NO800720L

NO800720L - Ureaderivater.

Info

Publication number: NO800720L
Application number: NO800720A
Authority: NO
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-03-14
Filing date: 1980-03-13
Publication date: 1980-09-15
Also published as: ES8103737A1; IL59563A0; GR66630B; EP0016371A1; FI800559A7; PT70949A; PT70949B; DK108780A; MC1317A1; ES489493A0; AU5628380A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye ureaderivater, spesielt vedrører den 1-(l-metyl-4-okso-2-imidåzolin-2-yl)-3-tienyl-ureaderivater med den generelle formel

hvor R betyr 2-tienyl, 3-tienyl eller 5-halogen-3-tienyl. Forbindelse med ovennevnte formel I kan også foreligge i tautomer form med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Uttrykket "halogen" som anvendes i denne beskrivelse omfat-ter de fire halogener fluor, klor, brom og jod, idet klor og brom er foretrukne, og spesielt er klor foretrukket.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er ureaderivater med ovennevnte formel I, fremstilling av disse og mellomproduktet i fremstilling av disse, videre legemidler som inneholder et ureaderivat med ovennevnte formel I og fremstillingen av slike legemidler samt anvendelsen av et ureaderivat med ovennevnte formel I ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer.

Ureaderivatene med ovennevnte formel I kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter kreatinin med formel • med et isocyanattiofen med den generelle formel

hvori R-har ovenfor, angitte betydning.

Kreatinin med ovenfor nevnte formel II omsettes ifølge i og for seg kjente metoder med et isocyanatotiofen med ovennevnte formel III. Ved denne omsetningen arbeider man hensiktsmessig med omtrent ekvimolare mengder av begge utgangsmaterialene. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et vannfritt inert aprotisk polart organisk løsningsmiddel. Eksempler på egnede løsnings-midler er etere så. som tetrahydrofuiran eller dioksan, dimetylformamid, dimétylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid og lignende. Etter ferdig omsetning utfelles produktet ved tilsetning av kaldt vann til reaksjonsblandingen. Råproduktet kan renses' ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel.

Kreatinin med ovennevnte formel II som anvendes som utgangsmateriale er en kjent forbindelse.- Av de forbindelser som faller under ovennevnte formel III er 2-isocyanatotiofen kjent, mens de øvrige forbindelser er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De nye 3-isocyanatotiofener kan fremstilles på analog måte med fremstilling av det kjente 2-isocyanatotiofen, hensiktsmessig ut fra en tiofen-3-karboksyl-syre som på kjent måte overføres i et reaktivt derivat, f.eks. et tilsvarende syreklorid, hvilket likeledes på i og for seg kjent måte ved omsetning med natriumazid og etterfølgende oppvarming overføres i det ønskede 3-isocyanatotiofen, idet de reaktive derivater som opptrer som mellomprodukter, f.eks. syrekloridene og syreacidene ikke må isoleres. Heller ikke 3-isocyanatotiofenet trenger å isoleres før det overføres i det tilsvarende ureaderivat med ovennevnte formel I. Tiofen-

i

3-karboksylsyrene er kjente forbindelser.

Ureaderivatene med ovennevnte formel I er verdifulle legemidler og kan særlig anvendes som anxiolytika. Forbindelsene med ovennevnte formel I er .meget lite giftige, og det har vist seg at de har en sterkt selektiv anxiolytisk virkning uten

-at de har de vanlige muskelrealakserende og sedative egenskaper som er normalt ved anxiolytika. Den anxiolytiske virk-ningen er påvist eksprimentelt i det etterfølgende beskrevne dyreforsøk. '

Forsøksapparaturen er en entastet-skinnerboks med forpille-giver.

I 3 entimers forforsøk (på tre forskjellige dager) trenes sultne fyllinsdorf hunnrotter (SPF, 190-230 g) til å trykke på forpillegiverens tast for å få forpiller på 45 mg (hvert trykk på tast belønnes): og i tredje forforsøk oppnådde rottene et resultat på 150-200 tastoperasjoner pr. time.

I et fjerde forforsøk kombineres hver pillebelønning som føl-ger av tastetrykk med et kort elektrisk fotsjokk (l,o mA). Rottene som konfronteres med denne .konfliktsituasjonen opererer i begynnelsen ennå ca. 5-lo ganger trykktasten og opphører så

.fullstending på grunn av angst.

I et femte forforsøk kan rottene trykke tasten til forpille-giveren igjen uten ytterligere fotsjokk hvorved det igjen opp-nås en mengde på 150-200 tastoperasjoner pr. time.

I et sjette forforsøk utføres en seleksjon av forsøksdyrene. Forsøksdyrene gis en halv time før begynnelsen av dette for-forsøket peroralt 10 mg/kg klordiazepoksydhver pillebeløn-ning kombineres igjen med et fotsjokk (konflikt) . Bare rot- . ter som dette forforsøket når et resultat på 20-50 tastoperasjoner (sammenlign de 5-10 tastoperasjoner i fjerde forforsøk)

beholdes som egnede forsøksdyr for utprøving av potensielle

, anxiolytika.Eliminasjonsgradén i dette forforsøket er 5 %.

I hovedforsøket anvendes som regel 8 rotter for å undersøke de potensielle anxiolytika pr. substans og pr. dosering. En ubehandlet kontrollgruppe er ikke nødvendig, da hvert dyr tje-ner som sin egen kontroll. Forsøkssubstansene som løses eller suspenderes i en blanding av destillert vann (10 ml)' og tween 80. (2 dråper) gis dyrene ved hjelp av en sonde en halv time

■ før hovedforsøket på 1 time. Under hovedforsøket hvori pil-lebelønningen ved hvert tastetrykk er kombinert med et fotsjokk (konflikt) registreres resultatet av tasteoperasjoner pr. time.

Den første signifikante anxiolytiske virksomme dosering be--stemmes med wilcoxon - forsøket (sammenligning-av par) idet an-, tall tastoperasjoner i hovedforsøket (fotsjokk etter forbe-handling med forsøkssubstans) sammenlignes direkte med antal-let tastoperasjoner i kontrollforsøket'(fotsjokk etter forbe-handling med koksaltløsning).

I det foranstående beskrevne forsøk er den første signifikante anxiolytiske virksomme dosering for 1-(5-klor~3-tieneyl)-3-(1-metyl-4-okso-2-imidazolin-2-yl)urea, 1-(l-metyl-4-okso-2-imi-dazolin-2-yl)-3-(3-tienyl)urea henholdsvis.1-(l-metyl-4-okso-2-imidazolin-2-yl)3-(2-tienyl)urea 3 mg/kg, 10 'mg/kg henholdsvis 30 mg/kg.

Derimot viser de to usubstituerte forbindelser i det maksi-male og minimale elektrosjokk, i forsøket på roterende, stav, ved kaminprøven, ved antipentetrazolforsøk og ved 3-merkapto-propionsyre-forsøk (alle på mus) opp til en dosering på 300 mg/kg ingen som helst aktivitet", 5-klorforbindelsen viser i. maksimalt elektrosjokk en ED^^på > 100 mg/kg og ved 3-mer-^kaptopropionsyreforsøk en ED^q på 76. mg/kg, mens denne for-bindelsen i forsøk på roterende stav, ved kaminforsøk og ved antipentetrasolforsøket.likeledes mangler aktivitet opp til .en dosering på 300 mg/kg. De ovennevnte forsøk er alminnelige kjente standardmetoder for bestemmelse av sedativ og muskél-rrelakserende virkning.

iUreaderivatene med ovennevnte formel I kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparat. De farma-søytiske preparatene kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lacktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinkapsler, løs-ninger, emulsjoner eller suspensjoner. Avgivelsen kan imid-lertid skje også rektalt, f.eks. i form av suppositorer, eller

. parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

For fremstilling av tabletter, lacktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan ureaderivatene med ovennevnte formel. I behandles med farmasøytisk inert, uorganisk eller organiske eksipienter. Som sådanne eksipienter kan man f.eks. for tabletter, dragéér og hårdgelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav etc.

Egnede eksipienter for mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.

Ved fremstilling av løsninger og sirup er egende eksipienter f.eks. vann, polyoler, sacarose, invertsukker, glukose og lignende.

Egnede eksipienter for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, al-koholer, polyoler, glycerin, vegetabilske oljer etc.

Egnede eksipienter for suppositorer er f .eks. natur l.ig eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l...

De farmasøytiske preparatene kan dertil også inneholde kon-serveringsmidler, løselighetsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler> emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring-av osmotisk trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

En egnet farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde ca. 0,5-

I

50 mg, fortrinnsvis 1-30 mg av en forbindelse med ovennevnte

formel I. Doseringen kan variere sterkt og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Ge-nerelt burde ved oral administrering en dags dosering på ca. 0,01 mg/kg til 2 mg/kg være egnet. Disse dosene er imidler-tid bare å oppfatte som eksempler, og de spesifike doseringer .må tilpasses etter de individuelle behov i hvert enkelt tilfelle.

I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse, er samtlige temperaturer angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1

En suspensjon av 3,20 g (25,6 mMol) 2-isocyanatotiofen og 2,90 g (25,6 mMol) kreatinin i 25 ml vannfri dimetylformamid røres først 2 timer ved romtemperatur og deretter 1,5 timer ved 55°C. Deretter heller man reaksjonsblandingen i vann og. fil-trerer de.dannede krystaller fra. Omkrystallisering av resten fra acetonitril i rent 1-(l-metyl-4-okso-2-imidazolin-2-yl)-3-(2-tienyl)-urea som smelter under spalting ved 191-193°.

Eksempel 2

En suspensjon av 2,20 g (17,6 mMol) 3-isocyanatotiofen og 2 03 g (17,6 mMol) kreatinin i 20 ml vannfritt dimetylformamid røres først 2 timer ved romtemperatur og deretter 3 timer ved 90°. Deretter heller man reaksjonsblandingen i vann og frafUtrerer de dannede krystaller. Omkrystallisering av resten fra aceton gir rent 1-(1-metyl—4-okso-2-imidazolin-2-yl)-3-(3-tienyl)-urea som smelter under spalting ved 199-201°.

3-isocyanatotiofenet som anvendes som utgangsmaterialé kan fremstilles som følger: 21,1 g (165 mMol) tiofen-3-karbonsyre oppvarmes med 36 ml (495 mMol) tipnylklorid 1 time ved.tilbakeløp. Deretter fjernes overskuddet av tionylklorid på rotasjonsfordamper under redusert.trykk. Destillasjon av resten i vannstrålevakum gir tiofen-3-karbonsyreklorid, kokepunkt 72-74°/14,3 mbar.

22,56 g (154 mMol) tiofen-3-karbonsyreklorid oppløses i .400 ml aceton, kjøles til -5° og blandes ved den temperatur drå-pevis med en løsning av 11,0 g (164 mMol)natriumazid i ,3 0 ml vann. Deretter rører man reaksjonsblandingen 1 time ved 0°. Så blander man reaksjonsblandingen med 1 liter vann, ekstra-herer flere ganger med toluen og vasker de samlede toluen-ekstraktene med vann.. Så tørker man de samlede tolueneks-traktene over magnesiumsulfat og oppvarmer den således tør-

' kede løsning 2 timer ved tilbakeløp. Deretter fordampes;løs-

I

ningsmidlet med maksimalt 3 0 og et trykk på 19,5 mbar på rotasjonsfordamper. Destillasjon av resten i vannstrålevakum gir 3-isocyanatotiofen kokepunkt 45-46°/14,3 mbar.

Eksempel 3

En løsning av 15 g (80 mMol) 5-klortiofen-3-karboksylsyreazid

-.i 155 ml abs. dioksan oppvarmes under nitrogenatmosfære 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen som inneholder 5-klor-3-isocyanatotiofen- tilsetter man så 9,33 g (82,5 mMol) kreatinin og rører 3 timer ved 95° under nitrogenatmosfære. Dioksanet inndampes deretter til 2.0 ml, og resten blandes med. 150 ml vann og røres 30 min. ved romtemperatur. Det utfelte . krystallinske produkt frafiltreres så og omkrystalliseres 2 ganger fra aceton under tilsetning av aktivt karbon, hvorved man får rent. 1-(5-klor-3-tienyl)-3(l-metyl-4-okso-2-imidazo-lin-2-yl)urea som smelter ved 190-191°. 5-klortiofen-3-karboksylsyreazid som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: 15 g (92,3 mMol) 5-klortiofen-3-karboksylsyre oppløses i 70 ml aceton, blandes med 9,7 g (95m9 mMol) trietylamin kjøles til 0°. Så tildryppes 15 g (0,14 mol) klormaursyreetylester og man rører videre 1/2 time ved 0°. Deretter tildryppes likeledes ved 0° 9,3 g (o,14 mol) natriumazid i 24 ml vann, og reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time ved 0°. Det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltreres og ettervaskes med aceton. Filtratet inndampes til faseseparasjon. Deretter fraskilles den organiske fasen og den vandige fasen ekstra-heres ytterligere 3 ganger med 100 ml porsjoner metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter tørkes og inndampes med en maksimal badtemperatur på 30° til tørrhet. Omkrystallisering av resten fra n-heksan gir ren 5-klortiofen-3-karboksylsyre-azid som smelter ved 54°. Eksempel A

Virkestoffet, melkesukkeret og maisstivelsen sammenblandes

først i en mikser og så i en findelingsmaskin. Man fører blandingen tilbake i mikseren, tilsetter talkum og blander grundig.Blandingen fylles maskinelt i hårdgelatinkapsler.

Eksempel B

Virkestoffet, melkesukkeret, maisstivelsen og den gelati-nerte maisstivelse blandes godt med hverandre. Blandingen passerer en findelingsmaskin og fuktes så med vann til en tykk pasta. Den fuktige massen går gjennom en sikt. Det fuktige granulatet tørkes ved 45°. Det tørre granulatet blandes grundig med kalsiumstearat. Granulatet presses nå til

tabletter med en vekt på 200 mg og en diameter på ca. 8 mm.

I

Eksempel C

Kakosmør og Carnauba-voks smeltes i en glass- eller stålbe-holder, blandes godt og kjøles til 45°. Derpå tilsetter man

finpulverisert virkestoff og rører til det er fullstendig dis-pergert. Man heller blandingen i suppositorieformer av egnet

størrelse, lar avkjøle, tar så suppositorene ut av formene og pakker de .enkeltvis i vokspapir eller metallfolie.

Eksempel D

Virkestoffet, melkesukkeret og eri del av maisstivelsen. blandes, siktes, behandles med maisstivelse - vann-klister,. granu-leres, tørkes og siktes. Granulatet blandes med magnesium-stearat og presses til tabletter på 17 0 mg og egnet størrelse. 1 i-

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av ureaderivater med den generelle formel

hvori R betyr 3-tienyl, 3-tienyl eller 5-halogen-3-tienyl, karakterisert ved at man omsetter kreatinin med- formel

med et isocyanatotiofen med den generelle formel

hvori R har den ovenfor angitte betydning.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter kreatinin med 2-isocyanatotiofen eller 3-isocyanatotiofen..

3. Fremgangsmåte ifølge, krav 1, karakterisert ved at man omsetter kreatinin med 5-klor-3-isocyanatotiofen.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som anxiolytika, karakterisert v e d at man bringer et ureaderivat med den i krav 1 angitte formel I og eventuelt et eller flere andre terapeutiske verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.

5. Isocyanatotiofenderivater med den generelle formel hvori er hydrogen eller halogen.