KR840000409B1 - 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 세팔로스포린 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

A는 페닐, 4-하이드록시페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥시-1,4-디엔-1-일, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴 그룹, 또는 3,4-위치에서 염소원자, 하이드록시 및 메톡시 그룹 중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 2치환된 페닐기를 나타내며;

Y는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고;

D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시, 또는 S-Het 그룹[여기에서, Het는 1-메틸-테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 1,2,4-트리아졸-3-일 그룹을 나타낸다]을 나타내며;

R는 수소원자, 메틸 그룹, 사이클로프로필기, 하이드록시 그룹, 메톡시 또는 에톡시 그룹, 머캅토 그룹, 일반식

의 그룹[여기에서 R₁및 R₂는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 1개 또는 2개의 이중 결합 또는 3중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기, 또는 사이클로알킬 부분에는 3개 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬 부분에는 1개 또는 2개의 탄소원자를 함유하는, 사이클로알킬기에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내거나, R₁및 R₂가 함께 탄소수 2내지 7의 알킬렌 체인을 형성할 수 있으며, 이때는 3-내지 8-원 헤테로사이클릭환이 형성된다], 일반식

의 그룹[여기에서 R₃는 포르밀, 아세틸 또는 에틸옥시카보닐 그룹을 나타낸다], 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모르폴리노-S,S-디옥사이드 그룹, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹(여기에서 Z 및 X는 이하에서 정의하는 바와 같다), 일반식 -NH(CH₂)n

의 그룹(여기에서 n, R₆, R₇및 R₈은 이하에서 정의하는 바와 같다), 또는 일반식

의 그룹[여기에서 R₉는 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬그룹, 탄소수 1내지 3의 알콕시 그룹, 유리 아미노 그룹 또는 메틸 또는 디메틸아미노 그룹을 나타낸다]을 나타내고;

E는 수소원자 또는 시험관내에서나 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 보호 그룹을 나타내며;

Z는 치환체 X에 의해 치환된, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고,

X는 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 머캅로 그룹, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐 그룹 또는 아미노카보닐아미노 그룹 또는 다음 일반식의 그룹들을 나타내며,

-SOR₄또는 -SO₂R₄[여기에서 R₄는 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹을 나타내고,

R₅는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내거나,

R₄및 R₅가 함께는 임의로 중간에 질소원자를 함유하는 3원 내지 5원 모노사이클릭 혜테로사이클릭 환을 형성할 수 있다];

n은 0 또는 1을 나타내고,

R₆, R₇및 R₈은 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 유리 아미노 그룹, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 하이드록시 또는 알콕시 그룹, 포르밀아미노 그룹, 지방족 아실아미노 그룹, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노 그룹, 니트로, 알킬설포닐아미노 그룹, 포르밀 또는 알킬카보닐 그룹, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 또는 알콥시카보닐옥시 그룹, 아미노카보닐, 알킬 또는 디알킬아미노카보닐, 아미노카복실, 알킬아미노카복실, 디알킬아미노카복실 또는 알콕시카보닐아미노 그룹, 시아노, 머캅토, 알킬머캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹, 아미노설포닐, 알킬 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 하이드록시설포닐 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며, 여기에서 상기 언급된 그룹중의 각 알킬기는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다.

상기식중 카복실 보호 그룹으로는 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 통상 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 특히 가소수분해 또는 가수분해 또는 다른 처리에 의해 온호한 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르-형성 그룹, 또는 생체내에서 쉽게 분해 제거될 수 있는 에스테르-형성 그룹이 있다. 시험관내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹으로는 예를들어 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리메틸실릴 그룹이 있다. 생체내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹으로는 예를들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 2-아세톡시에틸 또는 피발로일옥시메틸 그룹과 같은 알카노일옥시알킬 그룹, 또는 프탈리딜 또는 인다닐 그룹이 있다. E가 수소를 나타내는 경우에는, 또한 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속염, 암모늄 염, 트리에틸아민 또는 디사이클로헥실아민과의 염과 같은 유기 아민염 등의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 화합물은,

A가 페닐, p-하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 2 또는 3-티에닐, 2또는 3-푸릴그룹을 나타내고;

Y는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내며;

D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시, 또는 일반식 -S-Het의 그룹을 나타내고, 여기에서 Het는 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸 5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1-메틸-테트타졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일 그룹을 나타내며;

R은 수소원자, 사이클로프로필 그룹, 하이드록시 또는 메톡시그룹, 일반식

의 그룹[여기에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 의미를 갖는다.], 일반식 -NH-Z-X의 그룹[여기에서 Z 및 X는 상기 정의한 의미를 갖는다], 또는 일반식

의 그룹[여기에서 R₆내지 R₈은 상기 정의한 의미를 갖는다]을 나타내거나 또는 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 아미노카보닐아미노 그룹을 나타내고;

E는 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중, 특히 바람직한 화합물은,

A는 페닐, p-하이드록시페닐, 2-티에닐, 2-또는 3-푸릴 그룹을 나타내고;

Y는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내며;

E는 수소원자 또는 피발로일옥시메틸 그룹을 나타내고;

D는 수소원자, 아세톡시 그룹, 아미노카보닐 그룹 또는 -S-Het의 그룹을 나타내며, 여기에서 Het는 테트라졸-5-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일 그룹을 나타내고;

R은 수소원자, 사이클로프로필 그룹, 하이드록시 또는 메톡시 그룹, 디메틸아미노 그룹 또는 일반식

의 그룹[여기에서, R₁은 수소, 탄소수 1내지 4의 잭쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 아실 그룹 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기를 나타낸다]을 나타내거나, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹을 나타내며, 여기에서 -NH-Z-는 특히

또는

의 그룹을 나타내고, X는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 머캅토, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, 메톡시카브닐, 에톡시카보닐, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 메틸머캅토, 에틸머캅토, 카복시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 아세톡시, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 그룹을 나타내거나,

가 4'-하이드록시사이클로헥실아미노 그룹을 나타내는 화합물이다.

R에 대한 의미로 더욱 특히 바람직한 것은 다음 일반식의 그룹이다:

상기식에서,

n은 0 또는 1을 나타내며;

R₆, R₇및 R₈중의 하나 또는 둘은 수소, 염소 또는 불소원자, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 니트로, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 메틸카보닐옥시, 메톡시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 메틸 및 디메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸머캅토, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 또는 트리풀루오로메틸 그룹을 나타내고, R₆, R₇및 R_{8 중}의 나머지는 수소원자를 나타낸다.

또한 R이 아세틸아미노 그룹을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 매우 특히 바람직한 관점은 R이 다음 일반식의 그룹을 나타내는 화합물에 대한 것이다.

상기에서,

R₆는 수소 또는 염소원자, 하이드록시, 니트로, 아세틸아미노, 메틸설피닐, 아세틸, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 또는 에틸아미노설포닐 그룹을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물은 2가지 호변이성체 형태(즉, 락팀 형과 락탐 형)로 존재할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)중의 어떤 형태가 우세한가 하는 것은 특히, 용매 및 치환체 R의 종류에 따라 결정된다.

전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 따로 언급 없이 언제나 두가지 호변이성체 형 유도체를 포함하는 것으로 간주한다.

키랄 중심의 탄소에 관하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R-및 S-배위로 모두 존재하거나 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 것은 D=R 배위로 존재하는 화합물이다. 목적 생성물이 D,L-형태로 수득되면, 계속해서 제조용 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 순수한 D-및 L-부분입체이성체를 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 피리미딘 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서,

A,Y,D,E 및 R은 전술한 바와 같은 의미를 가지며;

B는 그룹 -NCO, 또는 그룹 -NHCOOH의 반응성 유도체, 예를들면 -NHCOCl, -NHCOBr 또는

의 그룹을 나타내고, 여기에서 -NCO 및 -NHCOCl 그룹이 특히 바람직하다.

일반식(Ⅲ)의 피리미딘 유도체는 또한 혼합물로 사용될 수도 있는데, 이 경우에 B는 부분적으로는 전술한 의미중의 하나를 나타내고 부분적으로는 전술한 의미중의 다른 것을 나타낼 수 있는데, 예를들면 그를 -NCO 및

를 동시에 나타낸다.

E가 수소원자를 나타내는 경우에, 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 트리에틸암모늄 염 또는 나트륨 염과 같은 무기 또는 유기염의 형태로 사용할 수 있다. 이 경우에, 반응은 물과 케톤(예, 아세톤), 사이클릭 에테르(예, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 니트릴(예, 아세토니트릴), 포름아미드(예, 디메틸포름아미드), 디메틸설폭사이드 또는 알콜(예, 이소프로판올)과 같은 수혼화성 유기 용매와의 임의의 혼합물 중에서 또는 헥사메타폴 중에서 수행할 수 있다. 반응 혼합물의 pH는, 염기를 첨가하거나 완충 용액을 사용하여 pH 약 2.0 내지 9.0, 바람직하게는 pH6.5 내지 8.0으로 유지시킨다. 그러나 반응은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 N-에틸피페리딘을 첨가하여 할로겐화탄화수소(예, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드)와 같은 무수 유기 용매 중에서 수행할 수도 있다. 반응은 또한 물과 에테르(예. 디에틸에테르), 할로겐화 탄화수소(예. 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드), 이황화탄소, 케톤(예. 이소부틸메틸케톤), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 또는 방향족 용매 (예. 벤젠)와 같은 수-불혼화성 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있는데, 이 경우에는 격렬히 교반하고, 염기를 첨가하거나 완충용액을 사용하여 pH값을 약 2.0내지 9.0으로, 바람직하게는 6.5 내지 8.0으로 유지시키는 것이 적절하다. 그러나 반응은 또한 유기 또는 무기 염기 존재하에서 또는 완충생성물을 가하여 단지 물중에서 수행할 수도 있다.

E가 트리메틸실릴 그룹을 나타내는 경우, 즉 본 발명에 따르는 공정의 출발물질로 일반식(Ⅱ)화합물의 실릴 유도체(예. 아미노 및 카복실 그룹이 적절히 실릴화된 모노-또는 트리메틸실릴 유도체)를 사용하고 이들 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 경우에, 반응은 일반적으로 무수 용매 및 하이드록실 그룹을 함유하지 않은 용매 중에서, 예를들면 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행하는 것이 적절하다. 이 경우에는 염기의 첨가가 필요치 않으며, 그러나 때로는 생성물의 수율 또는 순도를 증가시키기 위해 염기를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 임의로 첨가되는 염기로는 피리딘 또는 트리에틸아미노가 같은 3급 지방족 또는 방향족 아민 또는 디사이클로헥실아민과 같이 입체 장해에 의해 심하게 아실화 될 수 있는 2급 아민이 적절하다.

E가 전술한 바와 같은 시험관내 또는 생체내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹 중의 하나를 나타내는 경우, 예를 들면 디페닐메틸 그룹 도는 피발로일옥시메틸 그룹을 나타내는 경우에는, 무수메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 공정을 수행하는 것이 또한 유리하다.

예를들어, 사용된 염기의 양은 유지되기를 원하는 pH값에 따라 결정된다. pH 측정이나 조정이 행해지지 않거나, 희석제 중에 물이 충분히 함유되어 있지 않아 측정이 불가능하거나 실용적이 아닌 경우에는, 일반식(Ⅱ)의 실릴화 화합물이 존재하지 않으면 염기 1.0내지 2.0몰 당량을 사용한다. 실릴화 화합물이 존재하는 경우에는 1몰 당량 이하의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

일반적으로는, 유기화학에서 통상 사용되는 모든 유기 및 무기 염기를 염기 첨가제로 사용할 수 있다. 이러한 염기로는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 및 알칼리 토금속 탄산염 및 중탄산염, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민 뿐 아니라 헤테로사이클릭 염기가 있다. 바람직한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 에틸아민, 메틸-에틸아민, 트리에틸아민, 하이드록시-에틸아민, 아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 및 피페리딘이 있다. 그러나 시릴화된 출발물질을 사용하는 경우에는, 상기 언급된 염기의 종류에 대한 제한이 고려되어야 한다.

유용한 완충제로는 포스페이트 완충액, 시트레이트 완충액 및 트리스-(하이드록시메틸)-아미노-메탄 완충액과 같은 통사의 완충 혼합물이 포함된다.

반응 온도는 광범하게 변화할 수 있다. 일반적으로 반응은 -20 내지 +50℃, 바람직하게는 0내지 +20℃에서 수행할 수 있다.

일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응물 쌍은 반응시초에 서로 동몰량으로 반응시킬 수 있다. 그러나 어떤 경우에는 반응몰 쌍 중의 하나를 과량으로 사용하여 목적 생성물의 정제를 용이하게 하거나 수율을 증가시키는 것이 유리할 수 있다.

E가 시험관 내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹을 나타내는, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 세팔로스포린 화학 분야에서의 공지 방법에 따라 E가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 유리 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 그러므로, 트리메틸실리 그룹은 예를들어 수정 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있으며, 벤즈하이드릴 그룹은 예를들어 트리풀루오로아세트산에 의해 가수분해적으로 분리시킴으로써 제거할 수 있다. 이러한 보호 그룹의 제거반응은 문헌에 잘 알려져 있다.

또한 E가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 항생물질은, 에를들어 세팔로스포린 카본산의 알칼리염(에, 나트륨 또는 칼륨 염)을 일반식

[여기에서 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다]의 피발로일옥시메틸 할로게나이드와 반응시킴으로써, E가 피발로일옥시메틸기 -CH₂-OC-C(CH₃)₃를나타내는 아실옥시알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이외에 적합한 아실옥시알킬할로게나이드로는 또한 예를들어 클로로메틸 아세테이트, 브로모메틸 프로피오네이트 또는 1-브로모 에틸 아세테이트가 있다.

일반식(Ⅰ)의 아실옥시알킬 에스테르의 제조공정은, 불활성 요매중의 모산의 각 알칼리 금속염을 실온 또는 약 40 내지 45℃로 약간 상승된 온도에서 다소 몰 과량의, 피발로일옥시메틸요오다이드와 같은 요오드, 브롬 또는 클로로알킬 에스테르와 반응시켜 수행한다. 적합한 용매로는 예를들어 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산 디메틸 포름아미드 또는 메틸렌클로라이드가 있다.

E가 다음 구조식의 기름 나타내는 일반식(Ⅰ)의 인다닐 에스테르는,

디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중의 5-인다놀을 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 디이미드 등의 축합제 존재하에서 E가 수소를 나타내는 유리산 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은, 약 20 내지 35℃의 온도에서 교반하면서 약 6내지 8시간의 반응시간동안 수행한다. 인다닐 에스테르의 분리를 위해서는 반응 혼합물을 우선 물로 희석하고 불용성 디사이클로헥실 우레아를 반응 혼합물로부터 여과제거한다. 그후, 여액으로부터 에스테르를 추출한다.

또한, 인다닐 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포란산과 아세트산으로부터 형성된 무수물을 5-인다놀과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

R3가 구조식

의 프탈리딜 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 프탈리딜에스테르는 다음 구조식의 브로모프탈리드와 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포란산의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

에스테르화 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서 나트륨 또는 칼륨염과 같은 세팔로스포린 염과 브로모프탈리드의 동몰량의 혼합물을 서서히 가열함으로써 수행할 수 있다.

반응이 완결되면, 언급된 공정에 따라 수득된 반응 혼합물을 β-락탐 항생물질에 대해 통상적인 공정으로 더처리 한다.

즉 이러한 것은 산을 유리시켜 무기 또는 유기 염기를 사용하여 다른 염을 형성시키는 것과 같은 목적 생성물의 분리 및 정제에 관하여 적용된다. 특히, 칼륨 또는 나트륨 염의 제조에 적합한 방법으로는 칼륨 또는 나트륨-2-에틸헥사노에이트를 가하여 유리산의 알콜성-에테르성 용액으로부터 이들 염을 침전시키거나, 유리산을 pH 조절하에서 상응하는 양의 중탄산나트륨과 반응시킨 후 동결 건조시키는 방법이 있다.

대표적인 출발물질로 A가 페닐, 치환된 페닐 또는 티에닐을 나타내고, D가 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일을 나타내는 일반식(Ⅱ)이 화합물은 미합중국 특허 제3,641,021호와 같은 문헌에 공지되어 있다. A가 푸릴 또는 티에닐을 나타내거나 수소원자 또는 메톡시그룹을 나타내는 일반식(Ⅱ)의 출발물질도 문헌[예. J. Antibiotics 31, page 546 및 page 560 (1978)]에 기술되어 있다. 또한 일반식(Ⅴ)의 출발물질도 문헌에 공지되어 있다. 예를들어, D가 헤테로사이클릭 시스템을 나타내는 7-아미노세팔로스포란산 시스템은 7-아미노 세팔로스포란산을 통상적인 방법으로 상응하는 머캅토 헤테로사이클 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 출발물질은 예를들어, 일반식(Ⅳ)의 상응하는 5-아미노피리미딘을 포스겐과 반응시켜 수득할 수 있다.

상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

본 반응은 바람직하게 -40℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메톡시에탄 또는 헥사메타폴과 같이 하이드록실 그룹을 함유하지 않는 용매중에서 수행한다. 형성된 염산은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 불활성 유기 염기 동몰량을 가해 결합시키는 것이 바람직하다. 또한 과량의 피리딘을 용매로 사용할 수도 있다. 일반식(Ⅳ)의 상응하는 아미노피리미딘이 상기 언급된 용매중의 하나에 용해하기 힘든 경우에는, 포스겐화 반응을 불균질상에서 수행할 수도 있다. 특히 바람직한 방법에서는, 일반식(Ⅳ)의 아미노피리미딘을 헥사메틸디실라잔, 트리메틸클로로실란/트리에틸아민, 트리메틸실릴 디에틸아민 또는 N, O-비스-트리메틸실릴 아세트아미드와 같은 실릴화제로 처리하여, 일반적으로 상기 언급된 용매에 매우 쉽게 용해하는 아미노피리미딘으로 전환시킬 수 있으며, 이러한 아미노피리미딘은 존재하는 치환 가능한 수소원자에 따라 1회 또는 수회 실릴화한다. 포스겐의 첨가 후에, 아미노피리미딘을 바람직하게는 염기를 첨가하지 않고 반응시켜 상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시킨다. 용매의 종류, 온도, 실제로 가해지는 염기의 종류 및 양에 따라, 주로 카바민산 할로게나이드의 상응하는 이소시아네이트나 이들 두 가지 화합물의 혼합물이 수득된다. 반응 조건에 따라,일반식(Ⅲ)의 이소시아네이트는 또한 이소시아네이트의 이성체 화합물인 일반식(Ⅲa)의 디하이드로-옥사졸로-피리미딘으로 존재할 수도 있다.

치환체 R의 종류에 따라, 일반식(Ⅲ)의 이소시아네이트는 또한 일회 또는 수회 실릴화된 동족체로 존재할 수도 있다.

상술한 포스겐화 반응에 의해 수득된, 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲa)의 출발물질 또는 그의 혼합물 또는 실릴화 동족체는 일반적으로 상기 언급된 용매에 용해하며, 과량의 포스겐을 제거한 후, 더 정제하지 않고 상응하는 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 유도체와 직접 반응시킬 수 있다.

그러나, 또한 일반식(Ⅲa)의 중간체 생성물을 분리하여, 임의로 물 또는 메탄올과 같은 양자성 용매를 사용하여, 중간체를 탈실릴화 시키거나 용해도를 기준으로 하여 정제하거나 상기 언급한 방법으로 반응시킨다.

일반식(Ⅳ)의 2-치환된 5-아미노-4-하이드록시-피리미딘의 합성 방법은 독일연방공화국 공개 특허 공보 P28 08 153호 P29 10 190호에 기술되어 있다.

세팔로스포린 항생물질은 인체 및 동물에서 병원성 세균에 의해 야기된 질병의 치료에 광범하게 사용된다. 특히 세팔로스포린 항생물질은 페니실린 화합물과 같은 다른 항생물질에 대해 저항성이 있는 세균에 의해 야기된 질병의 치료뿐 아니라, 페니실린-감수성 환자의 치료에도 사용할 수 있다. 대부분의 경우에, 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대해 좋은 활성을 나타내는 세팔로스포린 항생물질을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 광범한 활성 스펙트럼을 갖는 여러가지 다른 형태의 세팔로스포린 항생물질을 개발하기 위해 많은 실험이 수행되었다.

이러한 실험에 의해, 광범한 활성 스펙트럼을 나타내면서 또한 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)의 여러 균주에 대해 좋은 활성을 갖는 세팔로스포린 항생물질을 개발하는 것이 어렵다는 것을 알게 되었다. 그러나 페니실린 분야에서의 실험에 따라, α-아미노벤질 세팔로스포린의 아실화에 의해 슈도모나스-활성 세팔로스포린을 얻으려는 노력이 있었지만, 이러한 화합물은 통상적으로 활성이 거의 없음을 알게 되었다. 그러므로, 광범한 활성 스펙트럼을 나타내는 이외에 슈도모나스 에루기노자의 여러 균주에 대해 증가된 활성을 갖는 신규 세팔로스포린을 개발하려는 필요성이 대두되었다.

이미 언급한 바와 같이, 일반적으로 α-아미노벤질 유도체의 아실화에 대해 집중적인 연구가 행해 졌으며, 이에 따라 헤테로사이클릭 시스템이 우레이도 결합(-NHCONH-)을 통해 α-아미노벤질 세팔로스포린의 α-벤질 수소원자에 결합된 단지 몇종의 화합물이 알려지게 되었다. 독일연방공화국 공개 특허공보 제2710979호 및 독일연방공화국 공개 특허공보 제2650826호에만이, 피리딘 또는 축합된 피리딘이 상기 언급한 방법으로 세팔로스포린 구조에 결합된 세팔로스포린이 기술되었다.

그러나, 이들 화합물은 슈도모나스에 대해 불충분한 활성을 나타낸다. 이와 반대로, 본 발명에 다르는 화합물 중의 몇종은 그의 항생물질 활성에 있어서, 광범한 활성 스펙트럼과 함께 슈도모나스 균주에 대하여 매우 탁월한 활성을 나타냄을 알게 되었다.

본 발명 화합물은 수 많은 β-락타마제-생성 그람-음성 균주에 대해 높은 활성을 나타내는데, 이는 이들 화합물이 일련의 그람-음성균으로부터 생성되는 β-락타마제에 대해 높은 안정성을 나타내기 때문이다. 또한 본 발명에 따르는 활성 성분은 사용에 있어서의 허용성이 매우 좋다. 그러므로, 이들은 인체 및 수의과 분야에서 국소 및 전신 감염의 에방 및 화학요법에 사용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 예를들어 호흡기계, 인두강 및 뇨로의 질병, 특히 인두염, 폐염, 복막염, 신우신염, 중이염, 방광염, 심내막염, 기관지염, 관절염 및 일반적인 전신 감염증의 치료에 사용한다. 또한 이들 화합물은, 무기 또는 유기물질의 보존, 특히 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재 뿐 아니라 식품의 보존을 위해 사용할 수 있다.

이미 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 시험관 내에서와 마찬가지로 생체내에서 유해한 미생물, 특히 그람-양성 및 그람-음성균 및 세균과 유사한 미생물에 대해 매우 강력한 활성을 나타내기 때문에 광범위 항생물질로 사용할 수 있다.

여러가지 국소 및/또는 전신성 질병이 본 발명에 따르는 화합물로 구성된 세팔로스포린 유도체를 사용함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 다음과 같은 미생물에 의해 야기된 질병이 포함된다.

스타필로코커스와 같은 마이크로코카세; 스트렙토코커스와 같은 락토박테리아세; 나이세리아와 같은 나이세리아세; 코리네박테리아와 같은 코리네박테리아세; 에쉐리키아 콜리와 같은 엔테로박테리아세; 클렙시엘라 뉴모니아에와 같은 클렙시엘라류; 프로테우스 블가리스와 같은 프로테우스 그룹의 프로테아에류; 살모넬라 티피뮤리움과 같은 살모넬라류; 시겔라 디센테리에와 같은 시겔라류; 슈도모나스 에루기노자와 같은 슈도모나스류; 에어로모나스 리퀴 화시엔스와 같은 에어로모나스류; 비브리오 류(예. 비브리오 콜레라에)와 같은 스피릴라세; 파스튜렐라 류와 같은 파르보박테리아세 또는 브루셀라세; 브루셀라 아보투스와 같은 브루셀라류; 헤모필루스 인플루엔자에와 같은 헤모필루스류; 보르데텔라 퍼튜시스와 같은 보르데텔라류; 모락셀라 라쿠나타와 같은 모락셀라류; 박테로이데스류와 같은 박테로이다세; 푸소박테리움 푸시포름과 같은 푸시포름류; 스페로포루스 네크로포루스와 같은 스페로포루스류; 바실루스 안트라시스와 같은 호기성 포자 형성체인 바실라세; 클로스트리디움 퍼프린젠스와 같은 혐기성 포자 형성체 클로스트리디아; 보렐리아 류와 같은 스피로헤타세; 트레포네마 팔리둠과 같은 트레포네마류; 렙토스피라 인테로간스와 같은 렙토스피라류.

상기 언급한 미생물은 단지 예를들어 설명한 것이며 이들로 제한하는 것은 아니다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 특정한 예는 다음 표에 제시되어 있다.

[ 표 1 ]

본 발명에 따르는 세팔로스포린의 활성은 다음 시험을 에로하여 설명할 수 있다.

1. 시험관내 시험 :

본 시험은 마이크로타이터 시스템에서의 계열희석 시험을 사용하여 수행한다. 정균 작용에 대한 시험 화합물의 효과는 다음 농도에서 시험한다 : 80,40,20,10.5,2.5,1.25,0.6,0.3,0.08 및 0.02㎍/ml. 영양 배지는 펩톤 10g, 육즙옥소이드(meat extract oxoid)8g, 염화나트륨 3g, 제2인산 나트륨 2g에 증류수를 가해 100ml로 하여 제조한다(pH7.2내지 7.4).

스타필로코커스에 대한 실험에서는 글루코즈 1%만을 가한다. 1차 배양물은 약 20시간 동안 숙성시킨다. 세균 현탁액의 표정(standardization)은 대조용으로 1%황산 97ml에 1% 염화 바륨 용액 3.0ml를 가하여 생성된 황산 바륨 현탁액을 사용해서 에펜도르프(Eppendorf)방법에 따르는 광도계(photometer:시험관 직경 14mm, 필터 546mm)를 사용하여 수행한다. 표정 후에 염화 나트륨 용액을 사용하여 스트렙토코커스아론손(streptococcus aronson)은 1 : 15 의 농도로 더 희석하고 다른 세균은 1 : 1500의 농도로 희석한다. 각 시험 화합물 16mg을 10ml의 메스 플라스크(measuring flask)에 넣고 그후 용매를 플라스크의 표시선까지 채운다. 추가의 희석 계열은 증류수 또는 적절한 용매를 사용하여 표정한다.

마이크로타이터 플레이트의 구멍에 영양 배지 0.2ml를 충진시킨다. 그후 적절한 시험 화합물 용액 0.01ml를 가하고 이어서 표정한 세균 현탁액 0.01ml로 접종한다. 세균은 37℃에서 18내지 20시간동안 배양한다. 동시에 용매만을 사용한 대조시험을 수행한다. 육안으로 검사하여 최소 억제 농도(정균적 효과를 나타내는 최저 농도)를 측정한다.

시험 미생물로는 다음과 같은 균주를 사용한다. 스타필로코커스 오레우스 SG511, 스타필로코커스 오레우스 E88(β-락타마제 생성균), 에쉐리키아 콜리 ATCC 11775, 슈도모나스 에루기노자 함부르겐시스 및 슈도모나스 에루기노자 훨터, 세라티아 마르세센스 ATCC 13880, 클렙시엘라 뉴모니아에 ATCC 10031 및 272, 프로테우스 미라빌리스 함부르겐시스, 프로테우스 레티게리, 에버텔라 클로아세 ATCC 13047, 에쉐리키아콜리 R+TEM(β-락타마제 생성균).

다음 표 1에는 본 발명에 따르는 대표적인 화합물에 대해 측정된 최소 억제농도(MIC)를 나타내었다.

A, R, Y 및 D가 다음과 같은 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)화합물의 나트륨염을 사용하여 시험하였다.

이미 시판되고 있는 대표적인 두가지 세팔로스포린을 대조 화합물로 사용한다.

[표 1]

여러가지 세팔로스포린의 MIC값 (㎍/ml)

상기 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명에 따르는 모든 시험 화합물은 대표적인 병원성 그람-음성균에 대하여 대조 화합물에 비해 매우 탁월한 활성을 나타낸다. 특히 슈도모나스 균주에 대해 높은 활성을 나타내는 것이 중요하다.

화합물의 급성 독성은 표 1의 화합물의 증가 용량을 백색쥐에게 경구 및피하투여하여 측정한다.

LD₅₀은 8일 이내에 동물의 50%를 치사시키는 용량을 말한다. 모든 시험화합물은 경구 투여후에 LD₅₀이>4g/kg이며, 피하투여후에는 >3g/kg의 LD₅₀을 나타내는데, 즉 3g/kg의 용량으로는 동물이 사망하지 않는 것을 의미한다. 이것은 시험 화합물이 실제 사용하는 용량으로는 실질적으로 비독성임을 의미하는 것이다.

본 발명에 따르는 화합물을 쥐의 생체내에서 실험적 감염에 대한 활성을 시험하였다. 병원성 세균으로는 에쉐리키아 콜리 ATCC11775 및 슈도모나스 에루기노자 월터를 사용한다. 쥐 한마리당, 약 1.4×10⁶에쉐리키아 콜리 세포 및 약 1.3×10⁶슈도모나스 세포에 해당하는 세균의 5% 뮤신 현탁액 0.2ml를 각 쥐에게 투여하여 복강내 감염을 유도한다. 암컷 NMRI 쥐를 10마리를 한 군으로 하여 나눈다. 2군은 비처리군이고 나머지 군은 시험되는 세팔로스포린의 여러가지 다른 용량으로 처리하여 ED₅₀(동물의 50%를 생존시키는 용량)을 측정한다. 에쉐리키아 콜리로 감염된 군은 첫째날에는 시험화합물로 3회(감염 1,4 및 7시간후) 처리하고, 2일때부터는 2회씩 처리한다. 슈도모나스로 감염된 군은 첫째날에는 시험화합물로 6회(감염 1,3,5,7,9 및 11시간후) 처리하고 2일째 부터는 2회 처리한다.

관찰 기간은 두 경우에 모두 7일이다. 본 발명에 따르는 대표적인 세팔로스포린을 사용한 이들 실험의 결과는 다음 표 2에 나타내었다.

[표 2]

쥐의 생체내에서의 활성 :

a) 에쉐리키아 콜리-감염(피하투여) :

이 실험에서도 또한 본 발명에 따르는 시험 화합물은 대조 화합물에 대해 매우 탁월한 활성을 나타낸다.

또한 본 발명에 따라, 인체 및 동물에서의 감염성 질환의 치료에 유용한 약학적 조성물이 제공된다.

약학적 조성물의 바람작힌 형태로는 예를들어 정제, 제피정제, 캅셀제, 과립제, 좌제, 액제, 현탁제, 유제, 연고제, 겔제, 크림제, 산제 및 분무제 등이 있다. 일반식(Ⅰ)의 활성성분 또는 여러가지 다른 일반식(Ⅰ)의 활성 성분의 혼합물은 인체 및 동물에 모두 투여될 수 있다. 1일 용량은 24시간을 간격으로 하여 체중 kg당 5내지 500 mg, 바람직하게는 10 내지 200mg이 편리하며, 임의로는 1회 용량형으로 나누어 수회에 걸쳐, 투여한다. 1회 용량형은 바람직하게는 체중 kg당, 1내지 250mg, 특히 10 내지 60mg의 양으로 본 발명에 따르는 활성성분을 함유한다. 그러나, 치료되는 환자의 종류 및 체중, 질병의 종류 및 중증도, 제제의 형태 및 투여 경로 뿐 아니라 투여 기간 및 투여 간격에 따라, 상기 용량을 벗어난 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다. 그러므로 어떤 경우에는 상기 언급한 활성 성분의 양보다 적은 양을 투여함으로써 충분할 수 있고, 또 다른 경우에는 상기 언급한 활성 성분의 양을 초과하여야 한다. 각 경우에 필요한 활성 성분의 최적 용량 및 투여 형태는 본 분야 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

본 발명에 따르는 신규 화합물이 사료 첨가제로 사용되는 경우에는 이들을 통상의 농도 및 제제로 사료 또는 사료 제제 또는 음료수와 함께 투여할 수 있다. 이러한 투여 방법에 의해 그람-음성 또는 그람-양성군에 의한 감염이 예방, 회복 및/또는 치유될 수 있으며, 또한 성장 촉진과 사료 이용율을 개선시킬 수 있다.

다음의 비제한적 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제공된다.

[실시예 1]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]페닐아세트아미도}-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

테트라하이드로푸란 80ml와 물 20ml중의 세팔렉신 일수화물 2.66g(0.0073몰)의 현탁액을 빙냉하면서 트리에틸아민으로 용해시킨다.

5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 800mg(0.0073몰)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 트리에틸아민 1ml와 혼합하여, 빙냉하면서 테트라하이드로푸란 18ml에 용해된 포스겐 750mg에 적가한다. 수득된 혼합물을 진공에서 40ml가 되도록 증발시키고, 빙냉하면서 상기에서 제조한 용액에 적가한다. 이때 pH는 트리에틸아민을 가해 7.5로 유지시킨다. 수득된 용액을 5℃에서 1시간 교반하고, 추가로 실온에서 수시간 동안 교반한 후, 진공중에서 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔사를 물 20ml로 희석하여 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 게속해서 수성상을 에틸 아세테이트로 처리하고 냉각 및 교반하면서 pH 값을 서서히 2.5로 조정한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 수성상은 다시 에틸 아세테이트로 추출하여, 2가지의 유기상을 합하여 용매를 진공중에서 증발시킨다. 통상적인 방법으로 나트륨염을 제조한다.

수율 : 2.49g(68%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1655, 1610, 1540㎝^-1

NMR 스펙트럼(DMSO+CD₃DO) 시그날(ppm) : 2.0(s, 3H), 3.40(q, 2H), 5.05(d, 1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d, 1H), 7.45(m, 5H), 8.1(s, 1H), 8.50(s, 1H).

실시예 1에 기술한 방법으로 세팔렉신 일수화물을 사용하여 다음과같은 세팔로스포린을 수득한다.

[실시예 2]

나트륨-7-{D-α-[(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-페틸-아세트아미도}-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-2-사이클로프로필-4-하이드록시피리미딘과 포스겐의 반응 생성물을 사용하여 제조한다.

수율 : 81%

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.0(m, 4H), 1.9(m, 1H), 2.0(s, 3H), 4.4(q, 2H), 4.95(d, 1H), 5.45(s, 1H), 5.60(d, 1H), 7.4(s, 5H), 8.4(s, 1H).

[실시예 3]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-(4'-하이드록시-사이클로 헥실아미노)-5-피리미디닐)-우레이도]-페닐-아세트아미도}-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-(4'-하이드록시-사이클로헥실-아미노)-피리미딘과 포스겐(실릴화 후)의 반응생성물을 사용하여 제조한다. 수율 : 64%

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1550cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.8(m, 8H), 2.05(s, 3H), 3.4(q, 2H), 3.6내지 4.0(브로드 m, 1H+1H), 4.95(d, 1H), 5.54(s, 1H), 5.65(d, 1H), 7.4(s, 5H), 8.05(s, 1H).

[실시예 4]

나트륨-7-{D-α-[(2-p-클로로벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-페닐-아세트아미도}-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-2-p-클로로벤질 아미노-4-하이드록시피리미딘과 포스겐의 반응 생성물을 사용하여 제조한다. 수율 : 71%

IR 스펙트럼 : 1760, 1655, 1610, 1545cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.0(s, 3H), 3.35(q, 2H), 4.95(d, 1H), 5.4(s, 1H), 5.65(p, 1H), 6.8(d, 2H), 7.4(m, 7H), 8.0(s, 1H).

[실시예 5]

나트륨-7-{D-α-[(2,4-디하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시 페닐-아세트 아미도}-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-2,4-디하이드록시-피리미딘 635mg(0.005몰)을 테트라하이드로푸란 50ml에 현탁시키고 용액이 형성될 때까지 현탁액을 트리메틸실릴 디에틸아민으로 처리한다. 진공중에서 테트라하이드로푸란을 증발 제거한 후, 잔유 생성물을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시키고 혼합물을 빙냉하면서 테트라하이드로푸란중의 포스겐 500mg의 용액에 적가한다. 계속해서 용액중에 질소를 도입시켜 미반응 포스겐을 제거한다. 이후의 반응은 7-[D-α-아미노-p-하이드록시페닐 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수행한다. 나트륨염의 수율 : 830mg(29%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1665, 1505, 1545cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.05(s, 3H), 3.55(q, 2H), 4.8(m,2+1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.3(d, 2H), 8.15(s, 1H).

[실시예 6]

나트륨-7-{D-α-[(2-아미노-p-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-페닐-아세트아미도}-3-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

2,5-디아미노-4-하이드록시-피리미딘의 포스겐부가ㅜㄹ(실시예 5에 기술한 바와 같이 실릴화한 후)과 세팔렉신 일수화물로 부터 제조한다. 수득된 세팔로스포린을 pH3.0에서 물로부터 침전시키고 흡인 여과하여 건조시키고 상술한 바와 같이 나트륨염으로 전환시킨다. 수율 : 26%

IR 스펙트럼 : 1760, 1655, 1615, 1545cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.0(s, 3H), 3.45(q, 2H), 4.90(d, 1H), 5.40(s, 1H), 5.60(d, 2H), 7.4(m, 5H), 8.0(s, 1H).

[실시예 7]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-메틸 아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

7-[D-α-아미노-(p-하이드록시 페닐-아세트아미도)]-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산 405mg(0.001몰)과 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸아미노-피리미딘 140mg(0.001몰)의 포스겐 반응 생성물을 출발물질로 하여 실시에 5와 유사한 방법으로 제조한다.

이후의 공정은 다음과 같이 수행한다.

수득된 세팔로스포린을 pH2.8에서 물로부터 침전시키고 흡인 여과하여 건조시키고 통상의 방법에 의해 나트륨 염으로 전환시킨다. 수율 : 315mg(31.5%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1655, 1610, 1540cm^-1,

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.85(s, 3H), 3.5(q, 2H), 3.9(s, 3H), 4.35(q, 2H), 4.85(d, 1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d, 2H), 8.05(s, 1H).

[실시예 8]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-메톡시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-3-하이드록시-2-메톡시피리미딘 280mg(0.002몰)과 포스겐의 반응 생성물 및 7-[D-α-아미노-p-하이드록시 페닐 아세트아미도]-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산 920mg(0.002몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

나트륨 염의 수율 : 735mg(53%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1615, 1545cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) : 시그날(ppm) 3.5(q, 2H), 3.85(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.35(q, 2H), 4.85(d, 1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d, 2H), 8.1(s, 1H).

[실시예 9]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-프로필 아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-3-하이드록시-2-프로필아미노-피리미딘 1.70g(0.01몰)과 포스겐과의 반응 생성물 및 실시예 8에서 사용된 세팔로스포린 4.61g(0.01몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 이후의 공정은 실시예 6과 유사하게 수행한다. 나트륨 염의 수율 : 4.0g(61%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.0(t, 3H), 1.65(q, 2H), 3.2(t, 2H), 3.50(q, 2H), 3.9(s, 3H), 4.35(q, 2H), 4.85(d,1H), 5.50(s,1H), 5.65(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.0(s, 1H).

[실시예 10]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-피리미딘 505mg(0.003몰)과 트리메틸실릴 디에틸아민 및 포스겐과의 반응 생성물 및 실시예 98의 세팔로스포린 유도체 1.22g(0.003몰)을 출발물질로 하여 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다. 이후의 공정은 실시예 6과 유사하게 수행한다.

나트륨 염의 수율 : 980mg(61%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1615, 1535cm^-1,

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.15(d, 6H), 2.05(s, 3H), 3.55(q, 2H), 3.90(브로드,1H), 4.80(m,2+1H), 5.45(s,1H), 5.65(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.3(d, 2H), 8.0(s, 1H).

[실시예 11]

나트륨-7-{D,L-α-[(4-하이드록시-2-프로필 아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-2-티에닐-아세트아미도}-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

비스-트리메틸-실릴아세트 아미드 1ml를 무수아세토니트릴 10ml 중의 7-(D,L-α-아미노-2-티에닐-아세트아미도)-아세트아미도)-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실산 436mg(0.00093몰)의 현탁액에 가한다. 균질한 용액을 수득한 후, 테트라하이드로푸란에 용해된, 5-아미도-4-하이드록시-2-프로필아미노-피리미딘 160mg(0.00095몰)과 트리메틸실릴디에틸아민 및 포스겐 950mg과의 반응생성물을 적가한다. 이후의 공정은 실시예 6과 유사하게 수행한다.

유사한 방법으로, 나트륨-7-{D-α-[(2-에틸아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트 아미도}-3-[(2-메틸아미노-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트를 제조한다.

[실시예 12]

나트륨-7-{D-χ-[(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]페닐-아세트아미도}-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

5-아미노-2-알릴-아미노-4-하이드록시-피리미딘 332mg(0.002몰)과 포스겐 200mg과의 반응생성물 및 세팔로글리신 2수화물 850mg(0.002몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 이후의 공정은 실시에 5와 유사하게 수행한다. 나트륨염의 수율 : 680mg(56.5%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.05(s, 3H), 3.4(q, 2H), 3.9(브로드 시그날, 2H), 4.85(m,2H+d,1H), 5.0 내지 5.5(m,3H), 5.45(s, 1H), 5.65(d, 1H), 6.0(m, 1H), 7.45(5H), 8.05(s, 1H).

[실시예 13]

나트륨-7-{D-α-[2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]페닐아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-카복실레이트

상응하는 세팔로스포린 유도체 3.2g(0.005몰) 및 일차적으로 포스겐 500mg과 반응시킨 5-아미노-2-알릴아미노-4-하이드록시-피리미딘 0.83g(0.005몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 나트륨염의 수율 : 1.52g(48%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1615, 1545cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 3.5(d, 2H), 3.95(s, 3H+브로드, 시그날2H), 4.4(g,2H), 4.85(d,1H), 5.0 내지 5.5(m, 4H), 5.65(d, 1H), 5.95(m, 1H), 7.45(m, 5H), 8.0(s, 1H).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.

나트륨-7-{D-α-[(2-(3'-메틸알릴아미노)-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-프로파길-아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(2-디메틸아미노-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

나트륨-7-{D-α-[(2-사이클로프로필 메틸 아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

나트륨-7-{D-α-[(2-사이클로헥실 아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

나트륨-7-{D-α-[(2-사이클로헥실 아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

나트륨-7-{D-α-[(2-사이클로헥실 아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

[실시예 14]

나트륨-7-{D-α-[α-하이드록시-2-(4'-하이드록시-사아클로헥실 아미노)-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시 페닐아세트아미도}-3-아세톡시-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

7-(D-α-아미노-p-하이드록시-페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 810mg(0.002몰), 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(4'-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘 450mg(0.002몰)과 트리메틸실린디에틸아민 및 포스겐 200mg과의 반응생성물을 출발물질로 하여 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다. 이후의 공정은 실시예 6과 유사하게 수행한다.

나트륨염의 수율 : 615mg(44.5%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1540 cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.75(m, 8H), 2.05(s, 3H), 3.35(q, 2H), 3.5 내지 4.0(m,1+3H), 4.80(m,2+1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d, 1H), 6.8(d, 2H) 7.35(d, 2H), 8.0(s, 1H).

[실시예 15]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-(2'-메톡시에틸아미노)-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

실시예 13의 세팔로스포린 550mg(0.00123몰)과 5-아미노-4-하이드록시-2-(2'-메톡시에틸아미노)-피리미딘 220mg(0.0012몰)을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 이후의 공정은 실시에 6과 유사하게 수행한다. 나트륨염의 수율 : 450mg(59%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 3.0 내지 3.5(m, 2+2+2H), 3.55(s, 3H), 3.9(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.35(q, 2H), 4.85(d, 1H), 5.45(s, 1H), 5.65(d, 1H), 6,8(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.0(s, 1H).

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

나트륨-7-{D-α-{4-하이드록시-2-(2'-메톡시-에틸아미노)-5-피리미디닐_-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트.

[실시예 16]

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-(3'-하이드록시-프로필 아미노)-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-아세톡시-메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트

트리메틸실릴디에틸아민 및 포스겐 1g과 반응시킨 5-아미노-2-(3'-하이드록시-프로필아미노)-4-하이드록시-5-피리미딘 1.84g과 7-D-α-아미노-p-하이드록시-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실산 4.05g(0.0 1몰)을 출발물질로 하여 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다.

나트륨염의 수율 : 3.56g(50%)

IR 스펙트럼 : 1760, 1670, 1620, 1550cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.85(m, 2H), 2.05(s, 3H), 3.0내지 3.7(m, 2+2+2H), 4.85(m, 2+1H), 5.40(s, 1H), 5.55(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.3(d, 2H), 8.05(s, 1H).

동일한 세팔로스포린 유도체를 출발물질로 하여 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.

나트륨-7-{D-α-[(2-p-하이드록시벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실테이트,

나트륨-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-m,p-디옥시메틸렌-벤질아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-4-엠카복실레이트,

나트륨-7-{D-α-[(2-p-디메틸 아미노-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트.

[실시예 17]

나트륨-7-{D-α-[(2-p-하이드록시-2-p-하이드록시-아닐리노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도]-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실테이트

5-아미노-4-하이드록시-2-p-하이드록시-아닐리노-피리미딘 218mg (0 .001몰)을 출발물질로 하여 이를 트리메틸실릴 디에틸아민 및 포스겐과 반응시킨 후, 실시예 15의 상응하는 세팔로스포린 유도체 460mg(0.001몰)과 반응시켜 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다. 나트륨염의 수율 : 280mg(38.5%).

IR 스펙트럼 : 1760, 1660, 1610, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 3.5(q, 2H), 3.9(s, 3H), 4.35(q, 2H), 4.85(d, 1H), 5.40(s, 1H), 5.60(d, 2H), 6.8(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.7(d, 2H), 8.30(s, 1H).

실시예 5 또는 6과 유사한 방법으로 다음과 같은 세팔로스포린 유도체를 제조한다.

[실시예 28]

피발로일옥시메틸-7-{D-α-[(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도)-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세포-3-엠-4-카복실레이트

디메틸포름아미드 15ml 중의 실시예 3의 나트륨 염 900mg(0.0013몰)과 피발로일옥시메틸 요오다이드 325mg의 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 계속해서 에틸 아세테이트 50ml와 0.1몰 탄산 수소나이트 50ml를 가한다. 그후 에틸 아세테이트 층을 물, 묽은 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공중에서 증발 건고시킨다. 잔사를 무수 에테르와 함께 교반하여 흡인 여과한다. 수율 : 670mg(66%)

IR 스펙트럼 : 1770, 1735cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 0.9(m, 4H), 1.10(s, 9H), 1.95(m, 1H), 3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.5(m, 2H), 4.95(d, 1H), 5.5(s, 1H), 5.75(d, 1H), 5.85(dd, 2H), 6.9(d, 2H), 7.4(d, 2H), 8.4(s, 1H).

상기 방법에 따라 다음과 같은 에스테르를 제조한다.

피발로일옥시 메틸-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-5-피리미디닐-우레이도-p-하이드록시-페닐 아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세포-3-엠-4-카복실레이트,

아세틸옥시 메틸-7{D-α-[(4-하이드록시-2-(4'-하이드록시-사이클로헥실-아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트,

피바로일옥시메틸-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-(3'-하이드록시-프로필아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트.

[실시예 29]

피발로일옥시 메틸-7-{D-α-[(4-하이드록시-2-(3'-메틸알릴 아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트아미도}-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

나트륨-7-{D-α-[(2-(3'-메틸 알릴아미노)-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트아미도]-3-[(1-메틸 테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 3.4g을 출발물질로 하여 이를 피발로일옥시메틸 요오다이드 1.2g과 반응시켜 실시예 28과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 2.62g(68%)

IR 스펙트럼 : 1770, 1740cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.10(s, 9H), 1.75(d, 3H), 3.55(q, 2H), 3.85(브로드, 2H), 3.95(s, 3H), 4.45(m, 2H), 4.95(d, 1H), 5.55(s, 1H), 5.65(m, 2+1H), 5.8(dd, 2H), 5.75(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.0(s, 1H).

[실시예 30]

피발로일옥시메틸-7-{D-α-[(2-p-아미노설포닐아닐리노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐 아세트 아미도]-3-[(1-메틸 테트라졸-5-일)-티오메틸]-세포-3-엠-4-카복실레이트

상응하는 나트륨 염을 출발물질로 하여 피발로일옥시 메틸 요오다이드와 반응시켜 실시예 28과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 64%

IR 스펙트럼 : 1770, 1730cm^-1.

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.10(s, 9H), 3.50(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.40(q, 2H), 5.0(d, 1H), 5.60(s, 1H), 5.65(d, 1H), 5.80(dd, 2H), 6.75(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.7(d, 2H), 8.0(d, 2H), 8.38(s, 1H).

[실시예 31]

나트륨 7-{D-[(4-하이드록시-2-p-메틸설포닐 아닐리노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도]-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

7-[D-α-아미노-(p-하이드록시-페닐아세트아미도)]-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실산 1.0g(2.47밀리몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-p-메틸 설포닐아닐리노-피리미딘 690mg과 트리메틸실릴 디에틸아민 및 포스겐과의 반응생성물을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 나트륨 염의 수율 : 940mg(52%)

IR 스펙트럼 : 1765,1650,1600,1150cm^-1

NMR스펙트럼 (DMSO+CD₃OD) : 시그날(ppm) : 3.1(s, 3H), 3.45(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.25(m, 2H), 4.95(d, 1H), 5.5(s, 1H), 5.60(d, 1H), 6.80(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.85(dd, 4H), 8.30(s, 1H).

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 -20 내지 +50℃의 온도에서 pH를 2.0 내지 9.0으로 하여 일반식(Ⅲ)의 피리미딘 유도체 또는 일반식(Ⅲ)의 피리미딘 유도체의 혼합물(이 경우에 B는 일부는 동일하며 일부는 다르다)과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 세팔로스포린 및 그의 에스테르 및 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기염기와의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서 A는 페닐, 4-하이드록시페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥사-1,4-디엔-1-일, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴그룹, 또는 3,4-위치에서 염소원자, 하이드록시 및 메톡시그룹 중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 2치환된 페닐기를 나타내며 ; Y는 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고 ; D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시 또는 S-Het 그룹[여기에서, Het는 1-메틸-테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미조-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀 아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 1,2,4-트리아졸-3-일 그룹을 나타낸다]을 나타내며;

   R는 수소원자, 메틸그룹, 사이클로프로필기, 하이드록시 그룹, 메톡시 또는 에톡시 그룹, 머캅토 그룹, 일반식

   

   의 그룹[여기에서 R₁및 R₂는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 1개 또는 2개의 이중결합 또는 3중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 또는 사이클로알킬 부분에는 3개 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬 부분에는 1개 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬기에 의해 치환된 알킬그룹을 나타내거나, R₁및 R₂가 함께 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 체인을 형성할 수 있으며, 이때는 3-내지 8-원 헤테로사이클릭환이 형성된다], 일반식

   

   의 그룹[여기에서 R₃는 포르밀, 아세틸 또는 에틸옥시카보닐 그룹을 나타낸다], 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모르폴리노-S, S-디옥사이드 그룹, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹(여기에서 Z 및 X는 이하에서 정의하는 바와 같다), 일반식

   

   의 그룹(여기에서 n, R₆, R₇및 R₈은 이하에서 정의하는 바와 같다), 또는 일반식

   

   의 그룹[여기에서 R₉는 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹, 유리 아미노 그룹 또는 메틸 또는 디메틸아미노 그룹을 나타낸다]을 나타내고; E는 수소 원자 또는 시험관내에서나 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 보호그룹을 나타내며; Z는 치환체 X에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고; X는 시아노 그룹, 하이드록시 그룹, 머캅토 그룹, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐 그룹 도는 아미노카보닐아미노그룹 또는 다음 일반식의 그룹들을 나타내며 ;

   

   [여기에서, R₄는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고, R₅는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹을 나타내거나, R₄및 R₅가 이들이 부착된 질소 원자와 함께는 임의로 3원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다]; n은 0 또는 1을 나타내고, R₆, R₇및 R₈은 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 유리 아미노 그룹, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노 그룹, 하이드록시 또는 알콕시그룹, 포르밀아미노그룹, 지방족 아실아미노그룹, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노 그룹, 니트로, 알킬설포닐아미노그룹, 포르밀 또는 알킬카보닐, 아미노카복실그룹, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐옥시 그룹, 아미노카보닐, 알킬 또는 디알킬아미노카보닐, 아미노카복실, 알킬아미노 카복실, 디알킬아미노카복실 또는 알콕시카보닐아미노 그룹, 시아노, 머캅토, 알킬머캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐그룹, 아미노설포닐, 알킬 또는 디알킬아미노설포닐 그룹, 하이드록시설피닐 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며, 여기에서 상기 언급된 그룹 중의 각 알킬기는 1개 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있고; B는 -NCO 또는 그룹-NHCOOH의 반응성유도체를 나타낸다.