CN107056706B - 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法。具体而言，本发明涉及式I所示的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，其特征是盐酸伊伐布雷定的无定形或其他晶型在甲苯、乙酸丁酯或4‑甲基‑2‑戊酮等高沸点不良溶剂中高温搅拌转晶。利用本法制备盐酸伊伐布雷定α晶型，操作过程简便，产品收率高、易干燥。

Description

一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法

技术领域

本发明涉及一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法，使用本法制得的盐酸伊伐布雷定可作为活性成分用于药物制剂的生产。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如式(I)所示：

盐酸伊伐布雷定具有价值极高的药理性能和治疗作用，尤其是对心率减缓的性能，使得其可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床症状，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且可以用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。

最早报道有关该化合物制备的专利是EP0534859(相关专利为US5296482)，该专利描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的制备方法，尤其包括其盐酸盐的制备方法，但该专利并未对涉及的任何晶型申请保护。由于盐酸伊伐布雷定具极高的药用价值，后续专利申请公开了大量的相关研究技术，包括多项晶型专利申请。

CN1305856C公开了盐酸伊伐布雷定α晶型，以甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物为溶剂，结晶分离得到。

CN1827600B公开了盐酸伊伐布雷定β晶型，盐酸伊伐布雷定在水或者水和异丙醇的混合溶剂中加热溶解，冷却结晶，收集晶体，为四水合物。

CN100404512C公开了盐酸伊伐布雷定βd晶型，将β晶型以5℃/min加热至80℃脱水形成。

CN100402502C公开了盐酸伊伐布雷定γ晶型，盐酸伊伐布雷定在2-乙氧基乙醇中加热溶解，冷却结晶，过滤收集晶体，为一水合物。

CN100432057C公开了盐酸伊伐布雷定γd晶型，将γ晶型以5℃/min加热至80℃脱水形成。

CN1948292A公开了盐酸伊伐布雷定δ晶型，盐酸伊伐布雷定在乙腈中加热溶解，冷却结晶，过滤收集晶体，产物含水量为2.8％。

CN1948293A公开了盐酸伊伐布雷定δd晶型，将δ晶型以10℃/min加热至85℃脱水形成。

EP2460797A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅰ晶型，伊伐布雷定游离碱在HCl/乙腈中成盐析晶。

EP2780327A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅱ、Ⅲ两种晶型，盐酸伊伐布雷定分别在甲乙酮/四氢呋喃混合溶剂和甲乙酮中，溶解，冷却析晶，过滤干燥。

EP2773620A公开了盐酸伊伐布雷定Ⅳ晶型，盐酸伊伐布雷定在甲苯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或它们的混合溶剂中打浆，过滤收集晶体，干燥。

EP2534135A公开了盐酸伊伐布雷定Z、X、K三种晶型，盐酸伊伐布雷定溶于异丙醇中，析晶得到晶型Z，晶型Z在22℃下真空干燥得到晶型X，晶型Z在70℃下真空干燥得到晶型K。

WO2012025940公开了盐酸伊伐布雷定ζ晶型，盐酸伊伐布雷定在乙腈中重结晶，收集晶体后，控制湿度干燥。

EP2781509A公开了盐酸伊伐布雷定ε晶型，盐酸伊伐布雷定在含水的3-戊酮或2-丁酮中打浆，过滤收集晶体，干燥。

CN101805289A公开了盐酸伊伐布雷定ω晶型，盐酸伊伐布雷定溶于水后，冻干。

CN101768117B公开了盐酸伊伐布雷定W晶型，盐酸伊伐布雷定在甲醇和丙酮的混合溶剂中加热溶解，静置析晶，过滤。

CN103864690A公开了盐酸伊伐布雷定S晶型，盐酸伊伐布雷定δ或δd晶型在四氢呋喃中打浆转晶。

CN101353325B公开了盐酸伊伐布雷定新晶型，盐酸伊伐布雷定在2-丁酮中加热溶解，静置析晶，过滤。

CN102731400A公开了盐酸伊伐布雷定新晶型，盐酸伊伐布雷定在乙醇或乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中加热溶解，冷却析晶。

CN103012269B公开了盐酸伊伐布雷定C晶型，盐酸伊伐布雷定在乙醇中加热溶解，加入乙酸乙酯冷却析晶。

CN103183639A公开了盐酸伊伐布雷定含0.5个结晶水的Ⅱ晶型，盐酸伊伐布雷定在丙酮或四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂中回流，滴加水溶解，冷却析晶。

CN102304088B公开了盐酸伊伐布雷定一水合物，盐酸伊伐布雷定溶于热水中，逐步冷却至低温析晶，收集晶体，控制温湿度干燥。

EP2773621A公开了盐酸伊伐布雷定δ晶型的制备方法，盐酸伊伐布雷定在乙醇和正戊烷、正庚烷或环己烷的混合溶剂中析晶。

CN102050784B公开了盐酸伊伐布雷定无定形的制备方法，盐酸伊伐布雷定在乙醇或丙酮中溶解形成溶液，然后加入到乙醚或环己烷中，搅拌、冷却。

众所周知，不同晶型的固体药物会导致不同的生物利用度，最终影响到药物在机体的治疗效果。稳定型晶型的溶解度小，溶出速率慢，生物利用度不高；不稳定型晶型的性质相反；而亚稳定型晶型则介于两者之间。一般情况下，根据热力学规律，不稳定晶型会向亚稳定晶型转化，亚稳定晶型会向稳定晶型转化。鉴于固体药物晶型及其稳定性对于其在临床治疗中的重要性，对于药物研究人员来说，发现适合制剂成药的优势固体药物原料就显得尤为重要。

目前，已发现的盐酸伊伐布雷定晶型中，α晶型是公认比较稳定的晶型，原研施维雅公司即以此晶型的原料药生产药物制剂。但据现有公开技术，α晶型的制备是在甲苯和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中加热溶解，冷却析晶，由于N-甲基吡咯烷酮沸点很高(约203℃)，导致产品在干燥时，残留溶剂不易除去，为了满足溶剂残留的质量要求，需要较高温度和较长时间干燥，而长时间的高温作用，易使产物纯度变低。

鉴于盐酸伊伐布雷定α晶型药物制剂极高的药学价值及稳定的药学特性，深入研究并开发一种高效生产α晶型盐酸伊伐布雷定的工艺是很有必要的。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，以克服现有技术的不足之处。

本发明提供了一种式I所示的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，其特征是盐酸伊伐布雷定的无定形或其他晶型在高沸点不良溶剂中高温搅拌转晶，然后冷却，过滤收集形成的晶体并干燥。

其中，高沸点不良溶剂为沸点大于100℃且盐酸伊伐布雷定固体不易在其中溶解(微溶、难溶或不溶)的溶剂，优选沸点为100-200℃的溶剂，包括甲苯、二甲苯(邻位、间位、对位)、乙基苯等芳烃，和乙酸丁酯等酯类，和4-甲基-2-戊酮等酮类，和1,4-二氧六环中的一种或几种，能将无定形或其他晶型的盐酸伊伐布雷定转变成α晶型，由于溶剂沸点太高会导致产品难以干燥，所以在选择溶剂时，优选沸点适中的甲苯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种或几种，更优选甲苯。

本法所用溶剂用量为适量，优选盐酸伊伐布雷定质量的10-100倍(V/W)，更优选10-50倍(V/W)；所述的转晶过程为盐酸伊伐布雷定和溶剂的混合物在100-200℃，优选100-150℃下搅拌，最后冷却过滤；所述转晶过程的搅拌时间为0.5h以上，优选0.5-2h。

术语“V/W”是指溶剂体积(单位为mL)与原料质量(单位为g)的比值。

详实的实验数据和确实的实验结果，得出令人满意的结论，印证了本发明人最初的设想，最终形成了本发明公开的技术。

利用本法制备盐酸伊伐布雷定α晶型，高效便捷。由于反应原料是基本悬浮在溶剂中而并没有溶解，原料受热均匀，使得其他晶型能完全转化成α晶型，收率高，转晶后产品的残余溶剂容易除去，后处理方便。例如，盐酸伊伐布雷定的δd晶型在甲苯中回流0.5h，固体已完全转变为α晶型，所得产物的晶型纯净度好，固体分散度高，不结块，容易干燥。

本法巧妙地解决了现有技术难题，为盐酸伊伐布雷定α晶型的制备提供了一条绿色环保、节约高效的新途径。

附图说明

图1：盐酸伊伐布雷定α晶型的XRD图谱。

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至回流，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.7g，收率97.0％。

分析测定结果

实施例2：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δd晶型)，加热升温至回流，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.8g，收率98.0％。

分析测定结果

实施例3：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书CN1827600B中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(β晶型)，加热升温至回流，搅拌1.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.8g，收率98.0％。

分析测定结果

实施例4：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书EP2534135A中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(K晶型)，加热升温至回流，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.7g，收率97.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例5：

向100mL(10倍，V/W)二甲苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至120℃，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.6g，收率96.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例6：

向100mL(10倍，V/W)乙基苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至120℃，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末8.5g，收率85.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例7：

向100mL(10倍，V/W)4-甲基-2-戊酮中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至回流，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末8.0g，收率80.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例8：

向100mL(10倍，V/W)乙酸丁酯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至回流，搅拌1h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.4g，收率94.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例9：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至100℃，搅拌1h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.7g，收率97.0％。

晶型测定结果：XRD显示为α晶型。

实施例10：

向100mL(10倍，V/W)甲苯中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定(δ晶型)，加热升温至80℃，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.8g，收率98.0％。

晶型测定结果：XRD显示与β晶型一致。

实施例11：

向20ml无水甲醇中加入10.0g盐酸伊伐布雷定，加热使固体溶解，减压浓缩至溶剂干，得泡沫状固体。

晶型测定结果：XRD显示为无定形。

向上述固体中加入100ml甲苯(10倍，V/W)，加热升温至回流，搅拌0.5h，冷却至室温，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末9.3g，收率93.0％。

分析测定结果

实施例12：

按照专利说明书CN1305856C所公开的信息，向100mL甲苯和40mL N-甲基-吡咯烷酮(NMP)的混合溶剂中加入按照专利说明书EP0534859中所述方法获得的10.0g盐酸伊伐布雷定，加热升温至回流溶清，搅拌0.5h，冷却析晶，减压过滤，然后于60℃真空条件下干燥6h，得白色固体粉末8.6g，收率86.0％。

分析测定结果：

Claims (5)

1.一种式I所示的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，其特征是盐酸伊伐布雷定的无定形或其他晶型在高沸点不良溶剂中高温搅拌转晶，然后冷却，过滤收集形成的晶体，所述高沸点不良溶剂选自甲苯，所述高温搅拌转晶的温度为100-150℃，

2.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，所述高沸点不良溶剂的用量为盐酸伊伐布雷定质量的10-100倍(V/W)。

3.根据权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，所述高沸点不良溶剂的用量为盐酸伊伐布雷定质量的10-50倍(V/W)。

4.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，所述搅拌转晶的时间为0.5h以上。

5.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定α晶型的制备方法，所述搅拌转晶的时间为0.5-2h。

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