[go: up one dir, main page]

NO337006B1 - Sammensetning for inhalering - Google Patents

Sammensetning for inhalering Download PDF

Info

Publication number
NO337006B1
NO337006B1 NO20043458A NO20043458A NO337006B1 NO 337006 B1 NO337006 B1 NO 337006B1 NO 20043458 A NO20043458 A NO 20043458A NO 20043458 A NO20043458 A NO 20043458A NO 337006 B1 NO337006 B1 NO 337006B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pvp
composition according
formoterol
peg
Prior art date
Application number
NO20043458A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043458L (no
Inventor
Nayna Govind
Maria Marlow
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20286853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337006(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20043458L publication Critical patent/NO20043458L/no
Publication of NO337006B1 publication Critical patent/NO337006B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en formulering som omfatter formoterol og budesonid for anvendelse ved behandling av luftveissykdommer. Sammensetningen inneholder videre HFA 227, PVP og PEG, fortrinnsvis PVP K25 og PEG 1000.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en formulering som omfatter formoterol og budesonid for anvendelse ved behandling av inflammatoriske tilstander/forstyrrelser, spesielt luftveissykdommer slik som astma, KOLS og rhinitt. Oppfinnelsen vedrører også en oppmålt doseinhalatorinnretning.
Stabilitet er en av de viktigste faktorene som bestemmer om en forbindelse eller en blanding av forbindelser kan utvikles til et terapeutisk anvendbart farmasøytisk produkt.
Kombinasjoner av formoterol og budesonid er kjent innenfor fagområdet, se f.eks WO 93/11773 som beskriver en slik kombinasjon som nå markedsføres som Symbicort® i et tørt pulverinhaleringsapparat. Det finnes et mangfold av andre inhaleringsapparater hvorved et luftveisprodukt kan administreres, slik som trykksatte opppmålt dose-inhalatorer (pMDI). Formuleringer for pMDI kan kreve visse eksipienter som er beskrevet i WO 93/05765.
Det er nå funnet at visse HFA formuleringer som omfatter formoterol og budesonid sammen med polyvinylpyrrolidon (PVP) og polyetylenglykol (PEG) fremviser fortreffelig fysikalsk suspensjonsstabilitet.
I henhold til den foreliggende oppfinnelsen er det tileviebragt en farmasøytisk sammensetning som omfatter formoterol, budesonid, HFA 227, PVP og PEGkarakterisert vedat PVP er tilstede i en mengde på 0,001 % vekt/vekt.
PVP er fortrinnsvis PVP K25.
PEG foreligger fortrinnsvis i en mengde på 0,3 % vekt/vekt. PEG er fortrninsvis PEG 1000.
Foretrukne konsentrasjoner av formoterol/budesonid er slik at formuleringen tilfører formoterol/budesonid ved 4,5/40 meg, 4,5/80 meg, 4,5/160 meg eller 4,5/320 meg per utløsning.
Formoterol kan være på formen av en blanding av enantiomerer. Formoterol er fortrinnsvis på formen av en enkelenantiomer, fortrinnsvis R, R-enantiomeren. Formoterol kan være på formen av den frie basen, saltet eller solvatet, eller et solvat av et salt, og fortrinnsvis er formoterol på formen av dets fumaratdihydratsalt. Andre egnede fysiologiske salter som kan anvendes inkluderer klorid, bromid, sulfat, fosfat, maleat, tartrat, sitrat, benzoat, 4-metoksybenzoat, 2- eller 4-hydroksybenzoat, 4-klorbenzoat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, ascorbat, acetat, suksinat, laktat, glutarat, glukonat, trikaballat, hydroksynapaftalenkarboksylat eller oleat.
Den andre aktive ingrediensen er fortrinnsvis budesonid, inkludert epimerer, estere, salter og solvater derav. Mer foretrukket er den andre aktive ingrediensen budesonid eller en epimer derav, slik som 22R-epimeren av budesonid.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller profylakse av en luftveisforstyrrelse, i særdeleshet for behandling eller profylakse av astma, rhinitt eller KOLS.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor til fremstilling av et medikament for behandling av en luftveisforstyrrelse hos et pattedyr, i særdeleshet astma, rhinitt eller KOLS.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en oppmålt doseinhalatorinnretning inneholdende en farmasøytisk sammensetning som definert over.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inhaleres fra enhver egnet MDI innretning. Doser vil være avhengig av alvorligheten av sykdommen og pasienttypen, men er fortrinnsvis 4,5/80 meg eller 4,5/160 meg per utløsning/utdrivning som definert over.
Konsentrasjonen av PVP (0,001 % vekt/vekt) som benyttes i denne formuleringen er funnet å gi konsistente stabile formuleringer over det nødvendige doseområdet, som omfatter et bredt konsentrasjonsområde av de aktive komponentene, og ved en mye lavere konsentrasjon enn hva som er angitt i den tidligere kjente teknikk.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksemplene.
To fremgangsmåter kan benyttes for å evaluere fysikalsk suspensjonsstabilitet: optisk suspensjonkarakterisering (OSCAR) og TURBISCAN. Begge fremgangsmåtene benyttes for å delkvantifisere sedimentasjon-/kremdannelseshastigheter. OSCAR målinger utføres ved å benytte PET flaskene direkte. For TURBISCAN analyse over- føres suspensjonene til spesialdesignede trykkceller for måling av lystransmisjonsfaktor og tilbakelysspredning.
METODELÆRE
OSCAR
Optisk suspensjonskarakterisering (OSCAR) utstyr er spesialdesignet for den hurtige og reproduserbare delkvantifiseringen av oppmålt doseinhalatorsuspensjonskarakteristika.
OSCAR utstyret nyttiggjør endringer i lystransmisjonsfaktoren i løpet av tid for å karakterisere en forhåndsrørt suspensjonsformulering (et skjematisk diagram av utstyret er vist i figur 1). Utstyret består av en dobbelthodet testmåleenhet. Hode på den venstre siden av utstyret benyttes med fortynnede suspensjoner og den høyre benyttes for konsentrerte suspensjoner. Brytervelgeren som er montert mellom de to testhodene benyttes for å alternere konsentrasjonsvalg. Produktmengden fra det valgte testhodet rettes mot det utstyrsmonterte spenningsdisplayet og mot computeren for datalogging. De analoge signalene fra fotodetektorer digitaliseres og verdiene samles i datafiler, og disse blir deretter bearbeidet ved å benytte en egnet programvarepakke. Det er to utstyrsmonterte spenningsdisplayer, en hver for de øvre og nedre fotodetektorene. De øvre og nedre fotodetektorene kan høydejusteres og et posisjonsvarseldisplay er anbragt for å indikere den angitte høyden for hver testrunde.
Reagecon turbiditetsstandardene (2500-4000 NTU) benyttes for å kalibrere følsomheten til OSCAR utstyret. Ved dette tilfelle benyttes 3000 NTU turbiditetskalibrerings-standarden som en standard kalibreringssjekk. En hvilken som helst av turbiditetsstandardene kan imidlertid benyttes for å justere følsomheten til probene til en spesifikk spenning som er passende for formuleringen.
Prøver som skal testes på OSCAR utstyret presenteres i PET flasker som er krympet med ikke-oppmålende ventiler.
Som bakgrunnsinformasjon og tidligere kjent teknikk for denne fremgangsmåten refereres det til artikler fra Drug Delivery to the Lungs JX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, forfattere N. Govind, P. Pambert og Drug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Technique for Charactterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, forfatter PA Jinks (3M Healthcare Ltd).
TURBISCAN
Turbiscan MA 2000 er en konsentrert dispersjon- og emulsjonsstabilitet og -ustabilitetsanalysator, eller en vertikal scanmikroskopisk analysator. Den består av et lesehode som beveger seg langs en flatbundet, 5 ml sylindrisk glasscelle, som registrerer transmittert og tilbakespredt lys hver 40 um på en maksimum prøvehøyde på 80 mm. Scanningen kan gjentas med en programerbar frekvens for å oppnå et makro-skopisk "fingerprint" av prøven.
Lesehodet benytter en pulsert nær infrarød lyskilde (bølgelengde = 850 nm) og to synkrone detektorer: Transmisjonsdetektor: Samler opp lys som er transmittert gjennom løsningen i røret ved 0°.
Tilbakespredningsdetektor: Mottar lyset som spres tilbake av produktet ved 135°
Profilen som oppnås karakteriserer prøvenes homogenitet, konsentrasjon og midlere partikkeldiameter. Det muliggjør kvantifisering av de fysikalske prosessene som prøven gjennomgår. Så vel som å detektere destabilisering, muliggjør Turbiscan sammenligning av f.eks sedimentasjonshastigheten av forskjellige suspensjoner. Turbiscan kan benyttes på forskjellige måter, f.eks tramitterte eller tilbakespredningsmåter. Turbiscan er her benyttet i disse eksemplene for å måle det transmitterte lyset som en funksjon av tid.
Dispersjonsutstabilitet er resultatet av to fysikalske prosesser: a) partikkelstørrelse øker som et resultat av dannelsen av aggregater, på grunn av flokkulering, b) partikkel-migrering som resulterer i kremdannelse eller sedimentasjon. Når et produkt er stabilt (dvs. ingen flokkulering, kremdannelse eller sedimentasjon) vil det transmitterte og tilbakespredte lyset forbli konstant, dvs. scanninger av disse vil vise en konstant nivåprofil. Dersom produktet gjennomgår endringer i partikkelstørrelse, viser variasjoner av det transmitterte/tilbakespredte lyset en endring i retning av scanningen fra horisontal eller stabil tilstandsprofil.
For trykksatte systemer kreves en celle som er i stand til å håndtere trykksatte prøver. En slik celle ble benyttet for evaluering av disse HFA formuleringene. Scanningene ble utført ved AUTO-måte.
Prosent transmisjonsgjennomsnittene som er vist i figuren (se nedenfor) ble tatt fra en sone rundt midten av suspensjonsprøven.
INITIELL EVALUERING
For den intinelle evalueringen ble kun OSCAR benyttet.
Formuleringer som inneholder formoterolfumaratdihydrat, budesonid, 0,001 % vekt/vekt PVP K25 og enten 0,1 % vekt/vekt eller 0,3 % PEG 1000 i HFA-227 ble fremstilt i polyetylentereftlat (PET) flasker krympet med en kontinuerlig ventil. For alle formuleringer forble formoterolfumaratdihydratkonsentrasjonen konstant ved 0,09 mg/ml (ekvivalent med 4,5 meg formoterolfumaratdihydrat per utdrivning) og budesonidkonstentrasjonen varierte mellom tilnærmet 1 mg/ml og 8 mg/ml (ekvivalent med 40 meg til 320 meg per utdrivning).
Tidlige OSCAR data for Symbicort pMDI formuleringer
OSCAR analyse av disse formuleringene ga relativt lave lystransmisjonsfaktorverdier ved den nedre sensoren, hvilket er indikativt for stabile suspensjoner med lave flokkuleringskarakteristika. Tidlige indikasjoner var at 0,001 % vekt/vekt PVP med 0,3 % PEG 1000 ville gi den beste suspensjonen.
VIDERE EVALUERING: Forskjellige konsentrasjoner PVP K25 med en konstant PEG 1000 konsentrasjon på 0,3 % vekt/vekt
OSCAR, Turbiscan og fotografiske metoder ble benyttet for å evaluere formuleringene. OSCAR og Turbiscan teknikker er beskrevet ovenfor. Prøver med forskjellige konsentrasjoner PVP ble analysert for å bestemme suspensjonsstabilitet over tid.
FOTOGRAFISK ANALYSE
For den fotografiske analysen ble prøver fremstilt i PET flasker og fotografert digitalt over tid, ved å benytte en sort bakgrunn. Disse fotografiene (hvorav noen er vist her) viser adferden til suspensjonen over tid og muliggjør enkel sammenligning av effektiviteten av de forskjellige konsentrasjonene av PVP. Konsentrasjonene av PVP varierte fra 0,0001 til 0,05 % vekt/vekt. Fra venstre til høyre på fotografiene er konsentrasjonen av PVP som følger:
DIGITAL FOTOGRAFERING AV FORMULERINGER SOM VISER DISPERSJONSGRAD OVER TID Figur 9, 10 og 11 viser budesonid 160 ug/skudd, formoterol 4,5 ug/skudd med forskjellige PVP K25 konsentrasjoner og 0,3 % PEG 1000 ved, 15, 30 og 60 sekunder henstandstid. Figur 12, 13 og 14 viser budesonid 80 ug/skudd, formoterol 4,5 ug/skudd med forskjellige PVP K25 konsentrasjoner og 0,3 % PEG 1000 ved 0, 30 og 60 sekunders henstandstid.
TABELL FOR DISPERSJONSGRAD FOR SUSPENSJONER OVER TID:
(ALLE PRØVER)
Fotografier ble tatt av alle doser (320 ug/4,5 ug til 40 ug/4,5 ug) ved 0,15, 30, 60, 90 sekunder og 2, 5 og 10 minutter. Da denne prosedyren gir for mange fotografier til å gjengi her, er det blitt satt opp et diagram for å gi en presentasjon av dispersjonsgraden over tid.
Dersom prøven var fullstendig suspendert, ble prøven rangert 0, f.eks var det fullstendig dispergert ved 0 minutter. Derfra har prøvene blitt rangert i periodisk tilvekst på 1 - 5 ved 20 % intervaller for å uttrykke dispersjonsgraden, dvs. 0 var fullstendig suspendert og 5 var fullstendig kremdannet. Dette muliggjør en viss sammenligning over hele doseområdet og PVP konsentrasjonsområdet som er benyttet.
(Merk at konsentrasjonen av formoterol er 4,5 ug/skudd i alle prøvene).
(Alle prøver er fullstendig dispergert ved 0 sekunder og derfor har alle en rangering på 0).
Fullstendig dispergert - 0
Mer enn 80 % dispergert, dvs. mindre enn 20 % klar væske tilstede - 1.
Mer enn 60 % dispergert, dvs. mindre enn 40 % klar væske tilstede - 2.
Mindre enn 40 % dispergert, dvs. mer enn 60 % klar væske tilstede - 3.
Mindre enn 20 % dispergert, dvs. mer enn 80 % klar væske tilstede - 4.
Fullstendig kremdanning - 5.
Suspensjoner som er vurdert som fortreffelige er fremhevet med utheving.
Det kan ses at formuleringene med 0,001 % vekt/vekt PVP ga den beste samlede suspensj onsstabiliteten.
OSCAR DATA (grafer av lystransmisjon vs. tid)
Figur 2 viser de midlere OSCAR transmisjonsavlesningene (kun nedre sensor) for forskjellige konsentrasjoner av PVP K25. En lav transmisjonsavlesning indikerer at suspensjonen er dispergert hvilket forhindrer at lys blir transmittert. Derav kan det ses at den nederste linjen er den mest stabile formuleringen. Dette er 0,001 % PVP prøven.
I figur 3 viser bunnlinjen, igjen med lave transmisjonsavlesninger, klart at formuleringen som inneholder 0,001 % PVP er den mest stabile.
TURBISCAN DATA (grafer av prosent (%) lystransmisjon vs. tid)
Data fra Turbiscan kan fortolkes på en lignende måte som OSCAR dataene ved at en lav prosent (%) transmisjon indikerer at suspensjonen er dispergert. % transmisjonsgjennomsnittene som her er angitt ble tatt fra en sone rundt midten av suspensjons-prøven. I figur 4 er den mest stabile formuleringen den nederste linjen med den laveste % transmisjon, dvs. den uthevede sorte linjen med 0,001 % vekt/vekt PVP.
Figur 5 og 6 viser at suspensjonen med 0,001 % vekt/vekt PVP er den mest stabile (nederste uthevede linje) med den laveste % transmisjon.
VIDERE EVALUERING: Bestemmelse av den optimale PEG 1000 konsentrasjonen.
For denne evalueringen ble fotografi, turbiscan og kraft til antenningsdata (ventilytelse) benyttet for å bestemme den optimale PEG konsentrasjonen.
METODELÆRE - Kraft for antenning (returkraft ved 0,5 mm stamretur)
Kraft for antenningtesting ble utført ved å benytte Lloyd LRK testemaskin. pMDI enheten som skulle testes ble plassert med ventilen ned i en holder på den nedre platformen av enheten. Det øvre tverrhodet ble deretter beveget til rett over beholderens basis. Beholderutdrivninger ble utført ved å benytte en standard protokoll. Under måling opptas kraftdata ved hjelp av belastningscellen som er lokalisert på toppen av det øvre tverrhodet. Dette programmet ble designet til å avgi returkraften ved 0,5 mm stamretur da dette er det punktet hvorved oppmålingskammeret anses som å være oppfylt.
En lav returkraft angir en høy friksjon og potensielle klebeproblemer. Det antas også at det kan være et problem med lave utdrivningsvekter ettersom drivgassen kommer inn i oppmålingskammeret langsommere og har tid til å fordampe. Kraft til antenningstesting ble utført ved forhåndsbestemte utdrivninger.
DATA
KRAFT TIL ANTENNINGSDATA
Figur 7 viser effekten av PEG 1000 konsentrasjon på stamreturkraft for 4,5/160 ug foromoterol/budesonidformulering.
Dette viser at ved 120 utdrivninger er returkraften større for 0,3 % vekt/vekt PEG 1000 konsentrasjonen enn for de andre konsentrasjonene på 0,5 % og 0,1 %. Generelt er returkraften høyere jo mindre forandringen av ventilstamklistringen er. Dataene over viser at 0,3 % ville være foretrukket ved dette tilfellet.
TURBISCANDATA
Turbiscandataene (figur 8) viser at det er liten forskjell mellom stabiliteten av suspensjoner frembragt med varierende nivåer av PEG 1000 bortsett fra 0,005 % vekt/vekt nivået som ikke var tilfredsstillende.
FOTOGRAFISK ANALYSE
Digitale fotografier av suspensjoner som inneholder budesonid, formoterol, HFA 227, 0,001 % vekt/vekt PVP og varierende nivåer av PEG 1000 viser liten variasjon i suspensjonstabilitet over tid (0 sekunder til 10 minutter) bortsett fra 0,005 % vekt/vekt PEG nivået (i samsvar med Turbiscan dataene).
Figur 15 og 16 viser budesonid 80 jig/skudd, formoterol 4,5 jig/skudd med 0,001 % PVP K25 og varierende konsentrasjoner av PEG 1000 ved 0 (1) og 10 minutter (2) henstandstid.
PRODUKT YTELSESDATA
I tillegg til det ovennevnte var produktytelsesdata for formuleringer som inneholdt formoterolfumaratdihydrat/budesonid med de følgende styrkene, 4,5/80 meg per utløsning og 4,5/160 meg per utløsning, med 0,001 % PVP K25 og enten 0,1 % eller 0,3 % PEG 1000 stabile opp til 12 måneder ved 25°C/60 % relativ luftfuktighet.
Produktytelsesdata for Symbicort formuleringer som inneholder 0,001 % PVP K25 og 0,1 % PEG 1000 i HFA-227
Produktytelsesdata for Symbicort formuleringer som inneholder 0,001 % PVP K25 og 0,3 % PEG 1000 i HFA-227

Claims (13)

1. Farmasøytisk sammensetning som omfatter formoterol, budesonid, HFA 227, PVP og PEG, hvori PVP er tilstede i en mengde på 0,001 % vekt/vekt.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der PVP er PVP K25.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der PEG er PEG 1000.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, der formoterol er på formen av dets fumaratdihydratsalt.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, der formoterol er på formen av den enkle R, R-enantiomeren.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der den andre aktive ingrediensen er 22R-epimeren av budesonid.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for anvendelse for behandling eller profylakse av en luftveisforstyrrelse.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for anvendelse ved behandling eller profylakse av astma, rhinitt eller KOLS.
9. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i fremstilling av et medikament for behandling av en luftveisforstyrrelse i et pattedyr.
10. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i fremstilling av et medikament for behandling av astma, rhinitt eller KOLS.
11. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i fremstilling av et medikament for inhalering fra en MDI innretning, for behandling av astma, rhinitt eller KOLS.
12. Oppmålt doseinhalatorinnretning inneholdende en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6.
13. Oppmålt doseinhalatorinnretning ifølge krav 12, som tilfører formoterol/budesonide ved 4,5/80 meg eller 4,5/160 meg pr. utløsning.
NO20043458A 2002-02-01 2004-08-19 Sammensetning for inhalering NO337006B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200312A SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Novel composition
PCT/SE2003/000156 WO2003063842A1 (en) 2002-02-01 2003-01-29 Composition for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043458L NO20043458L (no) 2004-08-19
NO337006B1 true NO337006B1 (no) 2015-12-21

Family

ID=20286853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043458A NO337006B1 (no) 2002-02-01 2004-08-19 Sammensetning for inhalering

Country Status (27)

Country Link
US (8) US7759328B2 (no)
EP (2) EP1474117B1 (no)
JP (2) JP2005521663A (no)
KR (2) KR100947168B1 (no)
CN (1) CN1287774C (no)
AT (2) ATE423552T1 (no)
AU (1) AU2003206289B2 (no)
BR (1) BR0307193A (no)
CA (1) CA2474479C (no)
CO (1) CO5611098A2 (no)
CY (2) CY1109030T1 (no)
DE (2) DE60326320D1 (no)
DK (2) DK1474117T3 (no)
ES (2) ES2321180T3 (no)
IL (1) IL163160A (no)
IS (2) IS7360A (no)
MX (1) MXPA04007295A (no)
NO (1) NO337006B1 (no)
NZ (1) NZ534452A (no)
PL (1) PL211836B1 (no)
PT (2) PT2036549E (no)
RU (1) RU2301673C2 (no)
SE (1) SE0200312D0 (no)
SI (2) SI2036549T1 (no)
UA (1) UA79445C2 (no)
WO (1) WO2003063842A1 (no)
ZA (1) ZA200406086B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
JP5579368B2 (ja) * 2005-02-11 2014-08-27 プルマゲン セラピューティクス （シナジー） リミテッド 慢性呼吸器疾患を治療するためのメチルキサンチン化合物とステロイドの組み合わせ
US9084799B2 (en) 2005-02-11 2015-07-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Inhaled combination therapy
DE102006053374A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz
GB0604141D0 (en) * 2006-03-01 2006-04-12 Arrow Int Ltd Nebulizer formulation
GB0712454D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US20130160761A1 (en) * 2008-11-04 2013-06-27 Cipla Limited Pharmaceutical Aerosol Composition
NZ574666A (en) 2009-02-05 2009-04-30 Nexus6 Ltd A medicament inhaler holder that uses optical means to count and display the number of doses used
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
EP2432531B1 (de) 2009-05-18 2019-03-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN110237260A (zh) 2010-07-16 2019-09-17 希普拉有限公司 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物
CN106377503A (zh) * 2010-08-03 2017-02-08 奇斯药制品公司 包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂
EP2618816A4 (en) * 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Ltd AEROSOL COMPOSITION FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS
US20120204871A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
TWI399202B (zh) * 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9241904B1 (en) 2011-08-19 2016-01-26 Intech Biopharm Ltd. Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
GB201321717D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
GB201321712D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Dry Powder Inhaler
LT4242916T (lt) 2014-05-07 2025-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purkštuvas
EA032850B1 (ru) 2014-05-07 2019-07-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Контейнер, небулайзер и способ изготовления контейнера
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
US20170189329A1 (en) * 2014-07-29 2017-07-06 3M Innovative Properties Company Method of preparing a pharmaceutical composition
CA3007050C (en) 2015-12-04 2020-12-08 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition comprising a formoterol compound
CN106581010B (zh) * 2016-12-28 2019-03-05 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂
WO2019036483A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Nephron Pharmaceuticals Corporation AQUEOUS NEBULIZATION COMPOSITION
WO2019241580A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
JP7402631B2 (ja) 2018-08-27 2023-12-21 帝人株式会社 極細炭素繊維混合物、その製造方法、及び炭素系導電助剤
CN109464429B (zh) * 2018-12-13 2021-04-27 上海方予健康医药科技有限公司 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN112972384B (zh) * 2019-12-02 2022-03-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
CN117357485B (zh) * 2023-11-01 2024-09-24 山东京卫制药有限公司 一种改良的可吸入的载体颗粒及应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6123924A (en) * 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
NZ244439A (en) 1991-09-25 1994-01-26 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed
PT613371E (pt) 1991-12-18 2002-07-31 Astrazeneca Ab Nova combinacao de formoterol e budesonido
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
JP2001503772A (ja) 1996-11-11 2001-03-21 セプラクール，インコーポレイテッド フォルモテロールの光学的に純粋な異性体の製造方法
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
SE9802073D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
AU748867B2 (en) 1998-07-24 2002-06-13 Jagotec Ag Medicinal aerosol formulations
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
SE9900834D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009584D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0016876D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Novel formulation
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
DK1474117T3 (da) 2009-05-25
WO2003063842A1 (en) 2003-08-07
EP2036549B1 (en) 2010-04-07
IL163160A (en) 2013-12-31
PT1474117E (pt) 2009-04-24
US20050089478A1 (en) 2005-04-28
JP2005521663A (ja) 2005-07-21
NO20043458L (no) 2004-08-19
US20120216802A1 (en) 2012-08-30
RU2301673C2 (ru) 2007-06-27
US10166247B2 (en) 2019-01-01
IS7360A (is) 2004-07-21
KR20090125857A (ko) 2009-12-07
UA79445C2 (en) 2007-06-25
RU2004122921A (ru) 2005-06-10
US20210069215A1 (en) 2021-03-11
US20100275913A1 (en) 2010-11-04
ATE423552T1 (de) 2009-03-15
KR100947168B1 (ko) 2010-03-12
MXPA04007295A (es) 2004-10-29
PL211836B1 (pl) 2012-06-29
PL372118A1 (en) 2005-07-11
CA2474479C (en) 2011-04-05
US8575137B2 (en) 2013-11-05
CY1109030T1 (el) 2014-07-02
KR20040081757A (ko) 2004-09-22
BR0307193A (pt) 2004-11-03
EP2036549A1 (en) 2009-03-18
US20160022703A1 (en) 2016-01-28
EP1474117A1 (en) 2004-11-10
CA2474479A1 (en) 2003-08-07
CO5611098A2 (es) 2006-02-28
ZA200406086B (en) 2006-01-25
CN1287774C (zh) 2006-12-06
US20170368078A1 (en) 2017-12-28
JP2010132695A (ja) 2010-06-17
US7759328B2 (en) 2010-07-20
CN1625392A (zh) 2005-06-08
SI2036549T1 (sl) 2010-07-30
DK2036549T3 (da) 2010-07-12
US8143239B2 (en) 2012-03-27
AU2003206289B2 (en) 2007-09-06
US20140286878A1 (en) 2014-09-25
ATE463241T1 (de) 2010-04-15
US11311558B2 (en) 2022-04-26
JP5259636B2 (ja) 2013-08-07
PT2036549E (pt) 2010-06-22
DE60332067D1 (de) 2010-05-20
CY1110081T1 (el) 2015-01-14
NZ534452A (en) 2006-01-27
EP1474117B1 (en) 2009-02-25
SI1474117T1 (sl) 2009-06-30
ES2342509T3 (es) 2010-07-07
HK1126684A1 (en) 2009-09-11
DE60326320D1 (de) 2009-04-09
WO2003063842A9 (en) 2004-04-22
ES2321180T3 (es) 2009-06-03
US20190216828A1 (en) 2019-07-18
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01
IS2960B (is) 2017-02-15
IS9028A (is) 2013-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337006B1 (no) Sammensetning for inhalering
AU2003206289A1 (en) Composition for inhalation
Shah et al. Measurement of aqueous cells and flare in normal eyes.
JP2008530128A5 (no)
Barben et al. Repeatability of bronchial responsiveness to mannitol dry powder in children with asthma
Aldeek et al. Nicotine Gums Mastication: Method Development and Product Comparisons
Hojo et al. Comparison of the clinical effects of combined salmeterol/fluticasone delivered by dry powder or pressurized metered dose inhaler
HK1126684B (en) Novel composition
Hartley-Sharpe et al. Differences in aerosol output and airways responsiveness between the DeVilbiss 40 and 45 hand held nebulisers.
Li et al. Sputum induction in children with asthma: A tertiary‐center experience
Shah et al. Measurement ofaqueous cells and flare in normal

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired