NO303525B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av en farmas°ytisk sammensetning i gelform i en dispenseringspakning - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning i en pakning der den aktive komponenten blir presentert i en gelformet eksipient. I århundrer har medikamenter blitt administrert oralt som sirup fra flasker eller i form av tabletter eller kapsler.

Slike presentasjoner er enkelt å absorbere og muliggjør at de aktive substansene blir preservert. Siruper er imidlertid forbundet med visse ulemper som f.eks. følgende: det høye sukkerinnholdet kan skape problemer f.eks. ved

diabetes,

den terapeutiske dosen er ikke direkte tilgjengelig, og det nødvendiggjør anvendelse av et mål, f.eks. en skje,

slik at den administrerte dosen ikke er nøyaktig, formuleringsmetoden gjør det vanskelig med administrering av en terapeutisk dose til babyer og ammende barn som kan

nekte å ta skjeen eller kan bli syk av sirupen,

barn kan ta hele innholdet av flasken på en gang med fare

for forgiftning.

I tillegg er tabletter og kapsler upassende for visse pasienter, f.eks. små barn eller geriatriske personer som har problemer med s-velging.

EP-A-0 379 147 angår en ekstruderbar gel som bærer for en aktiv komponent som kan bli fordelt i en pakke utstyrt med en målepumpe. Den aktuelle gelen inneholder den aktive komponenten i oppløsning og omfatter et geldannende middel basert på et algalekstrakt, f.eks. et klaringsmiddel. Det faktum at den aktive komponenten må være i oppløsning, dikterer en lav konsentrasjon med det resultat at i det frembrakte eksemplet må administrering av en daglig terapeutisk dose medføre at pumpen må bli presset 12 til 60 ganger ved 3 eller 4 anledninger, og å konsumere produktvolumet i en enkelt pakke, og dette er en enorm ulempe. Denne ulempen kan ikke bli korrigert ved enkel økning av konsentrasjonen av den aktive komponenten fordi denne vil omvendt påvirke stabiliteten til gelen, massen bli viskøs og ikke-gelformig og den aktive komponenten ikke-oppløst, og dens organoleptiske aksepterbarhet.

US-A-4576645 angår en geldanningssammensetning som blir anvendt i konditorvarer eller som bærer for en aktiv forbindelse i et medikament.

US-A-4427681 angår en farmasøytisk sammensetning i form av en tiksotropisk gel som kan endres til en hellbar væske når den blir omrørt.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning i en pakning, der oppløsningen av en aktiv komponent blir presentert som en oralt administrerbar gelsirup, kjennetegnet ved at den aktive komponenten blir homogent fordelt i en pseudoplast vann-dispergerbar gel som ikke siger under dispensering og er organoleptisk aksepterbar, ved at gelen blir inneholdt i en dispenserpakke som har et indre volum på 20 til 150 ml og tilveiebragt med en måleseksjon som ikke overskrider 5 ml i volum og med en målepumpe som er utformet til å dispensere en terapeutisk dose i en eller to trykk pr. terapeutisk dose og at gelen inneholder 0,2 til 5 vekt-# av et geldannende middel valgt fra xantangummi eller dekstran, celluloser og deres derivater, karbomerer, akrylamider, akrylamidiner og polyglykoler.

Problemet som er løst ved foreliggende oppfinnelsen er å fremstille en formulering i gelform i en dispenser med et element for måling av aktive komponenter normalt i sirup, tabletter eller kapselform som ikke har noen av ulempene til den kjente dispenserbare gelen. Oppfinnelsen angår i dette aspekt hensiktsmessighet, hygiene og sikkerhet ved anvendelse, særlig ved barn, babyer og ammende barn og hos en hver pasient som har problemer med svelging. Et annet spesielt mål med oppfinnelsen er å frembringe administrering for diabetikere. I tillegg til disse målene, er det mulighet for å avlevere en daglig dose med lavt volum med en eller to trykk på dispenseren som i noen tilfeller krever en høy konsentrasjon av aktiv komponent i suspensjon i gelen, som ikke desto mindre må vise egenskaper på reologisk stabilitet og organoleptisk aksepterbarhet som er forlikelig med metoden ved distribusjon.

Det er i forbindelse med oppfinnelsen funnet en hensikts-messig, hygienisk og sikker formulering for de aktive komponentene som normalt ble administrert i sirupsform som tilfredsstiller kravene som er fastslått over.

Den farmasøytiske sammensetningen er således kjennetegnet ved at den aktive komponenten er homogent fordelt i en pseudoplast vann-dispergerbar gel som ikke siger under dispensering og som er organoleptisk aksepterbar. Gelen er inneholdt i en dispenserpakke som har et indre volum på 20 til 150 ml og et målekammer som ikke overskrider 5 ml i volum. En målepumpe er utformet til å dispensere en terapeutisk dose i en eller to nedtrykkinger pr. terapeutisk dose og innholdet i dispenseren er tilstrekkelig for minst 5 dagers behandling.

Ifølge oppfinnelsen kan en hver aktiv komponent som typisk blir administrert oralt i sirup, tablett eller kapselform bli formulert som en gel for dispensering.

Følgende aktive komponenter og farmasøytisk aksepterbare salter derav kan f.eks. bli anvendt i følgende doser: Navnene som blir anvendt for de aktive komponentene er vanlige internasjonale navn.

Dosene er uttrykt i mg pr. terapeutisk dose. En dose kan ofte korrespondere til et trykk på dispenseren, dvs. 2 ml, og ofte til to trykk, dvs. 4 ml.

Den terapeutiske dosen kan bli gjentatt 2 til 5 ganger pr. dag i henhold til forskrift og behandlingstype.

Det er naturligvis mulig å anvende kombinasjoner av kompa-tible aktive komponenter. Den følgende listen er gitt som eksempel: En velegnet dispenserpakke omfatter en måleseksjon og en målepumpe som muliggjør at et eksakt volum av medikamentet som er forhåndsbestemt ved måleséksjonen blir dispensert ved påføring av et trykk på et aktiverende hode til pumpen. Dispenserere av den aktuelle typen har vid anvendelse innenfor kosmetikkområdet, f.eks. for å påføre kremer. De kan f.eks. bli formet som et sylindrisk plastlegeme, aluminium eller glass fylt med produktet og lukket ved sin basis med en plugg og utstyrt ved toppen med en målepumpe. Når den blir aktivert ved trykk som er påført toppen, trekkes opp en dose av produktet som tømmes gjennom en dyse som er formet i hodet.

Legemet kan alternativt omfatte en fleksibel membran i form av en finger som inneholder produktet og en drivgass som påfører et trykk på membranen slik at en dose av produktet blir tømt gjennom dysen når et trykk som blir pålagt toppen som åpner en innløpsventil for produktet.

Dispenserpakken kan inneholde 20 til 150 ml og fortrinnsvis 20 til 100 ml gel.

Måleseksjonen har fortrinnsvis et volum på tilnærmet 2 ml som korresponderer til enhetsdosen som skal bli dispensert.

Eksipienten er i form av en pseudoplast og mer eller mindre tiksotropisk vann-dispergerbar gel. Den nødvendige pseudoplastisiteten korresponderer til en resistens av gelen som er plast opp til en viss skjærgrense, men brytes over den grensen. Med triksotropi forstår man egenskapen som gelen har når den blir .mindre viskøs ved at den blir utsatt for konstant skjæring (konstant friksjon i måleelementet under dispensering) og som returnerer til dens begynnende struktur etter fjerning av skjærkreftene og henstand i tilstrekkelig tid. Konsistensen til gelen bør være slik at den kan bli pumpet, er tilstrekkelig deformbar for eksakt utfylling av volumet til måleseksjonen uten at den blir sigende og kan bli tømt fra seksjonen og brutt for å danne en ekstruderbar dose uten at den renner under dispensering. I tillegg muliggjør denne egenskapen med pseudoplastisitet at gelen kan bli avsatt på en bærer, f.eks. en skje, og festes tilstrekkelig til bæreren uten å falle av, selv når skjeen blir snudd opp ned. Fordi gelen er dispergerbar i vann, vil den i tillegg ikke festes til mucosa, men samtidig bli den ikke ødelagt i munnen slik at den er enkel å svelge.

Gelen danner en matriks som må være så inert som mulig med hensyn til den aktive komponenten og dens biotilgjengelighet. Reologiske egenskaper som definert over kan bli oppnådd ved hjelp av geldannende midler, valgfritt i kombinasjon med passende strømmodifiserere som bidrar til disse egenskapene i matriksen og opprettholder dem som en funksjon av tid. Geldannende midler kan være av naturlig opprinnelse, f.eks. xantangummi eller dekstran oppnådd ved fermentering, vegetabilsk opprinnelse, f.eks. celluloser og derivater, stivelser og dekstriner, eller syntetisk opprinnelse, f.eks. karbomerer, akrylamider, akrylamidiner, polyglykoler, estere av polyoler med fettsyrer.

I visse tilfeller kan det være nyttig å modifisere reologien til noen av disse geldannende midlene, f.eks. for å modifisere, og særlig å øke tiksotropiske egenskaper til matriksen, f.eks. ved tilsetning av magnesiumaluminosilikat til en cellulose.

Pseudoplastisiteten til matriksen må naturligvis være tilpasset utformingen av dispenseren, og særlig til typen måleelement, f.eks. et stempel eller belgpumpe.

Gelmidlet utgjør 0,2 til 5 vekt-# av sammensetningen.

Hvis det er terapeutisk nødvendig, kan den aktive komponenten være tilstede i matriksgelen i form av en homogen oppløsning, f. eks. når den er meget oppløselig i vann eller når den terapeutiske dosen er liten, eller i form av en dispersjon. I visse tilfeller må den aktive komponenten gjennomgå visse behandlinger før den blir dispergert i matriksgelen med det formål å øke dens konsentrasjon eller å maskere dens smak, f.eks. i det tilfelle der den er bitter. Den aktive komponenten kan således bli oppløseliggjort i et oppløsningsmiddel som er inert til bestanddelene i matriksgelen og deretter emulgert f.eks. ved oppløsning i en lipid etterfulgt av dannelse av en olje-i-vann-emulsjon, dvs. ved dispergering av oljedråper i gelen. Den aktive komponenten kan bli dispergert i form av mikrokrystaller. Den kan bli innkapslet i et åpent newtoniansk system, f.eks. en mikrosvamp, slik som f.eks. en mikronisert, porøs faststoff-adsorbat basert på aluminiumtri-silikat, eller i et åpent browniansk system, f.eks. beta-cyklodekstrin, eller i et lukket newtoniansk matrikssystem, f.eks. med mikrosfaerer, eller vesikkelsystem, f.eks. mikrokapsler, eller i et lukket browniansk matrikssystem, f.eks. nanokapsler, eller vesikkelsystem, f.eks. med syntetiske nanokapsler eller liposomer. Den aktive komponenten kan også bli belagt med ko-opphopning, ko-utfelling eller grensesnittpolymerisasjon. Disse teknikkene kan bli gjennomført i et virvelluftsjikt, ved tørking, ved spraying eller ved inndamping av ikke-blandbare oppløsningsmidler i emulsjon.

Sammensetningen som blir fremstilt i oppfinnelsen kan også inneholde sukkere eller søtnlngsmidler, preservativer, oppløseliggjørere, aromaer og fargestoffer. Hvis den aktive komponenten er bitter, kan dens bitterhet bli maskert ved tilsetning av ■ søtnlngsmidler med det forbehold at det aktuelle søtningsmidlet ikke signifikant påvirker de reologiske egenskapene til matriksgelen.

Velegnede søtnlngsmidler inkluderer f.eks. glukose og dens polymerer, fortrinnsvis sukrose i en konsentrasjon fra 20 til 30 vekt-#, basert på sammensetningen som et hele. Et søtningsmiddel blir anvendt i en tilstrekkelig mengde (mer enn 20%) for minst delvis å maskere den bitre smaken. I en konsentrasjon over 30%, vil sukrose gi egenskaper til gelen som gjør at den taper sin pseudoplastisitet. Andre søtnlngs-midler kan bli anvendt for å øke søtningskraften til sukrose, f.eks. natriumcyklamat og/eller fortrinnsvis ammoniumglycyrr- hizinat i en konsentrasjon fra 0,01 til 0,6 vekt-%, basert på sammensetningen som et hele.

I en spesiell utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen til diabetikere, kan et søtningsmiddel f.eks. være aspartam i en konsentrasjon fra 0,03 til 0,6 vekt-#, basert på sammensetningen som et hele. En oppløseliggjører for den aktive komponenten, f.eks. glyserol, kan bli tilsatt s ammen setningen.

I en spesiell utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, blir den aktive komponenten innkapslet med det formål å modifisere de organoleptiske karaktertrekkene til sammensetningen før den blir oppløst eller dispergert i det vandige mediet.

Produktet er fortrinnsvis fritt for luft og dette kan bli oppnådd f.eks. ved å blande ingrediensene i vakuum. Fravær av luft muliggjør en gel som blir fremstilt med kontrollert tetthet og bevaringsegenskapene til sammensetningene blir forbedret gjennom inkorporering av et minimum med oksygen.

Oppfinnelsen blir illustrert ved følgende eksempler der deler og prosentdeler, er ved vekt, dersom annet ikke er angitt.

Eksempel 1

0,2 kg dekstrometorfanhydrobromid og 1,6 kg beta-cyklodekstrin blir tilsatt under rask omrøring til 84,09 kg destillert vann ved 60°C. Etter avkjøling til 20oC, blir 10 kg glyserol og deretter 0,15 kg aspartam, 0,2 kg natrium-benzoat, 0,15 kg sitronsyre for å etablere en pH fra 4 til 4,5, 0,2 kg bananaroma og 0,01 kg rødt fargestoff tilsatt etter hverandre til oppløsningen under omrøring. Det ble utvist forsiktighet for å oppløse hver komponent før tilsetning av den etterfølgende komponenten. Blandings-operasjonene blir gjennomført i en reaktor som tidligere er

plassert under vakuum. 2,5 kg xantangummi 1 form av granuler ble deretter tilsatt sirupen som ble oppnådd med langsom omrøring. Den oppnådde gelsirupen blir deretter pakket i 75 ml sylindriske plastdispenserpakker som inkorporerer en målepumpe (Vario-Dispenser) som er arrangert oppned og som deretter blir lukket med et kolbestempel som tjener som en basis etter at den fylte sylinderen har blitt avgasset.

Ved å påføre trykk til fordelingshodet, kan en eksakt dose på 2 ml gelsirup bli dispensert på en skje som kan bli snudd uten at produktet siger av.

Eksempler 2 til 9

Gelsiruper som har sammensetning vist i tabell I under blir fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Bare i noen tilfeller blir den aktive komponenten adsorbert på beta-cyklodekstrin (eksempel 4, 5, 6 og 7).

I eksempel 9 bringes den aktive komponenten i kontakt med magnesiumtrisilikat som et mikronisert, porøst fast stoff adsorbat. Alle gelsirupene over kan bli dispensert på en skje i en eksakt dose uten at det fremkommer siging, selv når skjeen er snudd rundt.

Eksempler 10- 12

Gelsiruper blir fremstilt på samme måte som i eksempel 1 ved å anvende som geldannende middel hydroksyetylcellulose i forbindelse med et silikat som strømmodifiserer og ved å anvende paracetamol som aktiv komponent.

Sammensetningen i gelsirupene er vist i tabell II under:

Gelsirupene over har et fullstendig aksepterbart utseende, stabilitet og smak. I tillegg kan de bli dispensert i nøyaktige doser uten siging.

Eksempler 13- 20

I disse eksemplene blir gelsirupene fremstilt med dekstro-me tor fan på samme måte som beskrevet i eksempel 1, med unntakelse av at forskjellige gelmidler som nevnt blir anvendt i andeler som vist i tabell III. Gelsirupen over har et fullstendig aksepterbart utseende, stabilitet og smak. I tillegg kan de bli dispensert i nøyaktige doser uten siging.

Eksempler 21- 27

Gelsirupene blir fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, med unntakelse av at forskjellige aktive komponenter og forskjellige gelmidler blir anvendt i andeler som er vist i tabell IV under.

Forklaring:

H = Paracetamol (eksempel 21 og 24) og ibuprofen (eksempel 22) er i form av pulver belagt i et virvelsjikt, den indikerte prosentdelen angår den aktive komponenten.

Gelsirupene over har et fullstendig aksepterbart utseende, stabilitet og smak. De kan bli dispensert i nøyaktige doser uten siging.

Eksempel 28- 41

Gelsirupene blir fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, de aktive komponentene og gelmidlene som ble anvendt i andelene er vist i tabell V under.

Forklaring:

<*>= Paracetamol (eksempler 31, 32, 33 og 34) og ibuprofen (eksempler 29, 38, 39 og 40) er i form av pulvere belagt i et virvelsjikt, den indikerte prosentdelen angår den aktive komponenten.

Gelsirupene over har et fullstendig aksepterbart utseende, stabilitet og smak. De kan bli dispensert i nøyaktige doser uten siging.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning i en pakning, der oppløsningen av en aktiv komponent blir presentert som en oralt administrerbar gelsirup,karakterisert vedat den aktive komponenten blir homogent fordelt i en pseudoplast vann-dispergerbar gel som ikke siger under dispensering og er organoleptisk aksepterbar, ved at gelen blir inneholdt i en dispenserpakke som har et indre volum på 20 til 150 ml og tilveiebragt med en måleseksjon som ikke overskrider 5 ml i volum og med en målepumpe som er utformet til å dispensere en terapeutisk dose i en eller to trykk pr. terapeutisk dose og at gelen inneholder 0,2 til 5 vekt-% av et geldannende middel valgt fra xantangummi eller dekstran, celluloser og deres derivater, karbomerer, akrylamider, akrylamidiner og polyglykoler.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at geldanningsmidlet er en blanding som består av et cellulosederivat og et magnesiumaluminosilikat som tiksotropisk middel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at gelen inneholder en xantangummi som geldannings-middel.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive prinsipp blir innkapslet i en åpen eller lukket matriks eller vesikulært system for å modifisere de organoleptiske karaktertrekkene til sammensetningen.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive prinsipp blir dispergert i en væske/- væskeemulsjon av olje-i-vann-type eller i en fast stoff/- væskesuspensj on.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den inneholder sukkere eller søtnlngsmidler, preservativer, fargestoffer og aromastoffer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive prinsipp er et antacidum, antidiarroi-kum, et antihistamin, er antiemetisk, antitussiv, antiin-flammatorisk, analgetisk/antipyretisk, et bronkial mucomodi-fiseringsmiddel, er antispasmodisk, respiratorisk analep-tisk/antihistaminisk, systemisk alfa-sympatomimetisk, laksativt, et vitaminkompleks eller en kompatibel kombinasjon av disse aktive prinsippene.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en pakket farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive prinsipp blir oppløst eller dispergert i et vandig medium, oppløsningen eller dispersjonen blir blandet med et søtningsmiddel, et preservativ og et aroma-stoff, og etter dette blir et geldannende middel tilsatt under omrøring til blandingen som er oppnådd og gelsirupen som således er dannet, blir pakket i en dispenserpakke utstyrt med en måleseksjon og en målepumpe, slik at geldanningsmidlet er tilstede i en mengde fra 0,2 til 5 vekt-% og at det blir valgt fra xantangummi eller dekstran, celluloser og deres derivater, karbomerer, akrylamider, akrylamidiner og polyglykoler.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisertved at før det blir oppløst eller dispergert i det vandige mediet, blir det aktive prinsipp innkapslet for å modifisere de organoleptiske karaktertrekkene til sammensetningen .