KR930001830B1 - 항균성 동결건조 제제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규의 항균성 동결건조 제제, 보다 특별하게는 활성성분으로서 아스폭시실린을 함유하는 항균성 동결건조 제제에 관한 것이다.
아스폭시실린(화학명 : (2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도]-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산)은 그램 양성 박테리아 및 그램 음성 박테리아에 대해 강력한 항균 활성을 가지므로 따라서 우수한 항균제로서 유용하며(참조. 일본국 특허 제이 공보(공고) 제43519/1979호), 및 또한 조 아스폭시실린을 함유하는 수용액을 비극성의 다공질 흡착수지로 처리하여 정제한 후 동결 건조시켜서, 고 순도의 분말상 아스폭시실린을 수득할 수 있다고(참조. 일본국 특허 제일 공보(공개) 제40686/1981호) 공지되어 있다.
그러나, 상기의 일본국 특허 제일 공보 제40686/1981호에 기재된 바와 같은 방법에 의해서 수득된 아스폭시실린은 무정형의 무수물 생성물이며 흡습성이므로, 따라서, 방습 및 광 보호 조건하에서 보존되지 않는 한, 충분하게 안정하지는 못하다.
상기의 아스폭시실린이 약산 조건하에 그의 수용액으로부터 결정화될때, 의약 물질로서 작은 부피밀도 및 보다 낮은 대전성과 같은 우수한 특성을 갖는 신규의 결정성 삼수화물의 형태로 수득될 수 있다고 (참조. 일본국 특허출원 제226423/1986호) 알려져 있으나, 그러나 수득된 아스폭시실린 삼수화물은 물에 대한 용해도가 보다 낮으므로 (즉, 0℃에서 2.8g/물 100㎖), 따라서, 주사용 제제로 사용되기는 거의 불가능하다. 일반적으로, 항균성 주사제는 보존 안정성의 관점에서 고형의 형태로 보관하는 것이 바람직하며 사용시 적당한 용매(예, 주사용 증류수)로 용해시키는 것이 바람직하다. 그러나 상기의 아스폭시실린 삼수화물은 물에 대한 용해도가 보다 낮기 때문에, 따라서, 고형 제제의 형태로 물질을 사용하기 위해서는, 환자에게 투여시 매우 큰 부피의 용매에 용해시켜야만 한다.
수득된 생성된 주사제는 단독 주사 또는 다른 주사제와 복합 혼합물로 투여하는 것이 실제로는 불가능한데, 그 이유는 투여시 너무 오랜 시간이 필요하여 환자에게 너무 큰 부담이 되기 때문이다.
한편, 상기의 물에 대한 난용성의 물질을 용해시키기 위해서, 물질을 큰 표면적을 갖게하도록 변경시키는 방법, 예를들면, 동결 건조와 같은 적당한 방법에 의해 무정형으로 만드는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 아스폭시실린 삼수화물에 대해서 상기의 방법을 적용하기 위해서는, 동결건조용 용매인 물에 용해되어야만 하며, 따라서 대량의 용매가 요구된다. 또한, 대규모의 장치가 필요한 동결 건조법에 의해서 대략의 용매를 제거해야만 한다.
본 발명자들은 힘든 처리 과정 및 특별한 장치 없이 아스폭시실린이 동결건조 제제를 제조하기 위해서 집중적으로 연구를 하여 현재 일부의 아스폭시실린을 그의 염기성 염의 형태로 사용할때, 유리 아스폭시실린 및 아스폭시실린 염기성 염의 혼합물을 용이하게 동결건조시켜 원하는 동결건조 제제를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 활성성분으로서 아스폭시실린을 함유하는 신규의 항균성 동결건조 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 주사용 증류수에 용이하게 용해되어 각종의 세균성 감염 질환 치료용 주사제로서 적합한, 아스폭시실린의 항균성 동결건조 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 및 기타의 목적 그리고 장점이 다음의 설명을 통해서 당해 기술분야의 전문가들에게 분명해질 것이다.
본 발명의 항균성 동결건조 제제는 아스폭시실린 및 아스폭시실린 염기성 염이1; 약 0.7 내지 7의 몰 비율로 구성된다.
따라서 본 발명의 제제는 아스폭시실린 및 아스폭시실린 염기성 염(이후, "아스폭시실린 염"으로 약칭)이 특별한 비율로 구성되어 있으며 아스폭시실린의 무정형 무수물 뿐만 아니라 상술한 바와 같이 물에 대한 용해도가 낮은 이유로 인해서 주사용 제제로 이제까지 거의 사용되지 않는 아스폭시실린 삼수화물을 사용함으로써 제조할 수가 있다. 또한, 본 발명의 제제는, 주사용 증류수에 쉽게 용해될 수 있으며, 또한 고 농도의 아스폭시실린을 함유하는 주사제제를 수득할 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 아스폭시실린 염에는, 예를들어, 아스폭시실린 알칼리 금속염류(예. 칼륨염, 나트륨염 등), 염기성 아미노산 염류(예, 리진염, 아르기닌염, 오르니틴염 등), 트리스히드록시메틸아미노메탄염 등이 포함된다.
본 발명의 제제에서, 아스폭시실린 및 아스폭시실린 염은 특별한 물 비율로, 즉, 아스폭시실린 1몰에 대해 아스폭시실린 염이 약 0.7 내지 7의 몰, 바람직하게는 약 1.5 내지 7몰, 보다 바람직하게는 약 2 내지 6몰로 혼합된다.
본 발명의 제제는, 안정화제로서 염화나트륨, 염화칼륨과 같은 알칼리 금속 할라이드와 임의로 연합될 수도 있다. 특히 바람직한 안정화제는 염화나트륨이다. 알칼리 금속 할라이드는 아스폭시실린과 아스폭시실린 염의 총 1몰에 대해서 바람직하게는 약 0.2 내지 0.7몰의 양내에서, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 0.7몰의 양내에서 연합된다.
본 발명의 제제는, 또한 등장화제, 마취제, 완충제등과 같은 통상의 첨가제와 임의로 연합될 수도 있다.
본 발명의 제제는 주사용의 통상적인 동결건조 제제를 제조하는 통상의 방법으로 제조될 수가 있다.
즉, 아스폭시실린, 아스폭시실린염, 및 임의로 안정화제로서 알칼리 금속 할라이드 및 또한 임의로 다른 첨가제를 주사용 증류수에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 목적하는 제제는 얻는다. 상기의 제조방법에서, 아스폭시실린염 대신 아스폭시실린 및 약제학적으로 허용가능한 염기성 물질을 사용할 수도 있으므로, 따라서, 증류수내에 용해시 아스폭시실린염이 형성된다.
본 발명에서 사용되는 아스폭시실린은 무정형 무수물 또는 결정성 삼수화물의 형태일 수 있다. 염기성 물질에는, 예를들어 알칼리 금속 수산화물류(예. 수산화칼륨, 수산화나트륨 등), 알칼리 금속 탄산염류(예. 탄산칼륨, 탄산나트륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염류(예. 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등), 염기성 아미노산류(예. 리진, 아르기닌, 오르니틴 등), 트리스히드록시메틸아미노메탄 등이 포함된다. 특히 바람직한 염기성 물질은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산나트륨 등이다.
아스폭시실린 및 아스폭시실린염을 목적하는 제제를 제조하는데 사용할때, 아스폭시실린 1몰에 대해 아스폭시실린을 약 0.7 내지 7몰의 비율로 사용한다. 아스폭시실린 및 염기성 물질을 사용하여 제제를 제조하는 경우, 염기성 물질은, 아스폭시실린 1몰에 대해 약 0.4 내지 0.88몰의 양내에서 사용되며, 주사용 증류수내에 용해시, 아스폭시실린 염이 아스폭시실린 1몰에 대해 약 0.7 내지 7몰의 양내에 형성된다. 이외에, 상기의 양내에서, 고 농도의 아스폭시실린을 함유하는 목적하는 제제를 제조할 수가 있다. 아스폭시실린염 또는 염기성 물질은 상기 언급된 비율보다 과량으로 사용될 수 있으며, 상기의 경우, 주사용 증류수내에 상기 물질을 용해시킴으로써 제조된 용액은, 염산, 아세트산, 숙신산, 시트르산 등과 같은 산을 사용하여 pH 7 내지 7.5로 맞춘다.
제조된 용액을 통상의 방법, 예를들면, 앰플 또는 바이알내에 용액을 충전시킨 다음, -30℃ 내지 -40℃로 냉각시킴으로써 신속히 동결시키고, 수분 제거에 필요한 열을 보충하면서 0.05 내지 0.5토르하에 5 내지 70시간동안 수분을 제거함으로써 용이하게 동결건조 시킬 수가 있다.
수득된 본 발명의 항균성 동결건조 제제는 우수한 보존 안정성 및 또한 사용할때 증류수내에 용해시, 난용성 결정의 침전 없이 신속히 용해될 수가 있어서, 활성 아스폭시실린의 목적하는 농도를 갖는 목적하는 안정한 용액을 얻는 것과 같은 장점을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 아스폭시실린 삼수화물은, 예를들어, 수성용매(예. 물, 수성저급알코올, 수성저급알카논 등)내에 아스폭시실린 또는 그의 염을 용해시키고, 약산의 조건하에(예. pH 3∼6)용액으로부터 결정석출 함으로써 제조될 수가 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명되지만 그에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
아스폭시실린 삼수화물(1.11g)(=아스폭시실린으로 전환시 1g) 및 수산화칼륨(0.09g)을 주사용 증류수(5㎖)에 용해시키고, 용액을 (25㎖) 바이알에 충전시킨다. 바이알을 신속하게 -35℃로 냉각시키고 3시간 동안 상기 온도로 동결시킨다. 생성물을 0.1∼0.2토르, 20∼25℃에서 30시간 동안, 그리고 또한 0.1∼0.2토르, 40∼50℃에서 5시간 동안 건조시켜, 본 발명의 목적하는 항균성 동결건조 제제를 얻는다.
수득된 항균성 동결건조 제제에는 아스폭시실린 및 아스폭시실린 칼륨 염이 1 : 4의 몰 비율내에서 함유되어 있다. 주사용 증류수(5㎖)를 바이알에 가할때, 바이알의 내용물을 신속하게 용해시켜서 20w/v% 아스폭시실린을 함유하는 투명한 주사용액(약 pH 7.5)을 얻는다.
[실시예 2 내지 4]
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법을 따르는데, 염기성 물질을 수산화칼륨 대신 하기 표 1에 기재된 바와 같이 각각의 양으로 사용하여, 항균성 동결건조 제제를 제조한다.
상기의 항균성 동결건조 제제에는 아스폭시실린 1몰당 하기 표 1에 기재된 바와 같은 몰량내에서 아스폭시실린 염이 함유되어 있다. 주사용 증류수(5㎖)를 항균성 동결건조 제제에 부가시, 바이알의 내용물을 신속하게 용해시켜 20w/v% 아스폭시실린을 함유하는 투명한 주사용액을 얻는다.
[표 1]
*) 제제내의 아스폭시실린 1몰당 아스폭시실린 염의 몰수(이후 동일하다)
[실시예 5]
아스폭시실린 삼수화물(1.11g)(아스폭시실린으로 전환시 1g) 수산화나트륨(0.066g) 및 염화나트륨(0.05g)을 주사용 증류수(5㎖)에 용해시키고, 용액을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리하여, 목적하는 항균성 동결건조 제제를 얻는다.
수득된 항균성 동결건조 제제에는 아스폭시실린 및 아스폭시실린 나트륨염이 1 : 4의 몰 비율로 함유되어 있으며, 또한 상기 양쪽의 물질 1몰당 염화나트륨이 0.4몰의 양으로 함유되어 있다. 주사용 증류수(5㎖)를 바이알에 부가할때, 바이알의 내용물을 신속하게 용해시켜 20w/v% 아스폭시실린이 함유되어 있는 투명한 주사 용액(약 pH 7.5)를 얻는다.
[실시예 6 내지 9]
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법을 따르는데, 아스폭시실린 삼수화물 및 수산화나트륨을 하기 표 2에 나타낸 각각의 양으로 사용하여, 항균성 동결건조 제제를 제조한다.
이들 항균성 동결건조 제제에는 하기 표에 나타낸 바와 같은 몰 비율로 아스폭시실린 및 아스폭시실린 나트륨염이 함유되어 있다. 주사용 증류수(5㎖)를 제제에 가할때, 바이알의 내용물을 신속하게 용해시켜, 하기 표에 나타낸 양의 아스폭시실린이 함유되어 있는 투명한 주사용액을 얻는다.
[표 2]
ASPC : 아스폭시실린
[참고예]
물(50㎖)을 아스폭시실린 무정형 무수물(10g)에 가하고 혼합물을 용해시키기 위해서 40℃에서 가열한 후 묽은 염산을 사용하여 pH 4.0으로 맞춘다. 혼합물을 1시간동안 30℃에서 교반한 다음 5℃로 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜, 백색 아스폭시실린 삼수화물(8g)을 얻는다.
수분함량(KF) : 10.05%(3몰에 상응한다)
아스폭시실린 함량(HPLC) : 99.7%
광학회전
: +179.5°(c=1.0, 물)
X-선 회절패턴 : 분말
분말 원(Cu : Ni, 40KV, 35㎃, λ=1.5405)
*) 상대강도(Ⅰ)는 다음 기준을 나타낸다 :
v s : 매우강함, s : 강함, m : 중간
w : 약함, v w/매우약함
Claims (11)
- 아스폭시실린과 아스폭시실린 염기성염이 1 : 약 0.7 내지 7의 몰 비율내로 함유되어 있음을 특징으로 하는 항균성 동결건조제제.
- 제1항에 있어서, 또한 알칼리금속 할라이드가 총 아스폭시실란과 아스폭시실린 염기성 염 1몰에 대해서 약 0.2 내지 0.7몰의 양내로 함유되어 있음을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 알칼리금속 할라이드가 염화나트륨임을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 아스폭시실린이 아스폭시실린 무수물과 아스폭시실린 삼수화물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 아스폭시실린 염기성 염이 알칼리 금속염, 염기성 아미노산염 및 트리히드록시메틸아미노메탄염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 아스폭시실린에 대한 아스폭시실린 염기성 염의 몰비율이 1 : 1.5 내지 1 : 7의 범위내임을 특징으로 하는 제제.
- 제1항에 있어서, 아스폭시실린에 대한 아스폭시실린 염기성 염의 몰 비율이 1 : 2 내지 1 : 6의 범위내임을 특징으로 하는 제제.
- 활성성분으로서 아스폭시실린을 함유하고, 아스폭시실린과 아스폭시실린 염기성 염을 1 : 0.7∼7의 몰 비율내에서 및 임의로 알칼리금속 할라이드를 주사용 증류수내에 용해시켜 용액을 동결건조시킴을 특징으로 하는 항균성 동결 건조 제제의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 아스폭시실린이 아스폭시실린 무수물과 아스폭시실린 삼수화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 아스폭시실린 염기성 염이 알칼리금속염, 염기성 아미노산염 및 트리스히드록시메틸아미노메탄염으로 구성된 군으로부터 선택되며, 및 알칼리 금속 할라이드가 염화나트륨임을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 염기성 물질이 아스폭시실린 염기성 염 대신 아스폭시실린 1몰에 대해 약 0.4 내지 0.88몰의 양 내에서 사용됨을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 염기성 물질이 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염, 염기성 아미노산 및 트리스히드록시메틸아미노메탄으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제제의 제조방법.
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