eller en blanding av disse opplosningsmidler. Når et slikt opplosningsmiddel brukes, kan det brukes i mengder på fra 1 - 50 ganger (volumforhold), fortrinnsvis 5 - 15 ganger (volumforhold), i forhold til mengden forbindelse (II). Vanligvis går reaksjonen under oppvarming til ca. 50 - 250°C, fortrinnsvis ved ca. 100 - 200°C og helst ved 120 - 180°C. Reaksjonen kan også utfores under trykk hbyere enn atmos-færetrykket, men utfores fortrinnsvis ved atmosfæretrykk.
Når den forbindelse som er fremstilt på denne måte fremdeles har beskyttelsesgrupper på hydroksylgruppene, underkastes forbindelsen behandling for fjerning av beskyttelsesgruppene som beskrevet ovenfor, slik at den bnskede forbindelse (i) lett kan tilveiebringes..
Utgangsforbindelsen ((() beskrevet ovenfor kan frembringes i hbyt utbytte fra det ovenfornevnte AICAr i 2 eller 3 trinn. Fblgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen (i) i hoyt utbytte i 3 eller.4 trinn fra AICAr via forbindelsen (II) som er lett håndterbar, dvs. en prosess som erkarakterisert vedat man beskytter hydroksylene på AICAr fulgt av en dehydreringsreaksjon, omsetter den resulterende forbindelse som er representert med formelen
hvor R , R og R hver er beskyttet hydroksyl, med eller uten at beskyttelsesgruppene fjernes, med en forbindelse representert ved formel (III) og eventuelt fjern-er beskyttelsesgruppene fra den resulterende forbindelse.
I fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen utfores trinnet for beskyttelse av hydroksylene på AICAr ved å omsette AICAr med en forbindelse som korresponderer til
1' beskyttelsesgruppene for hydroksylene representert ved R ,
2"i 3' /
R og R^ (hvor beskyttelsesgruppene er de samme som de som er beskrevet foran for R 1, R 2 og R 3), f.eks. et reaktivt derivat av karboksylsyre eller sulfonsyre, salpetersyre, et keton, et aldehyd, ortoester o.l. Karboksylsyren som benyttes i den ovenfornevnte reaksjon kan være en ali-fatisk, aromatisk eller heterocyklisk karboksylsyre såsom eddiksyre,- propionsyre, kapronsyre, benzosyre, toluen-syre, furankarboksylsyre 0...I.... Disse karboksylsyrer benyttes vanligvis som reaktive derivater i karboksylfunk-sjonen, f.eks. et halogenid såsom et klorid, et bromid etc. eller som et syreanhydrid. Disse karboksylsyre-reaktive derivater brukes fortrinnsvis i mengder på fra 3 mol og mer og fortrinnsvis 5— 15 mol pr. mol AICAr. Reaksjonen av AICAr med de ovennevnte karboksylsyrederivat-er utfores fortrinnsvis i nærvær av et opplosningsmiddel som kan være av en hvilken som helst type så lenge som det ikke negativt påvirker reaksjonen. F.eks. kan et aromatisk hydrokarbonopplosningsmiddel såsom benzen, tolu-en, xylen o.l., et halogenert hydrokarbonopplosningsmiddel såsom diklormetan, kloroform 0.1., en organisk base såsom pyridin, trietylamin o.l. eller et surt opplosningsmiddel såsom de ovennevnte karboksylsyrer per se fortrinnsvis benyttes. Reaksjonen går vanligvis glatt ved værelses-'temperatur, men reaksjonshastigheten kan justeres ved oppvarming eller avkjbling av reaksjonssystemet, om man onsker dette.
Reaksjonen av AICAr med salpetersyre, f.eks. rykende salpetersyre, utfores ved en temperatur på fra -30 - +20°C, og fortrinnsvis fra 0 - 20°C. Rykende salpetersyre benyttes fortrinnsvis i et stort overskudd.
Reaksjonen av AICAr med sulfonsyrederivat, f.eks. et sulfonylklorid såsom metansulfonylklorid, toluensulfb-nylklorid kan lett utfores under anvendelse av 3 - 10 mol sulfonylklorid pr. mol AICAr, fortrinnsvis i nærvær av et organisk opplosningsmiddel, f.eks. pyridin etc. Reaksjons-temperaturen ér fortrinnsvis i området 10 - 30°C.
Reaksjonen av AICAr med et aldehyd, et keton eller en ortoester utfores ved å omsette AICAr med et stort overskudd, fortrinnsvis ca. 10 - 100 mol pr. mol AICAr, av aldehyd, keton eller ortoester, fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator såsom en mineralsyre (saltsyre, svovel- syre, fosforsyre etc), en Lewissyre (sinkklorid, alumi-niumklorid etc), toluensulfonsyre o.l. I denne reaksjonen kan et opplosningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen, f.eks. et organisk opplosningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, eter (f.eks. dietyleter etc.) o.l. benyttes om nodvendig. Reaksjonstem-peraturen er fortrinnsvis i området fra 0 ca.- 30°C.
Blant AICAr hvor hydroksylgruppene er beskyttet som er fremstilt på denne måte, er 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-(3-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksamid en ny forbindelse som aldri tidligere har vært beskrevet i litte-raturen, og, siden denne forbindelse kan frembringes som krystaller med relativt hbyt smeltepunkt, kan den benyttes med hell i fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i å omdanne det hydroksylbeskyttede AICAr som er frembragt som beskrevet ovenfor, til en forbindelse (II') ved en dehydreringsreaksjon. Dehydreringsreaksjonen kan oppnås ved en hvilken som helst fremgangsmåte så lenge den er istand til å omdanne karboksamidet i 4-stilling i AICAr til et karbonitril, og utfores fortrinnsvis ved å benytte et de-hydreringsmiddel i nærvær av en organisk base. Eksempler på dehydreringsmidler er fosforhalogenider (fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid etc), syre-klorider (f.eks. acetylklorid, benzoylklorid, tionyl-klorid, p-toluensulfonylklorid,: metansulfonylklorid, kar-bobenzoksyklorid etc.) o.l. Disse dehydreringsmidler kan fortrinnsvis benyttes i minst en ekvivalent mengde med hensyn til AICAr, fortrinnsvis 0,8 - ca. 3 mol pr. mol AICAr. Eksempler på organiske baser er trimetylamin, trietylamin, tri-n-butylamin, pikolin, kollidin, lutidin, pyridin o.l., og disse baser kan benyttes i minst en ekvimolar mengde med hensyn til hydroksylbeskyttet AICAr, og fortrinnsvis fra ca. 3 - 10 mol pr. mol AICAr. Vanligvis vil reaksjonen bli utfort i nærvær av et opplosningsmiddel, og opplosningsmidler såsom kloroform, diklormetan, tetra-hydrofuran, dioksan etc. kan benyttes. Reaksjonen går raskt ved værelsestemperatur, men oppvarming eller avkjbling til temperaturer fra 0 - 50°C kan utfores for å justere reak^-sjonshastigheten. Forbindelsene (II') som tilveiebringes på denne måte kan underkastes, med eller uten at den på forhånd er underkastet behandling for å fjerne beskyttelsesgrupper, cykleringsreaksjon (reaksjon med forbindelsen (III)) som beskrevet ovenfor, og den resulterende forbindelse underkastes den ovennevnte behandling for å fjerne beskyttelsesgrupper, hvis slike beskyttelsesgrupper er igjen i forbindelsen, slik at den bnskede forbindelse (I) kan frembringes.
Det N -substituerte 2,6-diaminonebularin (I)
som er frembragt på denne måte kan lett isoleres fra reak-sjonsopplosningen ved i og for seg kjente fremgangsmåter. F.eks. kan forbindelsen (i) renses ved å destillere av et eventuelt overskudd av basedg opplosningsmiddel fra reaksjonsblandingen, vasking av resten med et opplosningsmiddel såsom en lavere alkanol og deretter rekrystallisere fra vann, lavere alkanol, dimetylformamid eller en blanding av disse. Forbindelsen med formel (i) kan tilveiebringes
i form av et salt, f.eks. et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt såsom et salt med en mineralsyre (saltsyre-salt, svovelsyresalt etc.)
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har fblgende fortrinn: (1) Den bnskede forbindelse kan frembringes i hbyt utbytte. (2) Fremgangsmåten omfatter færre reaksjonstrinn enn kon-vensjonelle fremgangsmåter. (3) Fremgangsmåten krever ikke et hbytrykkskar etc. siden reaksjonen kan utfores ved atmosfæretrykk. (4) Fremgangsmåten krever ikke en katalysator, siden reaksjonen kan utfores under nbytrale til svakt alkaliske
betingelser.
(5) Dannelsen av biprodukter er begrenset og det bnskede produkt kan lett isoleres.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen illustreres videre i stbrre detalj av de etterfølgende eksempler, som
ikke begrenser oppfinnelsen.
Eksempel 1
-140 ml anilin ble tilsatt 16,3 g 5-amino-l-(2,3,5-.
tri-0-propionyl-|3-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karbonitril og blandingen ble oppvarmet til 140°C i en nitrogenstrbm. 17,0 g 1,3-difenylguanidin ble tilsatt blandingen i porsjoner og etter oppvarming av blandingen til 140 - 150°C i 7 timer, ble anilin fradestillert og 250 ml etanol ble tilsatt resten. Etter avkjbling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og rekrystallisering fra vandig butanol. og fra vann ga 7,8 g N p-fenyl-2,6-diaminonebularin. Utbytte 54,9%, smeltepunkt 246 - 247°C..
Elementæranalyse:
Beregnet for Cl6<H>18<N>6<0>4<:>C 53,62, H 5,06, N 24,45(°/o) Funnet: C 53,58, H 5,00, N 23,40(%) Eksempel 2 En blanding av 8,1 g 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-p-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karbonitril, 70 ml anilin og 5 g natriumbikarbonat ble oppvarmet til 140°C og-10 g 1,3-difenylguanidin ble tilsatt blandingen i porsjoner. Etter oppvarming av blandingen! 5 timer ble reaksjonsblandingen bearbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 og man fikk 4,2 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler. Utbytte 59,2%, smeltepunkt 246 - 247°C. Elementæranalyse: Beregnet for C-^H^NgO^: C 53,62, H 5,06, N 23,45(°/o) Funnet: C 53,60, H 5,00, N 23,53(°/o)
Eksempel 3
Til en omrbrt blanding av 50 g 5-amino-l-p-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril og 500 ml anilin ble tilsatt 90 g 1,3-difenylguanidin i porsjoner ved 150 - 155°C i en nitrogenstrbm. Etter omrbring i 5 timer under oppvarming ble anilin destillert av. 250 ml etanol ble tilsatt til resten fulgt av avkjbling, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble rekrystallisert fra vandig butanol og deretter fra vann og. ga 51,3 g N -fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler.
Utbytte 68,8%. Smeltepunkt 245 - 247°C
Elementæranalyse: Beregnet for C16<H>18<N>6<0>4<:>C 53,62, H 5,06, N 23,45(%) Funnet: C 53,58, H 4,96, N 23,28(%) Eksempel 4
En blanding av 50 g 5-amino-l-B-D-ribofuranosyl-imidazol-4-karbonitril, 300 ml dietylenglykolmonometyleter og 100 g 1,3-difenylguanidin ble omrbrt ved 150°C i en ni<t>ro<g>enstrbm i 7 timer. Opplbsningsmidlet ble fradestillert og 400 ml etanol tilsatt til resten, fulgt av avkjbling. De utfelte krystaller ble filtrert og rekrystallisert fra vandig butanol og deretter fra vann og man fikk 31 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler.
Utbytte 46,6%. Smeltepunkt 245 - 247°C
Elementæranalyse:
Beregnet for Cl6<H1>8N604: C 53,62, H 5,06, N 23,45(%)
Funnet: C 53,54, H 5,02, N 23,36(%) Eksempel 5
13,1 g S-metyl-N-fenylisotiourea ble tilsatt i porsjoner til en omrbrt blanding av 6 g 5-amino-l-B-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril og 60 ml anilin ved 160°C i en nitrogenstrbm, hvoretter blandingen ble hen-
satt for omsetning i 11 timer. Anilin ble deretter av-destillert og etanol tilsatt til blandingen, fulgt av avkjbling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og de resulterende urensede krystaller ble rekrystallisert fra vandig butanol og deretter fra vann og man fikk 2,5 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler.
Utbytte 28,0%, smeltepunkt 246 - 247°C
Elementæranalyse:
Beregnet for Cl6H18N604: C 53,62, H 5,06, N 23,45(%)
Funnet: C 53,49, H 5,15, N 23,18(%). Eksempel 6
En blanding av 5 g 5-amino-l-(2,3,5-tri-O-propionyl-B-D-ribofuranosyl)imidalzol-4-karbonitril, 50 ml anilin og
3,4 g fenylguanidinkarbonat ble omrbrt ved 130°C i en nitrogenstrbm i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsen-
trert, hvoretter metanol og ammoniakalsk vann "ble tilsatt. Etter omrbring ved værelsestemperatur i 7 timer ble blandingen konsentrert og etanol ble tilsatt til denne, fulgt av avkjbling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra vann og man fikk 2,2 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler. Utbytte 50,1%, smeltepunkt 246 247°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for Cl6<H>1Q<N>6<0>4<:>C 53,62, H 5,06, N 23,45(%) Funnet: . C 53,51, H 5,01, N: 23,38(%) Eksempel 7 (I) En blanding av 1,5 kg 5-amino-l-S-D-ribofurano-sylimidazol-4-karboksamid, 2,93 1 pyridin og 2,33 1 pro-pionsyreanhydrid ble omrbrt ved værelsestemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og 10 1 vann ble tilsatt denne, fulgt av avkjbling.
De utfelte krystaller ble oppsamlet.ved filtrering, vasket med vann og tbrket, og man fikk 2,27 kg 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-6-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksamid. Smeltepunkt 115 - 116°C. En del av produktet ble rekrystallisert fra etanol-dietyleter og man fikk den ovennevnte forbindelse som fargelbse nåler. Smeltepunkt 117 - 118°C. Elementæranalyse: Beregnet for C18H26N408: C 50,70, H 6,15, N 13,14(%)
Funnet: C 50,62, H 6,04, N 13,18(%)
(II) En opplbsning av 840.g 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-(3-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksamid, 5,4 1 diklormetan og 1,38.1 trietylamin ble aykjblt til 0°C eller mindre, og en opplbsning av 196 ml fosforoksyklorid i di-'klormetan (1,8 1) ble dråpevis tilsatt blandingen mens temperaturen ble holdt under 0°C. Etter omrbring i 1,5 timer, ble 2 liter vann tilsatt til blandingen under 0°C
og diklormetanlaget ble fraskilt. Diklormetanlaget ble vasket suksessivt med 2 1 vann, to ganger med 2 1 IN saltsyre og to ganger med 2 1 hver av en mettet vandig .natrium-kloridopplbsning og deretter konsentrert til tbrrhet under redusert trykk og man fikk 5-amino-l-(2,3,5-tri^0-propio-
nyl-3-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karbonitril som en gul-brun viskos sirup.
"Til den ovennevnte viskose sirup ble tilsatt 1,6 liter metanol og 1,6 1 ammoniakalsk vann for å opplbse substansen, og opplbsningen ble omrbrt ved værelsestemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tbrrhet og resten ble avkjblt over natten med is og man fikk 264 g 5-amino-l-6-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril som gråhvite nåler. Smeltepunkt 206 - 208°C. Elementæranalyse:
Beregnet for CgH12N404: C 45,00, H 5,04, N 23,32(%) Funnet: C 45,12, H 5,08, N 23,40(%) (III) 24,8 g fenylguanidinkarbonat ble tilsatt i porsjoner til en omrbrt blanding av 20 g 5-amino-l-(3-D-ribo-furanosylimidazol-4-karbonitril og 200 ml anilin ved 130°C i en nitrogenstrbm, fulgt av henstand i 5 timer. Anilin ble destillert av og 300 ml etanol ble tilsatt resten.
De utfelte krystaller ble filtrert og rekrystallisert fra vann og man fikk 21,6 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler. Utbytte 72,3%. Smeltepunkt 246 - 247°C Elementæranalyse: Beregnet for Cl6<H>18<N>6<0>4<:>C 53,62, H 5,06, N 23,45(%) Funnet: C 53,41, H 4,88, N 23,44(%) Eksemplene 8- 17
4-amino-l-p-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril NH ble omsatt med en forbindelse med formelen ^ ^ 2 hvor R er definert i tabellen nedenunder, på R^H -NH samme måte som beskrevet i eksempel 7 (III) for å frembringe de N 2-substituerte 2,6-diaminonebulariner (I) som er vist i tabellen nedenunder.
Eksempel 18
30 ml 4-etoksyanilin og 30 ml dietylenglykolmonometyleter ble tilsatt til 6 g 5-amino-l-(3-ribofurano-sylimidazol-4-karbonitril og 12 g 4-etoksyfenylguanidin-karbonat ble tilsatt i porsjoner til blandingen ved 150°C mens denne ble omrbrt i en nitrogenstrbm. Etter oppvarming av blandingen i 3 timer ble opplosningsmidlet destillert av og etanol ble tilsatt ti residuet, fulgt av av-kjøling. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra fortynnet alkohol og man fikk 5,5 g N p-(4-etoksyfenyl)-2,6-diaminonebularin som nesten fargelbse nåler. Utbytte 55%, smeltepunkt 177°C Elementæranalyse: . Beregnet for C18<H2>2<N>605: C 53,72, H 5,51, N. 20,09(°/o) Funnet: C 53,63, H 5,27, N 20,38(%) Eksempel 19
Til en omrbrt blanding av 20,0 g 5-amino-l-B-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril i anilin (200 ml) ble tilsatt 15,8 g fenylguanidin ved 130°C i en nitrogenstrbm. Etter at blandingen var oppvarmet i 3,5 timer ble opplosningsmidlet fordampet og vann tilsatt til resten. Utfel-lingen ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol og så fra vann og man fikk 23,0 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelbse nåler. Utbytte 80,4%. Smeltepunkt 246 - 247°C Elementæranalyse: Beregnet for Cl6H1QN604: C 53,62, H 5,06, N 23,45(%) Funnet: C 53,40, H 4,94, N23,22(%) Eksempel 20 20,0 g 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-(3-D-ribo-furanosyl)imidazol-4-karbonitril og 15,8 g fenylguanidin ble omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel 19 og dette ga 10,6 g N p-fenyl-2,6-diaminonebularin som farge-lbse nåler. Utbytte 62,9%, smeltepunkt 246 - 247°C. Elementæranalyse: Beregnet for Cl6H18N604: C 53,62, H 5,06, N 23,45(%) Funnet: C 53,36, H 4,98, N 23,34(%)
Eksempel 21
125 g fenylguanidinkarbonat ble tilsatt i porsjoner under omrbring til en blanding av 100 g 5-amino-l-8-D-ribofuranosylimidazol-4-karbonitril og 1000 ml anilin ved 130°C i 6.timer i en nitrogenstrbm. 'Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble kokt under tilbakelbp med 1300 ml vann i 1 time. Etter at de utfelte krystaller var avkjblt, ble de oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble kokt under tilbakelbp med 1300 ml etanol i 1 time. Etter avkjbling ble de tilveiebragte krystaller rekrystallisert fra vann og man fikk N -2,6-diaminonebularin, utbytte 83,8%, smeltepunkt 246 - 247°C
Claims (15)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor
R er fenyl som kan være substituert,
eller dens syreaddisjonssalt, karakterisert ved at man omsetter, en forbindelse med formelen
hvor R 1, R 2 og R 3 uavhengig av hverandre er hydroksyl som kan være beskyttet,
med en forbindelse med formelen
hvor R har den samme betydning som definert ovenfor og X er amino som kan være substituert eller lavere alkyltio og, om nodvendig, underkaster den resulterende forbindelse en behandling for f jerning av beskyttelses.grupper på hydroksylene.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksyl, karbamoyl som er
substituert eller alkanoyl.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl som kan være substituert med halogen, C^ _4 -alkyl, C-^_4-alkoksyl eller karbamoyl som kan være substituert.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at X er amino som kan være substituert med gruppen R.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en forbindelse med formelen
hvor R har den samme betydning som ovenfor.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utfores ved atmosfæretrykk.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at R er usubstituert fenyl.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at X er amino.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R er fenyl som kan være substituert, eller dens addi-sjonssalt, karakterisert ved at man underkaster 5-amino-l-6-D-ribofuranos <y>l imidazol -4-karboksamid en reaksjon for å beskytte dens hydroksyler, underkaster den resulterende hydroksylbeskyttede forbindelse en dehydreringsreaksjon for å frembringe en forbindelse med formelen
hvor R , R og R uavhengig av hverandre er beskyttet hydroksyl, omsetter den sistnevnte forbindelse med en forbindelse, med formelen
hvor R har den samme "betydning som ovenfor og X er amino som kan være substituert eller lavere alkyltio, enten etter eller uten forangående behandling for fjerning av beskyttelsesgruppene og, om nodvendig, underkaster den resulterende forbindelse en behandling for fjerning av beskyttelsesgruppene på hydroksylene.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at R er usubstituert fenyl.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at hydroksylene av 5-amino-l-6-D-ribofurano-sylimidazol-4-karboksamid er beskyttet av en karboksylsyre-derivert acylgruppe for dehydreringsreaksjonen.
12. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at X er amino.
13. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en forbindelse med formelen
hvor R er usubstituert fenyl.
14. Fremgangsmåte ifolge krav 11, karakterisert ved at det karboksylsyre-deriverte acyl er propionyl.
15. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at 5-amino-l-B-D-ribofuranosylimidazol-4-karboksamid omsettes med et reaktivt derivat av propionsyre, det resulterende 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-6-D-ribo-furanosyl)imidazol-4-karboksamid underkastes én dehydrer-ingsreaks jon, det resulterende 5-amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-0- propionyl-6-D-ribofuranozyl)imidazol underkastes behandling for fjerning av propionylene for å frembringe 5-amino-1- 8-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol, og den sistnevnte forbindelse omsettes med fenylguanidin i nærvær av anilin, hvor-ved N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin frembringes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3956279A JPS55130998A (en) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | N2-substituted 2,6-diaminonebularin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800868L true NO800868L (no) | 1980-10-03 |
Family
ID=12556512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800868A NO800868L (no) | 1979-04-02 | 1980-03-25 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293690A (no) |
| EP (1) | EP0017465A1 (no) |
| JP (1) | JPS55130998A (no) |
| AU (1) | AU5698280A (no) |
| DK (1) | DK134580A (no) |
| ES (1) | ES8104323A1 (no) |
| FI (1) | FI801033A7 (no) |
| GR (1) | GR67615B (no) |
| IL (1) | IL59602A0 (no) |
| NO (1) | NO800868L (no) |
| NZ (1) | NZ193324A (no) |
| PH (1) | PH15849A (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152437U (no) * | 1980-04-14 | 1981-11-14 | ||
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| WO1991010671A1 (en) * | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for detecting and modulating rna activity and gene expression |
| US6262241B1 (en) | 1990-08-13 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression |
| DE19718065A1 (de) * | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Henkel Kgaa | Reinigungsmittel für nachvernetzende Polyurethan-Hotmelts |
| ES2192495B1 (es) * | 2002-03-21 | 2005-02-16 | Universidad De Barcelona | Nuevo uso terapeutico del ribosido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina). |
| JP2005530772A (ja) * | 2002-05-09 | 2005-10-13 | ミモトープス・プロプライエタリー・リミテッド | アミノ酸類縁体 |
| WO2005097140A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adenosine Therapeutics, Llc | Selective antagonists of a2a adenosine receptors |
| CN119792485B (zh) * | 2025-03-17 | 2025-06-24 | 温州医科大学附属口腔医院 | 一种抑菌促修复水凝胶敷料及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3134778A (en) * | 1963-08-20 | 1964-05-26 | Smith Kline French Lab | 2,5,7-triamino-4-phenyl (or thienyl)-pyrimido[4,5-d]pyrimidines |
| FR1535561A (fr) * | 1966-06-18 | 1968-08-09 | Ajinomoto Kk | Méthode de préparation de l'adénine, de ses dérivés et intermédiaires |
| US3857842A (en) * | 1970-05-06 | 1974-12-31 | Sagami Chem Res | Process for preparing purine compounds by reaction of a carbonitrile with formic acid |
| US3826803A (en) * | 1972-02-17 | 1974-07-30 | Icn Pharmaceuticals | Arabinofuranosyl-8-azaadenines |
| DE2359536C2 (de) * | 1972-12-08 | 1984-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 2,6-Diaminonebularinderivate |
| US4056674A (en) * | 1973-07-06 | 1977-11-01 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 3-deazaguanine |
| JPS5461194A (en) * | 1977-10-21 | 1979-05-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of n22substituted 2*66diaminonebularin |
-
1979
- 1979-04-02 JP JP3956279A patent/JPS55130998A/ja active Pending
-
1980
- 1980-03-12 IL IL59602A patent/IL59602A0/xx unknown
- 1980-03-25 NO NO800868A patent/NO800868L/no unknown
- 1980-03-28 US US06/136,072 patent/US4293690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 DK DK134580A patent/DK134580A/da unknown
- 1980-03-31 AU AU56982/80A patent/AU5698280A/en not_active Abandoned
- 1980-03-31 GR GR61579A patent/GR67615B/el unknown
- 1980-03-31 ES ES490101A patent/ES8104323A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 EP EP80301024A patent/EP0017465A1/en not_active Withdrawn
- 1980-04-01 PH PH23848A patent/PH15849A/en unknown
- 1980-04-01 FI FI801033A patent/FI801033A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 NZ NZ193324A patent/NZ193324A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5698280A (en) | 1980-10-09 |
| US4293690A (en) | 1981-10-06 |
| NZ193324A (en) | 1982-09-07 |
| IL59602A0 (en) | 1980-06-30 |
| ES490101A0 (es) | 1981-04-01 |
| PH15849A (en) | 1983-04-13 |
| FI801033A7 (fi) | 1981-01-01 |
| EP0017465A1 (en) | 1980-10-15 |
| ES8104323A1 (es) | 1981-04-01 |
| GR67615B (no) | 1981-08-31 |
| DK134580A (da) | 1980-10-03 |
| JPS55130998A (en) | 1980-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| US4255565A (en) | Production of 2,6-diaminonebularines | |
| CN113072436A (zh) | 一种苄基芳基醚的制备方法 | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| US5116993A (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethylpyridine, and new intermediates | |
| US5391733A (en) | Synthesis intermediates for 2-amino-6-halogenopurines | |
| JPH0570437A (ja) | １−カルバモイルピラゾールの製造方法 | |
| GB1597428A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| JPH05125072A (ja) | ３−アシルアミノ−６−フエニルオキシ−７−アルキル スルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 誘導体またはその塩の製造法 | |
| US5663434A (en) | Process for preparing N-(3-amino-4-chlorophenyl) acylamides | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| US4236017A (en) | Process for synthesizing 2-substituted semicarbazones and carbalkoxy hydrazones | |
| US3247224A (en) | 6h-[b, f] [1, 4, 5] dibenzo-oxathiazepins | |
| US5162529A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
| KR810001172B1 (ko) | N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법 | |
| CN113956209B (zh) | Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CZ150893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| US4900826A (en) | Process for preparing N6,9-disubstituted adenine |