NO800755L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye penicilliner med den generelle formel I

resp. tautomerer derav med den generelle formel I'

og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske baser.

I de ovenstående generelle formler I og I' betyr: A en fenyl-, 4-hydroksyfenyl- eller 2- eller 3-tienylgruppe eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest hvor substituentene er like eller forskjellige og er kloratomer, hydroksy- eller metoksygrupper,

R en gruppe med den generelle formel NH - Z - X, hvor Z betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en med substituenten X substituert cykloalkylgruppe med 3 ti 1 6 karbonatomer, idet X kan være en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en merkaptogruppe, en aminokarbonyl- eller aminosulfonylgruppe eller en gruppe med de generelle formler hvor R^i disse formler er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe, og er et hydrogena Lom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller og R2kan også sammen med et eventuelt mellomliggende nitrogenatom, danne en 3- til 6-leddet monocyklisk, heterocyklisk ring.

Særlig foretrukket er de forbindelser med de generelle formler I resp. I' hvor A betyr en fenyl- eller p-hydroksyfenyl-gruppe ,

og X betyr en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, metoksykarbony1-, etoksykarbony1-, metylkarbony1-, etylkarbony1-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, acetylamino-, metylsulfinylgruppe eller etylsulfinylgruppe, eller NH-Z-X betyr en 4<1->hydroksycykloheksylaminogruppe.

Forbindelsene med de generelle formler I resp.I<1>kan med hensyn til chiralitetssenteret C foreligge i begge de mulige R- og S-konfigurasjoner, og også som en blanding av disse to konfigurasjoner. Særlig foretrekkes slike forbindelser som har D=R-konfigurasjonen.

Forbindelsene med de generelle formler I resp. I' viser et bredt virkningsspektrum mot grampositive og gramnegative bakterier ved en meget god forlikelighet hos mennesker.

Forbindelsene med de generelle formler I resp. I' ^an? fremstilles som følger: 1) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III

hvor A er som ovenfor angitt, med et pyrimidinderivat med den generelle formel IV

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen NHCOOH, som f.eks. gruppene

idet gruppen NHC0C1 er sær]ig foretrukket. Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel IV hvor B dels har den ene og dels den andre av de ovenfor angitte betydninger, f.eks. gruppene -NCO og -NHC0C1 samtidig ved siden av hverandre.

Utgangsforbindelsene med den qenerelle formel III kan anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter,

f.eks. som trietylammoniumsalt eller natriumsalt. Reaksjonen kan utføres i passende blandinger av vann med slike organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, så som ketoner, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler, f.eks. acetonitril, formamider, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller alkoholer, f.eks. isopropanol, eller i heksametapol. Ved tilsetning av baser Ved tilsetning av baser eller anvendelse av bufferoppløsninger holder man reaksjonsblandingens pH-verdi i et pH-område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom pH 6,5 og 8,0. Det er imidlertid også mulig å foreta omsetningen i vannfrie, organiske oppløsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner, så som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en blanding av vann og et ikke—<y>annblandbart oppløsningsmiddel så som eter, f.eks. dietyleter, halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller metylenklorid, karbondisulfid, ketoner, f.eks. isobutylmety1-keton, estere, f.eks. eddiksyreetylester eller aromatiske oppløsningsmidler, f.eks. benzen, idet det er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien i et område fra ca.

pH 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0 ved tilsetning av base eller under anvendelse av bufferoppløsninger. Man kan imidlertid også utføre omsetningen i vann alene i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av bufferstoffer.

Hvis-man som utgangsmaterialer for fremgangsmåten anvender silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel III (f.eks. mono- eller di-trimetylsilylderivater) og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel IV, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksyl-gruppe-frie oppløsningsmidler, f.eks. i halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Tilsetning av base er da ikke nødvendig, men kan allikevel i enkelte tilfeller være fordelaktig for å forbedre utbyttet og renheten av produktene. Som eventuelt tilsatte baser benyttes hensiktsmessig^tertiære alifatiske eller aromatiske aminer så som pyridin eller trietylamin, eller på grunn av sterisk hindring vanskelig acylerbare sekundære aminer så som dicykloheksylamin.

Istedenfor silylestrene kan også alle andre karboksyl-derivater av ct-aminobenzylpenicilliner som er kjejit i forbindelse med fremstilling av halvsyntetiske penicilliner, anvendes. Typiske eksempler er tritylestrene, p-nitrobenzy1-estrene eller fenacylestrene. I tilknytning til omsetningen kan disse derivater omdannes ved kjente metoder til de nye penicilliner. Mengden av de anvendte baser fastlegges f.eks.

på grunnlag av den ønskede opprettholdelse av en bestemt pH-verdi.. Når en pH-måling eller innstilling ikke foretas eller på grunn av mangel på tilstrekkelig mengde vann i for-tynningsmidlet ikke er mulig eller ikke er fornuftig, anvendes i forbindelse med ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel II fortrinnsvis 1,0 til 2,0 molekvivalenter base.

Ved anvendelse av de silylerte forbindelser anvender man fortrinnsvis opptil en molekvivalent base.

Som baser kan prinsipielt anvendes alle de organiske

og uorganiske baser som vanligvis benyttes i den organiske kjemi, så som alkali- og jordalkalihydroksyder, jordalkalioksyder, alkali- og jordalkalikarbonater og hydrogenkarbonater,

ammoniakk, primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer og heterocykliske baser. F.eks. kan nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium- og kalium-karbonat, natrium- og kaliumhhdrogenkarbonat, etylamin, metyl-etylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, pyridin og piperidin. Ved anvendelse av de silylerte utgangsstoffer skal man imidlertid legge merke til de ovenfor angitte begrensninger med hensyn til basenes art.

Som buffersystemer kan anvendes alle vanlige buffer-blandinger, f.eks. fos fatbuffer, citratbuffer og tris (hydroksy-metyl)aminometan-buffer.

Reaksjons temperaturene kan varieres innenfor et vidt

område. //Va"n~l^rg^i^(arbeide)r niaA mellom jc, 3^ ?j -20og [ ca~ j +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C. Reaksjonskomponentene med de generelle formler II og III kan uten videre omsettes med hverandre i ekvimolare mengder. Det kan imidlertid i enkelte tilfeller være hensiktsmessig å anvende en av de to reaksjons-

komponenter i overskudd for derved å lette rensningen av slutt-produktet eller for å øke utbyttet.

2) Ved omsetning av ureidokarboksylsyrer med den generelle formel V

hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, deres salter eller reaktive derivater, med 6-amino-penicillansyre med formel VI

eller uorganiske eller organiske salter eller derivater derav som lett kan overføres til 6-aminopenicillansyre. Det derved dannede reaksjonsprodukt blir derefter eventuelt hydrolysert eller katalytisk hydrogenolysert til et penicillin med den generelle formel I resp. I';

Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan f.eks: anvendes deres syreanhydrider som f.eks. de som kan avledes av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl- eller -isobutylester, eller deres reaktive estere, så som p-nitrofenylestrene eller N-hydroksysuccinimid-estrene, ellej: deres reaktive amider så som N-karbonylimidazol-derivatet, og også syrehalogenidene så som det tilsvarende syre-klorid, eller deres syreazider. Prinsipielt kan imidlertid alle sammenkoblingsmetoder anvendes, slik som det er kjent fra 3-laktamkjemien. »Q&<

6-aminopenicillansyre anvendes fordelaktig i form avfet -Vo..^, —, >s-vL-^L ^av^ine^eriva ter J Som derivater kan f .eks. anvendes trimetyl-silylesteren, tritylesteren, p-nitrobenzylesteren, fenylacyl-esteren og 0,N-bis-trimetylsilylderivåtet. Disse derivater omsettes fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller tetrahydrofuran. Man kan imidlertid også anvende 6-aminbpenicillansyren i form av dens salter, f.eks. trietylammoniumsaltet, og man benytter da f.eks. metylenklorid eller et prot.Lsk oppløsningsmiddel eller et vandig medium eller et vandig-organisk oppløsningsmiddel, så som en tetrahydrofuran-vann-blanding.

Ureidokarboksylsyren, dens salter eller reaktive derivater omsettes med 6-aminopenicillansyren eller dens derivater i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C,

eventuelt i nærvær av en base. Hvis f.eks. et anhydrid av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etyIklorformiat, omsettes med et derivat av 6-aminopenicillansyren, foretas omsetningen under avkjøling, fortrinnsvis ved -10 til +10°C i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin eller N,N-dimetyl-anilin, i et oppløsningsmiddel så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Hvis man f.eks. omsetter en N-hydroksysuccinimidester av ureidokarboksylsyren med 6-amino-penicillansyrcn, utføres omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i .nærvær av en base, f.eks. trietylamin, i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsningsmidler.

Omsetningen av en ureLdokarboksylsyre med den generelle formel IV selv^eller salter derav, med 6-aminopenicillansyren(eller med salter derav/foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av N,N -dicykloheksy1-karbodiimid.

Hvis det anvendes et derivat av 6-aminopenicillansyre, f.eks. en av dens ovennevnte estere, får man alt efter reaksjonsbetingelsene, eventuelt et reaksjonsprodukt som frem-deles inneholder esterfunksjonen. Et slikt reaksjonsprodukt kan imidlertid lett overføres til penicillinet med den generelle formel I. Hvis f.eks. karboksylgruppen i 6-aminopenicillansyren foreligger i form av sin silylester, kan den efter omsetningen likeledes foreligge i form av silylesteren i det erholdte penicillin med den generelle formel I. I dette tilfelle blir denne silylestergruppe avhydrolysert i tilknytning til den egentlige omsetning, hvorved forbindelsen med den generelle formel I resp. I' dannes. I andre tilfeller, f.eks. når man har en p-nitrobenzylester, blir denne p-nitrobenzylestergruppe avspaltet hydrogenolytisk efter den egentlige omsetning, hvorved man får penicillinet med den generelle formel I resp. I'.

Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen oppnådd ved omsetningen ifølge begge fremgangsmåter, foretas ved de metoder som er vanlige for (3-laktam-antibiotika, og det samme gjelder for isoleringen og rensningen av sluttproduktene, f.eks. for frigjøringen av syren fra dens salter og overføringen av den frie syre til andre salter ved hjelp av uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium- eller natrium-saltene.utfelles hensiktsmessig disse salter fra en alkoholisk-eterisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium-eller natrium-2-etylheksanoat.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel III er kjent fra litteraturen, se f.eks. E. H. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York og London (19 72).

Utgangsstoffene med den generelle formel IV kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel VII

hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas fortrinnsvis i et ikke-hydroksylgruppeholdig oppløsningsmiddel

så som tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dimetoksyetan I eller heksametapol ved temperaturer mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +20 C. Det anbefales da å binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av en inert, organisk base så som trietylamin eller pyridin. Som oppløsningsmiddel kan også anvendes pyridin i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel VII er tungtoppløselige i et av de nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen utføres i heterogen fase. Videre kan amino-pyrimidinene med den generelle formel VII ved behandling med et silyleringsmiddel så som heksametyldisilasan , ■ trimetylklorsilat/ trietylamin eller trimetylsilyldietylamin, overføres til et i almindelighet i de nevnte oppløsningsmidler meget lettoppløselig enkelt- eller, i henhold til de foreliggende utskiftbare hydrogenatomer, fler-silylerte aminopyrimidin, som derefter reagerer med fosgen til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel IV. Alt efter arten av oppløsningsmidlet, temperaturen, mengden og arten av den anvendte base, dannes enten overveiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyre-halogenld eller en blanding av disse to forbindelser. Alt efter reaksjonsbetingelsene kan forbindelsen med den generelle formel IV også i mindre grad eller delvis foreligge som et med isocyanatene isomert tetrahydro-oksazolo-pyrimidin med den generelle formel IVa

De ved fosgenering dannede utgangsforbindelser med den generelle formel IV resp. deres blandinger er vanligvis godt oppløselige i de ovennevnte oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen, uten ytterligere rensning, omsettes direkte med de tilsvarende penicillinderivater med den generelle formel III.

5-amino-4-hydroksy-2-subst.-pyrimidinene med den generelle formel VII kan f.eks. fremstilles efter følgende fremgangsmåte:

Ved omsei iing av 2-metylmerkapto-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin med den nedenfor angitte formel VIII (se Vorbrliggen og Strehlke, Chem. Ber. 106, s. 3039 (1973)) med substituerte alkylaminer med den generelle formel IX, hvor X og Z er som ovenfor angitt, og påfølgende reduksjon av nitrogxuppen i den erholdte forbindelse med formel X i henhold til kjente fremgangsmåter som angitt i det følgende reaksjonsskjerna:

Som illustrasjon av utgangsforbindelsene skal det her angis noen representanter for de anvendte pyrimidiner med den generelle formel VII: 5-amino-4-hydroksy-2-(2<1->hydroksyetylamino)-pyrimidin 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->hydroksypropylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-hydroksypropylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2- (2'-hydroksy-2'-metylpropylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-metoksyetylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-e toksyetylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2-(31-me toksypropylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-2-(etoksykarbony1-metylamino)-pyrimidin, 5-amino-4,-hydroksy- (2 ' -etoksykarbonyl-etylamino) -pyrimidin , 5-amino-4-hydroksy-(2<1->etylmerkapto-etylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(2'-metylmerkapto-etylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(2'-cyano-propylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(4<1->hydroksy-cykloheksylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(2'-metylkarbony1-etylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(3<1->aminokarbonyl-propylamino)-pyrimidin, 5-amino-4~hydroksy-(3'-aminosulfonyl-propylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(2<1->acetylamino-etylamino)-pyrimidin, 5-amino-4-hydroksy-(3'-metylsulfinyl-propylamino)-pyrimidin. Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan fremstilles ved omsetning av pyrimidinderivatene med den generelle formel IV med glycinderivater med den generelle formel XI

hvor A er som ovenfor angitt. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom -20 og +40°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan herved anvendes f.eks. blandinger av vann og organiske oppløsnings-midler som er blandbare med vann, f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, etanol og dimetylsulfoksyd. Eventuelt er det nødvendig å anvende et hydrogenhalogenid-bindende middel, og som sådanne kan f.eks. anve'ndes trialkyl-aminer så som trietylamin eller uorganiske baser så som fortynnet' natronlut.

Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I resp. I" er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper og har en god forlikelighet. De nye forbindelser kan derfor anvendes til forebyggelse og behandling av lokale og systemiske infeksjoner innen menneske- og veterinærmedisinen. Sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av de nye forbindelser, er f.eks. sykdommer i luftveiene, munnhylen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumoni, peritonitt, pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt og generelle systemiske i p^eks joner. ■^~ V±de¥~€~^ kan disse forbindelser anvendes som stoffer -for konservering av uorganiske eller organiske materialer, særlig av organiske

materialer så spm polymerer, smøremidler, farver, fibere, lær, ^p ap ir—-eg' treT' foruten levn é t smidle r-r^

Dette er mulig fordi forbindelsene med den generelle formel I resp. I' virker meget sterkt både in vitro og in vivo mot skadelige mikroorganismer, særlig mot grampositive og gramnegative bakterier, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum. Dessuten viser forbindelsene med den generelle formel I resp. I' efter oral og parenteral administrering høye speil i vev, serum, organer og i urinen.

De følgende forbindelser med den generelle formel I resp. I<1>hvor A og gruppen^R_har de i tabellen angitte betydninger, viser en særlig god antibakteriell virkning:

Virkningen av de nye penicilliner kan f.eks. påvises ved hjelp av de følgende undersøkelser:

1. In vitro- forsøk

For undersøkelsene ble anvendt metoden med rekkefortynnings-prøve i mikrotitersystem. Undersøkelsen av forbindelsene på bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 80, 40., 20, 10, 5, 2,5, 1,25/0,6, 0,3, 0,08 og 0,02 yg/ml. Det ble anvendt et næringsmedium med følgende sammensetning: 10 g pepton, 8 g kjøttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid, 2 g sek. natriumfosfat fortynnes med destillert vann til 1000 ml (pH 7,2-7,4). Bare ved undersøkelse mot Streptokokker ble 1% glukose tilsatt. Primærkulturenes alder var ca. 20 timer. Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på fotometer (kføl_ge "Eppendorf") (reagensglass-tverrmål 14 mm, filter 546 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenlignings-suspensjon som ble fremstilt ved hjelp av en bariumsulfat-utfelning dannet ved å sette 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning til 97 ml- l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Streptococcus Aronson fortynnet videre i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 med en koksaltoppløsning.

16 mg av prøveforbindelsen ble veiet i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble fremstilt med destillert vann eller det aktuelle oppløsningsmiddel.

I fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsen og en dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml), og det hele ble dyrket i 18-20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddel-kontroll ble alltid tatt med.

Avlesningen ble foretatt makroskopisk, idet den aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste konsentrasjori som ennu er bakteriostatisk aktiv) ble funnet.

Som prøveorganismer ble benyttet: Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 96 37 og 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis, ATCC 10145 og Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og 272 og Proteus mirabilis Hamburgensis.

I den følgende tabell 1 er de fundne minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) for typiske representanter for de nye forbindelser angitt: Natriumsalt av forbindelser med den generelle formel I resp. I' med betydningene for A og ^-/^

Som sammenligningsforbindelse tjente penicillinet med formel XII (Azlocillin) = F

Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene i tabell 1 til hvite laboratorie-mus i stigende doser.

LD^0er den dose som førte til at 50% av dyrene døde i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viste ved oral administrering en LD^^på over 4 g/kg, ved subkutan administrering en LD^^på over 3 g/kg, dvs. ved 3 g/kg døde ingen dyr, og de er derfor i praksis ugiftige.

En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo ved eksperimentelle infeksjoner på mus. Man anvendte som patogene bakterier E. coli ATCC 11775 og Pseudomonas aeruginosa Walter. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med 0,2 ml av en bakteriesuspensjon (med 5% mucin). Dette svarer til ca.

6 6

1,4 x 10 bakterier E. coli resp. 1,3 x 10 bakterier Pseudomonas/mus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt i grupper på hver 10 dyr, to grupper forble ubehandlet, og de øvrige grupper ble behandlet med forskjellige doser av de aktuelle nye penicilliner for bestemmelse av ED^^ (den dose ved hvilken 50% av dyrene overlever). Ved E. coli-infeksjonen ble behandling foretatt første dag 3 ganger (1, 4 og 7 timer efter infeksjonen) og annen dag 2 ganger. Ved Pseudomonas-infeksjonen ble behandling foretatt første dag 6 ganger (1, 3, 6, 9, 12 og 15 timer efter infeksjonen) og annen dag 2 ganger daglig.

Observasjonstidsrommet var i begge tilfeller 7 dager. Resultatene av disse undersøkelser med representative representanter for de nye penicilliner er angitt i tabell 2.

Også her viser det seg at forbindelsene A-E er overlegne i forhold til den kjente forbindelse F.

De nye forbindelser kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og hos dyr.

Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes

tabletter, dragéer, kapsler, granulater, stikkpiller, opp-løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geleer, kremer, puddere og spraypreparater. Innen human- og veterinærmedisinen administreres fordelaktig den aktive forbindelse eller en blanding av de forskjellige aktive forbindelser med den generelle formel I resp. I' i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt i løpet av 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltdoser. En enkeltdose, inneholder den aktive forbindelse eller de aktive forbindelser, fortrinnsvis i mengder fra ca. 1 til ca. 250, særlig 10 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, avhengig av arten og kroppsvekten for individet som skal be-handles, arten og graden av lidelsen, preparatets art og administrerings formen for legemidlet og tidsrommet resp. mellom-rommet, i løpet av hvilket administreringen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovennevnte mengde aktivt stoff, mens det i andre tilfeller må anvendes mengder over de ovenfor angitte mengder. Fastleggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administreringsform for de aktive stoffer kan lett foretas av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap. Ved parenteral administrering foretrekkes det å oppløse den nye penicillin-forbiridelse i ét ugiftig, flytende medium for injeksjons formål og injisere oppløsningen, intramuskulært, intravenøst eller subkutant.

^ For anvendelse som fortilsetningsmiddel kan de nye forbindelser gis i de vanlige konsentrasjoner og preparater

sammen med foret, resp. med forblandinger eller med drikkevannet. \ Derved kan en infeksjon av gramnegative eller grampositive / bakterier forhindres, reduseres og/eller helbredes,^6g likeledes oppnås en økning av veksten og en forbedring av forutnyttelsen.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Med "ampicillin" menes det a-aminobenzylpenicillin, og med "amoksycillin" det a-amino-p-hydroksybenzylpenicillin som har D=R-konfigurasjon i sidekjeden.

I. Fremstilling av utgangsforbindelsene

Eksempel A

5- amino- 4- hydroksy- 2-( 2'- metoksyetylamino)- pyrimidin

a) 5,03 g (0,025 mol) 2-etylmerkapto-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin oppvarmes i 100 ml etanol med 3,76 g (0,05 mol)

2-metok-syety lamin i 16 timer under tilbakeløpsk jøling. Efter av-kjøling avsuges det utfelte produkt, vaskes med litt etanol og tørres. Produktet utrøres derefter med vann og surgjøres med 2N saltsyre. Derefter avsuges, vaskes med vann og tørres.

Utbytte: 3,9 g (73%)

Sm.p. 222°C.

Analyse: Beregnet: C 39,25%, H 4,71%, N 26,16%

Funnet: C 38,76%, H 4,91%, N 26,10% b) 3,9 g av den således erholdte nitroforbindelse hydrogeneres i 200 ml etanol med 3,9 g Raney-nikkel i 2 timer ved 50°C.

Det pastaaktige produkt som er tilbake efter avdestillering av etanolen,' filtreres raskt over en kort silikagelkolonne (elueringsmidde1 metylenklorid/metanol 3:1)

Det erholdte produkt (2,1 g = 63%) flyter i luft sammen til et pastaaktig stoff.

IR-spektrum: 3260, 3050 (bredt), 2960, 2930, 2880, 1670, 1610, 1580, 1110 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30C) signaler ved ppm:

3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 7,05 (s, 1H).

Analogt ble følgende aminopyrimidiner med den generelle formel VII syntetisert:

Eksempel B

5- amino- 2- ( 2'- e tylsulfinyl- etylamino)- 4- hydroksy- pyrimidin

3,2 g 5-amino-2-(2<1->etylmerkapto-etylamino)-4-hydroksy-pyrimidin (0,015 mol) oppløses i en blanding av 60 ml absolutt metanol og 60 ml absolutt metylenklorid og tilsettes ved -15°C 2,89 g (0,015 mol) m-klorperbenzoesyre, oppløst i 50 ml metylenklorid: Omrøring foretas i 8 timer ved 0°C. Blandingen inndampes i vakuum til nesten tørrhet og fraksjoneres på en silikagelkolonne med en metylenklorid-metanol-blanding på først 10:1, derefter 5:1. Man får 1,42 g (41,1%) av et enhetlig produkt.

Analyse: Beregnet: C 41,72, H 6,13, N 24,33

Funnet: 41,44 6,12 24,48

IR-spektrum: 1650, 1610, 1530, 1010 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,5 (t, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H).

Analogt ble fremstilt: 5-amino-2-(3<1->metylsulfinyl-propylamino)-4-hydroksy-pyrimidin

Utbytte: 36,5%

Analyse: Beregnet: C 41,72, H 6,13, N 24,33

Funnet: 41,99 6,24 23,60

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,8 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (t- 2H), 3,4 (t, 2H), 7,05 (s, 1H).

Eksempel C

D-a-[3- (4-hydroksy-2-(21-me toksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-fenYl§lycin\

1,84 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-metoksyetylamino)-pyrimidin oppløses i absolutt tetrahydrofuran, tilsettes 1,35 ml trietylamin og settes dråpevis under isavkjøling til 1,05 g fosgen i 30 ml tetrahydrofuran. Derefter inndampes blandingen i vakuum til ca..50 ml og settes derefter dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 1,51 g (0,01 mol) D-fenylglycin som ble vannoppløst med 10 ml IN natronlut i en 1:1 blanding med tetrahydrofuran. Efter tilsetningen omrører man videre i 2 timer ved romtemperatur, idet pH-verdien holdes på ca. 9 med 0,1N natronlut.

Derefter fjernes tetrahydrofuranet i vakuum. Den vandige oppløsning utristes ved pH 7 to ganger med 100 ml eddiksyreetylester hver gang, surgjøres derefter til pH 3,1, og det utfelte produkt avsuges. Efter tørring over P2°5klir ^et tilbake 2,06 g (57.%) farveløst, fast produkt.

IR-spektrum 1720 (skulder), 1680 (bredt), 1550/1570 cm"<1.>

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

3,3 (2H), 3,5 (3H), 3,6 (2H), 5,2 (1H), 7,3 (5H), 8,15 (1H).

Analyse: Beregnet: C 53,18, H 9,90, N 19,39

Funnet: 54,02 10,11 18,78.

Analogt ble syntetisert: D-a-[3-(2-(2'-etylmerkapto-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-fenylglycin.

Eksempel D

D,L-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-hydroksypropylamino)-5-pyrimidiny1)-u reido] "- tienyl. glycin )

1,84 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->hydroksypropylamino) -pyrimidin oppvarmes i 10 minutter med 7 ml dietylamino-trimetylsilan til 80°C. Den dannede oppløsning inndampes til tørrhet i vakuum, og det gjenværende, faste produkt oppløses i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Denne oppløsning settes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 1,05 g fosgen i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Man omrører i 15 minutter ved romtemperatur. Derefter inndampes» til ca. 40 ml i vakuum.

Man oppløser 1,5 7 g D,L-tienylglycin i 40 ml tetrahydrofuran og 10 ml IN natronlut. Til denne oppløsning setter man dråpevis under isavkjøling den ovenfor erholdte oppløsning. pH-verdien holdes på ca. 8,0 ved tilsetning av IN natronlut. Efter tilsetningen omrøres i 1 time ved 5°C og 1 time ved romtemperatur. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel IC.

Utbytte: 2,55 g (69,5%),

IR-spektrum: 1720, 1675, 1545, 1470 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,8 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9 (bredt, 2H), 7,25 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

Analyse: Beregnet. C 45,78, H 4,63, N 19,07, S 8,72

Funnet: 46,12 4,90 18,77 8,22

II. Fremstilling av sluttproduktene

Eksempel 1

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2<1->metoksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksybenzylpenici11in- natrium

920 mg 5-amino-2-(2<1->metoksyetylamino)-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) oppløses under oppvarmning i 250 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 500 mg trietylamin. Denne oppløsning settes ved 0°C dråpevis til en oppløsning av 500 mg fosgen i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Man efterrører i 30 minutter under isavkjøling. Derefter blåses nitrogen gjennom oppløsningen for å fjerne uomsatt fosgen.

Man suspenderer 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) i 80 ml vandig 80%ig tetrahydrofuran og avkjøler til 0°C. Derefter tilsettes så mye trietylamin at det dannes en oppløsning. I løpet av 5 minutter tilsettes dråpevis den ovenfor fremstilte suspensjon, mens pH-verdien holdes på 7,5 med trietylamin. Man tilsetter ytterligere 30 ml vann og holder reaksjonsblandingen i 1 time ved 0-2°C. Kjølingen fjernes, og efter-røring foretas i 1 time ved romtemperatur.

Man tilsetter derefter 40 ml vann og. fjerner tetrahydrofuranet i vakuum. Den gjenværende vannfase vaskes to ganger med 50 ml eddiksyreetylester. Under omrøring settes derefter langsomt 2N saltsyre til den vandige oppløsning til pH 2,9,

mens temperaturen holdes under 5°C. Det utfelte produkt avsuges og tørres i en eksikator. Til det faste produkt settes en oppløsning av 700 mg natriumheksanoat i 25 ml metanol, og den dannede oppløsning tilsettes eter. Det utfelte natriumsalt avsuges c-g -tørres i vakuum.

Utbytte: 2,14 g (71,2%)

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm:

1,5 (d, 6H), 3,3 (s, 3H) > 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 2

D-a-[3-(2-(2'-etoksyetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,68 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 790 mg (0,004 mol) 5-amino-2,(2'-etoksyetylamino)-4-hydroksy-pyrimidin med 400 mg fosgen og 0,53 ml trietylamin.

Utbytte: 1,58 g natriumsalt (64,2%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:

1,15 (t, 3H), 1,55 (d, 6H), 3,6 (m, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(m, 3H), 6,8 (d- 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 3

D-a-[3-(2-(2'-e toksyetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido. l- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,25 g (0,006 mol) ampicillin-natriumsalt foruten omsetningsproduktet av 1,19 g (0,006 mol) av pyrimidinet fra eksempel 2 med 600 mg fosgen og 0,8 ml trietylamin.

Utbytte: 2,11 g natriumsalt (59%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,15 (t, 3H), 1,50 (d, 6H), 3,65 (m, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(q, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,10 (s, 1H).

Eksempel 4

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-propoksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido] - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går. ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) foruten omsetningsproduktet av 1,13 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-propoksyetylamino)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,8 g natriumsalt (57,5%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1615, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm:

1,0 (t, 3H), 1,45 (m, 2H) , 1,55 (d, 6H), 3,55 (m, 6H), 4,05

(s, 1H), 5,45 (q, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H),

8,15 (s, 1H) .

Eksempel 5

D-a-[3-(2-(2'-butoksyetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) foruten omsetningsproduktet av 450 mg (0,002 mol) 5-amino-2-(2'-butoksyetylamino)-4-hydroksy-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,27 ml trietylamin.

Utbytte: 615 mg natriumsalt (48%),

IR-spektrum 1770, 1650, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,6 (d, 6H), 3,5 (m, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,45 .(m, 3H) , 6,8 (d, 2H) , 7 ; 35 (d, 2H) , 8,2 (s , 1H) .

Eksempel 6

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3<1->metoksypropylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) foruten omsetningsproduktet av 1,0 g (0,005 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->metoksypropylamino)-pyrimidin med 0,5 g fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 1,82 g natriumsalt (60%),

IR-spektrum:" 1765, 1650, 1600, 1500 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H),

1,8 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 7H), 4,05 (s, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,5

(s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (s, 1H) .

Eksempel 7

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3<1->metoksypropylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido] - benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1.

Man går ut fra 4,5 g (0,012 mol) ampicillin-natriumsalt foruten omsetningsproduktet av 2,4 g (0,012 mol) av pyrimidinet fra eksempel 6 med 1,25 g fosgen og 1,65 ml trietylamin.

Utbytte: 4,6 g natriumsalt (66%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD__0D) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H) , 1,85 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 7H), 4,0 (s, 1H), 5,45 (q, 2H),

5,6 (s, 1H), 7,35 (m, 5H) , 8,10 (s, 1H) .

Eksempel 8

D-a- [3- (2- (3,' -etoksypropylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,89 g (0,0045 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 950 mg (0,0045 mol) 5-amino-2-(3'-etoksypropylamino)-4-hydroksypyrimidin med 450 mg fosgen og 450 mg trietylamin.

Utbytte: 1,9 g natriumsalt (68%),

IR-spektrum: 1770, 1670, 1610, 1550, 1510 era"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD.0D) signaler ved ppm: 1,05 (t, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,7 (m, 2H), 3,4 (m, 6H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(q + s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

Eksempel 9

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3<1->isopropoksypropylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 4,2 g (0,01 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 2,25 g (0,01 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->isopropoksypropylamino)-pyrimidin med 1,0 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 4,67 g natriumsalt (73%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,15 (d, 6H),

1,55 (d, 6H), 1,80 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 5H), 4,05 (s, 1H),

5,5 (q + s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 10

D-a- [3- (4-hydroksy-2- (2 ' -hydroksy-:^1 -metyl-propylamino) -5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstil': analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,26 g (0,003 mol) imoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 590 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-hydroksy-2'-metyl-propylamino)-pyrLmidin (0,003 mol) med.300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin.

Utbytte: 720 mg natriumsalt (39,5%)

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD_,0D) signaler ved ppm:

1,2 (6H9, 1,55 (d, 6H), 3,5 (2H), 1,05 (1H), 5,5 (q + s, 3H), 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,15 (:;, 1H.)

Eksempel 11

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-hydroksye;ylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicilii l- natrium

510 mg (0,003 mol) 5-amino-4-'iydroksy-2-(2 ' -hydroksyetyl-amino)-pyrimidin omrøres ved 80°C L 15 minutter med 3 ml trimetylsilyldietylamin. Den dannede oppløsning inndampes i vannstrålevakuum og derefter i høy/akuum til tørrhet. Derefter opptar man residuet i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Denne oppløsning settes under isavkjølinj dråpevis til en oppløsning av 300 mg fosgen i 20 ml absolutt tetrahydrofuran.

Den videre omsetning med 1,26 g amoksycillin (0,003 mol) foretas som angitt i de foregående eksempler.

Utbytte: 495 mg natriumsalt (29%),

IR-spektrum: 1770, 1665, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD_.0D) signal-r ved ppm:

1,55 (d, 6H) , 3,5 (m, 4H) , 4,05 (s, 1H) , 5,45 (q, 2H),-5,50

(s, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 211), 8,10 (s, 1H) .

Eksempel 12

D-a-[3- (4-hydroksy-2-(2'-hydroksye tylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble syntetisert analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,8 g ampicillin-natriumsalt (0,005 mol) foruten omsetningsproduktet av 500 mg av aminet fra eksempel 11 med 500 mg fosgen.

Utbytte: 950 mg natriumsalt (34%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1620, 1510 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD..0D) signaler ved ppm:

1,50 (d, 6H) , 3,2-3,7 (m, 411), 4,0 (s, 1H) , 5,45 (q, 2H) , 5,60 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,10 (s, 1H).

Eksempel 13

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(3'-hydroksypropylamino)-5-pyrimidinyl)-u reido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,4 g amoksycillin-trihydrat (0,0035 mol) foruten omsetningsproduktet av 650 mg (0,0035 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(3<1->hydroksypropylamino)-pyrimidin med 350 mg fosgen. Utbytte: 1,08 g natriumsalt (59,5%), IR-spektrum: 1770, 1655, 1610, 1540 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H),

1,8 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,0 (s, 1H), 5,4 (q + s, 3H),

6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8, 05 (s, 1H).

Eksempel 14

D-a- [ 3- (4-hydroksy-2- (2.1 -hydroksypropylamino) -5-pyrimidinyl) - ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,68 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 740 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-hydroksypropylamino)-pyrimidin med 400 mg fosgen (efter silylering).

Utbytte: 920 mg natriumsalt (38,5%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,15 (d, 3H), 1,55 (6H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 15

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-hydroksypropylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11.

Man går ut fra 800 mg ampicillin-natriumsalt (0,002 mol)

foruten omsetningsproduktet av 370 mg av pyrimidinet fra eksempel 5 (0,002 mol)...med 200 mg fosgen.

Utbytte: 520 mg natriumsalt (45%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-.0D) signaler ved ppm:

1,2 (d, 3H) , 1,55 Od, 6H) , 3,55 . (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,05

(s, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,4 (5H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 16

D-a-[3-(2-(etoksykarbonylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido] - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,05 g (0,0025 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 5 30 mg 5-amino-2-etoksykarbony1-metylamino-4-hydroksy-pyrimidin . (0,0025 mol) med 250 mg fosgen og 0,34 ml trietylamin. Utbytte: 1,38 g natriumsalt (88%),

IR-spektrum: 1770, .1750., 1670, 1620, 1545, 1540 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD-OD) signalet: ved ppm: 1,2 (t, 3H) ,

1,55 (d, 6H), 3,5 (q, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,15 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 17

D-a- [3- (2- (2 ' -etoksykarbonyletylama.no) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl) - ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 840 mg amoksycillin-trihydrat (0,002 mol) foruten .. omsetningsproduktet av 500 mg (0,002 mol) 5-amino-2-(2<1->etoksy-karbonyletylamino)-4-hydroksy-pyrimidin med 200 mg fosgen og 0,2 7 ml trietylamin.

Utbytte: 1,02 g natriumsalt (80%),

IR-spektrum: 1770, 1750, 1660, 1620, 1545, 1515 cm"<1>, NMR-spektrum (DMS0.+ CD^OD) signaler ved ppm: 1,25 (t, 3H), 1,55 (d, 6H), 3,4 (m, 4H)' 4,05 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (q, 2H), 5>50 (s, 1H); 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H) .

Eksempel 18

D-a-[3-(2-(21-dietylaminoe bylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g (0,005 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 1,16 g (0,005 mol) 5-arnino-2-(2'-dietyl-aminoetylamino)-4-hydroksy-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin. Opparbeidelsen ble endret som følger: Den vandige fase ble utristet 2 ganger ved pH 3,4 med 50 ml n-butanol hver gang. Butanolen ble fjernet i høyvakuum, og det gjenværende residuum ble overført til natriumsaltet på kjent måte. Utbytte: 1,22 g natriumsalt (38%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-.0D) signaler ved ppm: 1,2-1,7 (m, 12H) , 3,1-3,7 (m, 8H), 4,05 (s, 1H), 5,5 (m, 3H), 6,85 (d, 2H),

7,35 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).

Eksempel 19

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2<1->fenoksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,6 g amoksycillin-trihydrat (0,004 mol) foruten omsetningsproduktet av 985 mg 5-amino-4-hydroksy-l-(2'-fenoksyetylamino)-pyrimidin med 500 mg fosgen og 0,67 ml trietylamin.

Utbytte: 2,46 g natriumsalt (72,5%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD__0D) signaler ved ppm:

1,55 (d, 6H) , 3,7 (m, 2H) , 4,05 (s , 1H) , 4,1 ( rn, - 2H) , 5,45

(m, 3H), 6,8-7,4 (m, 9H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 20

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,26 g (0,003 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 6 30 mg (0,003 mol) 2-(2'-acetyl-aminoetylamino)-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin med 300 mg fosgen. Utbytte: 865 mg natriumsalt (46,5%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD.OD) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H), 1,95 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(m, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Eksempel 21

D-a-[3-(2-[2'-etylsulfinyletylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- h<y>droks<y>- benzyl<p>enicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 420 mg (0,001 mol) amoksycillin-trihydrat foruten 230 mg 5-amino-2-(2<1->etylsulfinyletylamino)-4-hydroksy-pyrimidin, som omsettes efter silylering med 100 mg fosgen. Utbytte: 265 mg natriumsalt (41%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-OD) signaler ved ppm: 1,3 (t, 3H),

1,55 (d, 6H), 3,1 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(q, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 2 2

D-a-[3-(2-(2'-acetyletylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicilli n- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) foruten omsetningsproduktet av 1,96 g (0,01 mol) 2-(2'-acetyletylamino)-5-amino-4-hydroksy-pyrimidin med J ,01 g fosgen og 1,35 ml trietylamin.

Utbytte: 3,17 g natriumsalt (52%),

IR-spektrum: 1770, 1680, 1660, 1610, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD__0D) signaler ved ppm:

1,55 (d, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,85 (2H), 7,35 (2H), 8,15 (1H).

Eksempel 2 3

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-metylmerkaptoetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenicil11n- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) foruten omsetningsproduktet av 1,03 g 5-amino-4-hydroksy-2-(2'-mety1- merkapto-etylamino)-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,6 7 ml trietylamin.

Utbytte: 2,35 g natriumsalt (75%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm<_1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-.OD) signaler ved ppm:

1,55 (d, GH), 2,3 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45 (q, 211), 5,5 (s, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,15 (s , 1H) .

Eksempel 24

D-a-[3-(2-(2<1->etylmerkapto-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpeniciliin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 1,26 g (0,003 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 640 mg 5-amino-2-(2'-etylmerkapto-etylamino) -4-hydroksy-pyrimidin (0,003 mol) med 300 mg fosgen og 0,41 ml trietylamin. Ved opparbeidelse utristes det dannede penicillin med eddiksyreetylester ved pH 2,7 og tørres derefter over natriumsulfat, og eddiksyreetylesteren fjernes i vakuum.

Det gjenva:rendé sluttprodukt overføres på vanlig måte til natriumsaltet.

Utbytte: 1,31 g natriumsalt (69,5%),

IR-spektrum 1770, 1660, 1610, 1540, 1515 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-OD) signaler ved ppm: 1,25 (t, 3H),

1,55 (6H), 2,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (s, 111), 6,8 (2H) , 7,3 (2H), 8,15 (1H) .

Eksempel 2 . 5

D-a- [ 3-(2- (21-cyanopropylamino)-4- hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11i n- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut. fra 4,2 g amoksycillin-trihydrat (0,01 mol) foruten 1,93 g (0,01 mol) 5-amino-2-(2<1->cyano-propylamino)-4-hydroksy-pyrimidin som éfter silylering omsettes med 1,01 g fosgen.

Utbytte: .".,6 g natriumsalt (59%),

IR-spektrum: 1765, 1650, 1600, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO .+ CD-.0D) signaler ved ppm: 1,2 (d, 3H) , 1,55

(d, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 5,4 (q, 2H), 5,5 (s, 1H),

6,8 (d, 211), 7,3 (d, 2H) , 8,10 (s, 1H) .

Eksempel 26

D-a-[3- (4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)-5-pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,68 g (0,004 mol) amoksycillin-trihydrat foruten omsetningsproduktet av 500 mg (0,004 mol) 5-amino-4-hydroksy-2-(4'-hydroksy-cykloheksylamino)pyrimidin med 400 mg fosgen.

Utbytte 1,63 g natriumsalt (64%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:

1,2-2,2 (m, 14H), 3,65 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (s, 1H),

5,45 (q, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (s, 1H).

Eksempel 2 7

D-a-[3- (4-hydroksy-2- (4'-hydroksy-cykloheksylamino)-5-pyrimidinyl)- ureido]- benzylpenicillin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 11. Man går ut fra 3,75 g (0,01 mol) ampicillin-trihydrat foruten utgangsproduktet av 2,24 g (0,01 mol) av pyrimidinet fra eksempel 26 med 1,01 g fosgen.

Utbytte: 3,62 g natriumsalt (58%),

IR-spektrum: 1765 , 1655, 16.15, 1545 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD.0D) signaler ved ppm: 1,15-2,1 (m, 14H), 3,7-4,0 (m, 1H+1H), 4,05 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 5,55 (s, 1H),

7,4 (m, 5H), 8,15 (1H).

Eksempel 28

D-a-[3-(2-(2'-anilino-etylamino)-4-hydrdksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- p- hydroksy- benzylpeniciliin- natrium

Dette penicillin ble fremstilt analogt med eksempel 1. Man går ut fra 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) foruten omsetningsproduktet av 1,23 g 5-amino-2-(2<1->anilino-etylamino)-4-hydroksy-pyrimidin (0,005 mol) med 500 mg fosgen og 0,68 ml trietylamin.

Utbytte: 2,06 g natriumsalt (61%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1545 cm"1,

NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,50 (s, 1H),

6,8-7,45 (m, 9H), 8,20 (s, 1H).

Eksempel 29

D-a-[3-(2- ( 3'-aminokarbonylpropylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido] - p- hydroksy- benzylpenicillin- natrium

Fremstilling analogt med eksempel 11. Man går ut fra 1,1 g (0,0026 mol) amoksycillin-trihydrat foruten 550 mg (0,0025 mol) 5-amino-2- (3' -aminoka trbony lpropy lamino) -4-hydroksy-pyrimidin som efter silylering ble omsatt med 260 mg fosgen i tetrahydrofuran.

Utbytte: 740 mg natriumsalt (47%),

IR-spektrum: 1765, 1660, i615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H),

1,9 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(q, 2H)_, 5,50 (s, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,35 (d, 211), 8,15 (s, 1H) .

Eksempel 30

D-a-[3-(2-(3<1->aminosulfonylpropylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]- p- hydroksy- benzylpenici11in- natrium

Fremstilling analogt med eksempel 11. 2,1 g amoksycillin-trihydrat (0,005 mol) omsettes med reaksjonsproduktet av 1,5 g (0,005 mol) 5-amino-2-(3'-aminosulfonylpropylamino)-4-hydroksy-pyrimidin, 5 ml trimetylsilyldietylamin og 500 mg fosgen. Utbytte: 1,84 g (56 ,5%) ,

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1560, 1300, 1160 cm"<1>, NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H),

2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45

(q, 2H) , 5,50 (s, 1H) , 6,85 (d, 2U) , 7,35 (d, 2H) , 8,15. (s, 1H) .

Eksempel 31

D-a-[3-(4-hydroksy-2-(2'-metoksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido ] - benzy 1- penicillin- na trium

Til en suspensjon av 1,94 g (0,005 mol) D-a-[3-(4-hydroksy-, 2-(2<1->metoksyetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-fenylglycinV natriumsalt i 25 ml vannfri aceton setter man 10 mg N-metyl- raorfolin. Man avkjøler til -20 til -15°C og tilsetter dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av 550 mg klormaursyre-etylester (0,005 mol).i 10 ml vannfri aceton. Man omrører videre i 1 time ved -20°C. Derefter tilsettes dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av 1,6 g av trietylammoniumsalter av 6-aminopenicillansyre i 10 ml vannfritt metylenklorid. Man om-rører i 1 time ved -20°C, 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. Det organiske oppløsningsmiddel avdrives derefter i vakuum, og residuet oppløses i en blanding av 40 ml vann og 60 ml eddiksyreetylester ved pH 7,0. Den vandige fase fra-skilles og innstilles på pH 2,9 (med fortynnet saltsyre) under isavkjøling. Det utfelte, faste produkt avsuges og tørres i vakuum. Natriumsaltet fremstilles med natriumetylheksanoat. Utbytte: 2,05 g (70%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545, 1515 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-OD) "signaler ved ppm: 1,55 (d, 6H) ,

3,3 (s, 3H) , 3,5 (m, 4H) , 4,1 (s, 1H) , 5,5 (q , 2H) , 5,55 (s, 1H) , 7,5 (m>- 5H) , 8/1 (s, 1H) .

Eksempel 32

D-a-[3-(2-(2'-etylmerkapto-etylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]- benzylpenicillin- natrium

2,16 g (0,01 mol) vannfri 6-aminopenicLllansyre silyleres med 2,5 ml N,0-(bistrimetylsilyl)acetamid ved romtemperatur i tørr dimetylformamid. Den dannede oppløsning settes dråpevis ved -10°C til en ved -20°C tilberedt oppløsning (se også

eksempel 31) av 3,9 g (0,01 mol) D-a-[3-(2<1->etylmerkapto-etylamino) -4-hydroksy-5-pyrimidinyl-ureido] -fenylglycin , 1,1 g klormaursyrætylester og 1,05 g N-metylmorfolin ; Videre omsetning og opparbeidelse som i eksempel 31.

Utbytte: 2,8 g natriumsalt (46%),

IR-spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum;(DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 1,25 (t, 3H),

1,55 (d, 6H), 2,7 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 1H), 5,4'(q, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 8>15 (s, 1H).

Eksempel 33

D,L-a-[3-(2-(3'-hydroksypropylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]- tienylmetylpenicillin- natrium

Fremstilling analogt med eksempel 32 ved å gå ut fra 1,84 g (0,005 mol) av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel D, foruten 1,08 g (0,005 mol) 6-aminopenicillansyre.

Utbytte: 1,53 g (52,5%),

IR-spektrum: 1765, 1660, 1615, 1550 cm"<1>,

NMR-spektrum (DMSO + CD-.0D) signaler ved ppm:

1,55 (d, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 4,05 (s, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,9 (bred s, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive penicilliner med den generelle formel I

   resp.•tautomerene med den generelle formel I'

   hvor /a betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl- eller en 2- eller 3-tienylgruppe, eller en i 3,4-stilling disubstituert fenylrest hvor substituentene er like eller forskjellige og kan være klor-. atomer, hydroksy- eller métoJ<sygrupper, og ^Pw-be-tyr—en~gYuppe* med den generelle formel Wf^- x] hvor?" Z er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til^.6 karbonatomer eller en med substituenten X substituert cyklorålkyl'gruppe ^med-3 til 6 karbonatomer, og X betyr ^en-5Gy;an'o~gruppe'^' en hydroksygruppe, en merkaptogruppe/fls iØb j .e*i—ami-nokarbo.ny-l= -eller- aminosulfonylgr-uppe_,j2.1~le.r-/ en gruppe med de generelle formler hvor a^ dl~ s" se"fofml-e-r/ er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer/el±er-en-feny lgruppé, og;-R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R^ og R2 sammen med et eventuelt mellomliggende nitrog.enatom-kan også være en 3- til 6-leddet monocyklisk, ^he-fee-r-oeyklisk—ring", "^ og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser>karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel III

   Qj tjfø si (,hvor—A—e-r -som-ovenfor angitt,, omsettes med et pyrimidin derivat med den generelle formel IV

   hvor R- er som ovenfor angi tt og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20 og +50°C, eller b) en ureidokarboksylsyre med den generelle formel V 2~ . hvor, A og R har de ovenfor angitt betydninger, resp. dens salter eller reaktive derivater, omsettes med 6-aminopenicillansyre med formel VI

   eller( dens uorganiske eller organiske saltar7 eller £_e-a-k-t±ve _j3ar-i-v.ater, ) ( tog eventuelt hydrolyseres eller hydrogenolyseres katalytisk Idet således erholdte produkt derefter til et penicillin med den generelle formel I resp. I' ,) „ c a* •?'/ , /og/eller eventuelt overføres derefter det erholdte penicillin (med den generelle formel I resp. I1 til sittjsalt med uorganiske eller organiske baser } Ji£j^ • s^ ft~ tZM 2 lA Å &\- x <n^ pAv