NO323815B1

NO323815B1 - Karbapenemantibiotikum,farmasoytisk preparat omfattende dette og fremgangsmate for stabilisering av karbapenemantibiotikum.

Info

Publication number: NO323815B1
Application number: NO19980380A
Authority: NO
Inventors: Jeffrey A Zimmerman; John M Williams; Paul A Bergquist; Lisa M Dimichele; David C Dubost; Michael J Kaufman; Daniel Richard Sidler; William A Hunke
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2007-07-09
Also published as: RS49583B; ID16974A; HUP9901567A2; AU710102B2; CY2437B1; EP0863901A1; CA2227994A1; CN1198162A; WO1997045430A1; NZ329649A; TW434014B; SI0863901T1; JP5255983B2; ES2208907T3; KR100403497B1; EE9800022A; EA199800180A1; PL188917B1; HK1016176A1; CZ25398A3

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Den foreliggende oppfinnelse angår et karbapenem-antibiotikumpreparat, en stabilisert form av antibiotikumet og fremgangsmåter for fremstilling derav. Preparatet kan anvendes i behandlingen av infeksjonssykdommer, inkludert grampositive og gramnegative, aerobe og anaerobe bakterier. Preparatet frembringer god stabilitet mot beta-laktamaser, og en gunstig varighet av virkning.

Oppsummering av oppfinnelsen

Et farmasøytisk preparat er beskrevet som inneholder en forbindelse med formel I

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav i kombinasjon med en karbondioksidkilde.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den herved benyttede betegnelse "stabilisert form" henviser til forbindelser som har en karbaraatgruppe dannet på pyrrolidinnitrogenatomet, som vist i forbindelser med formel II. Dette karbamat dannes ved å kombinere en forbindelse med formel I eller et salt, eller hydrat av dette med en karbondioksidkilde, slik som natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. Eksempler vises som formel II og II-a til n-g.

Betegnelsen "hydrat" anvendes i den konvensjonelle betydning og inkluderer forbindelsene med formel I og II i fysisk assosiasjon med vann.

Den foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater som er omfattet av en forbindelse med formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, i kombinasjon med en karbondioksidkilde, og et farmasøytisk preparat som er omfattet av en forbindelse med formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, i kombinasjon med natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, og et farmasøytisk preparat som er omfattet av en forbindelse med formel II:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen gjelder også en forbindelse med formelen

II:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav, og

en fremgangsmåte for å stabilisere et karbapenem.med formelen

I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav, omfattende tilsetning til forbindelsen en tilstrekkelig mengde av en karbondioksidkilde for å danne en forbindelse med formel

II:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat av denne.

I ett aspekt av oppfinnelsen, formuleres det farmasøytiske preparat med en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel buffer som vil frembringe en pH på ca. 6,0 til ca. 9,0 ved oppløsning. Natriumbikarbonat er for eksempel en foretrukken farmasøytisk akseptabel buffer. Fortrinnsvis er pH av preparatet ved oppløsning ca. 6,2 til ca. 8,5.

I et annet aspekt av oppfinnelsen, er en stabilisert form av forbindelsen, vist nedenfor som formel II, inkludert.. Generelt kan en hvilken som helst forbindelse som frembringer karbondioksid ved oppløsning anvendes med en forbindelse med formel I for å danne en forbindelse med formel II.

Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres generelt ved anvendelse av en karbondioksidkilde. Foretrukne kilder av karbondioksid er karbondioksid {gass, væske eller fast stoff), karbonater og bikarbonater, og mer foretrukket natriumkarbonat og natriumbikarbonat, som kan inkorporeres i formuleringen, slik at en passende pH, f.eks. ca. 6,2-8,5, oppnås ved oppløsning. Det native pH av mononatriumsaltet av forbindelse I er ca. 5,4.

Forbindelser med formel I kan syntetiseres i henhold til US patent nr. 5478820 bevilget til Betts, et al. 26. desember 1995, hvis lære herved er inkorporert ved henvisning. Forbindelsen med formelen I i frysetørket eller ikke-fryse-tørket form, kombinert med forbindelsen som produserer karbondioksid, slik som natriumkarbonat eller, natriumbikarbonat, omdannes til en forbindelse med formel II.

Generelle forbindelser med formel II kan syntetiseres ved å kombinere en forbindelse med formel I med karbondioksidkilden, og deretter oppløse blandingen i et passende løsnings-middel. Forbindelsen med formel I kan blandes med karbon- . dioksidkilden, og blandingen oppløses, hvilket vanligvis gir forbindelsen med formel II.

I mange tilfeller er det foretrukket å oppløse forbindelsen med formel I med den karbondioksidproduserende forbindelse, i et vandig løsningsmiddel, og deretter fryse-tørke den resulterende blanding, for så å fremskaffe en blanding inneholdende forbindelser med formel II.

Forbindelsen med formel II (II og II-a til II-g) omdannes ved oppløsning til en forbindelse med formel I (I, I-a, I-b og I-c) over tid.

Forbindelsen med formel I kan være pulver blandet med en karbondioksidproduserende forbindelse, slik at forbindelsen med formel II eller saltet, eller hydrat derav, produseres ved

oppløsning eller rekonstituering.

Forbindelsen med formel I og den karbondioksidproduserende forbindelse kan alternativt kombineres i løsning for å danne forbindelse II, hvorpå blandingen frysetørkes for å frembringe et preparat inneholdende en forbindelse med formel II eller et salt, eller hydrat derav.

Mengden natriumkarbonat eller natriumbikarbonat anvendt i preparatet kan variere innenfor vide grenser. Mengden av natriumkarbonat i formuleringen kan for eksempel variere fra så lavt som ca. 0,025 g natriumkarbonat/gram medikament til så høyt som ca. 0,25 gram natriumkarbonat/gram medikament. Mengden natriumbikarbonat i formuleringen kan på samme måte variere fra så lavt som ca. 0,025 g pr. gram medikament, til så høyt som ca. 0,7 g/gram medikament. Andre forbindelser kan inkluderes for å justere pH av preparatet ved fortynning eller rekonstituering. Eksempler omfatter kalium-hydroksid, natriumhydroksid, N-metylglukamin og lignende.

Én formulering som er av spesiell interesse er omfattet av ca. 3-6 vektdeler, og fortrinnsvis ca. 4,5 vektdeler av forbindelse I eller det farmasøytisk akseptable salt, stabilisert form, eller hydrat derav, og 1 vektdel natriumbikarbonat. Fortrinnsvis er karbapenemet i form av mononatriumsaltet. Den pH som dannes ved oppløsning av denne formulering er ca. 6,5. Formulering av medikamentet på denne måte kan forlenge stabiliteten av produktet i løsning.

En annen formulering som er av spesiell interesse omfatter ca. 4-10 vektdeler, og fortrinnsvis ca. 6,7 vektdeler av forbindelsen med formel I eller det farmasøytisk akseptable salt, stabilisert form, eller hydrat derav, og 1 vektdel natriumkarbonat. Karbapenemet er fortrinnsvis i form av mononatriumsaltet. Den pH som dannes ved oppløsning av denne formulering er ca. 7,5. Formulering av medikamentet på denne måte kan forlenge stabiliteten av produktet i løsning.

Forbindelsen med formel I eller II kan som nevnt ovenfor, anvendes i frysetørket eller ikke-frysetørket form. Den frysetørkede form fremstilles ved anvendelse av standard frysetørringsteknikker.

Tilleggsvise komponenter kan også inkluderes i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Siden preparatet fortrinnsvis administreres ved injeksjon, kan ulike fortynningsmidler, buffere, konserveringsmidler, lokale anestetika, tonisitetsregulerende midler og andre komponenter inkluderes.

Representative eksempler på fortynningsmidler omfatter sterilt vann for injeksjon, vanlig saltvann, dekstroseløsning 5 % (D5W), Ringers løsning inneholdende laktat og lignende. Fortrinnsvis er fortynningsmidlet vanlig saltvann eller sterilt vann for injeksjon.

Representative eksempler på buffere omfatter fosfatbuffer som dihydrogennatriumfosfat, citratbuffer som natriumsitrat, meglumin og tri{hydroksymetyl)aminometan.

Representative eksempler på konserveringsmidler omfatter butylhydroksyaceton (BHA), butylhydroksytoluen (BHT) og benzalkoniumklorid.

Representative eksempler på lokale anestetika omfatter benzokain, lidokain, novakain, pontocain og lignende.

Representative eksempler på tonisitetsmodifiserende midler omfatter natriumklorid, mannitol, dekstrose, glukose, laktose og sukrose.

Representative eksempler på farmasøytiske eksipienser omfatter vann, mannitol, sorbitol, dekstrose, laktose, glukose, dekstran, sukrose, maltose, gelatin, bovint serum-albumin (BSA) , glysin, mannose, ribose, polyvinylpyrrolidin (PVP), cellulosederivater, glutamin, inositol, kaliumglutamat, erytritol, serin og andre aminosyrer.

Når forbindelsen med formel I formuleres i en farma-søytisk blanding med en egnet mengde natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, kan noen eller alle typene beskrevet her omfattes i formuleringen ved fortynning eller rekonstituering. Forbindelse I representerer den ikke-stabiliserte form av den frie syre. Ulike saltformer av formel I, slik som I-a til I-c, inkluderes dermed heri.

Elementet X<*>er et ladet balanserende kation, som..er til stede sammen med forbindelsen etter behov f pr. å beholde

total ladningsnøytralitet. Normalt vil det ladede element være et farmasøytisk akseptabel saltdannende ion, slik som natrium, kalium, magnesium og lignende. Et divalent element som Ca<2*>kan likeledes være til stede, slik som når to karboksylatanioner finnes i forbindelsen som i formel I-a, eller når en halv molar mengde er til stede i forhold til forbindelsen som i formel I-b eller I-c. Når motionet omfatter et divalent kation, f .eks. Ca<2*>, er vanligvis en passende mengde til stede i forhold til karbapenemdelen for å fremskaffe total ladnings-nøytralitet. Den halve molekvivalent av Ca<2*>kan dermed inkluderes med en monokarboksylat for å beholde total ladningsnøy-tralitet. Alle slike utførelsesformer er inkludert i den foreliggende oppfinnelse.

Tallrike saltdannende ioner beskrevet i Berge, S.M., et al. J. Pharm. Sei. 66(1): 1-16 (1977), hvis lære herved er inkorporert ved referanse.

Et foretrukken gruppe av saltdannende kationer representert ved X<*>er et ion utvalgt fra gruppen bestående av:

natrium, kalium, kalsium09magnesium.

Mer foretrukket representerer X<*>et medlem utvalgt fra gruppen bestående av: Na<*>, Ca<*2>ogK<*>.

Ved å inkludere en egnet mengde av den karbondioksidproduserende forbindelse, fortrinnsvis natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, dannes én eller flere av de følgende stabiliserte strukturer

Forbindelse II ovenfor henvises til som den frie syreform av den stabiliserte forbindelse. Forbindelser II-a til II-g er eksempler på saltformer av den stabiliserte forbindelse.

Mengden av den karbondioksidproduserende forbindelse, f.eks. natriumbikarbonat eller natriumkarbonat som inkluderes i blandingen, er den som er tilstrekkelig for å danne forbindelser med formel II til II-g, og som eventuelt frembringer den ønskede pH av blandingen ved oppløsning eller rekonstituering.

For å sørge for elektronbalanse og total ladnings-nøytralitet, er fra null til tre positivt ladede motioner til stede. Ulike motioner kan inkluderes i blandingen. Følgelig kan for eksempel kalsium og natrium inkluderes sammen i den farmasøytiske blanding for å fremskaffe total ladnings-nøytralitet . Motionene kan dermed varieres innenfor vide grenser. Vanligvis er motionet eller motionene farmasøytisk akseptable kationelementer.

Karbapenemforbindelsen ifølge oppfinnelsen er nyttig ved behandlingen av bakterielle infeksjoner i dyr og mennesker, Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" henviser til de saltformer som ville være åpenbare for den farmasøytiske kjemiker, dvs. de som i alt vesentlig er ikke-toksiske og som fremskaffer de ønskede farmakokinetiske egenskaper, god smak, absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon. Andre faktorer av mer praktisk karakter, som også er viktige i utvelgelsen, er kostnader av råmaterialene, hvor lett de krystalliserer, utbytte, stabilitet, hygro-skopisitet og strømbarhet til det resulterende medikament i storskala. Farmasøytiske blandinger kan hensiktsmessig fremstilles fra de aktive ingredienser i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere. Den foreliggende oppfinnelse angår dermed farmasøytiske preparater og fremgangsmåter for å behandle bakterielle infeksjoner ved å benytte karbapenemforbindelsen.

Karbapenemet kan anvendes i mange farmasøytiske preparater. Preparater for injeksjon, den foretrukne administrasjonsmåte, kan fremstilles i enhetsdoseformer eller i flerdosebeholdere. Preparatene kan anta former slik som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner, oljeaktige eller vandige av natur, og kan inneholde ulike formuleringsmidler som fortynningsmidler, buffere, konserveringsmidler og lignende. Forbindelsen er følgelig til stede i kombinasjon med disse farmasøytisk akseptable bærere.

Den aktive ingrediens kan alternativt være i form av pulver, som kan rekonstitueres med en væske slik som sterilt vann, vanlig saltvann og lignende ved tidspunktet for admini-strasjon. Pulveret kan være i frysetørket eller ikke-fryse-tørket form.

Representative orale preparater er vanlige i form av

tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner. Slike preparater kan likeledes pakkes i enhetsdoser eller flerdosebeholdere. De farmasøytisk akseptable bærere i disse orale preparater kan omfatte fortynningsmidler, tablett og granule- ringshjelpemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, buffere, søtningsstoffer, konserveringsmidler og lignende.

Topiske preparater kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere i form av hydrofobe eller hydrofile salver, kremer, hudvann, løsninger, malinger eller pulvere.

Dosen som skal administreres avhenger for en stor del av tilstanden og størrelsen til pattedyrpasienten som behandles, så vel som av administrasjonsmåten og hyppigheten av administrering. Den parenterale rute (ved injeksjon) er foretrukket.

Preparatene som skal gis til mennesker i enhetsdose, enten væske eller fast form, kan inneholde fra ca. 0,01 % til ca. 99 % aktivt materiale, det foretrukne område er fra ca. 10-60 Preparatet vil vanligvis inneholde fra ca. 10 mg til ca. 3000 mg av den aktive ingrediens; imidlertid er det vanligvis foretrukket å anvende en dosemengde i området fra ca. 100 mg til ca. 1000 mg. Bnhetsdosen ved parenteral administrering er vanligvis forbindelsen i en steril vannoppløsning eller saltvannsoppløsning, eller i form av et pulver som er beregnet for oppløsning eller rekonstituering.

Den foretrukne fremgangsmåte for administrering av forbindelsen med formel I er parenteralt ved intravenøs (i.v.) infusjon. Forbindelsen kan alternativt administreres ved intramuskulært {i. m.) inj eksj on.

En dose for voksne er ca. 5 til ca. 50 mg antibakte-riell forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt administrert fra 1 til 6 ganger pr. dag. Den foretrukne dose varierer fra ca. 100 mg til ca. 1000 mg av forbindelsen gitt én til fire. ganger pr. dag, fortrinnsvis 1-2 ganger om dagen, og mest foretrukket én gang daglig.

Mer spesifisert er en dose for milde infeksjoner ca. 100 til ca. 1000 mg fra én til fire ganger daglig foretrukket, mest foretrukket én gang daglig. For moderate infeksjoner er en dose på ca. 500 mg til ca. 1000 mg fra én til fire ganger daglig foretrukket. For alvorlige, livstruende infeksjoner er en dose på ca. 1000-2000 mg én til seks ganger daglig foretrukket .

For barn er en dose på 5-25 mg/kg kroppsvekt gitt 1 til 4 ganger pr. dag foretrukket; en dose på 10 mg/kg fra én til fire ganger daglig er særlig foretrukket.

Forbindelsen med formelen I tilhører en stor gruppe kjent som karbapenemer. Naturlig forekommende karbapenemer er utsatt for angrep av et renalt enzym kjent som dehydropepti-dase (DHP). Dette angrep eller degradering kan redusere virkningen av det antibakterielle karbapenemmiddel. Forbindelsen anvendt ifølge oppfinnelsen er betydelig mindre utsatt for slike angrep, og det behøver derfor ikke andvendes en DHP-inhibitor. Bruk av en DHP-inhibitor er imidlertid valgfritt og overveies å inkluderes i den foreliggende oppfinnelse. Inhibitorer av DHP og deres anvendelse sammen med antibakterielle karbapenemmidler er beskrevet i de europeiske patentsøknader nr. 79102616.4, innlevert 24. juli 1997 (patent nr. 0 007 614); og nr. 82107174.3, innlevert 9. august 1992 (publikasjonsnr. 0 072 014).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan, der DHP-inhibisjon er ønskelig eller nødvendig, kombineres eller anvendes med den passende DHP-inhibitor som beskrevet i de tidligere nevnte patenter og publiserte søknad. De ovenfor angitte europeiske patentsøknader definerer fremgangsmåten for bestemmelse av DHP-følsomhet overfor de foreliggende karbapenemer og beskriver egnede inhibitorer, kombinasjonspreparater og fremgangsmåter for behandling.

Et foretrukket vektforhold av formel I-forbindelse: DHP-inhibitor i kombinasjonspreparater er ca. 1:1. En foretrukken DHP-inhibitor er 7-(L-2-amino-2-karboksyetyltio)-2-(2,2-dimetylsyklopropankarboksamid)-2-heptensyre, eller et salt av denne, også kjent som cilastatin.

Karbapenemet er effektivt mot ulike grampositive og i mindre grad mot gramnegative bakterier, og finner følgelig anvendelse innen human- og veterinærmedisin.

Preparatets farmakokinetiske profil beskrives herved og er overraskende bedre enn den av beslektede forbindelser.

Representative eksempler på farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene beskrevet heri er vist nedenfor.

Preparat 1

Pulver blandes med ingrediensene beskrevet ovenfor. Forbindelse I'er i form av mononatriumsaltet. Den resulterende pH av en vandig løsning (225 ml) er ca. 6,5.

Preparat 2

Pulver blandes med ingrediensene beskrevet ovenfor. Forbindelse I er i form av mononatriumsaltet. Den resulterende pH av løsningen (335 ml) er ca. 7,5.

Eksempel

Pulver blandes med ingrediensene beskrevet ovenfor som i Preparat 1, og blandes med vann (q.s. 1,0 ml). Den sluttelige pH av oppløsningen vises nedenfor.

Løsningsstabiliteten av denne intravenøse formulering ble bestemt ved 25 °C med de følgende resultater.

Selv om spesielt foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er blitt beskrevet i detalj, er tallrike alter-native utføreIsesformer beregnet å falle innenfor rammen av de etterfølgende krav. Som en konsekvens blir dermed oppfinnelsen ikke begrenset..

Claims

1. Farmasøytisk preparat som er omfattet av en forbindelse med formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, i kombinasjon med en karbondioksidkilde.

2. Farmasøytisk preparat som er omfattet av en forbindelse med formel I:

eller ét farmasøytisk akseptabelt salt, en.\Stabilisert form, eller hydrat derav, i kombinasjon med natriumkarbonat eller natriumbikarbonat.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 omfattende ca. 3-6 vektdeler av forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, og ca. 1 vektdel natriumbikarbonat.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3 omfattende ca.

4,5 deler av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav.

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 omfattende ca. 3-6 vektdeler av forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, og ca. 1 vektdel natriumkarbonat.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 omfattende ca.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 omfattende 4-10 vektdeler av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat av denne og 1 vektdel natriumkarbonat.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7 der ca. 6,7 vektdeler av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, kombineres med 1 vektdel natriumkarbonat.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende ca. 4-10 vektdeler av forbindelsen med formel I eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat av denne og 1 vektdel natriumbikarbonat.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 der ca. 6,7 vektdeler av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en stabilisert form, eller hydrat derav, kombineres med 1 vektdel natriumbikarbonat.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 som i tillegg omfatter en dehydropeptidaseinhibitor.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 der dehydro-peptidaseinhibitoren er cilastatin.

13. Forbindelse med formelen II:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav.

14. Farmasøytisk preparat som er omfattet av en forbindelse med formel II:

15. Forbindelse ifølge krav 13 der det farmasøytisk akseptable salt er utvalgt fra gruppen bestående av:

hvor x<*>er en farmasøytisk akseptabel kationgruppe.

16. Farmasøytisk preparat som fremstilles ved å kombinere en forbindelse med formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav med en karbondioksidkilde.

17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16 der karbondioksidkilden er utvalgt fra karbondioksid, natriumkarbonat og natriumbikarbonat.

18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 17 der karbondioksidkilden er natriumkarbonat eller natriumbikarbonat.

19. Fremgangsmåte for å stabilisere et karbapenem med formelen I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat derav, omfattende tilsetning til forbindelsen en tilstrekkelig mengde av en karbondioksidkilde for å danne en forbindelse med formel II:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat av denne.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19 der karbondioksidkilden er utvalgt fra karbondioksid, natriumkarbonat og natriumbikarbonat .

21. Fremgangsmåte ifølge krav 20 der karbondioksidkilden er utvalgt fra natriumkarbonat og natriumbikarbonat.