NO326827B1 - Dolastatin 15 derivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et pattedyr. - Google Patents
Dolastatin 15 derivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et pattedyr. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326827B1 NO326827B1 NO20000231A NO20000231A NO326827B1 NO 326827 B1 NO326827 B1 NO 326827B1 NO 20000231 A NO20000231 A NO 20000231A NO 20000231 A NO20000231 A NO 20000231A NO 326827 B1 NO326827 B1 NO 326827B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 106
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 N-substituted amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 283
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 157
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 45
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 45
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 30
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 24
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 16
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical group NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical class C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 10
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(N(C)C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC1C(O)=O JWYOAMOZLZXDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N Methylpipecolic acid Chemical compound CN1CCCCC1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1C ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/30—Nucleotides
- C12P19/34—Polynucleotides, e.g. nucleic acids, oligoribonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter cellevekst- inhibitorer som er peptider med formel 1,. og syresalter derav, hvor A, B, D, E, F, G og K er a-aminosyre-rester og s og r hver uavhengig er 0 eller 1. L er en monovalent rest, så som, for eksempel en aminogruppe, en N-substituert aminogruppe, en P-hydroksylaminogruppe, en hydrazidogruppe, en alkoksygruppe, en tioalkoksygruppe, en aminoksygruppe eller en oximatogruppe. Foreliggende oppfinnelse omfatter også en metode for behandling av kreft hos et pattedyr, så som et menneske, omfattende administering til pattedyret en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i et farmasøytisk godtagbart preparat.
Description
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Flere korte peptider med betydelig aktivitet som inhibitorer av cellevekst har blitt isolert fra den Indiske Hav sjøhare Dolabella auricularia (Bai et al., Biochem. Pharmacology, 4( y.1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Nati. Cancer Inst, 85: 483-488 (1993) og referanser cited deri). Disse omfatter Dolastatiner 1-10 (U.S. Patent No. 4,816,444, bevilget til Pettit et al.) og Dolastatin-15 (europeisk patentsøknad No. 398558). Dolastatin 15 hemmer for eksempel markert veksten av the National Cancer lnstitute's P388 lymfocytisk leukemi (PS system) cellelinje, en sterk prediktor av effektivitet mot forskjellige typer av humane kreftformer.
De ytterst små mengder av de forskjellige Dolastatin-peptider til stede i Dolabella auricularia (ca. 1 mg pr. 100 kg sjøhare) og derav følgende vanskeligheter ved rensing av tilstrekkelige mengder for evaluering og anvendelse, har motivert anstrengelser i retning syntesen av disse forbindelser (Roux et al., Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino et al., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992) og referanser sitert deri). , Syntetisk Dolastatin 15 lider imidlertid av ulemper som omfatter dårlig oppløselighet i vandige systemer og behovet for dyre utgangsmaterialer for syntesen derav. Disse har igjen ført til syntesen og evaluering av strukturelt modifiserte Dolastatin 15-derivater [kfr.: Biorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947-50
(1994); WO 93 03054; JP-A-06234790; WO 93 23424].
Imidlertid er det et behov for syntetiske forbindelser med den biologiske aktiviteten til Dolastatin 15 som har anvendelig vandig oppløselighet og kan produseres effektivt og økonomisk.
WO 93/23424, WO 97/17364, WO 97/22621, WO 96/40751 og WO 96/40752 beskriver dolastatinderivater og deres antineoplastiske aktivitet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter cellevekst- inhibitorer som er peptider med formel I,
hvor
A er et a-aminosyrederivat med formel llla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert d-C3-alkyl; R<1>a er CrC4-alkyl; R<6>a er alkyl, substituert alkyl, alkenyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1>a er en alkylgruppe og R<6>a er Ci-C6-alkyl, cykloalkylmetyl, benzyl eller substituert benzyl; og R<7>a er hydrogen eller alkyl; eller et a-aminosyrederivat med formel IVa, hvor ma er 1 eller 2; R<7>a er hydrogen eller alkyl; Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
et a-aminosyrederivat med formel Va,
hvor R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyre med formel Vla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og Xa er hydroksy, alkoksy eller fluor; eller
en a-aminosyre med formel Vlla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og R<2>a, R<3>a, R4a og R<5>a hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Vllla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller et 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboksylsyrederivat med formel IXa,
hvor 3-karbonylgruppen er i endo- eller exostillingen, Za er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Xa,
hvor na er 1, 2 eller 3 og R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen, usubstituert alkyl eller fluor-substituert alkyl;
B er en valyl-, isoleucyl-, allo-isoleucyl-, norvalyl-, 2-tert-butylglycyl-eller 2-etylglycylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Mb,
hvor R<1>b er hydrogen og R<2>b er alkyl eller alkenyl; eller R<1>b og R<2>b sammen danner en isopropylidengruppe;
D er en N-alkylvalyl-, N-alkyl-2-etylglycyl-, N-alkyl-2-tert-butylglycyl-, N-alkylnorleucyl-, N-alkylisoleucyl-, N-alkyl-allo-isoleucyl- eller N-alkylnorvalylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Ild,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>d er hydrogen; og R<2>d er alkyl, substituert alkyl eller alkenyl; eller R<1>d og R<2>d sammen danner en isopropylidengruppe; eller
en a-aminosyrerest med formel llld,
hvor nd er 1 eller 2; R<3>d er hydrogen, alkyl eller fluor-substituert alkyl; og Xd er hydrogen; eller nd er 1 og Xd er fluor, hydroksy, metoksy eller etoksy;
E er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl-, eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel lle,
hvor ne er 0,1 eller 2, R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<2>e og R<3>e hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; R<4>e er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; og R<5>e er hydrogen eller fluor; eller ne er 1 og R<3>e og R<4>e sammen danner en dobbeltbinding; eller ne er 1 og R<4>e og R<5>e sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller ne er 1 eller 2 og R<1>e og R<2>e sammen danner en dobbeltbinding; eller
en aminocyklopentankarboksylsyre rest med formel llle,
hvor Re er alkyl og R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl;
F er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl- eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel Hf,
hvor nf er 0,1 eller 2, R\ er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<2>f og R<3>f hver uavhengig er hydrogen eller metyl; R<4>f er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller fluor; R<5>f er hydrogen eller fluor; eller nf er 1 og R<3>f og R4 sammen danner en dobbeltbinding; eller nf er 1 og R4 og R<5>f sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller nf er 1 eller 2 og R<1>f og R<2>f sammen danner en dobbeltbinding; eller
en 2- eller 3-aminocyklopentankarboksylsyrerest med formel Ulf,
hvor Rf er alkyl og R\ er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller en N-alkylglycyl- eller N-alkylalanyl rest;
G er en a-aminosyrerest med formel llg,
hvor R<1> g er hydrogen eller alkyl og R<2>g er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R<2>g, sammen med a-karbonatomet, danner en C5-C6-ring eller en benzo-kondensert C5-ring;
K er en a-aminosyre med formel Ilk,
hvor R<1>k er hydrogen eller alkyl; og R<2>k er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R<2>g, sammen med a-karbonatomet danner en cyklopentanring eller en benzo-kondensert cyklopentanring;
L er en substituert eller usubstituert amino, hydrazido, aminoksy eller oksimatogruppe; og
r og s er uavhengig 0 eller 1.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk godtagbar bærer.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse med formel I for fremstilling av medikament for behandling av kreft hos et pattedyr, så som et menneske.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår peptider som har antineoplastisk aktivitet. Den også omfatter farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelser og anvendelse for behandling av kreft hos et pattedyr, omfattende et menneske, ved administrering av disse preparater til pattedyret.
Dolastatin 15, et peptid isolert fra sjøharen Dolabella auricularia, er en kraftig inhibitor av cellevekst. Denne forbindelsen er imidlertid til stede i spormengder i sjøhare og er således vanskelig å isolere. Dolastatin 15 er også dyr å syntetisere og lider av dårlig vannløselighet. Som vist her kan imidlertid Dolastatin 15 tjene som et startpunkt for utviklingen av forbindelser som overvinner disse ulemper mens de bibeholder antineoplastisk aktivitet eller som har større antineoplastisk aktivitet enn det naturlige produkt. Søkeren har oppdaget at visse strukturelle modifikasjoner av Dolastatin 15 gir forbindelser med et overraskende forbedret terapeutisk potensiale for behandling av neoplastiske sykdommer sammenlignet med Dolastatin 10 og Dolastatin 15. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig syntetiseres som beskrevet nedenfor i detalj.
For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "monovalent rest" bety et elektrisk nøytralt molekylært fragment som kan danne én kovalent binding med et annet nøytralt molekylært fragment. Monovalente rester omfatter hydrogenatomet, alkylgrupper, så som metyl, etyl og propylgrupper, halogenatomer, så som fluor-, klor- og bromatomer, arylgrupper, så som fenyl og naftylgrupper og alkoksygrupper, så som metoksy- og etoksygrupper. To monovalente rester på sigma-bundete atomer i nabostilling kan også sammen danne en rc-binding mellom atomer i nabostilling. To monovalente rester kan også være knyttet sammen, for eksempel med en polymetylen-enhet for å danne en cyklisk struktur. For eksempel kan enheten -N(R)R', hvor R og R' er hver en monovalent rest, sammen med nitrogenatomet danne en heterocyklisk ring. I tillegg kan to monovalente rester bundet til samme atom sammen danne en divalent rest, så som et oksygenatom eller en alkylidengruppe, for eksempel en propylidengruppe.
For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen "normal alkyl" en uforgrenet eller lineær alkylgruppe, for eksempel normal propyl (n-propyl,
-CH2CH2CH3).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres ved Formel I,
hvor
A er et a-aminosyrederivat med formel llla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert Ci-C3-alkyl; R<1>a er Ci-C4-alkyl; R<6>a er alkyl, substituert alkyl, alkenyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1>a er en alkylgruppe og R<6>a er CrC6-alkyl, cykloalkylmetyl, benzyl eller substituert benzyl; og R<7>a er hydrogen eller alkyl; eller et a-aminosyrederivat med formel IVa, hvor ma er 1 eller 2; R<7>a er hydrogen eller alkyl; Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
et a-aminosyrederivat med formel Va,
hvor R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyre med formel Vla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og Xa er hydroksy, alkoksy eller fluor; eller
en a-aminosyre med formel Vlla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og R<2>a, R<3>a, R<4>a og R<5>a hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Vllla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller et 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboksylsyrederivat med formel IXa,
hvor 3-karbonylgruppen er i endo- eller exostillingen, Za er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Xa,
hvor na er 1, 2 eller 3 og R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen, usubstituert alkyl eller fluor-substituert alkyl;
B er en valyl-, isoleucyl-, allo-isoleucyl-, norvalyl-, 2-tert-butylglycyl-eller 2-etylglycylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Mb,
hvor R<1>b er hydrogen og R<2>b er alkyl eller alkenyl; eller R<1>b og R<2>b sammen danner en isopropylidengruppe;
D er en N-alkylvalyl-, N-alkyl-2-etylglycyl-, N-alkyl-2-tert-butylglycyl-, N-alkylnorleucyl-, N-alkylisoleucyl-, N-alkyl-allo-isoleucyl- eller N-alkylnorvalylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Ild,
hvor Rd er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>d er hydrogen; og R<2>d er alkyl, substituert alkyl eller alkenyl; eller R<1>d og R<2>d sammen danner en isopropylidengruppe; eller
en a-aminosyrerest med formel Uld,
hvor nd er 1 eller 2; R<3>d er hydrogen, alkyl eller fluor-substituert alkyl; og Xd er hydrogen; eller nd er 1 og Xd er fluor, hydroksy, metoksy eller etoksy;
E er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl-, eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel lle,
hvor ne er 0,1 eller 2, R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<2>e og R<3>e hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; R<4>e er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; og R<5>e er hydrogen eller fluor; eller ne er 1 og R<3>e og R<4>e sammen danner en dobbeltbinding; eller ne er 1 og R<4>e og R<5>e sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller ne er 1 eller 2 og R<1>e og R<2>e sammen danner en dobbeltbinding; eller
en aminocyklopentankarboksylsyre rest med formel llle,
hvor Re er alkyl og R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl;
F er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl- eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel Mf,
hvor nf er 0,1 eller 2, R\ er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R2 og R<3>f hver uavhengig er hydrogen eller metyl; R<4>f er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller fluor; R<5>f er hydrogen eller fluor; eller nf er 1 og R3 og R<4>f sammen danner en dobbeltbinding; eller nf er 1 og R<4>f og R<5>f sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller nf er 1 eller 2 og R\ og R2 sammen danner en dobbeltbinding; eller
en 2- eller 3-aminocyklopentankarboksylsyrerest med formel Ulf,
hvor Rf er alkyl og R<1>f er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller en N-alkylglycyl- eller N-alkylalanyl rest;
G er en a-aminosyrerest med formel llg,
hvor R<1> g er hydrogen eller alkyl og R<2>g er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R<2>g, sammen med oc-karbonatomet, danner en C5-C6-ring eller en benzo-kondensert Cs-ring;
K er en a-aminosyre med formel Ilk,
hvor R\ er hydrogen eller alkyl; og R<2>k er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R<2>g, sammen med a-karbonatomet danner en cyklopentanring eller en benzo-kondensert cyklopentanring;
L er en substituert eller usubstituert amino, hydrazido, aminoksy eller oksimatogruppe; og
r og s er uavhengig 0 eller 1.
Peptidene med formel I er generelt sammensatt av L-aminosyrer, men de kan inneholde én eller flere D-aminosyrer. I den følgende omtale omfatter referanse til en spesiell aminosyre begge enantiomerer hvis ikke en spesifikk enantiomer er angitt. Foreliggende forbindelser kan også være til stede som salter med fysiologisk kompatible syrer, omfattende saltsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, ravsyre, malonsyre, svovelsyre, L-glutaminsyre, L-asparaginsyre, pyrodruesyre, mucinsyre, benzosyre, glucuronsyre, oksalsyre, askorbinsyre og acetylglycin.
Det følgende er en beskrivelse av foreliggende oppfinnelse omfattende en detaljert beskrivelse av individuelle komponenter og av metoder for anvendelse av de krevede forbindelser.
I en utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel llla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1 -metyl-2-fluoretyl; R<1>a er en C1-C3-alkylgruppe; R<6>a er metoksymetyl, 1-metoksyetyl, vinyl, 1-metylvinyl, 1-trifluormetylvinyl, 1-trifluormetyletyl, 1-trifluormetyl-2,2,2-trif luoretyl, 1,1-dimetylhydroksymetyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller R<1>a er d-C3-alkyl og R<6>a er Ci-C6-alkyl, cykloalkylmetyl, benzyl eller substituert benzyl, hvor
benzylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; og R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel IVa, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl; og Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1 -metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel Va, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl og Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel Vla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl; R<1>a er hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter én eller flere alkyl-, alkoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og Xa er en hydroksy-, metoksy-eller etoksygruppe eller et fluoratom.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel Vlla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl; R<1>a er hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter én eller flere alkyl-, alkoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og R<2>a, R<3>a, R4a og R<5>a hver uavhengig er hydrogen eller metyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel Vllla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
aminosyrerest med formel IXa, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
I en annen utførelsesform av formel I er A en:
a-aminosyrerest med formel Xa, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl og Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
I en utførelsesform av formel I er B er en:
rest med formel Hb, hvor R<1>b er hydrogen og R<2>b er cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl eller 1-metylvinyl.
I en utførelsesform av formel I er D en:
N-alkylvalylrest, en N-alkyl-2-etylglycylrest, en N-alkyl-2-tert-butylglycyl-rest, en N-alkylnorleucylrest, en N-alkylisoleucylrest, en N-alkyl-allo-isoleucylrest eller en N-alkylnorvalylrest, hvor N-alkylgruppen er metyl eller etyl.
I en annen utførelsesform av formel I er D en:
a-aminosyrerest med formel lld, R<1>d er hydrogen og R<2>d er cyklopropyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl eller 1-metylvinyl.
I en annen utførelsesform av formel I er D en:
a-aminosyrerest med formel llld, hvor R<3>d er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl; og Xd er et hydrogenatom; eller nd er 1 og Xd er et fluoratom eller en hydroksy-, metoksy- eller etoksygruppe.
I en utførelsesform av formel I er E en:
a-aminosyrerest med formel lle og R<1>e er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifIuoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl; R<2>e og R<3>e hver uavhengig er hydrogen eller metyl;
R<4>e er et hydrogenatom eller en hydroksy-, metoksy- eller etoksygruppe; og R<5>e er hydrogen eller fluor; eller ne er 1 og R<3>e og R<4>e sammen danner en dobbeltbinding; eller ne er 1 og R<4>e og R<5>e sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller ne er 1 eller 2 og R<1>e og R<2>e sammen danner en dobbeltbinding.
I en annen utførelsesform av formel I er E en: aminocyklopentankarboksylsyrerest med formel llle, hvor Re er en metyl eller etylgruppe og R<1>e er hydrogen eller metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1 -fluormetyl-2-f luoretyl.
I en utførelsesform av formel I er F en:
a-aminosyrerest med formel llf, hvor R\ er et hydrogenatom eller metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl; R<2>f er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R<3>f er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R<4>f er et
hydrogenatom, hydroksy, metoksy, etoksy eller et fluoratom; R<5>f er et hydrogenatom eller et fluoratom; eller nf er 1 og R<3>t og R4 sammen danner en dobbeltbinding; eller nf er 1 og R<4>f og R<5>f sammen danner en dobbelt-bundet oksygenrest; eller nf er 1 eller 2 og R\ og R<2>f sammen danner en dobbeltbinding.
I en annen utførelsesform av formel I er F en:
2- eller 3-aminocyklopentankarboksylsyre rest med formel Ulf, hvor Rf er metyl eller etyl og R\ er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl.
I en annen utførelsesform av formel I er F en:
N-alkylglycyl rest eller en N-alkylalanylrest og N-alkylgruppen er metyl eller etyl.
I en utførelsesform av formel I er G en:
a-aminosyrerest med formel llg, hvor R<1> g er hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R<2>g er hydrogen, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, 2-metylpropyl, cykloheksylmetyl, benzyl, tiazolyl-2-metyl, pyridyl-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylpropyl, naftylmetyl, n-propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene er ett eller flere halogenatomer, én eller flere C-i-C4-alkyl, metoksy, etoksy, nitro eller trifluormetylgrupper eller en dioksometylengruppe.
I en utførelsesform av formel I er K en:
a-aminosyre med formel llk, hvor R1k er hydrogen, metyl, etyl eller normal propyl og R2k er hydrogen, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, 2-metylpropyl, cykloheksylmetyl, benzyl, tiazolyl-2-metyl, pyridyl-2-metyl, normal butyl, 2,2-dimetylpropyl, naftylmetyl, n-propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl, metoksy, etoksy, nitro eller trifluormetylgrupper eller en dioksometylengruppe; eller R<1> g og R<2>g, sammen med a-karbonatomet, danner en cyklopentanring eller en benzo-kondensert cyklopentanring.
I en utførelsesform av formel I er L en:
en aminogruppe med formel III,
hvor
R<1>1 er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet,
mettet eller umettet Ci-Ci8-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksygruppe, en substituert eller usubstituert aryl-Ci-C6-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksy-Ci-C6-alkoksygruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, dioksymetylen- eller nitrogrupper; eller en heteroaryl-Ci-C6-alkoksygruppe; og
R2 er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet Ci-Ci8-alkylgruppe, en normal eller forgrenet
Ci-Ci8-alkenylgruppe, en C3-Cio-cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor the arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C1-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indoi, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl- substituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
En utførelsesform av formel I der L er en aminogruppe med formel III over er kjennetegnet ved at R<2>i har formel llr,
hvor ai er 0,1, 2, 3, 4 eller 5; R<3>i er metyl, etyl, normal propyl eller isopropyl;
og R<4>i er et mettet eller delvis umettet karbocyklisk system omfattende fra ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en d-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin,
pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
En annen utførelsesform av formel I der L er en aminogruppe med formel III over er kjennetegnet ved at R<2>i har formel lllr,
hvor
Wi er en N(R<6>i) gruppe, et oksygenatom eller et svovelatom;
R5i og R<6>i hver uavhengig er et hydrogenatom eller en CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylmetyl, substituert aryl eller substituert arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; eller R<6>i er en CrCi8-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe.
En annen utførelsesform av formel I der L er en aminogruppe med formel III over er kjennetegnet ved at R2 er en monovalent rest med formel IVr,
hvor bi er 2, 3 eller 4 og Z\ er en formyl, aminokarbonyl, hydrazinokarbonyl, cyklisk acetal, cyklisk tioacetal, acyklisk acetal eller acyklisk tioacetal gruppe. En annen utførelsesform av formel I der L er en aminogruppe med formel III over er kjennetegnet ved R<2>i har formel Vr,
hvor
bi er 2, 3 eller 4; og
R<7>i er en polyglykolgruppe med formelen
-0-(CH2CH20)drCH3, hvor di er mellom ca. 2 og ca. 4 eller mellom ca.
40 og ca. 90.
En annen utførelsesform av formel I der L er en aminogruppe med formel III over er kjennetegnet ved at R2 har formel Vlr,
og R<8>i er et hydrogenatom eller en CrC4 alkanoyl, CrC4 alkyl, benzoyl eller benzylgruppe.
I en annen utførelsesform av formel I er L en:
(3-hydroksylaminogruppe med formel Uli,
hvor
R<9>i er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkyl, en aryl
gruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere C1-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; og
R<10>i er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en fenylgruppe.
I en annen utførelsesform av formel I er minst én av r og s er 1 og L er en aminogruppe med formel IV|,
hvor R<2>i og R<4>i hver uavhengig er hydrogen eller Ci-Cio-alkyl; eller R2, R<4>i og oc-karbonet sammen danner en C5-C6-karbocyklus.
I en annen utførelsesform av formel I er L en:
hydrazidogruppe med formel Vi,
hvor
R12 er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet
d-Ca-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-CrC4-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en substituert aryl eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere metoksy, etoksy, trifluormetyl, dioksymetylen, nitro, cyano, Ci-C7-alkoksykarbonyl, C1-C7- alkylsulfonyl, amino eller Ci-C7-dialkylaminogrupper; eller en heteroaryl-CrC4-alkylgruppe, hvor heteroarylgruppen er avledet fra imidazol, pyrrol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pyrazol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, isoksazol, isotiazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopyran, indol, isoindol, indazol eller kinolin og heteroarylsubstituentene omfatter én eller
flere CrC6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; og
R<11>i er et hydrogenatom; eller r er 1, s er 1 eller både r og s er 1 og R<11>i er en normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en aryl-Ci-C4-alkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert aryl-Ci-C4-alkyl eller arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en CrC7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe en heteroaryl-d-C4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-hydroksyl- eller fenylgrupper; eller
R<11>1 og R<12>i sammen danner en propylenbro eller en butylenbro.
I en annen utførelsesform av formel I er L en:
monovalent rest med formelen -W-R<13>i, hvor W er oksygen eller svovel;
R<13>i er en C3-Cio-cykloalkyl, rett-kjedet eller forgrenet C2-Ci6-alkenylmetyl,
Ci-Cie-alkyl eller halogen-substituert Ci-Ci6-alkylgruppe eller
R13 er en monovalent rest med formelen -(CH2)e-R<14>i, e er 1, 2 eller 3 og R<14>i er en mettet eller delvis umettet C3-Ci0- karbocyklisk gruppe;
eller
R13 er en monovalent rest med formelen -[CH2-CH=C(CH3)-CH2]f-H og f er
1, 2, 3 eller 4; eller
R<13> er en monovalent rest med formelen
-[CH2-CH2-0]g-CH3 og g er 1, 2, 3, 4 eller 5; eller
R<13> er en monovalent rest med formelen
-(CH2)h-X, hvor h er 0,1, 2 eller 3, X er en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en CrC7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; eller X er en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe,; eller
R<13>i er en monovalent rest med formelen -(CH2)b-W|-R<5>i, b er et helt tall, Wi er et oksygenatom, en svovelatom eller en NR<6>i gruppe, bi er 2, 3 eller 4; R<5>i er en mettet eller delvis umettet karbocyklisk system som inneholder fra ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, en aryl eller substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere
halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere C-i-C6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; R<6>i er et hydrogenatom eller en CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C1-C18-alkanoyl, benzoyl, aryl eller arylmetylgruppe eller en substituert aryl-eller arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C-i-C6-dialkylaminogruppe.
I en annen utførelsesform av formel I er L en:
aminoksygruppe med formelen -0-N(R<15>i)(R<16>i) hvor R<15>i og R<16>i hver
uavhengig er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en halogen-substituert normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en C3-Ce-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-CrC4 alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en substituert aryl- eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller
nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe, en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-CrC4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, enzotiofen, indol,
isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; eller R<15>i og R<16>i sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring struktur omfattende 5, 6 eller 7 atomer.
I en annen utførelsesform av formel I er L en:
oximatogruppe med formelen -0-N=C(R15i)(R16i), hvor R<15>i og R16i hver
uavhengig er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet CrC8-alkylgruppe, en halogen-substituert normal eller forgrenet CrC8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert aryl- eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller
nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en
CrCy-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; eller R<15>i og R<16>i, sammen med karbonatomet danner et cyklisk system eller et cyklisk system som er kondensert til et aromatisk ringsystem.
Særlig foretrukne sykliske systemer er vist under.
Foretrukne forbindelser av formel I er kjennetegnet ved at:
A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen bestående av N-alkyl-D-prolyl, N-alkyl-L-prolyl, N-alkyl-D-piperidin-2-karbonyl, N-alkyl-L-piperidin-2-karbonyl, N,N-dialkyl-D-2-etyl-2-fenylglycyl og N,N-dialkyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl, hvor alkyl er metyl, etyl eller isopropyl; og B er valyl, isoleucyl eller 2-t-butyl-L-glycyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel
A-B-D-E-F-L, er de
hvor
A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen
bestående av D-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, L-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N.N-dimetylamino-isobutyryl, N-metyl-L-prolyl, N-metyl-L-tiazolidin-4-karbonyl, N,N-dimetylglycyl, L-prolyl, L-piperidin-2-karbonyl,
N-propyl-D-piperidin-2-karbonyl, D-piperidin-2-karbonyl, N-etyl-D-piperidin-2-karbonyl,
N-metyl-[2,2,5,5-tetrametyl]-L-tiazolidin-2-karbonyl, N-isopropyl-D-piperidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-cyklopropylglycyl, N,N-dimetyl-D-2-etyl-2-fenylglycyl, N,N-dimetyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl, D-prolyl, N-metyl-D-prolyl, N,N-dimetyl-2-(2-fluorfenyl)glycyl, 1- aza-[3,3,0]bicyklooktyl-5-karbonyl,
N,N-dimetyl-2-[4-fluor]fenyl-glycyl,
N-metyl-[2,2,5,5-tetrametyl]-tiazolidin-2-karbonyl, 2- (R,S)-etyl-2-fenylglycyl, D.L-1 -aminoindan-1 -karbonyl, N,N-dimetyl-2-(R,S)-metyl-2-fenylglycyl, 2-[N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl, 5-[N,N-dimetylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-5-karbonyl, N-isopropyl-2-(R,S)-etyl-2-fenylglycyl,
1-[N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-propyl-2-fenylglycyl,
N,N-dimetyl-2-[4-metoksy]fenyl-glycyl,
N-metyl-3-hydroksy-D,L-valyl, N,N-dimetyl-D,L-2-isopropyl-2-fenylglycyl, N-metylpiperidin-2-karbonyl, N-metyl-L-prolyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-1 -karbonyl, N-metylazetidin-2-karbonyl, N-isopropylazetidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-[0-metyl]seryl, N,N-dimetyl-[0-metyl]threonyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karbonyl, 1 -[N,N-dimetylamino]cykloheksyl-1 -karbonyl, 1 -[N,N-dimetylamino]cyklopentyl-1 -karbonyl og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karbonyl;
B er en aminosyrerest valgt fra gruppen bestående av valyl, isoleucyl og 2-tert-butylglycyl;
D er en aminosyrerest valgt fra gruppen bestående av N-metylvalyl, N-metylisoleucyl og N-metyl-L-2-t-butylglycyl;
E og F er hver en aminosyrerest uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl, tiaprolyl.homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-didehydroprolyl, 4-fluorprolyl og 3-metylprolyl; og
L er en alkoksygruppe eller en aminogruppe med formelen R<1>rN-R<2>i,
hvor R<1>i og R<2>i uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, hydroksy, alkyl og alkylaryl.
tterligere foretrukne forbindelser med formel
A-B-D-E-F-L, er de
hvor
A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen
bestående av D-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N-etyl-D-piperidin-2-karbonyl, N-isopropyl-D-piperidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-cyklopropyl-glycyl, N-metyl-D-prolyl, 1- aza-[3.3.0]bicyklooktyl-5-karbonyl,
N-metyl-[2,2,5,5-tetrametyl]-tiazolidin-2-karbonyl, 2- (R,S)-etyl-2-fenylglycyl, D.L-1 -aminoindan-1 -karbonyl, N,N-dimetyl-2-(R,S)-metyl-2-fenylglycyl, 5-[N,N-dimetylamino]-5,6,7,8-tetrahydro- naftalen-5-karbonyl, 1- [N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl,
N,N-dimetyl-2-propyl-2-fenylglycyl,
N-metyl-3-hydroksy-D,L-valyl,
N,N-dimetyl-D,L-2-isopropyl-2-fenylglycyl,
N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N-metyl-D,L-prolyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-1 -karbonyl, N-etylazetid i n-2-karbonyl,
N-isopropylazetidin-2-karbonyl,
N,N-dimetyl-[0-metyl]seryl, 1 -[N,N-dimetylamino]cykloheksyl-1 -karbonyl, N,N-dimetyl-D-2- etyl-2-fenylglycyl, N,N-dimetyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl og 1-[N,N-dimetylamino]cyklopentyl-1-karbonyl;
B er valyl;
D er N-metylvalyl;
E og F er hver prolyl; og
L er en CrC6-alkoksygruppe eller en aminogruppe med formelen R<1>r N-R<2>i, hvor R<1>1 og R<2>i uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, CrC6-alkoksy, hydroksy, normal, cyklisk eller forgrenet d-Cio-alkyl og fenylalkyl.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene av formel I for fremstilling av medikament for behandling av kreft hos et pattedyr, og særlig hos mennekser.
Særlig foretrukket er forbindelsene av formel I kjennetegnet ved at L er en substituert eller usubstituert amino- eller hydrazido-gruppe.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat kjenntegnet ved at det omfatter en forbindelse som nevnt over og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddei.
En utførelsesform av preparatet over er kjennetegnet ved at L er en aminogruppe med formel III,
hvor
R<1>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet, mettet eller umettet Cr Cis-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksygruppe, en substituert eller usubstituert aryl-Ci-C6-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksy-Ci-C6-alkoksygruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormety-l, dioksymetylen-eller nitrogrupper; eller en heteroaryl-Ci-C6-alkoksygruppe; og
R<2>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet Ci-Ci8-alkylgruppe, en normal eller forgrenet CrCi8-alkenylgruppe, en C3-C10-cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer, eller én eller flere CrC4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialklaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
I en utførelsesform av preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at R<2>i, er med formel llr, hvor ai er 0,1, 2, 3, 4 eller 5;
R<3>i er metyl, etyl, normal propyl eller isopropyl; og
R<4>i er et mettet eller delvis umettet karbocyklisk system omfattende fra ca. 3
til ca. 10 karbonatomer, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter én eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazan, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl substituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
I en annen utførelsesform av preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at R<2>i er med formel lllr,
hvor
Wi er en N(R<6>i) gruppe, et oksygenatom eller et svovelatom;
R<5>i og R<6>i hver uavhengig er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-, aryl-, arylmetyl-, substituert aryl- eller substituert arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C1-C6-dialkylaminogruppe; eller R<6>i er en Ci-Ci8-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe.
I en annen utførelsesform av preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at R<2>! er en monovalent rest med formel IVr:
hvor bi er 2, 3 eller 4 og Z1 er en formyl-, aminokarbonyl-, hydrazinokarbonyl-, cyklisk acetal-, cyklisk tioacetal-, acyklisk acetal-eller acyklisk tioacetalgruppe. I en annen utførelsesform av preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at R<2>i er med formel Vr,
hvor bi er 2, 3 eller 4; og R<7>i er en polyglykolgruppe med formelen -O-(CH2CH2OV-CH3, hvor d<1> er mellom ca. 2 og ca. 4 eller mellom ca.
40 og ca. 90.
I en annen utførelsesform av preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at R<2>! er med formel Vlr, og R<8>i er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkanoyl-, CrC4-alkyl-, benzoyl-eller benzylgruppe.
I en annen utførelsesform av det farmaseutiske preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at minst én av r og s er 1 og L er en aminogruppe med formel IVi.
hvor R<2>i og R<4>i hver uavhengig er hydrogen eller CrCi0-alkyl eller R<2>i, R<4>i og a-karbonet sammen danner en C5-C6-karbocyklus. I en annen utførelsesform av det farmaseutiske preparatet over er forbindelsen kjennetegnet ved at L er hydrazidogruppe med formel Vi,
hvor
R<12>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en substituert aryl eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer, eller én eller flere metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, dioksymetylen-, nitro-, cyano-, Ci-C7-alkoksykarbonyl-, C1-C7-alkylsulfonyl-, amino- eller Ci-C7-dialkylaminogrupper; eller en heteroaryl-CrC4alkyl-gruppe, hvor heteroarylgruppen er avledet fra imidazol, pyrrol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pyrazol, 1,2,4-eller 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, isoksazol, isotiazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopyran, indol, isoindol, indazol eller kinolin og heteroaryl substituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; og
R<11>! er et hydrogenatom eller r er 1, s er 1 eller både r og s er 1 og R<11>i er en normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en aryl-Cr C4-alkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert aryl-Ci-C4-alkyl-eller arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-C|-C4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl substituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; eller R<11>i og R1<2>i sammen danner en propylenbro eller en butylenbro.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse over for fremstilling av medikament for å hemme dannelse av faste tumorer hos et pattedyr, spesielt kreft. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen over hvor pattedyret er menneske og hvor den faste tumoren er valgt fra gruppen bestående av lunge-, bryst-, kolon-, prostata-, blære-, rectum-, endometrial- og hematologisk kreft.
Syntese-metoder
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved kjente metoder for peptidsyntese. Således kan peptidene være sammensatt sekvensielt av individuelle aminosyrer eller ved sammenknytting av egnete små peptidfragmenter. I sekvensiell sammensetning blir peptid-kjeden forlenget trinnvis, ut fra C-terminus med én aminosyre pr. trinn. I fragmentkobling kan fragmenter med forskjellige lengder knyttes sammen, og fragmenteter kan igjen oppnås ved sekvensiell sammensetning av aminosyrer eller ved fragment- kobling av enda kortere peptider.
I både sekvensiell sammensetning og fragmentkobling er det nødvendig å sammenknytte enhetene ved dannelse an en amidbinding, som kan gjennomføres via en rekke enzymatiske og kjemiske metoder. Kjemiske metoder for dannelse av amidbindingen er beskrevet i detalj i standard verker på peptidkjemi omfattende Muller. Metoden der oraanischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart og Young, Solid Phase Peptid Svntesis. 31-34 og 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptid Syntese. 85-128, John Wiley & Sons, New york, (1976). Foretrukne metoder omfatter azidmetoden, den symmetriske og blandete anhydridmetoden, anvendelse av in situ dannet eller preformede aktive estere, anvendelse av uretanbeskyttete N-karboksyanhydrider av aminosyrer og dannelsen av amidbindingen ved anvendelse av koblingsreagenser, så som karboksylsyre-aktivatorer, spesielt dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (EEDQ), pivaloylklorid, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDCI), n-propanfosfonic anhydrid (PPA), N,N-bis(2-okso-oksazolidinyl)amidofosforylklorid (BOP-CI), brom-tris(pyrrolidino)fosfonium heksafluorfosfat (PyBrop), difenylfosforylazid
(DPPA), Castro's reagens (BOP, PyBop),
0-benzotriazolyl-N,N,N,IN'-tetrametyluronium-salter (HBTU), 0-azabenzotriazolyl-N,N,Nl,N,-tetrametyluronium-salter (HATU), dietylfosforyl cyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofendioksyd (Steglich's reagens; HOTDO) og 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI). Koblings-reagensene kan anvendes alene eller i kombinasjon med additiver så som N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroksy-benzotriazol (HOBt), N-hydroksyazabenzotriazol (HOAt), N-hydroksybenzotriazin (HOOBt), N-hydroksysuccinimid (HOSu) eller 2-hydroksypyridin.
Selv om anvendelse av beskyttelsesgrupper generelt ikke er nødvendig i enzymatisk peptidsyntese, er reversibel beskyttelse av reaktive grupper som ikke er involvert i dannelse av amidbindingen nødvendig for begge reaktanter i kjemisk syntese. Tre konvensjonelle beskyttelsesgruppeteknikker er foretrukket for kjemisk peptidsyntese: benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boe) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) teknikker. Identifisert i hvert tilfelle er den beskyttende gruppen på cc-aminogruppen med kjede-forlengelsesenheten. En detaljert oversikt over aminosyrebeskyttende grupper er gitt av Muller, Metoden der omanischen Chemie Vol. XV/1, pp 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Enhetene anvendt for sammensetning av peptid-kjeden kan omsettes i løsning, i suspensjon eller ved en metode lignende den beskrevet av Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: (1963) 2149.
Løsningsmidler egnet for peptid syntese omfatter hvilket som helst løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, spesielt vann, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) og blandinger av disse løsningsmidler.
Peptidsyntese på polymerbærerene kan utføres i et egnet inert organisk løsningsmiddel hvor aminosyrederivatutgangsmaterialene er løselig. Imidlertid har foretrukne løsningsmidler i tillegg harpiks-svellingsegenskaper, så som DMF, DCM, NMP, acetonitril og DMSO og blandinger av disse løsningsmidler. Etter syntese blir peptidet fjernet fra polymerbærerene. Betingelsene hvorunder denne spaltning utføres for forskjellige harpikstyper er beskrevet i litteraturen. Spaltningsreaksjoner som blir mest vanlig anvendt, er syre- eller palladium-katalysert, idet den førstnevnte utføres i for eksempel flytende vannfritt hydrogenfluorid, vannfri trifluormetansulfonsyre, fortynnet eller konsentrert trifluoreddiksyre og eddiksyre/ diklormetan/trifluoretanol-blandinger. De sistnevnte kan utføres i THF eller THF-DCM-blandinger i nærvær av en svak base, så som morfolin. Visse beskyttelsesgrupper blir også spaltet av under disse betingelser.
Partial avbeskyttelse av peptidet kan også være nødvendig før visse derivatiseringsreaksjoner. For eksempel kan peptider dialkylert på N-terminus fremstilles ved kobling av den passende N,N-di- alkylaminosyre til peptidet i løsning eller on polymerbærerene, ved reduktiv alkylering av det harpiksbundete peptid i DMF/1% eddiksyre med NaCNBH3 og det tilsvarende aldehyd, eller ved hydrogenering av peptidet i løsning i nærvær av det tilsvarende aldehyd eller keton og Pd/karbon.
De forskjellige ikke-naturlig forekommende aminosyrer så vel som de forskjellige ikke-aminosyre grupper beskrevet her kan oppnås fra kommersielle kilder eller syntetiseres fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer ved anvendelse av metoder kjent på området. For eksempel kan aminosyre-byggeblokker med R<1> og R<2> grupper fremstilles i henhold til metoden beskrevet av Wuensch og Weyl, Metoden der Oraanische Chemie. vol. XV, Springer Verlag: Stuttgart, p. 306 (1974) og referanser sitert deri.
Metoder for anvendelse av de krevede forbindelser
Ved en annen utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse en metode for delvis eller fullstendig inhibering av dannelse av eller på annen måte behandling av (f.eks. reversering eller inhibering av den videre utvikling av) fast-stofftumorer (f.eks. tumorer i lunge, bryst, kolon, prostata, blære, rectum eller endometriale tumorer) eller hematologiske kreftformer (f.eks. leukemier, lymfomer) hos et pattedyr, for eksempel et menneske, ved administering til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser med formel I. Forbindelsen(e) kan administreres alene eller i et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen(e) og en godtagbar bærer eller fortynningsmiddel. Administrering kan foregå ved hvilke som helst av midlene som er konvensjonelle for farmasøytiske, fortrinnsvis oncologiske midler, omfattende orale og parenterale midler, så som subkutant, intravenøst, intramuskulært og intraperitonealt, nasalt eller rektalt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse eller forbindelser med formel I sammen med en farmasøytisk akseptert bærer passende for den ønskede administreringsvei. Slike farmasøytiske preparater kan være kombinasjonsprodukter, dvs. de kan også inneholde andre terapeutisk aktive bestanddeler.
Dosen som skal administreres til pattedyret, så som et menneske, vil inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet her. Som anvendt her er "terapeutisk effektive mengde" en mengde tilstrekkelig til å hemme (delvis eller fullstendig) dannelse av en tumor eller en hematologisk kreftform eller til å reversere utvikling av en faststofftumor eller andre kreftformer eller forhindre eller redusere dens videre progresjon. For en spesiell tilstand eller behandlingsmetode blir dosen bestemt empirisk ved anvendelse av kjente metoder og vil avhenge av faktorer så som den biologiske aktiviteten til den spesielle anvendte forbindelse; administreringsmidlene; alderen, helsa og kroppsvekten til mottageren; typen og graden av symptomene; hyppigheten av behandling; administreringen av andre terapier; og den ønskete effekt. En typisk daglig dose vil være fra ca. 0,05 til ca. 50 milligram pr. kg. kroppsvekt ved oral administrering og fra ca. 0,01 til ca. 20 milligram pr. kg. kroppsvekt ved parenteral administrering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i konvensjonell fast stoff eller væske farmasøytiske administrerings former, for eksempel ubelagte eller (film-)belagte tabletter, kapsler, pulvere, granuler, suppositorier eller løsninger. Disse blir produsert på konvensjonell måte. De aktive substanser kan for dette formål behandles med konvensjonelle farmasøytiske hjelpemidler så som tablettbindemidler, fyllmidler, konserveringsmidler, tablettsprengningsmidler, strømningsregulatorer, myknere, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsningsmidler, preparater med forsinket frigjøring, antioksydasjonsmidler og/eller drivmiddel- gasser (cf. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technolooie. Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Administreringsformene oppnådd på denne måten inneholder typisk fra ca. 1 til ca.
90 vekt % av den aktive substans.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert gjennom de følgende eksempler som er ikke begrensende.
EKSEMPLER
Proteinaminosyrene er forkortet i eksemplene ved anvendelse av den kjente tre-bokstavskoden. Andre forkortelser som blir anvendt er: TFA = trifluoreddiksyre, Ac = eddiksyre, DCM = diklormetan, DMSO = dimetylsulfoksyd, Bu = butyl, Et = etyl, Me = metyl, Bzl = benzyl. I forbindelsene som er oppført er alle proteinaminosyrer L-aminosyrer hvis ikke angitt på annen måte. Andre forkortelser anvendt: Me2Val = N,N-dimetylvalin, MeVal = N-metylvalin, Bn = benzyl, Me2Aib = 2-N,N-dimetylamino]-isosmørsyre.
Generelle prosedyrer
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse blir syntetisert enten ved klassisk syntese i løsning ved anvendelse av standard Z- og Boc-metodikk som beskrevet ovenfor eller ved standardmetoder for fastfase syntese ved anvendelse av Boe og Fmoc beskyttelesgruppe teknikker.
I tilfellet fastfasesyntese blir N,N-dialkyl-penta- eller heksapeptidsyrene frigjort fra den faste bæreren og videre koblet med de tilsvarende C-terminale aminer i løsning. BOP-CI og PyBrop ble anvendt som reagenser for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrene. Reaksjonstidene ble tilsvarende øket. For reduktiv alkylering av N-terminus ble peptidet-harpiksen avbeskyttet på N-terminus og deretter omsatt med et 3-ganger molart overskudd av aldehyd eller keton i DMF/1% eddiksyre med tilsetning av 3 ekvivalenter NaCNBH3. Etter at reaksjonen var fullstendig (negativ Kaiser-test) ble harpiksen vasket flere ganger med vann, isopropanol, DMF og diklormetan.
Ved syntese i løsning er henholdsvis anvendelse av enten Boc-beskyttet aminosyre NCAs (N-tert.-butyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksy-anhydrider), Z-beskyttet aminosyre NCA'er
(N-benzyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksy-anhydrider) eller anvendelse av pivaloylklorid som kondenseringsmiddel mest fordelaktig for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrene. Reduktiv alkylering av N terminus kan f.eks. oppnås ved omsetning av de N-terminalt avbeskyttete peptider eller aminosyrer med de
tilsvarende aldehyder eller ketoner ved anvendelse av NaCNBH3 eller hydrogen-Pd/C.
Valyl-N-metylvalyl-prolyl-prolylbenzylamidhydroklorid for eksempel ble fremstilt i henhold til metoder beskrevet i Tysk Patentsøknad No. DE 19527575 A1.
Rensning og karakterisering av peptidene
Peptidrensning ble utført ved gelkromatografi (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), middelstrykk-kromatografi (stasjonær fase: HD-SIL C-18, 20-45 mikron, 100 Angstrom; mobil fase: gradient med A = 0,1% TFA/ MeOH, B = 0,1% TFA/vann), preparativ HPLC (stasjonær fase: Waters Delta-Pak C-18,15 mikron, 100 Angstrom; mobil fase: gradient med A = 0,1 % TFA/MeOH, B = 0,1 % TFA/vann) eller ved krystallisering.
Renheten av de resulterende produkter ble bestemt ved analytisk HPLC (stasjonær fase: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 mikron, 300 A; mobil fase: acetonitril-vann gradient, buffret med 0,1% TFA, 40°C; eller 3,9 mm VYDAC C-18, 30°C).
Karakterisering ble ved hurtig atombombardment-massespektroskopi og NMR-spektroskopi.
Eksempel 1 Syntese av
[N-Metyl-L-piperidin-2-karbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Forbindelse 1) og
[N-Metyl-D-piperidin-2-karbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
(Forbindelse 2)
Fremstilling av N-metyl-piperidin-2-karboksylsyre
N-Metyl-piperidin-2-karboksylsyre-etylester (5,1 g) ble løst i en blanding av 100 ml metanol og 10 ml vann. NaOH (8 g) ble tilsatt, og reaksjons-blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble deretter nøytralisert med saltsyre, inndampet til tørrhet og inndampet fire ganger med toluen. Den resulterende pulverrest ble anvendt direkte i neste trinn.
Fremstilling av [N-Metyl-piperidin-2-karbonyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
Resten fremstilt som beskrevet ovenfor (5,05 g) og
H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI (4,88 g) ble løst i 50 ml tørt DMF. Etter avkjøling av løsningen i et isbad ble 1,52 g DEPCN og 2,66 ml trietylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur natten over. DMF ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Resten ble fortynnet med diklormetan, og den organiske fasen ble vasket med vandig saltsyre (pH 2) og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den diastereomere blanding ble deretter separert ved flashkromatografi med en gradient ved anvendelse av heptan/etylacetat og diklormetan/metanol. Under HPLC betingelsene beskrevet i det foregående avsnitt (C-18 reversfase) har isomer 1 en retensjonstid på 14,9 minutter og isomer 2 har en retensjonstid på 15,8 minutter. Begge isomerer ble karakterisert ved hurtig atombombardment-massespektrometri ([M+H]+ = 639).
Eksempel 2 Fremstilling av Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Forbindelse
3)
Fremstilling av 2-[N,N-dimetylamino]-isosmørsyre
2-Amino-isosmørsyre (10,3 g) ble løst i 200 ml metanol. Etter tilsetning av 25 ml vandig formaldehyd og 1 g 10% Pd/C ble reaksjonsblandingen hydrogenert natten over ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra isopropanol, hvilket ga 4,8 g av det ønskede produkt.
Fremstilling av Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI
2-[N,N-Dimetylamino]-isosmørsyre (1,3 g, 10 mmol) og 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI ble løst i 50 ml tørt DMF. Etter avkjøling til 0°C
ble 1,6 g DEPCN (10 mmol) og 2,9 ml trietylamin satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur natten over. Isvann (50 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterekstraktene ble vasket med 1 N NaOH (1x) og vandig NaCI (3x), deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Produktet ble krystallisert fra 100 ml dietyleter med HCI/eter og omkrystallisert fra aceton, hvilket ga 1,2 g av det ønskede produkt, som ble karakterisert ved hurtig atombombardment-massespektrometri ([M+H]+ = 627).
Eksempel 3 Fremstilling av
[N,N-dimetyl-2-etyl-2-fenylglycyl]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnx HCI (Forbindelse 4)
Fremstilling av [N,N-dimetyl-2-etyl-2-fenylglycyl]-Val-MeVal-Pro-Pro- NHBn x HCI
2,07 g (10 mmol) N,N-Dimetyl-2-etyl-2-fenylglycin og 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI ble løst i 100 ml tørt DMF. Etter avkjøling til 0°C ble 1,6 g DEPCN (10 mmol) og 2,9 ml trietylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur natten over, deretter opparbeidet som beskrevet ovenfor. Råproduktet ble krystallisert fra dietyleter med HCI/eter, hvilket ga 4 g av det ønskede produkt, som ble karakterisert ved hurtig atombombardment-massespektrometri ([M+H]+ = 703).
Eksempel 4 Fremstilling av [N-Metyl-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
(Forbindelse 5)
Fremstilling av Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
3,74 g Z-D-Pro-OH (15 mmol, BACHEM) og 8,25 g
H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI (15 mmol) ble løst i 80 ml tørt DMF. Etter avkjøling til 0°C ble 2,4 g DEPCN (2,25 ml, 15 mmol) og 4,2 ml trietylamin (30 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i mange timer og romtemperatur natten over, deretter ble DMF avdampet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med etylacetat og grundig vasket med fortynnet vandig HCI (pH 2), vann, fortynnet vandig NaOH (pH 9-10) og vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 9,2 g av det ønskede beskyttete pentapeptid.
Fremstilling av D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI
8,2 g (11 mmol) Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn ble løst i 70 ml metanol. Etter tilsetning av 0,7 ml konsentrert saltsyre og 0,3 g 10 % palladium/karbon til løsningen ble den resulterende blanding hydrogenen. Filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet ga en rest som ble løst i vann, regulert til pH 2 og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den vandige fasen ble regulert til pH 9-10 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske ekstrakter ble inndampet og resten ble gjenoppløst i dietyleter og krystallisert ved tilsetning av HCI/eter som hydrokloridsaltet, hvilket ga 6,5 g av det ønskede produkt.
Fremstilling av [N-metyl-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI
1,94 g (3 mmol) D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCI ble løst i 30 ml metanol. Til denne løsningen ble deretter tilsatt 0,3 g 10% Pd/karbon og 1,5 ml vandig formaldehydløsning, og reaksjonsblandingen ble hydrogener! Etter
filtrering og avdampning av oppløsningsmidlene ble den resulterende resten løst i vann, regulert til pH 2 og ekstrahert to ganger med dietyleter og mange ytterligere ganger med diklormetan. Den vandige fasen ble regulert til pH 9-10 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert som hydrokloridsaltet, hvilket ga 0,5 g av det ønskede produkt som ble karakterisert ved hurtig atombombardment-massespektrometri ([M+H]+ = 625).
Forbindelsene oppført i Tabell 1 ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i Eksemplene 1-4. Hvor forbindelser er referert til som "isomer 1" eller "isomer 2", er isomer 1 den diastereomer med den kortere retensjonstid på det analytiske reversfase HPLC system. Hurtig atombombardment-masse-spektrometriresultater for utvalgte forbindelser er fremlagt i Tabell 2.
Symbolene Xaa i Tabell 1 representerer de følgende aminosyrer eller rester derav:
Eksempel 5 Evaluering av biologisk aktivitet
In vitro metodikk
Cytotoksisitet ble målt ved anvendelse av en standard metodikk for adherente cellelinjer, så som mikrokultur tetrazoliumforsøket (MTT). Detaljer for dette forsøket har blitt publisert (Alley, M.C. et al., Cancer Research 48: 589-601,
(1988)). Eksponensielt voksende kulturer av HT-29 kolon karsinom celler ble anvendt til å lage mikrotiterplatekulturer. Celler ble sådd med 5000-20,000 celler pr. brønn i 96-brønnplater (i 150 ml medier) og dyrket natten over ved 37°C. Testforbindelser ble tilsatt, i 10-gangers fortynninger varierende fra 10"<4> M til 10'10 M. Celler ble deretter inkubert i 48 timer. For å bestemme antallet levedyktige celler i hver brønn ble MTT fargestoffet tilsatt (50 ml av en 3 mg/ml løsning av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid i saltvann). Denne blandingen ble inkubert ved 37°C i 5 timer og deretter ble 50 ml 25% SDS, pH 2, satt til hver brønn. Etter inkubering over en natt ble absorbansen av hver brønn
ved 550 nm avlest ved anvendelse av en ELISA leser. Verdiene for de midlere +/-SD av data fra replikerte brønner ble beregnet ved anvendelse av formelen % T/C (% levedyktige celler behandlet/kontroll). Konsentrasjonen av testforbindelse som ga en T/C på 50% veksthemning ble betegnet som IC5o-
Tabell 3 angir IC5o verdiene bestemt i HT-29 forsøket for en rekke av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
ln vivo metodikk
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli videre testet i hvilken som helst av de forskjellige prekliniske forsøk for in vivo aktivitet som er indikative for klinisk anvendelighet. Slike forsøk blir utført med hårløse mus i hvilke tumor vev, fortrinnsvis av human opprinnelse, har blitt transplantert ("xenografted"), hvilket er velkjent på dette området. Testforbindelser blir evaluert med hensyn til deres anti-tumor effektivitet etter administrering til de xenograft-bærende mus.
Mer spesifikt kan humane tumorer dyrket i athymiske hårløse mus bli transplantert i nye resipientdyr, ved anvendelse av tumor fragmenter som er ca. 50 mg i størrelse. Dagen for transplantasjon blir betegnet som dag 0. Seks til ti dager senere behandles musen med testforbindelsene gitt som en intravenøs eller intraperitoneal injeksjon i grupper på 5-10 mus ved hver dose. Forbindelser blir gitt daglig i 5 dager, 10 dager eller 15 dager, på doser fra 10-100 mg/kg kroppsvekt. Tumordiametere og kroppsvekter blir målt to ganger ukentlig. Tumormasser blir beregnet ved anvendelse av diameterene målt med Vernier calipere og formelen:
(lengde x bredde<2>) 12 = mg tumorvekt
Midlere tumorvekter blir deretter beregnet for hver behandlingsgruppe og T/C verdier blir bestemt for hver gruppe i forhold til de ubehandlete kontrolltumorer.
Forbindelsene fremlagt som eksempler her svarer til SEKV ID NFTene. som følger: SEKV ID NR: 1: forbindelser 1-4, 7, 9, 10, 12-19, 22-44, 46, 47, 49, 50, 54-59, 61-65, 67-108, 119-142, 144, 145, 147, 148, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 168, 169, 171, 172, 174, 175; SEKV ID NR: 2: forbindelsers, 6, 8, 20, 45, 48, 51-53, 60, 66, 109-118, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 167, 170, 173; SEKV ID NR: 3: forbindelse 11; SEKV ID NR: 4: forbindelse 21.
EKVIVALENTER
Fagfolk på området vil forstå eller være i stand til å fastslå ved anvendelse av bare rutinemessig eksperimentering mange ekvivalenter til de spesifikke utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse beskrevet her. Slike ekvivalenter skal være omfattet innenfor omfanget av de følgende krav.
Claims (53)
1. Forbindelse karakterisert ved formelen
hvor
A er et a-aminosyrederivat med formel llla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert C-i-C3-alkyl; R<1>a er CrC4-alkyl; R<6>a er alkyl, substituert alkyl, alkenyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1>a er en alkylgruppe og R<6>a er Ci-C6-alkyl, cykloalkylmetyl, benzyl eller substituert benzyl; og R<7>a er hydrogen eller alkyl; eller
et a-aminosyrederivat med formel IVa,
hvor ma er 1 eller 2; R<7>a er hydrogen eller alkyl; Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
et a-aminosyrederivat med formel Va,
hvor R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyre med formel Vla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og Xa er hydroksy, alkoksy eller fluor; eller en a-aminosyre med formel Vlla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<1>a er hydrogen, alkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og R<2>a, R<3>a, R<4>a og R<5>a hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Vllla,
hvor Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller et 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboksylsyrederivat med formel IXa, hvor 3-karbonylgruppen er i endo- eller exostillingen, Za er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding og Ra er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller
en a-aminosyrerest med formel Xa,
hvor na er 1, 2 eller 3 og R<7>a er hydrogen eller alkyl og Ra er hydrogen, usubstituert alkyl eller fluor-substituert alkyl;
B er en valyl-, isoleucyl-, allo-isoleucyl-, norvalyl-, 2-tert-butylglycyl-eller 2-etylglycylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Mb,
hvor R<1>b er hydrogen og R<2>b er alkyl eller alkenyl; eller R<1>b og R<2>b sammen danner en isopropylidengruppe;
D er en N-alkylvalyl-, N-alkyl-2-etylglycyl-, N-alkyl-2-tert-butylglycyl-, N-alkylnorleucyl-, N-alkylisoleucyl-, N-alkyl-allo-isoleucyl- eller N-alkylnorvalylrest; eller
en a-aminosyrerest med formel Ild,
hvor Rd er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R1d er hydrogen; og R2d er alkyl, substituert alkyl eller alkenyl; eller R1d og R<2>d sammen danner en isopropylidengruppe; eller
en a-aminosyrerest med formel Uld,
hvor nd er 1 eller 2; R<3>d er hydrogen, alkyl eller fluor-substituert alkyl; og Xd er hydrogen; eller nd er 1 og Xd er fluor, hydroksy, metoksy eller etoksy;
E er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl-, eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel lle,
hvor ne er 0,1 eller 2, R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R2e og R<3>e hver uavhengig er hydrogen eller alkyl; R<4>e er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; og R<5>e er hydrogen eller fluor; eller ne er 1 og R<3>e og R<4>e sammen danner en dobbeltbinding; eller ne er 1 og R<4>e og R<5>e sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller ne er 1 eller 2 og R<1>e og R2e sammen danner en dobbeltbinding; eller
en aminocyklopentankarboksylsyre rest med formel llle,
hvor Re er alkyl og R<1>e er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl;
F er en prolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, homoprolyl- eller hydroksyprolyl- rest; eller
en a-aminosyrerest med formel Mf,
hvor nf er 0,1 eller 2, R\ er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; R<2>f og R<3>f hver uavhengig er hydrogen eller metyl; R<4>f er hydrogen, hydroksy, alkoksy eller fluor; R<5>f er hydrogen eller fluor; eller nf er 1 og R3 og R4 sammen danner en dobbeltbinding; eller nf er 1 og R4 og R<5>f sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller nf er 1 eller 2 og R\ og R2 sammen danner en dobbeltbinding; eller
en 2- eller 3-aminocyklopentankarboksylsyrerest med formel Ulf,
hvor Rf er alkyl og R\ er hydrogen eller usubstituert eller fluor-substituert alkyl; eller en N-alkylglycyl- eller N-alkylalanyl rest;
G er en a-aminosyrerest med formel llg,
hvor R<1> g er hydrogen eller alkyl og R<2>g er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R2 g, sammen med a-karbonatomet, danner en C5-C6-ring eller en benzo-kondensert Cs-ring;
K er en a-aminosyre med formel Ilk,
hvor R<1>k er hydrogen eller alkyl; og R<2>k er hydrogen, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, fenyl eller substituert fenyl; eller R<1> g og R<2>g, sammen med a-karbonatomet danner en cyklopentanring eller en benzo-kondensert cyklopentanring;
L er en substituert eller usubstituert amino, hydrazido, aminoksy eller oksimatogruppe; og
r og s er uavhengig 0 eller 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel llla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl; R<1>a er en C1-C3-alkylgruppe; R<6>a er metoksymetyl, 1-metoksyetyl, vinyl, 1-metylvinyl, 1-trifluormetylvinyl, 1-trifluormetyletyl, 1-trifluormetyl-2,2,2-trif luoretyl, 1,1-dimetylhydroksymetyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC^alkyl-, metoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller R<1>a er CrC3-alkyl og R<6>a er Ci-C6-alkyl, cykloalkylmetyl, benzyl eller substituert benzyl, hvor benzylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; og R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel IVa, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl; og Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel Va, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl og Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel Vla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl; R<1>a er hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter én eller flere alkyl-, alkoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og Xa er en hydroksy-, metoksy-eller etoksygruppe eller et fluoratom.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel Vlla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl; R<1>a er hydrogen, metyl, etyl, propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter én eller flere alkyl-, alkoksy-, trifluormetyl- eller nitrogrupper; eller Ra og R<1>a sammen danner en propylenbro; og R<2>a, R<3>a, R<4>a og R<5>a hver uavhengig er hydrogen eller metyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel Vllla, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en aminosyrerest med formel IXa, hvor Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1 -fluormetyl-2-fluoretyl eller 1 -metyl-2-fluoretyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A er en a-aminosyrerest med formel Xa, hvor R<7>a er metyl, etyl eller isopropyl og Ra er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl, 1-fluormetyl-2-fluoretyl eller 1-metyl-2-fluoretyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at B er et rest med formel Nb, hvor R<1>b er hydrogen og R<2>b er cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl eller 1-metylvinyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Der en N-alkylvalylrest, en N-alkyl-2-etylglycylrest, en N-alkyl-2-tert-butylglycyl-rest, en N-alkylnorleucylrest, en N-alkylisoleucylrest, en N-alkyl-allo-isoleucylrest eller en N-alkylnorvalylrest, hvor N-alkylgruppen er metyl eller etyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Der en a-aminosyrerest med formel Ild, R<1>d er hydrogen og R<2>d er cyklopropyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl eller 1-metylvinyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Der en a-aminosyrerest med formel Uld, hvor R<3>d er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl; og Xd er et hydrogenatom; eller nd er 1 og Xd er et fluoratom eller en hydroksy-, metoksy- eller etoksygruppe.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at E er en a-aminosyrerest med formel lle og R<1>e er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1 -metyl-2-fluoretyl eller 1 -fluormetyl-2-fluoretyl; R<2>e og R<3>e hver uavhengig er hydrogen eller metyl; R<4>e er et hydrogenatom eller en hydroksy-, metoksy- eller etoksygruppe; og R<5>e er hydrogen eller fluor; eller ne er 1 og R<3>e og R<4>e sammen danner en dobbeltbinding; eller ne er 1 og R<4>e og R<5>e sammen danner en dobbelt-bundet oksygendirest; eller ne er 1 eller 2 og R<1>e og R<2>e sammen danner en dobbeltbinding.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E er en aminocyklopentankarboksylsyrerest med formel llle, hvor Re er en metyl eller etylgruppe og R<1>e er hydrogen eller metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1 -metyl-2-fluoretyl eller 1 -fluormetyl-2-fluoretyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at F er en a-aminosyrerest med formel llf, hvor R\ er et hydrogenatom eller metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1-metyl-2-fluoretyl eller 1-fluormetyl-2-fluoretyl; R<2>f er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R<4> er et hydrogenatom, hydroksy, metoksy, etoksy eller et fluoratom; R<5>f er et hydrogenatom eller et fluoratom; eller nf er 1 og R3 og R4 sammen danner en dobbeltbinding; eller nf er 1 og R4 og R<5>f sammen danner en dobbelt-bundet oksygenrest; eller nf er 1 eller 2 og R\ og R<2>f sammen danner en dobbeltbinding.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at F er en 2-eller 3-aminocyklopentankarboksylsyre rest med formel Ulf, hvor Rf er metyl eller etyl og R<1>f er hydrogen, metyl, etyl, normal propyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, 2,2,2,-trifluoretyl, 1 -metyl-2-fluoretyl eller 1 -fluormetyl-2-fluoretyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at F er en N-alkylglycyl rest eller en N-alkylalanylrest og N-alkylgruppen er metyl eller etyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at G er en a-aminosyrerest med formel llg, hvor R<1> g er hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl og R<2>g er hydrogen, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, 2-metylpropyl, cykloheksylmetyl, benzyl, tiazolyl-2-metyl, pyridyl-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylpropyl, naftylmetyl, n-propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene er ett eller flere halogenatomer, én eller flere d-C4-alkyl, metoksy, etoksy, nitro eller trifluormetylgrupper eller en dioksometylengruppe.
20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Keren a-aminosyre med formel Ilk, hvor R<1>k er hydrogen, metyl, etyl eller normal propyl og R<2>k er hydrogen, etyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, 2-metylpropyl, cykloheksylmetyl, benzyl, tiazolyl-2-metyl, pyridyl-2-metyl, normal butyl, 2,2-dimetylpropyl, naftylmetyl, n-propyl, fenyl eller substituert fenyl, hvor fenylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl, metoksy, etoksy, nitro eller trifluormetylgrupper eller en dioksometylengruppe; eller R<1> g og R<2> g, sammen med a-karbonatomet, danner en cyklopentanring eller en benzo-kondensert cyklopentanring.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ler en aminogruppe med formel III,
hvor
R<1>1 er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet,
mettet eller umettet CrCie-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksygruppe, en substituert eller usubstituert aryl-Ci-C6-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksy-Ci-C6-alkoksygruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, dioksymetylen- eller nitrogrupper; eller en heteroaryl-Ci-C6-alkoksygruppe; og
R<2>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet
Ci-Cia-alkylgruppe, en normal eller forgrenet Ci-Cie-alkenylgruppe, en C3-Cio-cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor the arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl- substituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<2>( har formel llr,
hvor ai er 0,1, 2, 3, 4 eller 5; R3 er metyl, etyl, normal propyl eller isopropyl; og R<4>i er et mettet eller delvis umettet karbocyklisk system omfattende fra ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C1-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
23. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<2>i har formel Mir,
hvor
Wi er en N(R<6>i) gruppe, et oksygenatom eller et svovelatom;
R<5>i og R<6>i hver uavhengig er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylmetyl, substituert aryl eller substituert arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; eller R<6>i er en CrCi8-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe.
24. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<2>i er en
monovalent rest med formel IVr,
hvor bi er 2, 3 eller 4 og Zi er en formyl, aminokarbonyl, hydrazinokarbonyl, cyklisk acetal, cyklisk tioacetal, acyklisk acetal eller acyklisk tioacetal gruppe.
25. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<2>i har formel Vr,
hvor
bi er 2, 3 eller 4; og
R<7>i er en polyglykolgruppe med formelen -0-(CH2CH20)di-CH3, hvor di er mellom ca. 2 og ca. 4 eller mellom ca. 40 og ca. 90.
26. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R2 har formel Vlr, og R8 er et hydrogenatom eller en C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkyl, benzoyl eller benzylgruppe.
27. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at L er en (3-
hydroksylaminogruppe med formel Uli,
hvor
R<9>i er et hydrogenatom eller en CrC6-alkyl, en aryl
gruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere C1-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en d-Cy-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; og
R<10>i er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en fenylgruppe.
28. Forbindelse ifølge krav 1 hvor minst én av r og s er 1 og L er en aminogruppe med formel IV|,
hvor R<2>i og R<4>i hver uavhengig er hydrogen eller d-Cio-alkyl; eller R<2>i, R<4>i og a-karbonet sammen danner en C5-C6-karbocyklus.
29. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at L er en
hydrazidogruppe med formel Vi,
hvor
R12 er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet
Ci-Ce-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert aryl eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere metoksy, etoksy, trifluormetyl, dioksymetylen, nitro, cyano, CrC7-alkoksykarbonyl, CrC7- alkylsulfonyl, amino eller Ci-Cy-dialkylaminogrupper; eller en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe, hvor heteroarylgruppen er avledet fra imidazol, pyrrol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pyrazol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, isoksazol, isotiazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopyran, indol, isoindol, indazol eller kinolin og heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C8-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; og R<11>i er et hydrogenatom; eller r er 1, s er 1 eller både r og s er 1 og R<11>i er en
normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en aryl-CrC4-alkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert aryl-CrC4-alkyl eller arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en d-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Cr C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-hydroksyl- eller fenylgrupper; eller
R11i og R<12>i sammen danner en propylenbro eller en butylenbro.
30. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Ler en monovalent rest med formelen -W-R<13>i, hvor W er oksygen eller svovel; R<13>i er en C3-Cio-cykloalkyl, rett-kjedet eller forgrenet C2-Ci6-alkenylmetyl,
CrCi6-alkyl eller halogen-substituert Ci-Ci6-alkylgruppe eller R13 er en monovalent rest med formelen -(CH2)e-R<14>i, e er 1, 2 eller 3 og
R<14>i er en mettet eller delvis umettet C3-C10- karbocyklisk gruppe; eller
R<13>i er en monovalent rest med formelen -[CH2-CH=C(CH3)-CH2]f-H og f er 1, 2, 3 eller 4; eller
R<13> er en monovalent rest med formelen -[CH2-CH2-0]g-CH3 og g er 1, 2, 3, 4 eller 5; eller R13 er en monovalent rest med formelen -(CH2)h-X, hvor h er 0,1, 2 eller 3, X er en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; eller X er en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe,; eller R<13>i er en monovalent rest med formelen -(CH2)b-Wi-R<5>i, b er et helt tall, Wi
er et oksygenatom, en svovelatom eller en NR<6>i gruppe, bi er 2, 3 eller 4; R<5>i er en mettet eller delvis umettet karbocyklisk system som inneholder fra ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, en aryl eller substituert arylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C-|.C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; R<6>i er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, CrCi8-alkanoyl, benzoyl, aryl eller arylmetylgruppe eller en substituert aryl-eller arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en C1-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en C1-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe.
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ler en aminoksygruppe med formelen -0-N(R<15>i)(R<16>i) hvor R<15>i og R<16>i hver uavhengig er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet Ci-C8-alkylgruppe, en halogen-substituert normal eller forgrenet CrC8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4 alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-CrC4-alkylgruppe eller en substituert aryl- eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en d-C8-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe, en heteroaryl-CrC4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, enzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl, hydroksyl eller fenylgrupper; eller R15i og R<16>i sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring struktur omfattende 5, 6 eller 7 atomer.
32. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Ler en oximatogruppe med formelen -0-N=C(R<15>i)(R<16>i), hvor R<15>, og R<16>i hver uavhengig er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet CrC8-alkylgruppe, en halogen-substituert normal eller forgrenet CrC8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-Ci-C4-alkylgruppe eller en substituert aryl- eller aryl-Ci-C4-alkylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere CrC4-alkylgrupper, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano eller nitrogrupper, en CrC7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere Ci-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; eller R<15>i og R<16>i, sammen med karbonatomet danner et cyklisk system eller et cyklisk system som er kondensert til et aromatisk ringsystem.
33. Forbindelse ifølge krav 32, karakterisert ved at det cykliske system er valgt fra gruppen bestående av
34. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen bestående av N-alkyl-D-prolyl,
N-alkyl-L-prolyl, N-alkyl-D-piperidin-2-karbonyl, N-alkyl-L-piperidin-2-karbonyl, N,N-dialkyl-D-2-etyl-2-fenylglycyl og N,N-dialkyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl, hvor alkyl er metyl, etyl eller isopropyl; og B er valyl, isoleucyl eller 2-t-butyl-L-glycyl.
35. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor
A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen
bestående av D-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, L-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N,N-dimetylamino-isobutyryl,
N-metyl-L-prolyl, N-metyl-L-tiazolidin-4-karbonyl, N,N-dimetylglycyl, L-prolyl, L-piperidin-2-karbonyl, N-propyl-D-piperidin-2-karbonyl, D-piperidin-2-karbonyl, N-etyl-D-piperidin-2-karbonyl, N-metyl-^^.S.S-tetrametyll-L-tiazolidin^-karbonyl, N-isopropyl-D-piperidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-cyklopropylglycyl, N,N-dimetyl-D-2-etyl-2-fenylglycyl, N,N-dimetyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl, D-prolyl, N-metyl-D-prolyl, N)N-dimetyl-2-(2-fluorfenyl)glycyl, 1- aza-[3,3,0]bicyklooktyl-5-karbonyl,
N,N-dimetyl-2-[4-fluor]fenyl-glycyl, N-metyl-[2,2,5,5-tetrametyl]-tiazolidin-2-karbonyl, 2- (R,S)-etyl-2-fenylglycyl, D.L-1 -aminoindan-1 -karbonyl, N,N-dimetyl-2-(R,S)-metyl-2-fenylglycyl,
2-[N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl, 5-[N,N-dimetylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-5-karbonyl, N-isopropyl-2-(R,S)-etyl-2-fenylglycyl, 1- [N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl,
N,N-dimetyl-2-propyl-2-fenylglycyl, N,N-dimetyl-2-[4-metoksy]fenyl-glycyl, N-metyl-3-hydroksy-D,L-valyl, N,N-dimetyl-D,L-2-isopropyl-2- fenylglycyl, N-metylpiperidin-2-karbonyl, N-metyl-L-prolyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-l -karbonyl, N-metylazetidin-2-karbonyl, N-isopropylazetidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-[0-metyl]seryl, N,N-dimetyl-[0-metyl]threonyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karbonyl, 1 -[N,N-dimetylamino]cykloheksyl-1 -karbonyl, 1 -[N,N-dimetylamino]cyklopentyl-1 -karbonyl og
1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karbonyl;
B er en aminosyrerest valgt fra gruppen bestående av valyl, isoleucyl og 2-
tert-butylglycyl;
D er en aminosyrerest valgt fra gruppen bestående av N-metylvalyl, N-
metylisoleucyl og N-metyl-L-2-t-butylglycyl;
E og F er hver en aminosyrerest uavhengig valgt fra gruppen bestående av
prolyl, tiaprolyl.homoprolyl, hydroksyprolyl, 3,4-didehydroprolyl, 4-fluorprolyl og 3-metylprolyl; og
L er en alkoksygruppe eller en aminogruppe med formelen R<1>rN-R<2>i,
hvor R<1>1 og R<2>i uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, hydroksy, alkyl og alkylaryl.
36. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor
A er et aminosyre-derivat valgt fra gruppen
bestående av D-N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N-etyl-D-piperidin-2-karbonyl, N-isopropyl-D-piperidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-cyklopropyl-glycyl, N-metyl-D-prolyl, 1- aza-[3.3.0]bicyklooktyl-5-karbonyl, N-metyl-[2,2,5,5-tetrametyl]-tiazolidin-2-karbonyl, 2- (R,S)-etyl-2-fenylglycyl, D,L-1-aminoindan-1-karbonyl, N,N-dimetyl-2-(R,S)-metyl-2-fenylglycyl,
5-[N,N-dimetylamino]-5,6,7,8-tetrahydro- naftalen-5-karbonyl, 1-[N,N-dimetylamino]indan-2-karbonyl, N,N-dimetyl-2-propyl-2-fenylglycyl, N-metyl-3-hydroksy-D,L-valyl, N,N-dimetyl-D,L-2-isopropyl-2-fenylglycyl, N-metyl-piperidin-2-karbonyl, N-metyl-D,L-prolyl, N-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-1 -karbonyl, N-etylazetidin-2-karbonyl, N-isopropylazetidin-2-karbonyl, N,N-dimetyl-[0-metyl]seryl, 1 -[N,N-dimetylamino]cykloheksyl-1 -karbonyl, N,N-dimetyl-D-2-etyl-2-fenylglycyl, N,N-dimetyl-L-2-etyl-2-fenylglycyl og 1 -[N,N-dimetylamino]cyklopentyl-1 -karbonyl;
B er valyl;
D er N-metylvalyl;
E og F er hver prolyl; og
L er en Ci-C6-alkoksygruppe eller en aminogruppe med formelen R<1>r
N-R<2>i, hvor R<1>1 og R<2>i uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C6-alkoksy, hydroksy, normal, cyklisk eller forgrenet Cr C-io-alkyl og fenylalkyl.
37. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikament for behandling av kreft hos et pattedyr.
38. Anvendelse ifølge krav 37, hvor pattedyret er et menneske.
39. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at L er en substituert eller usubstituert amino- eller hydrazido-gruppe.
40. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 39 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
41. Preparat ifølge krav 40 karakterisert ved at L er en aminogruppe med formel III,
hvor
R<1>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet, mettet eller umettet d-
C18-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksygruppe,
en substituert eller usubstituert aryl-Ci-C6-alkoksygruppe, en substituert eller usubstituert aryloksy-Ci-C6-alkoksygruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormety-l, dioksymetylen-eller nitrogrupper; eller en heteroaryl-d-Ce-alkoksygruppe; og R<2>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet CrCia-alkylgruppe, en
normal eller forgrenet CrCi8-alkenylgruppe, en C3-C10-cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer, eller én eller flere Ci-C4-alkyl-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en CrC7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialklaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroarylsubstituentene omfatter én eller flere d-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
42. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at R2, er med
formel llr,
hvor ai er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
R<3>i er metyl, etyl, normal propyl eller isopropyl; og
R<4>i er et mettet eller delvis umettet karbocyklisk system omfattende fra ca. 3
til ca. 10 karbonatomer, en arylgruppe eller en substituert arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter én eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en CrC7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en Ci-C6-dialkylaminogruppe; en heteroarylgruppe eller en substituert heteroarylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazan, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl substituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper.
43. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at R<2>i er med formel lllr,
hvor
Wi er en N(R<6>i) gruppe, et oksygenatom eller et svovelatom;
R<5>i og R<6>i hver uavhengig er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkyl-, C3-C7-
cykloalkyl-, aryl-, arylmetyl-, substituert aryl- eller substituert arylmetylgruppe, hvor arylsubstituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en Ci-C7-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en Ci-C7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en CrC6-dialkylaminogruppe; eller R<6>i er en Ci-Cis-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe.
44. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at R<2>i er en monovalent rest med formel IVr:
hvor bi er 2, 3 eller 4 og Zi er en formyl-, aminokarbonyl-,
hydrazinokarbonyl-, cyklisk acetal-, cyklisk tioacetal-, acyklisk acetal-eller acyklisk tioacetalgruppe.
45. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at R<2>i er med formel Vr,
hvor bi er 2, 3 eller 4; og R<7>i er en polyglykolgruppe med formelen -O-
(CH2CH20)d<1->CH3, hvor d<1> er mellom ca. 2 og ca. 4 eller mellom ca. 40 og ca. 90.
46. Forbindelse ifølge krav 41 karakterisert ved at R<2>i er med formel
Vir,
og R<8>i er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkanoyl-, Ci-C4-alkyl-, benzoyl-
eller benzylgruppe.
47. Forbindelse ifølge krav 40 karakterisert ved at minst én av r og s er 1 og L er en aminogruppe med formel IVi,
hvor R<2>i og R<4>i hver uavhengig er hydrogen eller d-Cio-alkyl eller R<2>1( R<4>i
og a-karbonet sammen danner en C5-C6-karbocyklus.
48. Forbindelse ifølge krav 40 karakterisert ved at L er hydrazidogruppe med formel V 1p
hvor
R<12>i er et hydrogenatom, en normal eller forgrenet d-Ce-alkylgruppe, en
C3-C8-cykloalkylgruppe, en d-d-cykloalkyl-d-d-alkylgruppe, en arylgruppe, en aryl-d-d-alkylgruppe eller en substituert aryl eller aryl-d-C4-alkylgruppe hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer, eller én eller flere metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, dioksymetylen-, nitro-, cyano-, d-d-alkoksykarbonyl-, C1-C7-alkylsulfonyl-, amino- eller d-d-dialkylaminogrupper; eller en heteroaryl-d-dalkyl-gruppe, hvor heteroarylgruppen er avledet fra imidazol, pyrrol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pyrazol, 1,2,4-eller 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, isoksazol, isotiazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopyran, indol, isoindol, indazol eller kinolin og heteroaryl substituentene omfatter én eller flere d-C6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; og
R<11>i er et hydrogenatom eller r er 1, s er 1 eller både r og s er 1 og R<11>1 er
en normal eller forgrenet d-C8-alkylgruppe, en C3-C8-cykloalkylgruppe, en C3-C8-c<y>kloalk<y>l-d-C4-alkylgruppe, en aryl-d-d-alkylgruppe, en arylgruppe eller en substituert aryl-dd-alkyl-eller arylgruppe, hvor aryl substituentene omfatter ett eller flere halogenatomer eller én eller flere d-d-alkylgrupper, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, en d-d-alkoksykarbonylgruppe, en dioksymetylengruppe, en CrC7-alkylsulfonylgruppe, en aminogruppe eller en C|-C6-dialkylaminogruppe, en heteroarylgruppe, en heteroaryl-C|-C4-alkylgruppe eller en substituert heteroaryl eller heteroaryl-Ci-C4-alkylgruppe avledet fra imidazol, isoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pyrazol, tiofen, furan, pyrrol, 1,2,4- eller 1,2,3-triazol, pyrazin, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, pyridazin, pyrimidin, benzimidazol, benzopyran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol eller pyridin, hvor heteroaryl substituentene omfatter én eller flere CrC6-alkyl-, hydroksyl- eller fenylgrupper; eller R<11>i og R1<2>i sammen danner en propylenbro eller en butylenbro.
49. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 39, for fremstilling av medikament for å hemme dannelse av faste tumorer hos et pattedyr.
50. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 39, for fremstilling av medikament for behandling av kreft hos et pattedyr.
51. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse ifølge krav 39, for fremstilling av medikament for behandling av en fast tumor hos et pattedyr.
52. Anvendelse ifølge ett av kravene 49, 50 eller 51, hvor pattedyret er et menneske.
53. Anvendelse ifølge ett av kravene 49, 50 eller 51, hvor den faste tumoren er valgt fra gruppen bestående av lunge-, bryst-, kolon-, prostata-, blære-, rectum-, endometrial- og hematologisk kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/896,394 US6143721A (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Dolastatin 15 derivatives |
| PCT/US1998/013901 WO1999003879A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-07 | Dolastatin 15 derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000231D0 NO20000231D0 (no) | 2000-01-17 |
| NO20000231L NO20000231L (no) | 2000-01-17 |
| NO326827B1 true NO326827B1 (no) | 2009-02-23 |
Family
ID=25406130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000231A NO326827B1 (no) | 1997-07-18 | 2000-01-17 | Dolastatin 15 derivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et pattedyr. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6143721A (no) |
| EP (1) | EP0991658B1 (no) |
| JP (4) | JP4508413B2 (no) |
| KR (1) | KR100579748B1 (no) |
| CN (1) | CN1268636C (no) |
| AR (1) | AR018501A1 (no) |
| AT (1) | ATE314387T1 (no) |
| AU (1) | AU750120B2 (no) |
| BG (1) | BG65212B1 (no) |
| BR (1) | BR9810911A (no) |
| CA (1) | CA2296036C (no) |
| CO (1) | CO4990967A1 (no) |
| CY (1) | CY1107047T1 (no) |
| CZ (1) | CZ303045B6 (no) |
| DE (1) | DE69832982T2 (no) |
| DK (1) | DK0991658T3 (no) |
| ES (1) | ES2258819T3 (no) |
| HR (1) | HRP980397A2 (no) |
| HU (1) | HU228996B1 (no) |
| ID (1) | ID24669A (no) |
| IL (1) | IL133784A (no) |
| MY (1) | MY135057A (no) |
| NO (1) | NO326827B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502296A (no) |
| PL (1) | PL197884B1 (no) |
| PT (1) | PT991658E (no) |
| RU (1) | RU2195462C2 (no) |
| SK (1) | SK286581B6 (no) |
| TR (2) | TR200000132T2 (no) |
| TW (1) | TW533217B (no) |
| WO (1) | WO1999003879A1 (no) |
| ZA (1) | ZA986358B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2001058928A1 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Nagasawa Herbert T | N-terminal d(-)-penicillamine peptides as aldehyde sequestration agents |
| US7256257B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| NZ555951A (en) * | 2002-03-22 | 2009-01-31 | Eisai Co Ltd | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| EP2353611B1 (en) * | 2002-07-31 | 2015-05-13 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| PT2489364E (pt) | 2003-11-06 | 2015-04-16 | Seattle Genetics Inc | Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos |
| WO2006063135A2 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Tubulin isotype screnning in cancer therapy using hemiasterlin analogs |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| SG10201407457UA (en) | 2006-05-16 | 2014-12-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| DK2176296T3 (da) | 2007-07-16 | 2012-05-21 | Genentech Inc | Anti-CD79B-antistoffer og immunkonjugater og anvendelsesfremgangsmåder. |
| WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| DE102007039706A1 (de) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Erhard Prof. Dr.-Ing. Kohn | Chemischer Sensor auf Diamantschichten |
| DK2247620T3 (en) | 2008-01-31 | 2016-08-22 | Genentech Inc | ANTI-CD79b ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES AND METHODS OF USE |
| KR20120118008A (ko) * | 2009-12-18 | 2012-10-25 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제 |
| KR20130009760A (ko) | 2010-02-10 | 2013-01-23 | 이뮤노젠 아이엔씨 | Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도 |
| KR20120140658A (ko) | 2010-02-12 | 2012-12-31 | 파마사이언스 인크. | Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물 |
| JP6133431B2 (ja) | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
| CA2989269C (en) | 2015-06-15 | 2020-09-22 | Robert Yongxin Zhao | Hydrophilic linkers for conjugation of a cytotoxic agent or chromophore molecule to a cell-binding molecule |
| EP3319936B1 (en) | 2015-07-12 | 2025-12-17 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| KR20220147721A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| US20250281630A1 (en) | 2021-09-03 | 2025-09-11 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
| AU2021362997A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-05-16 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| EP0934950B1 (en) * | 1991-08-09 | 2002-04-10 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Tetrapeptide derivative |
| US5448045A (en) * | 1992-02-26 | 1995-09-05 | Clark; Paul C. | System for protecting computers via intelligent tokens or smart cards |
| US5533097A (en) * | 1992-02-26 | 1996-07-02 | Motorola, Inc. | Portable communication system comprising a local and wide area communication units which can store a communication when the wide area communication system is not available |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| JP3523253B2 (ja) * | 1992-05-20 | 2004-04-26 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドラスタチン誘導体 |
| PL178766B1 (pl) * | 1992-12-16 | 2000-06-30 | Basf Ag | Nowe peptydy |
| US5554993A (en) * | 1994-01-04 | 1996-09-10 | Panasonic Technologies, Inc. | Global position determining system and method |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5554725A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
| US5663149A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
| US5618232A (en) * | 1995-03-23 | 1997-04-08 | Martin; John R. | Dual mode gaming device methods and systems |
| US5970143A (en) * | 1995-11-22 | 1999-10-19 | Walker Asset Management Lp | Remote-auditing of computer generated outcomes, authenticated billing and access control, and software metering system using cryptographic and other protocols |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| CA2287379C (en) * | 1997-01-10 | 2005-10-04 | Silicon Gaming-Nevada | Method and apparatus for providing authenticated, secure on-line communication between remote locations |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6554705B1 (en) * | 1997-08-22 | 2003-04-29 | Blake Cumbers | Passive biometric customer identification and tracking system |
| US6629591B1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-10-07 | Igt | Smart token |
| US6438382B1 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-20 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ.) | Expedited location determination in analog service areas |
-
1997
- 1997-07-18 US US08/896,394 patent/US6143721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-07 CN CNB988073595A patent/CN1268636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 DE DE69832982T patent/DE69832982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 JP JP2000503101A patent/JP4508413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 SK SK1879-99A patent/SK286581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 TR TR2000/00132T patent/TR200000132T2/xx unknown
- 1998-07-07 RU RU2000103960/04A patent/RU2195462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AU AU84758/98A patent/AU750120B2/en not_active Ceased
- 1998-07-07 CZ CZ20000176A patent/CZ303045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 PL PL338144A patent/PL197884B1/pl unknown
- 1998-07-07 IL IL13378498A patent/IL133784A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 TR TR2001/03545T patent/TR200103545T2/xx unknown
- 1998-07-07 EP EP98935531A patent/EP0991658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CA CA002296036A patent/CA2296036C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 HU HU0004234A patent/HU228996B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 BR BR9810911-1A patent/BR9810911A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-07 WO PCT/US1998/013901 patent/WO1999003879A1/en not_active Ceased
- 1998-07-07 NZ NZ502296A patent/NZ502296A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 ES ES98935531T patent/ES2258819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 KR KR1020007000565A patent/KR100579748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 DK DK98935531T patent/DK0991658T3/da active
- 1998-07-07 AT AT98935531T patent/ATE314387T1/de active
- 1998-07-07 PT PT98935531T patent/PT991658E/pt unknown
- 1998-07-07 ID IDW20000322A patent/ID24669A/id unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103445A patent/AR018501A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 HR HR08/896,394A patent/HRP980397A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 ZA ZA9806358A patent/ZA986358B/xx unknown
- 1998-07-17 CO CO98040961A patent/CO4990967A1/es unknown
- 1998-07-18 MY MYPI98003298A patent/MY135057A/en unknown
- 1998-07-18 TW TW087111729A patent/TW533217B/zh active
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000231A patent/NO326827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 BG BG104089A patent/BG65212B1/bg unknown
- 2000-07-18 US US09/618,694 patent/US6458765B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-25 US US10/255,118 patent/US7084110B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100348T patent/CY1107047T1/el unknown
- 2006-04-18 US US11/406,512 patent/US7662786B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315263A patent/JP5122429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-11 JP JP2008315269A patent/JP5047935B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-29 US US12/648,446 patent/US8163698B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-16 US US13/447,529 patent/US20130046077A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-20 JP JP2012138485A patent/JP2012211164A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326827B1 (no) | Dolastatin 15 derivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et pattedyr. | |
| EP0832104B1 (en) | Dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| EP0674652B1 (en) | Dolastatin analog | |
| EP0642530B1 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| JPH11515032A (ja) | ドラスタチン１５のペプチド誘導体およびその使用 | |
| MXPA00000019A (en) | Dolastatin 15 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |