MXPA04007295A

MXPA04007295A - Composicion para inhalacion.

Info

Publication number: MXPA04007295A
Application number: MXPA04007295A
Authority: MX
Inventors: Marlow Maria
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2004-10-29
Also published as: DK1474117T3; WO2003063842A1; EP2036549B1; IL163160A; PT1474117E; US20050089478A1; JP2005521663A; NO20043458L; US20120216802A1; RU2301673C2; US10166247B2; IS7360A; KR20090125857A; UA79445C2; RU2004122921A; US20210069215A1; US20100275913A1; NO337006B1; ATE423552T1; KR100947168B1

Abstract

La invencion se refiere a una formulacion que comprende formoterol y budesonida para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias. La composicion contiene ademas HFA 227, PVP y PEG, de preferencia PVP K25 y PEG 1000.

Description

COMPOSICION PARA INHALACION Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación que comprende formoterol y budesonida para usarse en el tratamiento de condiciones/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y rinitis. Antecedentes de la invención La estabilidad es uno de los factores más importantes que determinan si un compuesto o una mezcla de compuestos puede desarrollarse para crear un producto farmacéutico terapéuticamente útil. Las combinaciones de formoterol y budesonida se conocen en la técnica, véase por ejemplo WO 93/11773, que describe una combinación que se comercializa ahora como Symbicorts en un inhalador de polvo seco. Existe una variedad de otros inhaladores mediante los cuales un producto respiratorio puede ser administrado, tales como inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI's). Las formulaciones para pMDI's pueden requerir ciertos excipientes como los descritos en WO 93/05765.

Se ha encontrado ahora que ciertas formulaciones de HFA que comprenden formoterol y budesonida junto con polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) exhiben excelente estabilidad de suspensión física. REF.: 157600 Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra un diagrama esquemático del equipo OSCAR. La figura 2 muestra una gráfica de lectura de transmisión OSCAR promedio. La figura 3 muestra una gráfica (línea inferior) de las lecturas baja de transmisión OSCAR. Las figuras 4, 5 y 6 muestran gráficas del porcentaje de transmisión mas bajo. Las figura 7 y 8 muestran gráficas de la concentración de PEG 1000. Las figuras 9, 10, 11, 12, 13 y 14 son fotografías de las formulaciones que muestran grado de dispersión sobre el iempo . Las figuras 15 y 16 son fotografías de suspensión que muestran poca variación de la estabilidad de la suspensión con el tiempo. Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende formoterol, budesonida, HFA 227, PVP y PEG, caracterizada además porque la PVP está presente de alrededor de 0.0005 a aproximadamente 0.03 % p/p y el PEG está presente de alrededor de 0.05 a aproximadamente 0.35% p/p. De preferencia, la PVP está presente en una cantidad de 0.001% p/p. Preferiblemente, la PVP es PVP K25. De preferencia, el PEG está presente en una cantidad de 0.3% p/p. Preferiblemente, el PEG es PEG 1000. De manera preferible, las concentraciones de formoterol/budesonida son tales que la formulación suministra formoterol/budesonida a 4.5/40 mcg, 4.5/80 mcg, 4.5/160 mcg o 4.5/320 mcg por accionamiento. El formoterol puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros . De preferencia, el formoterol está en forma de un solo enantiómero, preferiblemente el enantiómero R,R. El formoterol puede estar en forma de la base libre, sal o solvato, o un solvato de una sal, de preferencia el formoterol está en forma de su sal fumarato dihidratado. Otras sales fisiológicamente adecuadas que pueden usarse incluyen cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metixobenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, bencensulfonato , ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricabalato, hidroxinapaftalen-carboxilato u oleato. De preferencia el segundo ingrediente activo es budesonida, incluyendo epímeros, ésteres, sales y solvatos de la misma. En forma muy preferible el segundo ingrediente activo es budesonida o un epímero de la misma, tal como el epímero 22R de budesonida. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio, en particular el tratamiento de profilaxis o de asma, rinitis o COPD. En un aspecto más la invención proporciona un método para tratar un trastorno respiratorio, en particular asma, rinitis o COPD, en un mamífero, el cual comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica como la definida en la presente . Las composiciones de la invención se pueden inhalar de cualquier dispositivo MDI adecuado. Las dosis dependerán de la severidad de la enfermedad y del tipo de paciente, pero son preferiblemente de 4.5/80 mcg o 4.5/160 mcg por accionamiento como se describió arriba. Se ha encontrado que la concentración de PVP (0.001% p/p) usada en esta ¦ formulación da formulaciones consistentemente estables sobre la escala de dosis requerida, incorporando una amplia gama de concentraciones de los componentes activos, y a una concentración mucho más baja que la indicada en la técnica anterior. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sección Experimental Pueden usarse dos métodos para evaluar la estabilidad en suspensión física: Caracterización de suspensión óptica (OSCAR) y TURBISCAN. Ambos métodos se usan para semi-cuantificar velocidades de sedimentación/cremación. Las mediciones OSCAR se llevan a cabo usando las botellas de PET directamente. Para el análisis TURBISCAN, las suspensiones se transfieren a celdas de presión diseñadas a la medida para la medición de la transmisión y retrodispersión de luz. Metodología OSCAR El equipo de Caracterización de Suspensión Optica (OSCAR) es diseñado a la medida para la semi-cuantificación rápida y reproducible de características de suspensiones para inhalador de dosis medida. El equipo OSCAR utiliza cambios en la transmisión de luz con el tiempo, para caracterizar una formulación en suspensión pre-agitada (un diagrama esquemático del equipo se muestra en la figura 1) . El equipo consiste en un ensamble de prueba de cabezas gemelas. La cabeza sobre el lado izquierdo del equipo se usa con suspensiones diluidas y la derecha para suspensiones concentradas. El interruptor del selector montado entre las dos cabezas de prueba se usa para alternar la elección de la concentración. La salida de la cabeza de prueba seleccionada es dirigida al despliegue de voltaje montado en el equipo y a la computadora para la entrada de datos. Las señales análogas que provienen de los fotodetectores son digitalizadas y los valores recabados en archivos de datos, éstos son después procesados usando un paquete de software adecuado. Existen dos despliegues de voltaje montados en el equipo, cada uno para fotodetectores superior e inferior. Los fotodetectores superior e inferior son ajustables en altura y un despliegue de lectura de posición se proporciona para indicar la altura establecida para cada corrida de prueba . Los estándares de Turbidez Reagecon (2500-4000 NTU) se usan para calibrar la sensibilidad del equipo OSCAR. En este caso, el estándar de calibración de turbidez 3000 NTU se usa como una revisión de calibración estándar. Sin embargo, cualquiera de los estándares de turbidez se puede usar para ajustar la sensibilidad de las sondas a un voltaje específico adecuado para la formulación. Muestras para la prueba en el equipo OSCAR se presentan en botellas de PET apretadas con válvulas no dosificadoras . Para información antecedente y técnica anterior de este método refiérase a documentos de Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, Authors N. Govind, P. Lambert And Drug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Technique for Characterisation of the Suspensión Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, Author, PA Jinks (3M Healthcare Ltd) TURBISCAN Turbiscan MA 2000 es un analizador de estabilidad e inestabilidad de dispersión y emulsión concentrada, o un analizador macroscópico de barrido vertical. Consiste en una cabeza lectora que se mueve a lo largo de una celda de vidrio cilindrica de 5 mi y de fondo plano, el cual toma lecturas de luz transmitida y retrodispersada cada 40 sobre una altura de muestra máxima de 80 mm. El barrido puede repetirse con una frecuencia programable para obtener una huella digital macroscópica de la muestra. La cabeza lectora usa una fuente de luz casi infrarroja pulsada (longitud de nm) y dos detectores sincronizados : Detector de transmisión: Recoge luz transmitida a través de la solución en el tubo, a 0o Detector de retrodispersión : Recibe la luz retrodispersada por el producto a 135°. El perfil obtenido caracteriza la homogeneidad, concentración y diámetro de partícula promedio de las muestras. Permite la cuantificación de los procesos físicos que la muestra esté sufriendo. Aparte de detectar la desestabilización, el Turbiscan permite la comparación de, por ejemplo, la velocidad de sedimentación de suspensiones diferentes . El Turbiscan se puede usar en varios modos, por ejemplo, modos transmitido o retrodisperso . El Turbiscan se ha usado aquí en estos ejemplos para medir la luz transmitida como una función de tiempo. La inestabilidad de la dispersión es el resultado de dos procesos físicos: a) el tamaño de partícula se incrementa como resultado en la formación de agregados, debido a la floculación, b) la migración de partículas da como resultado la cremación o sedimentación. Cuando un producto es estable (es decir, no ocurre floculación, cremación o sedimentación) , la luz transmitida y retrodispersada permanecerá constante, es decir, barridos de éstos mostrarán un perfil de nivel constante. Si el producto sufre cambios en el tamaño de partícula, las variaciones en la luz transmitida/retrodispersada se muestran como un cambio en la dirección del barrido de un perfil de estado horizontal o fijo.

Para sistemas presurizados se requiere una celda capaz de manejar muestras presurizadas . Esta celda se usó para las evaluaciones de estas formulaciones HFA. Los barridos se llevaron a cabo en el modo AUTO. Los promedios de transmisión porcentual mostrados en las figuras 4, 5 y 6 (véase anteriormente) se tomaron de una zona alrededor de la parte media de la muestra de suspensión. Evaluación inicial Para la evaluación inicial, sólo se usó OSCAR. Se prepararon formulaciones que contenían fumarato de formoterol dihidratado, budesonida, 0.001% p/p de PVP K25 y ya sea 0.1% p/p o 0.3% de PEG 1000 en HFA-227 en botellas de tereftalato de polietileno (PET) apretadas con una válvula continua. Para todas las formulaciones, la concentración de fumarato de formoterol dihidratado permaneció constante a 0.09 mg/ml (equivalente a 4.5 mcg de fumarato de formoterol dihidratado por accionamiento) y la concentración de budesonida varió entre alrededor de 1 mg/ml a 8 mg/ml (equivalente a 40 mcg a 320 mcg por accionamiento) . Datos OSCAR iniciales para formulaciones para pMDI de Symbicort El análisis OSCAR de estas formulaciones dio valores de transmisión de luz relativamente bajos en el sensor inferior, lo cual es indicador de suspensiones estables con características de baja floculacion. Las indicaciones iniciales fueron que 0.001% p/p de PVP con 0.3% de PEG 1000 darían la mejor suspensión. Evaluación adicional Varias concentraciones de PVP K25 con una concentración de PEG 1000 constante de 0.3% p/o. OSCAR, Turbiscan y métodos fotográficos se usaron para evaluar las formulaciones. Las técnicas OSCAR y Turbiscan han sido descritas anteriormente. Muestras con concentraciones variables de PVP se analizaron para determinar la estabilidad de la suspensión con el tiempo. Análisis fotográfico Para el análisis fotográfico, se prepararon muestran en botellas de PET y se fotografiaron digitalmente con el tiempo, usando un fondo negro. Estas fotografías (algunas de las cuales se muestran aquí) muestran el comportamiento de la suspensión con el tiempo y permiten una fácil comparación de la efectividad de las diferentes concentraciones de PVP. La concentración de PVP varió de- 0.0001 a 0.05% p/p. De izquierda a derecha sobre las fotografías la concentración de PVP es la siguiente : Fotografía digital de las formulaciones que muestran grado de dispersión sobre el tiempo Las figuras 9, 10 y 11 muestran budesonida 160 g/accionamiento, formoterol 4.5 pg/dosis con varias concentraciones de PVP K25 y 0.3% de PEG 1000 a 0, 15, 30 y 60 segundos de tiempo de reposo. Las figuras 12, 13 y 14 muestran budesonida 80 /¿g/accionamiento, formoterol 4.5 g/accionamiento con varias concentraciones de PVP K25 y 0.3% de PEG 1000 a 0, 30 y 60 segundos de tiempo de reposo. Tabla de grado de dispersión de las suspensiones con el tiempo; (todas las muestras) Se tomaron fotografías de todas las dosis (320 ^g/4.5 g a 40 zg/4.5 /¿g) a 0, 15, 30, 60, 90 segundos, y 2, 5 y 10 minutos. Ya que esto produjo demasiadas fotografías para reproducirlas aquí, se elaboró una gráfica para dar una representación del grado de dispersión con el tiempo. Si la muestra era suspendida completamente, la muestra era calificada 0, por ejemplo, a 0 minutos era completamente dispersada. A partir de ahí, a las muestras se les ha asignado una calificación en incrementos de 1-5 a intervalos de 20% para expresar el grado de dispersión, es decir, 0 era complemente suspendida y 5 completamente cremosa. Esto permite cierta comparación a través de la escala de dosis completa y la escala de concentración de PVP usada. (Nótese que la concentración de formoterol es de 4.5 g/accionamiento en todas las muestras) (Las muestras son todas completamente dispersas a 0 segundos y por lo tanto todas tienen una puntuación de 0) Completamente dispersa - 0 Más de 80% dispersa, es decir, menos de 20% de líquido transparente presente Más de 60% dispersa, es decir, menos de 40% de liquido transparente presente - 2 Menos de 40% dispersa, es decir, más de 60% de liquido transparente presente - 3 Menos de 20% dispersa, es decir, más de 80% de liquido transparente presente - 4 Completamente cremosa - 5 Tabla de grado de dispersión de suspensiones con el tiempo : todas las muestras Las suspensiones consideradas excelentes fueron resaltadas en negritas. Se puede observar que las formulaciones con 0.001% p/p de PVP dieron la mejor estabilidad de suspensión total. Datos OSCAR (Gráficas de transmisión de luz contra tiempo) La figura 2 muestra las lecturas de transmisión OSCAR promedio (sólo sensor inferior) para varias concentraciones de PVP K25. Una lectura de baja transmisión indica que la suspensión es dispersa evitando que la luz sea transmitida. Por consiguiente, se puede observar que la línea más baja es la formulación más estable. Esta es la muestra de 0.001% de PVP . En la figura 3, la línea inferior, de nuevo con lecturas de baja transmisión, muestra, claramente que la formulación que contenía 0.001% de PVP es la más estable. Datos TURBISCA (Gráficas de porcentaje (%) de transmisión de luz contra tiempo Los datos del Turbiscan pueden interpretarse de una manera similar a la de los datos OSCAR en que una bajo porcentaje (%) de transmisión indica que la suspensión es dispersa. Los promedios de transmisión porcentual indicados aquí se tomaron de una zona alrededor de la parte media de la muestra de suspensión. En la figura 4 la formulación más estable es la línea más baja con el porcentaje de transmisión más bajo, es decir, la línea negra oscuro con 0.001% p/p de PVP. Las figuras 5 y 6 muestran que la suspensión con 0.001% p/p de PVP es la más estable (línea gruesa inferior) con el porcentaje de transmisión más bajo. Evaluación adicional -. Determinación de la concentración óptima de PEG 1000. Para esta evaluación, datos de fotografía, turbiscan y fuerza de accionamiento (rendimiento de la válvula) se usaron para determinar la concentración de PEG óptima. Línea 1 METODOLOGIA - fuerza de accionamiento (fuerza de retorno a 0.5 mm de retorno de vastago) La prueba de fuerza de accionamiento se llevó a cabo usando la máquina de pruebas Lloyd LRX . La unidad pMDI a ser probada se colocó con la válvula hacia abajo en un sostenedor de latas sobre la plataforma inferior de la unidad. La cruceta superior se movió después justo arriba de la base de la lata. Accionamientos de la lata se llevaron a cabo usando un protocolo estándar. Durante la medición, los datos de fuerza son capturados por medio de la celda de carga localizada en la parte superior de la cruceta superior. Este programa fue diseñado para emitir la fuerza de retorno a 0.5 mm de retorno de vástago ya que este es el punto en el cual se considera que la cámara de dosificación se rellena. Una baja fuerza de retorno es indicadora de una alta fricción y de problemas de pegajosidad potenciales. También sugiere que puede haber un problema con bajos pesos de accionamiento al entrar el propelente en la cámara de dosificación más lentamente y tiene tiempo de evaporarse. Las pruebas de fuerza de accionamiento se llevaron a cabo a accionamientos preestablecidos. Datos Datos de fuerza de accionamiento La figura 7 muestra el efecto de la concentración de PEG 1000 en la fuerza de retorno de vástago para la formulación de 4.5/160 g de formoterol/budesonida . Esto muestra que a 120 accionamientos, la fuerza de retorno es mayor para la concentración de 0.3% p/p de PEG 1000 que para las otras concentraciones de 0.5% y 0.1%. En general, entre más alta sea la fuerza de retorno menor será la probabilidad de que se pegue el vástago de la válvula. Los datos anteriores muestran que en este caso se preferiría 0.3%. Datos de Turbiscan Los datos de Turbiscan (figura 8) muestran que existe poca diferencia entre la estabilidad de las suspensiones hechas con niveles variables de PEG 1000 excepto para el nivel de 0.005% p/p que fue insatisfactorio . Análisis fotográfico Fotografías digitales y suspensiones que contenían budesonida, formoterol , HFA 227, 0.001% p/p de PVP y niveles variables de PEG 1000 muestran poca variación en la estabilidad de la suspensión con el tiempo (0 segundos a 10 minutos) excepto para el nivel de 0.005% p/p de PEG (de acuerdo con los datos de Turbiscan) . Las figuras 15 y 16 muestran budesonida 80 pg/accionamiento, formoterol 4.5 pg/accionamiento con 0.001% de PVP K25 y varias concentraciones de PEG 1000 a 0 (1) y 10 minutos (2) de tiempo de reposo. Datos de rendimiento de producto Además de lo anterior, los datos de rendimiento de producto para las formulaciones que contenían fumarato de formoterol dihidratado/budesonida a las siguientes concentraciones, 4.5/80 mcg · por accionamiento y 4.5/160 mcg por accionamiento, con 0.001% de PVP K25 y ya sea 0.1% o 0.3% de PEG 1000 fueron estables durante hasta 12 meses a 25°C/60% de humedad relativa. Datos de rendimiento de producto para formulaciones de Symbicort que contenían 0.001% de PVP K25 y 0.1% de PEG 1000 en HFA-227 Concentración de Fracción de partículas finas (% tamaño inferior acumulativo para producto (pg) corte de 4.7 pm) (FFD/budesonida) Fármaco Inicial 25°C/60% RH 6 25°C/60% RH 12 meses meses 4.5/80 Budesonida 51.3 52.8 62.0 FFD 55.4 53.5 59.7 4.5/160 Budesonida 50.0 48.8 47.0 FFD 54.2 52.1 51.3 Datos de rendimiento de producto para formulaciones de Symbicort que contenian 0.001% PVP K25 y 0.3% de PEG 1000 en HFA-227 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende formoterol, budesonida, HFA 227, PVP y PEG. 2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la PVP está presente de alrededor de 0.0005 a aproximadamente 0.05 % p/p y el PEG está presente de alrededor de 0.05 a aproximadamente 0.35% p/p.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la PVP es PVP K25.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 a 3, caracterizada además porque la PVP está presente en una cantidad de 0.001% p/p.
5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el PEG es PEG 1000.
6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el PEG está presente en una cantidad de 0.3% p/p.
7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el formoterol está en forma de su sal fumarato dihidratada .
8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones · 1 a 7, caracterizada además porque el formoterol está en forma del enantiómero R, R individual . 9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el segundo ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida. 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque es para usarse en el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque es para usarse en el tratamiento o profilaxis de asma, rinitis o COPD. 12. Un método para tratar un trastorno respiratorio en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un paciente la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.