NO329807B1 - Ny fremgangsmate for syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasoytisk akseptabel syre - Google Patents
Ny fremgangsmate for syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasoytisk akseptabel syre Download PDFInfo
- Publication number
- NO329807B1 NO329807B1 NO20050884A NO20050884A NO329807B1 NO 329807 B1 NO329807 B1 NO 329807B1 NO 20050884 A NO20050884 A NO 20050884A NO 20050884 A NO20050884 A NO 20050884A NO 329807 B1 NO329807 B1 NO 329807B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis method
- ivabradine
- reaction
- Prior art date
Links
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims 5
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 11
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E01—CONSTRUCTION OF ROADS, RAILWAYS, OR BRIDGES
- E01C—CONSTRUCTION OF, OR SURFACES FOR, ROADS, SPORTS GROUNDS, OR THE LIKE; MACHINES OR AUXILIARY TOOLS FOR CONSTRUCTION OR REPAIR
- E01C11/00—Details of pavings
- E01C11/16—Reinforcements
- E01C11/165—Reinforcements particularly for bituminous or rubber- or plastic-bound pavings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Architecture (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for syntesen av ivabradin med formel (I): addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og hydrater derav. a-krystallinsk form av ivabradin-hydroklorid. Medikamenter.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av ivabradin med formel (I):
eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]-propyl}-7,8-dimetoksy-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2ff-3-benzazepin-2-on,
addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre og hydrater derav.
Ivabradin, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og mer spesielt dens hydroklorid, har svært verdifulle farmakologiske og terapeutisk egenskaper, spesielt bradykardiske egenskaper, som gjør disse forbindelser nyttige i behandlingen eller forebyggingen av forskjellige kliniske situasjoner med myokardiskemi slik som angina pectoris, myokardinfarkt og assosierte rytmeforstyrrelser, og også av forskjellige patologier som involverer rytmeforstyrrelser, spesielt supraventrikulære rytmeforstyrrelser, og i behandlingen av hjertesvikt.
Fremstillingen og den terapeutiske anvendelse av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og mer spesielt dens hydroklorid, har blitt beskrevet i den europeiske patentbeskrivelse EP 0 534 859.
Denne patentbeskrivelse beskriver syntesen av ivabradin-hydroklorid ved å reagere forbindelsen med formel (II):
med forbindelsen med formel (III) : for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvis katalytiske hydrogenering resulterer i ivabradin, som deretter omdannes til sitt hydroklorid.
Denne metode har ulempen at den gir ivabradin-hydroklorid bare i et svært lavt utbytte - mindre enn 17 % over de 3 trinn som en helhet.
I betraktning av den farmasøytisk verdi til ivabradin og dens salter, og mer spesielt dens hydroklorid, har det vært viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess omfattende et minimalt antall trinn og som tillater ivabradin og dens salter, og mer spesielt dens hydroklorid, å bli oppnådd i et tilfredsstil-lende utbytte.
Søkeren har nå utviklet en syntesefremgangsmåte som tillater ivabradinsalter å bli oppnådd i et enkelt trinn startende fra et salt av forbindelsen med formel (II), i et svært godt utbytte.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntesen av ivabradin med formel (I), addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og hydrater derav,
karakterisert vedat forbindelsen med formel (V):
hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C8)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring,
underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon,
og deretter underkastes forbindelsen med formel (VI) derved oppnådd:
hvori Ri og R2er som definert i det foregående, en reaksjon med forbindelsen med formel (VII):
hvori HX representerer en farmasøytisk akseptabel syre,
i nærvær av hydrogen og en katalysator,
for å gi direkte, etter frafiltrering av katalysatoren og isolering, addisjonssaltet av ivabradin med syren HX, som eventuelt underkastes, når det er ønsket å oppnå fri ivabradin, virkningen av en base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, salpetersyre, sitronsyre, askor-binsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og kamforsyre.
Denne fremgangsmåte gjør det mulig for addisjonssalter av ivabradin, og spesielt dens hydroklorid, å bli oppnådd direkte i et enkelt trinn startende fra det tilsvarende salt av aminet med formel (II), med utmerket renhet og i et svært godt utbytte.
Blant katalysatorene som kan anvendes i hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V), kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, palladium, platina, nikkel, rutenium, rodium, og deres forbindelser, spesielt i båret form eller i oksidform.
Katalysatoren for hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fortrinnsvis palladium-på-karbon. Temperaturen for hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fortrinnsvis fra 20 til 100 °C, mer foretrukket fra 40 til 80 °C, enda mer foretrukket fra 45 til 65 °C.
Hydrogentrykket under hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fortrinnsvis fra 1 til 220 bar, mer foretrukket fra 1 til 100 bar, enda mer foretrukket fra 1 til 30 bar.
Hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) utføres fortrinnsvis i et ikke-surt løsningsmiddel.
Blant de foretrukne ikke-sure løsningsmidler som kan anvendes i hydrogeneringsreaksjon av forbindelsen med formel (V), kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, acetater, alkoholer, fortrinnsvis etanol, metanol eller isopropanol, tetrahydrofuran, toluen, diklormetan og xylen.
Fordelaktig isoleres ikke intermediatforbindelsen med formel (VI) og det ubearbeidede reaksjonsprodukt anvendes som sådan i den reduktive amineringsreaksjon.
Blant katalysatorene som kan anvendes i den reduktive amineringsreaksjon mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII), kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, palladium, platina, nikkel, rutenium, rodium, og deres forbindelser, spesielt i båret form eller i oksidform.
Katalysatoren for den reduktive amineringsreaksjon mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) er fortrinnsvis palladium-på-karbon.
Temperaturen i den reduktive amineringsreaksjon mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) er fortrinnsvis fra 30 til 120 °C, mer foretrukket fra 40 til 100 "C, enda mer foretrukket fra 60 til 95 °C.
Hydrogentrykket under den reduktive amineringsreaksjon mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) er fortrinnsvis fra 1 til 220 bar, mer foretrukket fra 1 til 100 bar, enda mer foretrukket fra 10 til 60 bar.
I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er forbindelsene med formel (V) og (VI) som fortrinnsvis anvendes forbindelsene med formel (Va) og (Via), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (V) og (VI) hvori Ri og R2danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring.
Forbindelsene med formel (Va), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (V) hvori Ri og R2danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring, og også forbindelsene med formel (VI), er nye produkter som er nyttige som synteseintermediater i den kjemiske eller farmasøytiske industri, spesielt i syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og som sådan danner de en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse.
En fremgangsmåte som er foretrukket i henhold til oppfinnelsen er fremgangsmåten som anvender, som syntese-intermediat, forbindelsen med formel (Vila), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (VII) hvori HX representerer saltsyre, og derved gir ivabradin-hydroklorid med formel (Ia).
I dette tilfelle gir fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse ivabradin-hydroklorid i en krystallinsk form - a-formen - som er veldefinert og fullstendig reproduserbar og som spesielt har verdifulle karakteristika hva angår filtrering, tørking, stabilitet og formuleringsletthet.
Denne a-krystallinske form er ny og utgjør et annset aspekt av den foreliggende oppfinnelse.
Den a-krystallinske form av ivabradin-hydroklorid erkarakterisert veddet følgende pulverrøntgendiffraksjons-diagram målt ved å anvende et PANalytical X'Pert Pro diffraktometer sammen med en X'Celerator detektor og uttrykket i form av stråleposisjon (Braggs vinkel 2 theta, uttrykket i grader), strålehøyde {uttrykket i antall), stråleareal (uttrykket i antall x grader), strålebredde ved halvhøyde ("FWHM", uttrykket i grader) og interplanar avstand d (uttrykket i Å):
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens den a-krystallinske form av ivabradin-hydroklorid sammen med én eller flere passende, inerte og ikke-toksiske eksipienser. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt, de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, kapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater og drikkbare suspensjoner.
Den nyttige dosering kan varieres i henhold til lidelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 1 til 500 mg per dag i én eller flere administrasjoner.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.
Pulverrøntgendiffraksjonsspektrumet ble målt under de følgende eksperimentelle betingelser: - PANalytical X'Pert Pro diffraktometer, X'Celerator detektor,
- spenning 45 kV, intensitet 40 mA,
- montering 9-9,
- Kp (Ni)-filter,
- innfallende stråle og avbøyd stråle Soller-sliss: 0,04 rad,
- stasjonære spredningsvinkel-slisser: 1/8°,
- maske: 10 mm,
- antispredningssliss: 1/4°,
- målemodus: kontinuerlig fra 3° til 30°, i trinnvise økninger på 0,017°,
- måletid per trinn: 19,7 s,
- total tid: 4 min 32 s,
- målehastighet: 0,108°/s,
t måletemperatur: omgivelses.
EKSEMPEL 1: Alfa-krystallinsk form av 3-{3-[{t(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl] metyl} (metyl) amixio] pxopyl} -7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bensazepin-2-on-hydroklorid
Last 5,5 kg 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2i/-3-benzazepin-2-on, 27,5 liter etanol og 550 g palladium-på-karbon i en autoklav.
Lufte ut med nitrogen og deretter med hydrogen, varm til 55 "C og hydrogener deretter ved denne temperatur under et trykk på 5 bar inntil den teoretiske mengde hydrogen har blitt absorbert.
Returner deretter til omgivelsestemperatur og slippe ut autoklavtrykket.
Tilsett deretter 4 kg (7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl]-N-metylmetanamin-hydroklorid, 11 liter etanol, 5,5 liter vann og 1 kg palladium-på-karbon.
Lufte ut med nitrogen og deretter med hydrogen, varm ved 85 °C og hydrogener ved denne temperatur under et trykk på 30 bar inntil den teoretiske mengde hydrogen har blitt absorbert.
Returner deretter til omgivelsestemperatur og luft ut autoklaven; filtrer deretter reaksjonsblandingen, destiller av løsningsmidlene og isoler deretter ivabradin-hydro-kloridet ved krystallisasjon fra en toluen/l-metyl-2-pyrrolidinonblanding.
Ivabradin-hydroklorid oppnås derved i et utbytte på 85 % og med en kjemisk renhet større enn 99 %.
Pulverrøntgendiffraksjonsdiagram:
Pulverrøntgendiffraksjonsprofil (diffraksjonsvinkler) til a-formen av ivabradin-hydroklorid gis av de viktigste stråler sammenholdt i den følgende tabell:
EKSEMPEL 2: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende 5 mg ivabradinbase:
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for syntesen av ivabradin med formel (I) :
eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2, 0]okta-1, 3, 5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]-propyl}-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on,
addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og hydrater derav,
karakterisert vedat forbindelsen med formel (V) :
hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring,
underkastes en katalytisk hydrogeneringsreaksjon,
og deretter underkastes forbindelsen med formel (VI) derved oppnådd:
hvori Ri og R2er som definert i det foregående, en reaksjon med forbindelsen med formel (VII):
hvori HX representerer en farmasøytisk akseptabel syre,
i nærvær av hydrogen og en katalysator,
for å gi direkte, etter frafiltrering av katalysatoren og isolering, addisjonssaltet av ivabradin med syren HX, som eventuelt underkastes, når det er ønsket å oppnå fri ivabradin, virkningen av en base.
2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat katalysatoren for hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er palladium-på-karbon.
3. Syntesefremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat hydrogentrykket under hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fra 1 til 220 bar.
4. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,
karakterisert vedat temperaturen i hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fra 20 til 100 °C.
5. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat temperaturen i hydrogeneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) er fra 40 til 80 °C.
6. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,
karakterisert vedat intermediatforbindelsen med formel (VI) ikke isoleres.
7. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,
karakterisert vedat katalysatoren for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) er palladium-på-karbon.
8. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,
karakterisert vedat hydrogentrykket under reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) er fra 1 til 220 bar.
9. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,
karakterisert vedat temperaturen i reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VI) og (VII) er fra 30 til 120 °C.
10. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat temperaturen i reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VI) og (VII) er fra 40 til 100 °C.
11. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,
karakterisert vedat fremgangsmåten anvender forbindelser med formel (Va) og (Via), spesielle tilfeller av forbindelsene med formel (V) og (VI) hvori Ri og R2danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller dioksepanring.
12. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,
karakterisert vedat fremgangsmåten anvender intermediatet med formel (Vila), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (VII) hvori HX representerer saltsyre, som derved gir ivabradin-hydroklorid.
13. Forbindelse med formel (Va):
hvori Ri og R2danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller dioksepanring.
14. Forbindelse med formel (VI):
hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller dioksepanring.
15. a-krystallinsk form av ivabradin-hydroklorid med formel (Ia):
som har det følgende pulverrøntgendiffraksjonsdiagram målt ved å anvende et PANalytical X'Pert Pro diffraktometer sammen med en X'Celerator detektor og uttrykket i form av stråleposisjon (Braggs vinkel 2 theta, uttrykket i grader), strålehøyde (uttrykket i antall), stråleareal (uttrykket i antall x grader), strålebredde ved halvhøyde ("FWHM", uttrykket i grader) og interplanar avstand d (uttrykket i Å):
16. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens den a-krystallinske form av ivabradin-hydroklorid ifølge krav 15, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte og ikke-toksiske bærere.
17. Anvendelse av den a-krystallinske form av ivabradin-hydroklorid ifølge krav 15 i fremstillingen av medikamenter som er nyttige som bradykardiske midler.
18. Anvendelse av den a-krystallinske form av ivabradin-hydroklorid ifølge krav 15 i fremstillingen av medikamenter som er nyttige i behandlingen eller forebyggingen av forskjellige kliniske situasjoner med myokardiskemi slik som angina pectoris, myokardinfarkt og assosierte rytmeforstyrrelser, og også for forskjellige patologier som involverer rytmeforstyrrelser, spesielt supraventrikulære rytmeforstyrrelser, og i behandlingen av hjertesvikt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403830A FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2004-04-13 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050884D0 NO20050884D0 (no) | 2005-02-18 |
| NO20050884L NO20050884L (no) | 2005-10-14 |
| NO329807B1 true NO329807B1 (no) | 2010-12-20 |
Family
ID=34941959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050884A NO329807B1 (no) | 2004-04-13 | 2005-02-18 | Ny fremgangsmate for syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasoytisk akseptabel syre |
Country Status (43)
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2894826B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-10-22 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2460797A3 (en) | 2006-11-30 | 2012-12-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| WO2008125006A1 (fr) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Utopharm (Shanghai) Co., Ltd | Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable |
| EP2471780B1 (en) | 2007-05-30 | 2014-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof |
| SI22750A (sl) * | 2008-04-07 | 2009-10-31 | Krka D.D. | Ivabradin hidrobromid |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2933975B1 (fr) * | 2008-07-17 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| FR2935381B1 (fr) | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101723897B (zh) * | 2008-10-31 | 2011-11-16 | 齐鲁制药有限公司 | 伊伐布雷定的合成方法 |
| ES2402765T3 (es) * | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
| FR2940287B1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-12-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| CN101768117B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定晶型及其制备方法 |
| CN101768116B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-06-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| ME00986B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
| ME00987B (me) | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
| WO2010128525A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
| SI2902384T1 (en) | 2010-02-12 | 2018-03-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | The form of ivabradine hydrochloride |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2011104723A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Ind-Swift Laboratories Limited | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof |
| HUP1000245A2 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| TWI499587B (zh) * | 2010-06-03 | 2015-09-11 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法 |
| EP2579858B1 (en) | 2010-06-14 | 2014-05-21 | Ratiopharm GmbH | Ivabradine-containing pharmaceutical composition |
| WO2012025940A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN102304088B (zh) * | 2011-07-07 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物 |
| EP2726462B1 (en) | 2011-08-02 | 2017-03-22 | Sandoz AG | Acetone solvate of ivabradine hydrochloride |
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| EP2773621B1 (en) | 2011-11-04 | 2015-12-30 | Synthon BV | A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride |
| EP3156399A1 (en) * | 2011-11-14 | 2017-04-19 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride |
| FR2984319B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-12-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN103012268B (zh) * | 2013-01-05 | 2015-02-25 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一种伊伐布雷定制备方法 |
| WO2014114341A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making ivabradine |
| ES2773502T5 (es) | 2013-03-19 | 2023-11-30 | Chemo Res S L | Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación |
| ITMI20130416A1 (it) * | 2013-03-19 | 2014-09-20 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
| ITMI20130684A1 (it) * | 2013-04-24 | 2014-10-25 | Chemo Res S L | Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione |
| CZ2013767A3 (cs) | 2013-10-02 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| MX363389B (es) | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende ivabradina amorfa. |
| CN103864690B (zh) * | 2014-01-06 | 2016-09-14 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物 |
| EP2774606B1 (en) | 2014-02-14 | 2019-01-30 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride polymorph IV |
| CN103880748B (zh) * | 2014-04-03 | 2015-09-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用 |
| CZ305436B6 (cs) | 2014-07-10 | 2015-09-16 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| WO2016102423A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Composition comprising ivabradine in a dissolved form |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN107056706B (zh) * | 2015-12-21 | 2020-05-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法 |
| TR201703066A2 (tr) | 2017-02-28 | 2018-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| EP3366282B1 (en) | 2017-02-28 | 2025-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| US20230140818A1 (en) | 2017-04-27 | 2023-05-04 | The University Of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
| US20230181472A1 (en) | 2018-10-30 | 2023-06-15 | Amgen Inc. | Process of making ivabradine hydrochloride drug product |
| IT202000025312A1 (it) | 2020-10-26 | 2022-04-26 | Cambrex Profarmaco Milano S R L | Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl |
| CN115286577B (zh) * | 2022-08-25 | 2023-10-20 | 江苏永安制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3418270A1 (de) | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2004
- 2004-04-13 FR FR0403830A patent/FR2868777B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-07 AP AP2005003222A patent/AP1821A/xx active
- 2005-02-07 CA CA2496723A patent/CA2496723C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 CU CU20050034A patent/CU23465B7/es unknown
- 2005-02-14 US US11/057,492 patent/US7176197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-15 CO CO05013707A patent/CO5670092A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-15 CR CR7691A patent/CR7691A/es unknown
- 2005-02-15 SG SG200500771A patent/SG116575A1/en unknown
- 2005-02-17 EC EC2005005610A patent/ECSP055610A/es unknown
- 2005-02-18 UY UY28759A patent/UY28759A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-18 ZA ZA2005/01466A patent/ZA200501466B/en unknown
- 2005-02-18 AU AU2005200861A patent/AU2005200861B2/en not_active Expired
- 2005-02-18 CN CNB2005100517790A patent/CN1305856C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 GE GEAP8649A patent/GEP20074138B/en unknown
- 2005-02-18 JP JP2005041812A patent/JP4515934B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-18 OA OA1200500056A patent/OA12913A/en unknown
- 2005-02-18 AR ARP050100588A patent/AR047745A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-18 MA MA28114A patent/MA27600A1/fr unknown
- 2005-02-18 MY MYPI20050620A patent/MY141194A/en unknown
- 2005-02-18 UA UAA200501522A patent/UA80834C2/xx unknown
- 2005-02-18 NI NI200500031A patent/NI200500031A/es unknown
- 2005-02-18 NO NO20050884A patent/NO329807B1/no unknown
- 2005-02-18 NZ NZ538326A patent/NZ538326A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-19 SA SA05260016A patent/SA05260016B1/ar unknown
- 2005-02-19 KR KR1020050013859A patent/KR100677019B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 ES ES05290381T patent/ES2285651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 DE DE602005000765T patent/DE602005000765T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 AT AT05290381T patent/ATE358123T1/de active
- 2005-02-21 PL PL05290381T patent/PL1589005T3/pl unknown
- 2005-02-21 DK DK05290381T patent/DK1589005T3/da active
- 2005-02-21 ME MEP-2007-219A patent/ME01396B/me unknown
- 2005-02-21 EA EA200500238A patent/EA007745B1/ru unknown
- 2005-02-21 BR BRPI0500585A patent/BRPI0500585B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 RS RSP-2007/0219A patent/RS50511B/sr unknown
- 2005-02-21 WO PCT/FR2005/000394 patent/WO2005110993A1/fr not_active Ceased
- 2005-02-21 PT PT05290381T patent/PT1589005E/pt unknown
- 2005-02-21 EP EP05290381A patent/EP1589005B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-21 IL IL167013A patent/IL167013A/en active IP Right Grant
- 2005-02-21 SI SI200530017T patent/SI1589005T1/sl unknown
- 2005-04-07 MX MXPA05003694A patent/MXPA05003694A/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-05 HK HK06100189.5A patent/HK1080362B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-18 US US11/654,719 patent/US7867994B2/en active Active
- 2007-05-16 CY CY20071100664T patent/CY1106597T1/el unknown
- 2007-05-29 HR HR20070246T patent/HRP20070246T5/xx unknown
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220557A patent/JP4848449B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-05 CR CR11780A patent/CR11780A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329807B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasoytisk akseptabel syre | |
| NZ545576A (en) | Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JP5277130B2 (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| NZ545578A (en) | Gamma-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| NZ550435A (en) | Delta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU2009245875A1 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| NZ545579A (en) | Gamma d-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU2010201035B2 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| TW200817334A (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1079777B (en) | Process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and application thereof | |
| SG191498A1 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |