NO790116L - Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser - Google Patents

Description

Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser,

en fremgangsmåte til fremstilling av disse og deres bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et mellom-produkt som muliggjør fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med forbedret økonomi og uten bruk i prosessen av forbindelser som er helsefarlige. Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser via en ny reaksjonsvei under anvendelse av nevnte nye mellomprodukter.

I norsk patent nr. 135.934 beskrives bl.a. en forbindelse med formelen: som er nyttig som et lengevirkende lokalanestetikum, samt en fremgangsmåte til fremstilling av denne forbindelse omfattende omsetting av en forbindelse med formelen:

med propylamin og omsetning av den således, oppnådde forbindelse med dietylsulfat.

En ulempe med denne kjente metode er at det bare oppnås et lite totalt utbytte. Hovedulempen er imidlertid toksisiteten av dietylsulfat som er en forbindelse som benyttes i prosessens siste trinn. Dietylsulfat antas å forårsake kreft, selv i lave konsentrasjoner. Utsettelse for dette stoff bør dermed hindres eller i det minste holdes ved et absolutt minimum.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som benyttet som mellomprodukter ved fremstilling av den ovenfor angitte terapeutisk virksomme forbindelse med formel I, gir forbedret utbytte av nevnte forbindelse. Fremgangsmåten hvori man anvender de nye forbindelsene unngår videre bruk av det helsefarlige stoff dietylsulfat. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med strukturformelen:

eller et salt derav, hvor R er metyl eller etyl.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av en ester av a-bromsmørsyre:

hvor R er metyl eller etyl, med N-etyl-N-n-propylamin.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved å kombinere de to reaktantene i et organisk oppløsningsmiddel, slik som acetonitril, etanol, toluen, dimetylformamid eller xylen, fortrinns-vis acetonitril eller etanol, og underkaste blandingen for forsiktig tilbakeløpskoking. Valget av temperatur er ikke av-gjørende, men for å oppnå et optimalt utbytte, bør blandingen tilbakeløpskokes forsiktig.

Fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse

kan utføres på følgende måte.

Magnesiumspon behandles, med en forbindelse med formelen:

hvor R"*" er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, slik som propyl eller oktyl, en cykloheksylgruppe eller en benzylgruppe og X

er klorid, bromid eller jodid. Den oppnådde Grignard-reagens omsettes deretter med m-xylidin. Forbindelsen med formel III ifølge oppfinnelsen, oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, slik som toluen, tetrahydrofuran, xylen eller eter, fortrinns-vis toluen, tilsettes deretter til blandingen og blandingen oppvarmes. Valget av temperatur er ikke avgjørende, men for å- oppnå et optimalt utbytte bør man velge en temperatur på omkring 105°C når toluen anvendes som oppløsningsmiddel, omkring 13 0°C'når xylen benyttes og omkring 65°C når tetrahydrofuran benyttes. Etter avkjøling kan sluttforbindelsen med formel I fra-separeres.

Reaksjonsveien for fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:

hvor r\ X og R har de ovenfor angitte betydninger.

Reaksjonene kan utføres i en oppløsning med eller uten isolering av mellomproduktene.

Fremgangsmåten til fremstilling den terapeutisk virksomme forbindelse med formelen:

eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen: hvor R er metyl eller etyl, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor X er klorid, bromid eller jodid, utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Den terapeutisk virksomme sluttforbindelse I,samt forbindelsen med formel III ifølge oppfinnelsen, er optisk aktive forbindelser og de d- eller 1-optiske isomerer og blandinger derav inkludert racematet, omfattes således av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved følgende eksempler.

Eksempel 1

g-( N- etyl- N- n- propylamin)- smørsyremetylester

En blanding av ct-bromsmørsyremetylester (26, 25 g, 0,145 mol) og N-etyl-N-n-propylamin (25,2 g, 0,29 mol) i acetonitril (130 ml), ble oppvarmet til svak tilbakeløpskoking natten over. Deretter ble oppløsningsmidlet inndampet og eter tilsatt til resten. Det utfelte etylpropylaminhydrobromid ble fjernet ved . filtrering, filtratet ble vasket méd vann og saltoppløsning, tørket og strippet. Det resterende oljeaktige råprodukt ble deretter fraksjonert og dette ga 19,2 g (Kp 85-90°C/13 mm Hg), 70,8%.

Eksempel 2

a-( N- etyl- N- n- propylamin)- smørsyreetylesteren,

ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 1 fra g-brom-smørsyreetylester (85,8 g, 0,44 mol) og N-etyl-N-n-propylamin (75,4 g, 86,6 mol) i .acetonitril (400 ml), utbytte 69 g, 78%,

Kp 83-85°C/ll mm Hg.

Eksempel 3

et- ( N- etyl- N- n- propylamin) - smørsyreetylester

En blanding av a-bromsmørsyreetylester (63,2 g, 0,32 mol) og N-etyl—N-propylamin (55,9 g, 0,64 mol) i etanol (500 ml)

ble oppvarmet til svak tilbakeløpskoking i 22 timer. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet, resten ble opptatt i eter (3 00 ml)

og oppløsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml) . Den organiske fasen ble ekstrahert med 2 N saltsyre (150 + 70 ml). Den sure fasen ble vasket med eter, nøytralisert med natriumbikarbonat og det oljeaktige produkt ble ekstrahert med eter (150 + 2 x 50 ml) . De kombinerte eter lag b.le vasket med vann og saltoppløsning, tørket og strippet. Resten ble destillert over en Vigreux-kolonne ved et trykk på 12 mm Hg og dette ga 39,5 g (60,7%)

av produktet som kokte ved 88-9 0°C.

Eksempel 4

ot- ( N- etyl- N- n- propylamino) - smørsyre 2, 6- dimetylanilid

Magnesiumspon (0,61 g, 0,025 mol) i tetrahydrofuran

(THF) (5 ml) ble behandlet i en nitrogenatmosfære med noen dråper av en oppløsning av n-propylbromid (2,3 ml, 0,0 25 mol)

i THF (15 ml) for å starte en Grignard-reaksjon. Reaksjonen ble deretter holdt ved omkring tilbakeløpstemperatur ved tilsetning av propylbromidoppløsningen. Deretter ble m-xylidin (3,1 ml, 0,025 mol) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis hvorved temperaturen steg til ca. 50°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen oppvarmet slik at en del av THF-materialet startet å destillere. Samtidig ble a-(N-etyl-N-n-propylamino)-smørsyre-etylester (2 g, 0,01 mol) i toluen (12 ml) tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble mer toluen (10 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet inntil destillatets kokepunkt nådde 105°C. Deretter fikk blandingen avkjøles til 30°C og vann (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningen over det dannede bunnfall ble frasepa-rert og resten ble triturert flere ganger med eter. Den kombinerte organiske fase ble dampdestillert. for å fjerne over-skudd, m-xylidin. Fra den resterende vannfase ble produktet ekstrahert med metylenklorid. Utbytte 2,4 gi form av gule' krystaller, 98,1% renhet (GLC), dvs. 85,2% av det teoretiske utbytte.

Dette materiale ble oppløst i aceton (10 ml) og konsen-trert saltsyre (1 ml) ble tilsatt.. Hydrokloridet utkrystalli- serte seg etter avkjøling ved 0-5°C natten over, i form av hvite krystaller i en mengde på 1,8 g og med smeltepunkt 199-200°C. Den ovenfor angitte ønskede forbindelse ble oppnådd på s-amme måte som beskrevet ovenfor under anvendelse av oktylbromid eller benzylklorid som reagens for Gr,ignard-reaksjonen.

Claims (3)

1. Forbindelse, karakterisert ved den ■ strukturelle formel:

eller et salt derav, hvor R er metyl eller etyl.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1, karakterisert ved at en ester av a-bromsmørsyre.med formelen:

hvor R er metyl eller etyl, omsettes med N-etyl-N-propylamin.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen:

eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor R er metyl eller etyl, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor X er klorid, bromid eller jodid.