NO20111663A1 - PET-radiomarkorer for avbildning av fettsyremetabolisme og -lagring - Google Patents
PET-radiomarkorer for avbildning av fettsyremetabolisme og -lagring Download PDFInfo
- Publication number
- NO20111663A1 NO20111663A1 NO20111663A NO20111663A NO20111663A1 NO 20111663 A1 NO20111663 A1 NO 20111663A1 NO 20111663 A NO20111663 A NO 20111663A NO 20111663 A NO20111663 A NO 20111663A NO 20111663 A1 NO20111663 A1 NO 20111663A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fatty acid
- contact
- integer
- salt
- give
- Prior art date
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000003860 storage Methods 0.000 title description 13
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 146
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 134
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 133
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 133
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 126
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 17
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 fatty acid triglyceride analog Chemical class 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 5
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 108010002139 very low density lipoprotein triglyceride Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 24
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 24
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 23
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 18
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 12
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 8
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 6
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002307 isotope ratio mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- NPCIWINHUDIWAV-NSYCNWAXSA-N I-123 BMIPP Chemical compound OC(=O)CC(C)CCCCCCCCCCCCC1=CC=C([123I])C=C1 NPCIWINHUDIWAV-NSYCNWAXSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012905 input function Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- YAONEUNUMVOKNQ-UHFFFAOYSA-N 15-(4-iodophenyl)pentadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 YAONEUNUMVOKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNNTFLXJONPGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylideneheptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=C)C(O)=O SQNNTFLXJONPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMTZBLNUCAEPM-UHFFFAOYSA-N 5-(8-fluoroundecylsulfanyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(F)CCCCCCCSCCCCC(O)=O WZMTZBLNUCAEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000010165 Scheffé test Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006115 defluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 108010030696 low density lipoprotein triglyceride Proteins 0.000 description 1
- 238000001646 magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
PRIORITETSANGIVELSE
Denne søknaden krever fordelene av og prioritet foran den foreløpige amerikanske søknaden, nr. 61/175,065,inn levert 4. mai 2009, som er innarbeidet i sin helhet i dette dokumentet ved referanse.
OFFENTLIG STØTTE
Dette arbeidet ble delvis finansiert av NIH, tildeling HL69100. Staten kan ha visse rettigheter i oppfinnelsen.
INNLEDNING
Gjeldende lære er innenfor området markører som kan brukes til avbildning av fordeling og metabolisme av fettsyrer og fettsyretriglyserider.
Fordelingen av fettsyrer, inkludert fettsyrekomplekser (FA) med triglyserider (FA-TG) har stor klinisk betydning i forskjellig vev, slik som i hjertet.
Mange sonder og metoder har blitt utviklet for avbildning av fordelingen av fettsyrer i subjekter, slik som mennesker.
<3>IP og<I3>C magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har vært brukt til avbildning av metabolismen i hjertemuskelens sub-stratum i ex- vivo preparater in vivo. 1'5"7 På grunn av lav signal-til-støy-terskel i den magnetiske resonansmetoden, begrenset romlig oppløsning, forurensning av intra-vokselsignaler og lang eksponeringstid, er in vivo vurdering av hjertemuskelmetabolisme begrenset til kun den bakre hjertemuskelen.
Radiomerkede 15-(p-jodfenyl)-pentadekanosyre (IPPA) har vært brukt som radio-markører for avbildning av FA-metabolisme, ved bruk av enkelt-foton-emisjonsberegnet tomografi (SPECT).<8>"<11>SPECT-systemer har imidlertid ikke en tidsløsning som kan dra fordel av den raske omsettingen av IPPA for å tillate høykvalitetsavbildning og kvantifisering av FA-metabolisme.
Forgrenede kjedeanaloger til IPPA, slik som BMIPP, har også blitt utviklet som markører for FA-metabolisme.<10>'<2>"<14>Kvantifisering av sub-stratum i hjertemuskelen er imidlertid vanskelig eller umulig, fordi SPECT gir relativt dårlig tidsmessig og romlig oppløsning og unøyaktig korreksjon for fotonsvekkelse og ufullstendig metabolisme av BMIPP relativ til umerket F A-bruk.
<n>C-palmitat har vært brukt som radiomarkør for PET-avbildning av FA-metabolisme i hjertet.2 Bildekvaliteten er imidlertid generelt ansett å være lav. I tillegg er det ofte behov for radiomerkede metabolittkorreksjoner. Endelig krever den korte halveringstiden til karbon-11-radioisotopen (~20 min) hurtig tilgang til kilder, slik som en syklotron og et radiofarmasøytisk produksjonsapparat.
14-(R,S)-<I8>F-fluor-6-tiaheptadekanoidsyre (FTHA) har vært brukt som en radiomarkør for PET-avbildning av FA-metabolisme.<15>'<16>Opptak og bibehold av<I8>F-FTHA er ufølsom for inhibering av -oksidering ved surstoff.<17>
<I8>F-fluor-tia-palmitat (FTP) er en sonde for PET-avbildning av en metabol "fange-funksjon".<17>Deponering av FTP er proporsjonal med P-oksidering under normal oksidering og surstoffmangel. FTP skiller imidlertid ikke mellom hjertets opptak av FA og oksidering.<18>Kvantifisering av disse prosessene krever videre korreksjon for de iboende forskjellene i FTP-kinetikk og umerket FA.<18>
Trans-9(RS)- [F-18]-fluor-3,4(RS,RS) metylenheptadekanoidsyre (<I8>F-FCPHA), har blitt beskrevet med en struktur som inkluderer en syklopropylgruppe ved C3-C4 og en alkylfluor ved C9.<19>Virkningen på endringer i lavere plasmalag, arbeidsbelastning og blodstrømning på hjertekinetikken er ukjent.
Det eksisterer derfor et behov for radiomarkører som gir nøyaktige og fullstendige målinger av hjertets FA-metabolisme.
SAMMENDRAG
Gjeldende oppfinnere har utviklet fettsyreanaloge (FAA) sammensetninger og salter derav, med strukturer i forskjellige aspekter av gjeldende oppfinnelse, slik som n være et heltall fra 10 til 24, m kan være et heltall fra 1 til 10 og X kan være et halogen. I noen konfigurasjoner kan en fettsyreanalog eller et salt derav i henhold til gjeldende kunnskap ha en struktur
En fettsyreanalog eller et salt derav kan i henhold til gjeldende kunnskap ha minst én radioisotop. I noen konfigurasjoner kan en radioisotop være en positronavgivende radioisotop. I noen konfigurasjoner kan n være 14, uavhengig kan m være 2, og uavhengig kan X være et fluoratom, slik som en<I8>F radioisotop. I noen konfigurasjoner ern=14,m=2ogXerI8F.
I forskjellige aspekter kan en sammensetning eller et salt derav i henhold til gjeldende lære brukes som en sonde for fettsyredistribusjon i et subjekt, slik som et pattedyr, inkludert et menneskelig pattedyr. Etterfølgende administrering til et pattedyrsubjekt, slik som et menneske, kan fordelingen av radiomarkører i henhold til gjeldende kunnskap avgjøres ved metoder kjent for fagfolk, slik som positronemisjonstomografri (PET)-skanning eller enkeltfotonemisjonsberegnet tomografi. I noen konfigurasjoner, kan en fettsyreanalog eller et salt derav i henhold til gjeldende kunnskap gi hjertekinetikk som nøye etterligner<n>C-palmitat.
I forskjellige aspekter inkluderer gjeldende kunnskap også analoge fettsyretirglyserider (FAA-TG) og salter derav. I noen konfigurasjoner kan en FAA-TG være en lavtetthets lipoproteintriglyserid fettsyreanalog (FAA-VLDL). I noen konfigurasjoner kan en FAA-TG eller FAA-VLDL omfatte en radioisotop, slik som en<I8>F. Gjeldende lærende inkluderer følgelig i noen konfigurasjoner forskjellige<I8>F-fettsyrenanaloge lipoproteintriglyserider med svært lav tetthet, slik som<18>F-FAA-TG-er og 18F-FAA-VLDL-er. I noen utførelser kan enI8F-FAA-TG eller<I8>F-FAA-VLDL eller salt derav ha
konfigurasjoner kan n være 14.
I forskjellige aspekter av gjeldende kunnskap offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av fettsyreanaloger, så vel som forskjellige mellomstadier som er nyttige for syntetisering av fettsyreanaloger.
I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av Br-(CH2)n-COOCH32. Disse metodene kan omfatte kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan, THF, heksan, hvori n er et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.
I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av
3. Disse metodene kan
omfatte kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol, hvori n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.
I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av
4. Disse metodene kan omfatte kontakt mellom 3 og Pd/c,
EtOAc, H2, hvori n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.
I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av
6. Disse metodene kan 4 i kontakt med etan-l-2-diyl bis(4-metylbenzensulfonat), K2CO3, CH3CN, hvor n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14. I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av
med [<18>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH,
hvor n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14. K2.2.2 er 4,7,13,16,2 l,24-Heksoksa-l,10-diazabisyklo[8.8.8]-heksakosan (Kryptofix 222<®>, Acros Organics N.V., Fairlawn, NJ).
I noen konfigurasjoner kan disse metodene videre omfatte a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32; b) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloxyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi
3; c) kontakt mellom 3 med av Pd/c og EtOAc for å gi 4; og d) kontakt mellom 4 og etan-l-2-diyl bis(4-metyl- 6. I noen aspekter offentliggjør oppfinnerne metoder for syntetisering av 5.1 forskjellige
konfigurasjoner kan disse metodene omfatte kontakt mellom 4 og 1 -brom-2-fluoretan, K2CO3, aceton, etterfulgt av NaOH, MeOH, CHC12, vann, hvor n kan være et heltall fra 10 til 14 og m er et heltall fra 1 til 10.1 noen konfigurasjoner kan n være 14. I noen konfigurasjoner kan disse metodene videre omfatte a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32; b) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloxyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; c) kontakt mellom 3 med av Pd/c og EtOAc for å gi
4
I noen konfigurasjoner kan gjeldende lære inkludere syntetiseringsmetoder.
4.1 forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene inkludere kontakt mellom Br-(CH2)i4-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32; kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for 3; og kontakt 3 og Pd/c, EtOAc, H2for å gi
4, hvori n kan være et
heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.
I noen aspekter offentliggjør herværende oppfinnere metoder for syntetisering av
[<I8>F] 5.1 forskjellige konfigurasjoner, metoder som kan omfatte
5 i kontakt med
[<I8>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH
hvor n er et heltall fra 10 to 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.1 tillegg kan metodene i noen konfigurasjoner omfatte kontakt mellom Br-(CH2)i4-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32; kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi
3; kontakt mellom 3 og Pd/c, EtOAc, H2for å gi 4, og kontakt mellom 4 og 1 -brom-2-fluoretan, K2CC>3, aceton;
etterfulgt av NaOH, MeOH, CHC12, vann, for å gi I forskjellige aspekter kan gjeldende kunnskap inkludere metoder for syntetisering av
[<I8>F]9.1 forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene inkludere kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 med
for å gi
; og kontakt mellom
, hvor n er et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan
n være 14.
I forskjellige aspekter kan gjeldende kunnskap inkludere metoder for syntetisering av
. I forskjellige konfigurasjoner kan metodene inkludere kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og NaN3for å danne N3(CH2)nCOOCH38; og kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14. I forskjellige aspekter inkluderer gjeldende læremetoder for syntetisering av l,2-Pal-[<I8>F]5.1 forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene inkludere kontakt mellom 11 og TMS-C1 and CH2C12 for å danne formen 12; kontakt mellom 12 og NaOH og etanol for å danne 13; kontakt mellom DCC/CH2Cl2forådanne
og
kontakt mellom
14 og
TBAF, deretter Tf20/CH2C12, deretter merking, hvor n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.
I forskjellige aspekter inkluderer gjeldende læremetoder for syntetisering av
1,2-Pal-[<I8>F]9.1 forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene inkludere kontakt mellom 15 og , hvor n er et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14. I forskjellige aspekter inkluderer gjeldende kunnskap metoder for syntetisering av 1,2-Pal-[<I8>F]10,1 forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene inkludere kontakt mellom og
, hvor n er et heltall fra 10 til 24.1 noen
konfigurasjoner kan n være 14.
I noen aspekter av gjeldende lære kan «klikk»-analoger tilberedes som skissert i Figur 1.1 noen konfigurasjoner kan en 4-iodofenylring IPPA byttes ut med en tilsvarende 1,2,3-triazolhalvdel som er laget av «klikk»- eller «revers-klikk»-merkeprosedyrer. Syntesen til målsammensetningene og forstadier til merking offentliggjøres i dette dokumentet.
I noen aspekter av gjeldende lære offentliggjør oppfinnerne metoder for bestemmelse av fettsyrefordeling i et pattedyr, slik som et laboratoriedyr, et selskapsdyr, et husdyr eller et menneske. I forskjellige konfigurasjoner kan disse metodene omfatte: administrering til et pattedyr av radiomerkede fettsyreanaloger eller salter derav, valgt slik at
eller
; og underkaste pattedyret til
positronemisjonstomografi (PET) eller andre positronoppdagelsesmetoder kjent for
fagfolk, slik som SPECT. I noen konfigurasjoner kan m være 2.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.1 forskjellige konfigurasjoner kan bildedata fra skanninger tas opp på en digital datamaskin og analyseres ved bruk av metoder kjent for fagfolk, slik som analyser ved bruk av kjente algoritmer. I noen konfigurasjoner kan analyse ved bruk av en algoritme gjennomføres ved bruk av en digital datamaskin. I noen utførelser kan metodene videre inkludere visning av fettsyrefordelingen i et pattedyrsubjekt som et bilde på en datamaskinskjerm.
I noen aspekter kan gjeldende lære inkludere metoder for avbildning av fordelingen av fettsyretriglyserider i et pattedyr. I forskjellige konfigurasjoner kan metodene inkludere administrering til et pattedyr av radiomerkede fettsyretriglyseridanaloger eller salter
eller
; og underkaste pattedyret
positronemisjonstomografi (PET)-skanning eller andre positronavbildningsmetoder, slik som SPECT, hvor n kan være et heltall fra 10 til 24.1 noen konfigurasjoner kan n være 14.1 noen konfigurasjoner kan avbildningsdata fra en skanning lagres på en digital datamaskin. I noen utførelser kan disse metodene videre omfatte analyse av bildedataene ved bruk av en algoritme kjent for fagfolk. I noen konfigurasjoner kan algoritmen lagres på en digital datamaskin. I noen konfigurasjoner kan metodene videre omfatte visning av fettsyretriglyseridfordelingen i et pattedyrsubjekt som et bilde på en datamaskinskj erm.
Aspekter
Herværende oppfinneres offentliggjøring inkluderer følgende aspekter.
1. Fettsyreanalog eller et salt derav med strukturen
hvor n er et heltall fra 10 til 24, m er et heltall fra 1 til 10, og X er et halogen. 2. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge aspekt 1, hvor fettsyreanalogen er
3. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge aspekt 1 eller aspekt 2, hvori X er et fluor.
4. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-3, hvor minst ett atom er en radioisotop. 5. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-3, hvor minst ett atom er en positronavgivende radioisotop. 6. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-3, hvor X er en<I8>F. 7. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-6, hvor m=2. 8. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-7, hvor n=14.
9. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge aspekt 1, hvor n=14, m=2 og X er I8F.
10. Fettsyreanalog eller et salt derav av en struktur valgt fra gruppen som omfatter
hvor n er et heltall fra 10 til 24, m er et heltall fra 1 til 10, og X er et halogen.
11. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge aspekt 10, med struktur
12. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge aspekt 10, med struktur 13. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-12, hvor X er et fluoratom. 14. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-13, hvor minst ett atom er en radioisotop. 15. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-13, hvor minst ett atom er en positronavgivende radionuklide. 16. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-15, hvor X er en 18F. 17. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-16, hvor m=2. 18. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av aspektene 10-17, hvor n=14.
19. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge aspekt 11, med struktur
hvor n=14 og m=2. 20. En fettsyreanalog eller salt derav ifølge aspekt 12, med struktur hvor n=14 og m=2. 21.<18>F-fettsyreanalog meget lav tetthets lipoproteintriglyserid (18F-FAA-VLDL) med strukturen hvor R er valgt fra gruppen som omfatter og
eller et salt derav, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
22.<18>F-FAA-VLDL eller et salt derav ifølge aspekt 21, hvor n=14.
23. Fremgangsmåte for syntetisering av Br-(CH2)n-COOCH32, omfattende kontakt mellom (CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan, THF, heksan, hvor n er et heltall fra 10 til 24. 24. Fremgangsmåte for syntetisering av Br-(CH2)n-COOCH32 ifølge aspekt 23, hvor n=14.
25. Fremgangsmåte for syntetisering av
3, omfattende kontakt
mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
26. Fremgangsmåte ifølge aspekt 25, hvor n=14.
27. Fremgangsmåte for syntetisering 3 og Pd/c, EtOAc, H2,
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
28. Fremgangsmåte ifølge aspekt 27, hvor n=14.
29. Fremgangsmåte for syntetisering av
6, omfattende kontakt mellom 4 og etan-l-2-diyl bis(4-metylbenzensulfonat), K2C03, CH3CN, hvor n er et heltall fra 10 til 24. 30. Fremgangsmåte ifølge aspekt 29, hvor n=14.
31. Fremgangsmåte for syntetisering av
[I8F]5, omfattende
6 i kontakt med
[<I8>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH,
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
32. Fremgangsmåte ifølge aspekt 31, hvor n=14.
33. Fremgangsmåte ifølge aspekt 31 eller aspekt 32, videre omfattende:
a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32; b) med kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi c) kontakt mellom 3 og fra Pd/c og EtOAc
for å gi 4; d) kontakt mellom 4 og etan-1-2- 6. 34. Fremgangsmåte for syntetisering 5, omfattende 4 i kontakt med l-brom-2-fluoretan,
K2C03, aceton; etterfulgt av NaOH, MeOH,CHCl2, vann,
hvor n er et heltall fra 10 til 24, og m er et heltall fra 1 til 10.
35. Fremgangsmåte ifølge aspekt 34, hvor n=14.
36. Fremgangsmåte ifølge aspekt 34 eller aspekt 35, videre omfattende
a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2; b) med kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; c) kontakt mellom 3 og fra Pd/c og EtOAc
for å gi 4. 37. Fremgangsmåte for syntetisering
4,
omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2; kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 med 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi
3; og
kontakt mellom
H2for å gi 3 og Pd/c, EtOAc, 24.4>hvor n er et heltall fra 10 til
38. Fremgangsmåte ifølge aspekt 37, hvor n=14
39. Fremgangsmåte for syntetisering av
m[18FJKF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH$l k° ntakt med
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
40. Fremgangsmåte ifølge aspekt 39, hvor n=14.
41. Fremgangsmåte ifølge aspekt 39 eller 40, videre omfattende
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2;
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 med 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi
3; og kontakt mellom 3 og Pd/c, EtOAc, H2for å gi
4,
kontakt mellom
4 og l-brom-2-fluoretan, K2CO3, aceton; etterfulgt av NaOH, MeOH, CHCI2, vann, for å gi 5. 42. Fremgangsmåte for syntetisering av
omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og
for å danne
kontakt mellom
, hvor n er et
heltall fra 10 til 24.
43. Fremgangsmåte ifølge aspekt 42, hvor n=14. 44. Fremgangsmåte for syntetisering av
omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og NaN3for å danne N3(CH2)nCOOCH38;
og
kontakt mellom N3(CH2)nCOOCH38 med
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
45. Fremgangsmåte ifølge aspekt 44, hvor n=14. 46. Fremgangsmåte for syntetisering av
1,2-Pal-[<I8>F] 5, omfattende:
kontakt
11 mellom TMS-
Cl og CH2C12 for å danne
kontakt mellom 12 og NaOH og etanol for å danne 13; kontakt mellom 13 med og DCC/CH2C12for å danne 14; og kontakt mellom
14 og
TBAF, deretter Tf20/CH2C12, deretter merking, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
47. Fremgangsmåte ifølge aspekt 46, hvor n=14.
48. Fremgangsmåte for syntetisering av 1,2-Pal-[I8F]9, omfattende:
i kontakt med
hvor n er et heltall
fra 10 til 24.
49. Fremgangsmåte ifølge aspekt 48, hvor n=14. 50. Fremgangsmåte for syntetisering av
1,2-Pal-[<I8>F]10, omfattende 16 i kontakt med
hvor n er et
heltall fra 10 til 24.
51. Fremgangsmåte ifølge aspekt 50, hvor n=14.
52. Fremgangsmåte for bestemmelse av fettsyredistribusjon i et pattedyr, omfattende: administrering til pattedyret av radiomerkede fettsyreanaloger eller salter derav valgt fra gruppen som omfatter
og
og underkaste pattedyret
positronemisjonstomografi (PET)-skanning, hvori n er et heltall fra 10 til 24 og m er et heltall fra 1 til 10.
53. Fremgangsmåte ifølge aspekt 52, hvor m=2.
54. Fremgangsmåte ifølge aspekt 52 eller aspekt 53, hvor n=14.
55. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 52-54, videre omfattende analyse av bildedata av en algoritme i en digital datamaskin. 56. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 51-55, videre omfattende visning av fettsyredistribusjonen i et bilde på en datamaskinskjerm. 57. Fremgangsmåte for avbildning av fettsyretriglyseriddistribusjon i et pattedyr, omfattende: administrering til pattedyret av en radiomerket fettsyretriglyseridanalog eller et
salt derav valgt fra gruppen som omfatter
positronemisjonstomografi (PET)-skanning, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
58. Fremgangsmåte ifølge aspekt 57, hvor n=14.
59. Fremgangsmåte ifølge aspekt 57 eller aspekt 58, videre omfattende:
analyse av avbildningsdata av en algoritme i en digital datamaskin.
60. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst aspekt 57-59, videre omfattende visning av fettsyretriglyseriddistribusjonen i et bilde på en datamaskinskjerm.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
FIG. 1 illustrer strategien som brukes i designet av<I8>F-merkede fettsyreanaloger basert på p-IPPA. FIG. 2 illustrerer syntesebaner for 5 og
[<18>F]5. Kjemiske
reaksjonsmidler: a: trimetylsilyldiazometan, THF, heksan, 21; b: 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu, t-amyl-alkohol, argon, RT, 241; c: Pd/c, EtOAc, H2, 6 psi, 5 t; d: l-brom-2-fluoretan, K2CO3, aceton; e: NaOH, MeOH, CHC12, vann; f: etan-l,2-diyl bis(4-metylbenzensulfonat), K2C03, CH3CN refluks 3 t; g:
[<I8>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH.
FIG. 3 illustrerer "tradisjonell" (topp) og "reversert" (bunn)-klikk-kjemi brukt i tilberedelsen av noen<I8>F-FAA-sammensetninger i henhold til gjeldende lære. FIG. 4 illustrerer mikro-PET-bilder av hjertet, tatt fra en studie av forede rotter med<11>C-palmitat (topp) og sammensetningen [<I8>F]5 (bunn). Bilder vises på den transaksiale aksen. Et sammensatt bilde og bilder av individuelle RGB-fargekanaler vises. FIG. 5 illustrerer blod (input) og tid-aktivitetskurver (TACs) (bakre og lateralt) for hjertet for<n>C-palmitat (topp) og<I8>F-FAA (bunn).
FIG. 6 illustrerer strukturene til noen<I8>F-merkede triglyseridanaloger.
FIG. 7 illustrerer et syntesediagram for<I8>F-merkede FA-analoger 12 og 13, hver med en fenylhalvdel. FIG. 8 illustrerer et syntesediagram for<I8>F-merkede triglyseridanaloger 14 og 15, hver med en fenylhalvdel. FIG. 9 illustrerer et syntesediagram for<I8>F-merkede triglyseridanaloger 1,2-Pal-[I8F]9 og 1,2-Pal-[<I8>F]10, hver med en triazolhalvdel.
DETALJERT BESKRIVELSE
Oksidering av fettsyrer (FA) i hjertet er antatt å være blant hjertets viktigste energikilder. Det proporsjonale bidraget fra andre substanser til generell oksidasjonsmetabolisme, slik som glukose og laktat har imidlertid begge betydning og er ganske variable og avhengige av flere faktorer, slik som miljøet i lavere plasmalag, nevrovæskemiljø og mengden arbeid utført av hjertet. Plastisitet i hjertets lavere lag kan derfor være en nøkkel til hjertets helse. Tap av plastisitet som medfører nærmest eksklusiv bruk av ett lavereliggende lag har vært vist å spille en rolle i utviklingen av ventrikulær dysfunksjon i en rekke sykdomsprosesser i hjertet.
FA-metabolisme i hjertet er antatt å være avhengig av plasmaleveransen av FA, enten i form av FA bundet til albumin (FA-ALB) eller i triglyserider (FA-TG) (enten i form av klyomikroner (FA-CM) eller lipoproteiner med svært lav tetthet (FA-VLDL)) med påfølgende frigivelse av FA via lipoproteinlipase (LPL) lokalisert på kapillar-endotelene. Videre, gitt de potensielle bivirkningene av enten akselerert fettsyreoksidering eller overdreven lipidoppsamling, har gjeldende oppfinnere sett et behov for PET-radiomarkører som kan spore FA som dannes fra FA-TG. I noen utførelser offentliggjør oppfinnerne<I8>F-FAA med kinetikk lignende med umerket palmitat, og offentliggjør videre<I8>F-FAA inkorporert i 1-posisjonen til en triglyserid.
Gjeldende oppfinnere har utviklet avbildningsteknikker som, i noen utførelser, videre utvider mulighetene våre til bedre å avgrense etiologiene og grunnlaget for endringer i hjertets FA-metabolisme ved hjertesykdommer. Oppfinnerne har utviklet radiomarkører som gjør det mulig å vurdere flere aspekter ved hjertets FA-metabolisme. For eksempel har gjeldende oppfinnere forstått at det ikke finnes noen ikke-invasive metoder tilgjengelig for å måle TG-tilførselen av FA. De har derfor i noen utførelser utviklet radiomerkede VLDL i RI-posisjon med en<I8>F-FAA (I8F -FAA-VLDL). De har videre offentliggjort dens bruk i avbildning av hjertet og kinetiske karakteristikker i et rottemodellsystem og uten abnormiteter i hjertets FA-metabolisme. Videre offentliggjør de bruk av sammensetninger til å måle produksjonen av radiomerkede metabolitter i blodet og hjerte-vevet, og å bestemme bio-fordelingen i hele kroppen.
Oppfinnerne offentliggjør ifølge dette, radiomerkede markører som er fettsyreanaloger omfattende en positronavgiver slik som<I8>F, eller radiomerkede lipoproteintirglyserider (VLDL) med svært lav tetthet omfattende en positronavgiver slik som<I8>F.
Noen aspekter ved gjeldende kunnskap innebærer utskifting av IPPA-jod-gruppen med en 2-fluoretoksygruppe. I noen konfigurasjoner kan en 2-fluoretoksysubstitutt også representere en isoterisk erstatning for jod-gruppen i p-IPPA. Strategier som brukes i syntetisering av noen 2-fluoretoksyanaloger med IPPA (FIG. 1) vises i FIG. 2.1 noen konfigurasjoner av gjeldende kunnskap kan en tilsvarende<I8>F-merket analog, slik som
[<I8>F]5 syntetiseres i høy
radiokjemisk produksjon (omtrent 85 %) fra det tilsvarende tosyl-forstadiet.
Metodene som beskrives i dette dokumentet nytter laboratorieteknikker som er velkjente for fagfolk og en veiledning finnes i laboratorieveiledninger og lærebøker, slik som Sambrook J, et.al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3. utg. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; Spector, D. L. et al., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1998; og Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1999; Hedrickson et al., Organic Chemistry 3. utg., McGraw Hill, New York, 1970; Carruthers, W., og Coldham, I., Modern Methods of Organic Synthesis (4. utg.), Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2004; Curati, W.L., Imaging in Oncology, Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 1998; Welch, M.J., og Redvanly, C.S., red. Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications, J. Wiley, New York, 2003.
I eksperimentene som beskrives i dette dokumentet ble alle de kjemiske reagensene kjøpt fra kommersielle leverandører og brukt uten videre rensing, med mindre annet er oppgitt. Alle reaksjonene kan utføres under standard betingelser velkjent for fagfolk, slik som standard luftfrie og fuktfrie teknikker under en ikke-reaktiv argonatmosfære med tørre løsemidler.
I forskjellige utførelser av gjeldende kunnskap kan syntetisering av<I8>F-merkede fettsyrer basert på IPPA inkludere metodene i FIG. 1. Denne tilnærmingen kan involvere utskifting av IPPA-jod-gruppen med en 2-fluoretoksygruppe. I noen konfigurasjoner kan en 2-fluoretoksysubstitutt også representere en isoterisk erstatning for jod-gruppen i p-IPPA. Syntesen av 2-fiuoretoksyanalogen til IPPA som vist i FIG. 1 og den tilsvarende<I8>F-merkede analogen[<I8>F]5 kan syntetiseres i høy radiokjemisk produksjon (85 %) fra et tilsvarende tosyl-forstadium. I forskjellige aspekter kan<I8>F innarbeides i en sammensetning ved å reagere sammensetningen med
[] 8F]fluor/kaliumkarbonat og 4,7,13,16,21,24-Heksaoksa-1,10-diazabisyklo[8.8.8]-heksakosan (Kryptofix 222<®>, Acros Organics N.V., Fairlawn, NJ). Reaksjonsbetingelsene er velkjente for fagfolk. I noen konfigurasjoner kan reaksjonsbetingelsene inkludere bruk av acentonitril (MeCN) som løsemiddel, 110 °C/5-10 min.
I noen utførelser kan to «klikk»-analoger syntetiseres som skissert i FIG. 3.1 noen konfigurasjoner kan en 4-jodfenylring IPPA byttes ut med en tilsvarende 1,2,3-triazolhalvdel som er laget av «klikk»- eller «revers-klikk»-merkeprosedyrer. I forskjellige konfigurasjoner kan en klikk-kjemisk reaksjon brukes som et
IO IO
mellomstadium, slik som [ F]2-fluor-l-azidoetan for å gi [ F]9.1 andre konfigurasjoner kan en "revers-klikk"-tilnærming inkludere en modifisert klikk-reaksjon, hvor<I8>F-radiomerking kan innarbeides i et acetylenforstadium, og en azido-
halvdel for en 1,3-dipolart syklo-tilleggsreaksjon festes til en fettsyregruppe, for å gi en sammensetning slik som f.eks.[18F]10.
Syntese og pakking av radiomerkede triglyserider. Noen utførelser har en radiomerket TG som kan innarbeides i VLDL-TG. Disse utførelsene kan innebære innarbeiding av en<I8>F-FAA beskrevet ovenfor i 1-posisjonen til en triglyserid. Eksempler på målstrukturer i TG er vist i FIG. 6.1 noen konfigurasjoner kan startmaterialene for syntese av målsammensetningene være kommersielt tilgjengelig 1,2-dipalmitoylglyserol. Konvertering av 1,2-di-palmitoylglyserol til en TG-analog oppnås ved bruk av reaksjonssekvensen som beskrives i FIG. 7 og Fig. 8.
Gjeldende kunnskap inkluderer utførelser hvor FAA-triglyseridanaloger slik som 1,2-pal-[I8F]5,l,2-pal-[I8F]9 og l,2-pal-[<I8>F]10 syntetiseres og evalueres som enantiomeriske blandinger, fordi 2-posisjonen til TG i noen konfigurasjoner kan være et chiralsenter. I noen konfigurasjoner kan følgelig en rasemisk blanding separeres inn i (+)- og (-)-isomerer ved bruk av standard metoder kjent for fagfolk, slik som chiral-HPLC.
EKSEMPLER
Med mindre resultater presenteres i fortidsform, impliserer ikke presentasjonen av eksperimenter at en protokoll eller et eksperiment har, eller har ikke, blitt gjennomført. Noen av eksemplene skal forstås å begrense rekkevidden av offentliggjøringen.
Eksempel 1: Avbildning av smådyr
Klargjøring av dyret. Alle prosedyrer hvor dyr er brukt er gjennomført ifølge retningslinjene for behandling av forsøksdyr etablert av Animal Studies Committee of Washington University. Klargjøring av dyr gjennomføres som tidligere beskrevet.<24>"<26>Rotter plasseres i metabolismebur og bedøves ved inhalasjon av 2 % - 2,5 % isofluran administrert via et induksjonskammer. Anestesi kan vedlikeholdes gjennom avbildningsøkten ved tilførsel av 1 % -1,5 % isofluran via en spesialtilpasset nesekjegle. Venetilgang er via høyre halsblodåre. Kroppstemperaturen kan vedlikeholdes ved bruk av et teppe med vannsirkulasjon og en varmelampe. Hjerte og respirasjonsrater kan overvåkes gjennom hele prosessen.
PET- opptak. Dyrene kan sikres i et spesialtilpasset sikringsutstyr og plasseres i synsfeltet til PET-skanneren for smådyr. Avbildningsopptaket begynner 5 sek. etter en bolus-injisering av markør via det høyre halsblodårekateteret. Avbildningsprotokollen består av dynamisk opptak av mikro-PET-bilder av<n>C-palmitat (5-7 mCI) etterfulgt av<I8>F-FAA eller av<I8>F-VLDL (5-7 mCi) alene. Dynamisk bildeopptak under<n>C-palmitat og enten<I8>F-FAA eller<I8>F-FAA-VLDL kan være henholdsvis 30 og 60 min. Den samlede avbildningstiden kan være~3 timer. Tre fullblods arterieprøver tas i løpet av undersøkelsen for å måle helblodssukkeret (5uL), frie fettsyrer (20uL) og insulin (5uL)-nivåer for å bekrefte dyrenes metabolismetilstand.
Bildebehandling/ analyse. Dynamiske bilder kan rekonstrueres ved bruk av filtrerte ryggprojeksjoner med en 2,5 zoom på hjertet og 40 rammer per avbildningssesjon. Input-funksjonen rekonstrueres ved å bruke hybrid bilde-blod-prøvealgoritmen som tidligere beskrevet.<25>Et hjerteområde av interesse plasseres for å generere en hjerte tid-aktivitets-kurve (TAC).<18>F-FAA og<18>F-FAA-VLDL blod og hjerte-TAC-er kan sammenlignes med<n>C-palmitat TAC-er for begge definerende karakteristika (f.eks. høyde og form), så vel som lignende kinetikkbasert eksponentielle kurvetilpasningsalgoritmer.
Eksempel 2: Avbildning av store dyr
Klargjøring av dyret. Formålsavlede -6-10 kg han harehunder fastes, bedøves og instrumenteres som tidligere rapportert<3>'<4>. En kanyle føres inn i én femurvene for å administrere medikamenter. Katetre plasseres i aortavenen i toraks via femurarteriene for arterieprøver og overvåkning av arterieblodtrykk. For å hente ut veneblodprøver kan et sinuskronekateter plasseres via ytre høyre halsvene under fluoroskopveiledning som tidligere beskrevet.<28>Alle målinger kan utføres på mikro-PET Focus 220. Alle prosedyrene utføres ifølge Veiledning for pleie og bruk av forsøksdyr.
PET- avbildningsprotokoll. To avbildningsprotokoller kan brukes.
Protokoll 1: En overføringsskanning kan gjennomføres til å begynne med for fotondemping. Etterfølgende overføringsskanningen kan 5-7 mCi med<I5>0-vann administreres som en intravenøs bolus, med umiddelbar oppstart av dynamisk dataopptak i 5 min. Etter nedbryting av<I5>0-vann, kan 5-7 mCi of<n>C-palmitat administreres intravenøst etterfulgt av 60 min. datainnsamling. Etter å ha tillatt nedbryting av<n>C-palmitat, kan 5-7 mCi med FA-analogen administreres etterfulgt av 60 min. datainnsamling. Samtidig med<n>C-palmitat-administreringen kan en konstant infusjon (0,1 umol/kg/min) med<I3>C-palmitat startes og fortsettes inntil slutten av prosedyren for å merke triglyseridforekomstene. Deretter kan det tas prøver av<11>C-palmitat,<n>CC«2, og<I8>F-metabolitter ved parvis prøvetakning av ACS-blod. Det kan tas prøver av plasmainsulin og lavereliggende lag ved forhåndsinnstilte intervaller. Følgelig kan hundene studeres under hvile, enten i fastet tilstand (moderat FA-opptak og oksidering med lav lagring; n = 5), under hyperinsulinemisk euglysemisk klemme (lavt opptak og oksidering med høyere lagringsbrøk; n = 5) eller under administrering av dobutamin (10 ug/kg/min; høyt opptak og oksidering med lav lagring; n =5), samlet 15 hunder. Alle intervensjoner kan utføres rutinemessig og kan vise den nødvendige stabiliteten i miljøet i de lavereliggende lagene og hjertets arbeid for å utføre flersporingsundersøkelser.<21>'22'27Hj<e>rtevev kan også hentes ut ved bruk av prosedyrer som tidligere rapportert.<21>'<22>Etter at avbildningsprotokollen er fullført, kan brystet åpnes via et venstre toraksinnsnitt. Hjertesekken kan åpnes og hjertet eksponeres. Det lages omtrent 4-5 cm parallelle innsnitt på hver side av hoved-diagonalgrenen på venstre synkende arterie. Hjertevevet mellom innsnittene kan løftes og fryses klemt, ved bruk av aluminiumtenger nedkjølt i flytende N2og lagres ved - 80 °C.
Protokoll 2: Denne avbildningsprotokollen og intervensjonene kan være identisk med protokoll 1, unntatt at i stedet for<1>RF-FAA, kan 5-7 mCi med FTP administreres etterfulgt av 60 min. med dynamisk avbildning. Som i protokoll 1 kan<I5>0-vann og<11>C-palmitat administreres ved avbildning. Stabile isotopmålinger ved bruk av<I3>C-palmitat kan gjennomføres. Det kan også tas blodprøver av radiomerkede metabolitter og umerkede lavereliggende lag og av insulin. Hjertevev kan hentes ut ved slutten av prosedyren.
Eksempel 3
Dette eksempelet illustrerer verdien av strategien vår, hvor de første 60 min. kinetikker for 2-fluoretoksanalog med IPPA ble sammenlignet med de av<n>C-palmitat i samme dyret (FIG. 4). Avbildning av begge radiomarkørene i 60 min. Sammensatte hjerte- mikro-PET-bilder tatt fra en foret rotte undersøkt med<n>C-palmitat (Top) og en ny fettsyreanalog merket med<18>F-FAA (bunn). Bilder vises på den transaksiale aksen og representerer data hentet inn 20-30 min. etter markørinjiseringen.<I8>F-FAA-bilder viste utmerket kvalitet og høyere markøraktivitet enn<n>C-palmitat-bilder. FIG. 4 viser individuelle mikro-PET-bilder. Den øverste raden (18-13330 og 19-12011) er<n>C-palmitat-bilder og den nedre raden (18-22135 og 19-21952) er<I8>F-FAA-bilder. Økende signalintensitet representerer grønn til gul til rød (høyeste). Relativt lignende markør-kinetikker ble registrert (FIG. 5).
Eksempel 4
Dette eksempelet illustrerer blod (input) og hjerte tid-aktivitetskurver (TAC-er) (bakre og lateralt) for<n>C-palmitat (topp) og<I8>F-FAA (bunn). Hjertets TAC-er representerer gjennomsnittlig markøraktivitet hentet ut fra tre fortløpende ROI-er (FIG. 5). For visuelt å forsterke forskjellene i hjertekinetikk, ble en logaritmisk skala brukt for Y-aksen.
Begge radiomarkører viste betydelig markøropptak med rask bi-fase-utvasking, selv om noen forskjeller er registrert. For eksempel, når sammenlignet med<n>C-palmitat, viser<I8>F-FAA et tidligere platå, etterfulgt av en saktere markørfjerning (0,17±0,01 vs. 0,30±0,02, P<0,0001); og en betydelig høyere sen fjerning (0,0,0030±0,0005 vs. 0,0006±0,00013, P<0,01). Markørnedbryting var fremdeles alminnelig 60 min. etter markørinjisering i<I8>F-FAA, men ikke i<n>C-palmatat, hvor markøren økte både i blodet og hjertet, 25 min. etter markørinjisering. Disse dataene demonstrerer i forskjellige utførelser egenskaper ved disse sammensetningene og bruken deres i metodene for å vurdere hjertets FA-metabolisme.
Eksempel 5
Dette eksempelet illustrerer tilberedingen av radiomerkede fettsyreanaloger som i noen utførelser kan opptre som 1 'C-palmitat in vivo, men inneholder et positronavgivende radionuklide med en lengre halveringstid enn<11>C. Tidligere undersøkelser har vist at<123>I-IPPA viser vev-tid-aktivitetskurver (TAC-er) lignende med<n>C-palmitat. Det betyr at begge radiomarkørene viser bifase utvaskingskinetikk fra hjertet, som er representativ for oksidering (hurtig utvaskingsfase) og lagring (sakte utvaskingsfase). Den utviklede strategien innebærer derfor erstatning av<I23>I-radiomerkingen med det positronavgivende radionuklidet, fluor-18. Én strategi for gjennomføring av enI8F- merket analog av p-IPPA kan være å bytte ut jod-atomet med en [<I8>F]2-fluoretoksygruppe ([<18>F]5). Denne strategien har blitt brukt i syntesen av reseptorbaserte PET-radiomarkører og 2-fluoretoksygruppen kan ventes å være stabil med hensyn på irt vivo avfluorisering. Som vist i skjema 1 (FIG. 2), har [<I8>F]5 blitt syntetisert i høy avkastning (-85 %) og høy spesifikk aktivitet (-6.000 Ci/mmol ved slutten av syntesen). I skjema 1 er syntesetrinnene a) trimetylsilyl-diazometan, THF, heksan, 2 t; b) 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu, t-amyl-alkohol, argon, RT, 241; c) Pd/c, EtOAc, H2, 6 psi,
5 t; d) l-brom-2-fluoretan, K2C03, aceton; e) NaOH, MeOH, CHC12, vann; f) etan-1,2-diyl bis(4-metylbenzensulfonat), K2C03, CH3CN refluks 3 t.; g)
[<I8>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH, hvor K2.2.2 er 4,7,13,16,21,24-Heksaoksa-l,10-diazabisyklo[8.8.8]-heksakosan (Kryptofix 222<®>, Acros Organics N.V., Fairlawn, NJ). I noen utførelser offentliggjør oppfinnerne syntesen av «klikk»- og «revers-klikk-analoger som vist i FIG. 3.1 noen konfigurasjoner kan utbyttet av klikk-og revers-klikk-reaksjonene være i overkant av 80 % basert på start-[<I8>F]fluor.
Eksempel 6
Dette eksempelet illustrerer bruken av "klikk-kjemi"-prosedyren for merking FIG. 3). Den første strategien innebærer "tradisjonell" klikk-kjemisk reaksjon ved bruk av mellomstadiet,[I8F]2-fluor-l-azidoetan for å gi [<I8>F]9.29 Den andre tilnærmingen innebærer en «modifisert» klikk-reaksjon, hvor<I8>F-radiomerkingen kan innarbeides i et acetylenforstadium. En azido-halvdel som kreves for 1,3-dipolare syklotilleggsreaksjonen kan festes til fettsyregruppen for å gi [ 1 RF]10.
Eksempel 7
Dette eksempelet illustrerer tilberedelsen av radiomerket TG som kan innarbeides i VLDL-TG. Strategien kan innebære innarbeiding av en<I8>F-FAA i 1-posisjonen til en triglyserid. Eksemplariske strukturer av mål-TG vises i FIG. 6. Startmaterialet for syntesen av målsammensetningene kan være kommersielt tilgjengelig 1,2-dipalmitoyl-glyserol. Konvertering av 1,2-di-palmitoylglyserol til TG-analoger kan oppnås ved bruk av reaksjonssekvensen som beskrives i FIG. 7, Fig. 8 og FIG. 9. Det må bemerkes at 2-posisjon til TG er et chiralsenter og at analogene l,2-pal-[<I8>F]5,l,2-pal-[<I8>F]9 og 1,2-pal-[<I8>F]10 kan syntetiseres innledningsvis og evalueres som enantiomeriske blandinger. Et TG kan deles inn i sine (+)- og (-)-isomerer ved bruk av rutinemessige metoder, slik som chiral-HPLC.
Eksempel 8
Dette eksempelet illustrerer pakkingen av radiomerkede triglyserider. I noen konfigurasjoner kan en radiomerket TG «pakkes» for administrering ex vivo ved metoder kjent for fagfolk, f.eks. metodene beskrevet av Gormsen et. al.<20>1 noen konfigurasjoner og ved hjelp av aseptiske teknikker, kan blod (3-5 ml) og (20-30 ml) hentes ut fra henholdsvis rotte- og hunde-donorer. I noen konfigurasjoner kan lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) separeres via ultrasentrifugering (Beckham (Instruments, Palo Alto, CA). VLDL-supernatanten kan fjernes ved bruk av en modifisert Pasteur-pipette, som passeres gjennom et MilliporeR-filter (porestørrelsediameter 0,22 mm), og lagres ved 4 °C i inntil 1 uke. På bruksdagen kan<I8>F-FAA-TG innarbeides i et VLDL-kompleks ved sonikering i et vannbad ved 37 °C i 30 min. Den følgende løsningen kan igjen passeres gjennom et 0,22 nm filter før bolusinjiseringen. I noen aspekter kan representative prøver testes for å sikre apyrogenisitet og sterilitet. I noen aspekter kan ytterligere kontrolleksperimenter gjennomføres, for å vise at slike ex v/vø-merkede VLDL-TG-partikler kan være umulig å skille fra opprinnelige VLDL med hensyn til elektroforetiske egenskaper, kolesterol-til-TG-forhold, apolipoprotein B-100 (apoB-lOO)-konsentrasjoner og mobilitet på størrelseseksklusjon-HPLC. I noen konfigurasjoner kan sammenlignbare prosedyrer brukes for å tilberede<I3>C-VLDL, unntatt at VLDL isolert fra et større blodvolum (dvs. 50-60 ml) brukes for opptak av all markøren.
Eksempel 9
Dette eksempelet illustrerer bildebehandling og -analyse. I dette eksempelet kan dynamiske bilder rekonstrueres ved bruk av filtrerte ryggprojeksjoner med en 2,5 zoom på hjertet og 20-40 rammer per avbildningssesjon. Datarekonstruksjoner (filtrer oppløsning av bildene vil være 10 mm) kan utføres på et Silicon Graphics-datamaskin-system og overføres via Ethernet til en Sun Ultra 10-arbeidsstasjon for bildeanalyse med en bildeanalyseprogramvarepakke. Avbildninger av hjertet kan reformateres til ortogonale plan, hvor regionale verdier for markørkinetikk og perfusjon og metabolisme kan hentes inn. I tillegg kan antero-laterale segmentverdier for perfusjon og FA-metabolisme hentes inn og gjennomsnittsverdiene deretter beregnes for å gi verdier per hund med formål å sammenlignes med vevsmålinger av triglyserid. De regionale verdiene kan brukes til å evaluere regional variabilitet og bias i parameterberegningene.
Eksempel 10
Dette eksempelet illustrerer målinger av regional perfusjon og metabolisme.
Perfusjon. Målinger av perfusjon gjennom hjertet kan være en nødvendig del av del-modellen for måling av FA-metabolisme og beregning av Fick-målinger for bruk av lavereliggende lag. Målingene kan utføres ved bruk av godt validerte modelleringstilnærminger til 150-vannkinetikk23'30"32.
Eksempel 11
Dette eksempelet illustrerer analyse- og kinetikk-modelleringsstrategi for F-18-radiomerkede markører. I noen utførelser kan analysen av disse<I8>F-FAA-radiomarkørene følge 2 trinn: Trinn 1. Kvalitativ og semi-kvantitativ analyse av mikro-PET-bilder og kinetikk i rotter. Analysestrategiene inkluderer 1) visualisering av bildekvaliteten for å vurdere likheter/forskjeller i fordelingen av hjertemarkøren, slik som markører fordelt primært i hjertet vs. fordeling i både hjertet og blodet, 2) visualisering av likheter/forskjeller i blod- og hjerte-TAC-er, og 3) «kurve-stripping», hvor hjerte-kurver kan tilpasses multi-eksponenter for vurdering av forskjellene i generelle likheter/forskjeller i opptak og utskilling av markørforhold.
Trinn 2. Utvikling og validering av del-modeller av<I8>F-FAA PET-kinetikk i en godt kontrollert hundemodell. Et antall kvantitative metoder kan brukes til å validere PET-metabolittmarkører som brukes i denne prosessen.<21,22>'<28>ACS-data kan først brukes til
a) å identifisere blod- og hjerte-<I8>F-metabolitter, b) til å kvantifisere bidraget deres til hjertemetabolisme av<I8>F-FAA under undersøkelse og c) sammenligne disseI8F-
metabolittene med andre, slik som<n>C-palmitat-metabolitter i blodet og<13>C-palmitat-metabolitter i vev og C-VLDL i blod og vev. Basert på disse observasjonene kan for det andre en foreløpig modell utformes, implementeres og testes over et bredt spekter av metabolitt- og hjerte-arbeidstilstander som undersøkes. PET-blod (korrigert for<I8>F-metabolitter) og hjerte TAC-er kan deretter tilpasses modellen under undersøkelse, for å
vurdere modelloverføringshastigheter (kn, min-1). Ved dette punktet kan en rekke matematiske verktøy brukes til å vurdere om modellen som nyttes gir en nøyaktig representasjon av<I8>F-FFA-markørkinetikk. Disse matematiske verktøyene inkluderer grad-av-overensstemmelse-analyse for å vurdere hvor godt beregnet hjertet TAC-er passer med PET TAC-er, og parametersensitivitetsanalyser for å vurdere hvor godt endringer i markørmetabolisme kan spores ved bruk av modellparameterne. Basert på disse kriteriene kan modellen enten revideres eller aksepteres. Hvis den aksepteres, kan metabolittmålinger enten som brøkdeler beregnet fra modelloverføringsrater, eller fluktueringer (ml/g/min) beregnet av produktet av metabolittbrøkdeler og plasma FA-nivåer sammenlignes med ACS-målingene. Endelig biologisk validering av modellen kan gjennomføres ved sammenligning av modellavledede beregninger av FA-metabolisme med passende kjente standarder (f.eks.<n>C-palmitat og<I3>C-VLDL).
Eksempel 12
Dette eksempelet illustrerer kvantifisering av FA-opptak med FTP. Fordi FTP er essensielt irreversibelt bundet i vev, kan Patlak Graphical analyse gjennomføres for å beregne FA-opptak i hjertet, slik som tidligere rapportert.<17>'<18>Arterieinputfunksjonen kan korrigeres for tilstedeværelse av radiomerkede plasmametabolitter.<17>'<18>LC-verdier kan beregnes basert på forskjellene i brøkdeler opptak av FTP sammenlignet med 1 ]C-palmitat målt med Fick-metoden utført med ACS. Merk at del-modelleringstilnærming-ene som er beskrevet ovenfor også kan utforskes for å bestemme FA-opptak og at oksidering kan separeres ved bruk av denne markøren.
Eksempel 13
Adskilt fra PET-avbildning kan biofordelingsundersøkelser gjennomføres for å sikre optimale avbildningskarakteristika og for å hente inn den nødvendige informasjonen for å utføre dosimetriberegninger for radiofarmasøytika endelig beregnet for bruk på mennesker. Organer av interesse kan fjernes og radioaktiviteten kan måles i en gammateller. % I.D./organ og % I.D./g vev kan beregnes fra fallet i standardkurver for antall vs. nCi (dvs. antall/nCi radioaktivitet) for gammatelleren. Dyrene vil være bedøvet ved bruk av isofluoran som beskrevet ovenfor. Radiomarkøren (50-100 uCi for fluor-18) kan administreres via haleveneinjisering. Dyrene kan avlives med anestesioverdose ved tidspunktene 10, 30, 60 og 240 min. etter injisering av radiomarkøren.
Eksempel 14
Dette eksempelet illustrerer plasmaanalyse. I disse eksperimentene kan blodprøver hentes inn i tørre sprøyter og overføres til EDTA-belagte vakuumrør, blandes godt og lagres på is inntil klar for analyse (kortest mulig tid) som tidligere beskrevet.<33>Etter sentrifugering ved 5 °C i 5 min., 3000 rpm, kan 0,5 ml plasma overføres til glass-prøverør for uttrekk av merkede lipidfraksjoner. Uttrekksløsemidlet (IN HCl-n-heptan-isopropanol 1/10/40 v/v) vil bli tilsatt, rørene hurtigrotert, etterfulgt av tilsetting av vann/n-heptan og sentrifugering (4000 rpm, 4 min.) for å separere vannholdig fra organisk lag. Begge fasene kan måles for radioaktivitet. Prøver kan analyseres for forekomst av ikke-esterifiserte FA-er, TG-er og fosfolipider. En tilnærming kan omfatte bruken av SPE, en aminopropylbundet fase (SPE-NH2-kolonne) tilgjengelig fra en rekke kilder, blant annet Bond Elut. Arbeidet kan gjennomføres innledningsvis ved bruk av beholdere med 300-500 mg resin og plasseres på et kommersielt tilgjengelig vakuumstativ. Prøverørene på bunnen kan endres etter behov, for å samle inn de forskjellige fraksjonene, de valgte fraksjonene kan deretter fordampes og rekonstitueres til et lite volum for analyse ved HPLC som en del av valideringstrinnene, eller senere etter validering, talt direkte på en gammateller for å kvantifisere radioaktivitet.
Uttrekk av forskjellige lipidfraksjoner: Deler av det organiske laget ovenfor kan deretter passeres gjennom SPE-NH2-kolonner først behandlet med heptaner. Separeringen av TG, frie FA og fosfolipider kan utføres med sekvensiell elusjon med heptan-isopropanol (1:2 v/v) (TG og andre nøytrale lipider), 2 % eddiksyre i dietyleter (frie FA-er) og metanol (fosfolipider). Hver rekke med rør kan endres i den foreslåtte rekkefølgen. Løsemiddelsammensetningen og volumer kan optimeres basert på prøvestørrelse, resinmengde og brutto injisert radioaktivitet. SPE-NH2kan brukes til å separere de nøytrale komponentene fra første uttrekksfraksjon i TG, kolesterol, di- og mono-glyserider. HPLC-validering kan utføres med en spesialiseirngskolonne (Waters FA-analysekolonne) ved bruk av en acetonitril-THF-vann-eddiksyre løsningsblanding, for frie FA og fosfolipider. For HPLC-analysen av TG kan vi teste en C-18-analytisk kolonne ved bruk av diklormetan/acetonitril eller aceton/acetonitril med en RI- detetektor.<34>HPLC-kolonnen(e) kan optimeres for best separasjon av hver fraksjon med autentiske standarder. En kan også utforske kommersielt tilgjengelige pakker for metoder utviklet spesifikt med lipider som mål, slik som dem som tilbys i Zorbax Kit SB-C18/SB-CN/SB-fenyl 5um 4,6 x 150 mm HPLC-kolonner for betydelig reduksjon av retensjonstiden for kortlevde C-l 1-metabolitter.
Eksempel 15
Dette eksempelet illustrerer analyse av hjertevev. Disse eksperimentene kan gjennom-føres for å bestemme fordelingen av radiomerkede F A-sammensetninger og metabolittene deres i hjertevev. Metabolittanalyse kan utføres med en Folch-type uttrekks-prosedyre som beskrevet av Degrado et al.<17>Rottehjertene kan fjernes på samme tid som biofordelingsundersøkelsene beskrevet ovenfor. De kan grundig homogeniseres og sonikeres (20 s) i 7 ml kloroform/metanol (2:1) ved 0 °C. Urea (40 %, 1,75 ml) og 5 % svovelsyre (1,75 ml) kan legges til og blandingen sonikeres i ytterligere 20 sek. Etter sentrifugering i 10 min. kan vannholdige, organiske og proteinmellomfasefraksjoner separeres og telles. Den organiske fasen kan videre analyseres ved silikagel TLC for radiomerkede diglyserider, FA, TG og kolesterolester, som tidligere beskrevet.<17>Validering av resultatene oppnådd ved TLC av vevsanalysen kan også utføres ved bruk av den tidligere utviklede HPLC-metoden.
Eksempel 16
Dette eksempelet illustrerer målinger av plasma<I3>C-palmitat eller<I3>C-VLDL-beriking. For måling av 13C-palmitat eller 13C-VLDL-beriking, kan plasma separeres ved sentrifugering, varmes opp til 60 °C i >15 min. for å bryte ned lipoproteinlipaseaktivitet og lagres ved 80 °C inntil senere analyse.<I3>C-palmitatberiking kan måles via gass-kromotografmassespektroskometri (GCMS; Agilent Technologies 5973N, Santa Clara, CA) ved bruk av metylesterderivatet som tidligere beskrevet.<3513>C-VLDL-beriking kan ved separasjon først av VLDL-triglyserider fra andre lipidklasser via ultrasentrifugering bestemmes som beskrevet av Patterson et al.
Eksempel 17
Dette eksempelet illustrerer målinger av<I3>C02-beriking og innhold i blodet. I disse eksperimentene kan<I3>C02-beriking av blodet måles ved avproteinisering av 0,5 ml blod med 0,5 ml 6 N og analyse av gasstomrom ved bruk av konvensjonell isotopforhold-massespektrometri (IRMS; Finnigan MAT Delta+ XL, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). CCvinnholdet i blodet kan beregnes fra målinger av plasma pC02, pH, temperatur og hemoglobinkonsentrasjon.<37><I3>CC*2-innholdet i blodet kan deretter beregnes som produktet av<I3>CC>2-beriking og samlet C02-innhold.
Eksempel 18
Dette eksempelet illustrerer målinger av vevI3C-triglyserid og<I3>C-fosfolipidberikning og innhold: For å bestemme innarbeidingen av C fra enten C-palmitat eller C-VLDL i hjerte-TG eller fosfolipidlagre, kan frosne prøver pulveriseres under flytende N2, trekkes ut ved bruk av kloroform:metanol (2:1) og lagres ved 80 °C inntil senere analyse. En liten del av det ubehandlede lipiduttrekket kan brukes til å måle samlet triglyserid- og fosfolipidinnhold ved bruk av kommersielt tilgjengelige (L-Type triglyceride H and Phospholipids C kits, Wako Chemicals USA, Richmond, VA). Resten kan renses ved bruk av fastfaseuttrekk, og<I3>C:<I2>C-forholdet med palmitat i triglyserid- og fosfolipidfraksjonene kan bestemmes ved bruk av gasskromotografi-forbrenninger IRMS (Finnigan MAT Delta+ XL, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Det samlede<I3>C palmitatinnholdet i triglyserider eller fosfolipider kan deretter utledes ved å multiplisere vevsinnholdet (i umol/g) med den tilsvarende berikingen (markønmarkert-forhold). Disse dataene kan deretter brukes sammen med forstadium (dvs.,<I3>C-palmitat ellerI3C-VLDL)-beriking og varigheten av markørinfusjon, for å beregne den faktiske hastigheten på triglyserid- eller fosfolipidsyntese (i umol/g/min).
Eksempel 19
Dette eksempelet illustrerer målinger av lavereliggende plasmalag og insulin. I disse eksperimentene kan plasmaglukose og laktater analyseres enzymatisk ved bruk av en 2300 STAT Plus Analyzer (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH). Frie plasma-FA-nivåer kan måles ved bruk av en enzymatisk kolimetrimetode (Wako NEFA C kit, Wako Chemicals USA, Richmond, VA). Plasmainsulin kan måles ved radioimmunoanalyse (Linco Research Co., St. Charles, MO).
Eksempel 20
Dette eksempelet illustrerer avbildningsprotokoller.
Protokoll 1:1 disse eksperimentene kan alle avbildningsundersøkelser utføres på microFocus 220. Elektrokardiogram, arterieblodtrykk og blodgassverdier kan overvåkes fortløpende. En overføringsskanning kan gjennomføres til å begynne med for fotondemping. Etterfølgende overføringsskanningen kan 5-7 mCi med<I5>0-vann administreres som en intravenøs bolus, med umiddelbar oppstart av dynamisk dataopptak i 5 min. Etter nedbryting av<I5>0-vann, kan 5-7 mCi med<n>C-palmitat administreres intravenøst etterfulgt av 60 min. datainnsamling. Etter å ha tillatt nedbryting av<n>C-palmitat, kan 5-7 mCi med FA-analogen administreres etterfulgt av 60 min. datainnsamling. Samtidig med<n>C-palmitat-administreringen kan en konstant infusjon (0,1 umol/kg/min) med<I3>C-palmitat startes og fortsettes inntil slutten av undersøkelsen for å merke triglyseridforekomstene.<n>C-palmitat, nCC«2, og I8F-metabolitter kan analysers ved paret prøvetakning av ACS-blod. Det kan tas prøver av plasmainsulin og lavereliggende lag ved forhåndsinnstilte intervaller. Målet her kan være å oppnå et bredt spekter både i graden av hjertets utnytting av FA og metabolitt-utviklingen til FA-uttrekk med hensyn på lagring primært i TG, (og i en mindre grad fosfolipider og nøytrale lipider) og P-oksidering. Følgelig kan hundene studeres under hvile, enten i fastet tilstand (moderat FA-opptak og oksidering med lav lagring; n = 5), under hyperinsulinemisk euglysemisk klemme (lavt opptak og oksidering med høyere lagringsbrøk; n = 5) eller under administrering av dobutamin (10 ug/kg/min; høyt opptak og oksidering med lav lagring; n =5), samlet 15 hunder. Hjertevev kan deretter hentes ut ved bruk av prosedyrer som rapportert tidligere.<21>'<22>Etter at en avbildningsprotokoll er fullført kan brystet åpnes via et toraksinnsnitt. Hjertesekken kan åpnes og hjertet eksponeres. Det kan lages omtrent 4-5 cm parallelle innsnitt på hver side av hoved-diagonalgrenen på venstre synkende arterie. Hjertevevet mellom innsnittene kan løftes og fryses klemt, ved bruk av aluminiumtenger nedkjølt i flytende N2og lagres ved - 80 °C. Denne prosedyren kan gjøre mulig fortsatt perfusjon av vevet før frysing for å sikre stabile glykogenlagre. Dyrene kan avlives med en overdose natriumtiopental (minst 60 mg/kg) etterfulgt 1-2 minutter senere av 60 ml mettet KC1 som vil gis via det venstre arterie- eller venstre ventrikulærkateteret.
Protokoll 2: Denne avbildningsprotokollen og intervensjonene er identisk med protokoll 1, unntatt at i stedet for<I8>F-FAA, kan 5-7 mCi med FTP administreres etterfulgt av 60 min. med dynamisk avbildning. Som i protokoll 1, kan<I5>0-vann og<n>C-palmitat administreres ved avbildning. Stabile isotopmålinger ved bruk av<13>C-palmitat kan gjennomføres. Det kan også tas blodprøver av radiomerkede metabolitter og umerkede lavereliggende lag og av insulin. Hjertevev kan hentes ut ved slutten av prosedyren.
Eksempel 21
Dette eksempelet illustrerer dataanalyse.
I utviklingen av<n>C-glukose og L-3-<n>C-laktatmodellene våre ble prøvestørrelser fra 20 og 23 hunder brukt. 00 ' on For protokoll 1 kan uni-variante analyser uføres for å bestemme om Fick-deriverte verdier for hjertets opptak og målinger av hjertets utfelling (som et mål på oksidering) av<I8>F-FAA sporet med endringer i lavereliggende lag og hormonell tilgjengelighet.
Forskjeller mellom grupperte data kan sammenlignes ved bruk av analyse av variant med post-hoc Scheffé-test. Hvis så kan disse verdiene deretter korreleres med lignende målinger av<n>C-palmitat-opptak og nC02-produksjon. Sammenligning av opptaksverdier kan også bidra til å bestemme om en LC kan inkluderes i bestemmelse av hjertets FA-opptak ved bruk av<I8>F-FAA. Deretter, ved bruk av det generelle modellparadigmet beskrevet ovenfor, kan en del-modell basert på hjertekinetikken til<I8>F-FAA utvikles. Uni-variante analyser av de forskjellige modellparameterne, slik som FA-opptak, oksidering og lagring kan utføres for å avgjøre forekomst av spor med endringer i lavereliggende lag og hormonell tilgjengelighet. Tomografiske beregninger av FA-opptak og lagring ved bruk av<1>RF-FAA (som den avhengige variabelen) kan sammenlignes med PET-deriverte verdier ved bruk av<n>C-palmitat (som den uavhengige variabelen) ved bruk av standard regresjonsanalyse. Videre kan målt forhold mengde FA-lagring sammenlignes med den direkte bestemte mengden innarbeidet<I3>C-palmitat i TG og fosfolipid.
For protokoll 2 kan uni-variante analyser utføres for å bestemme om Patlak-deriverte FTP-forhold for FA-opptak spores med endringer i lavereliggende lag og hormonell tilgjengelighet. Tomografiske beregninger av opptak ved bruk av FTP (som avhengig variabel) kan sammenlignes med Fick-deriverte målinger av opptak ved bruk av 11C-palmitat (som uavhengig variabel) ved bruk av standard regresjonsanalyse. I tillegg kan LC-verdier beregnes for de 3 intervensjonene for å bestemme dets stabilitet under disse betingelsene. En lignende sammenligning kan utføres med FTP-deriverte målinger av FA-opptak med<n>C02-produksjon for å avgjøre om opptaksparameteren målt med FTP er mer indikativ for oksidering. Videre kan sammenfall mellom PET-deriverte verdier for FA-opptak (med FTP) og FA-opptak (med<I8>F-FAA, fra protokoll) med Fick-deriverte verdier ved bruk av<n>C-palmitat sammenlignes for å avgjøre om<I8>F-FAA gir mer nøyaktige målinger av FA-opptak under de undersøkte forholdene. Som tidligere nevnt kan mulige del-modelleringstilnærminger til FTP også utforskes. Verdier for FA-opptak, oksidering og, selv om usannsynlig, lagring, sammenlignes med Fick-deriverte verdier ved bruk av henholdsvis<n>C-palmitat og vevsmålinger av<B>C-palmitat.
REFERANSER
1. Chatham JC, Gao ZP, Forder JR. Impact of 1 wk of diabetes on the regulation of myocardial carbohydrate and fatty acid oxidation. Am JPhysiol. Aug. 1999, 277 (2 Pt 1): E342-351. 2. Herrero P, Peterson LR, McGill JB, Matthew S, Lesniak D, Dence C, Gropler RJ. Increased myocardial fatty acid metabolism in patients with type 1 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. Feb. 7,2006, 47 (3):598-604. 3. Augustus AS, Kako Y, Yagyu H, Goldberg IJ. Routes of FA delivery to cardiac muscle: modulation of lipoprotein lipolysis alters uptake of TG-derived FA. Am J Physiol Endocrinol Metab. Feb. 2003,284(2):E331-339. 4. Noh HL, Yamashita H, Goldberg IJ. Cardiac metabolism and mechanics are altered by genetic loss of lipoprotein triglyceride lipolysis. Cardiovasc Drugs Ther. Des. 2006,20(6):441-444. 5. Chatham JC, Des Rosiers C, Forder JR. Evidence of separate pathways for lactate uptake and release by the perfused rat heart. Am J Physiol Endocrinol Metab. Okt. 2001,281(4):E794-802. 6. Lewandowski ED. Cardiac carbon 13 magnetic resonance spectroscopy: on the horizon or over the rainbow? JNucl Cardiol. Jul.-Aug. 2002, 9(4):419-428. 7. Lewandowski ED, Kudej RK, White LT, 0'Donnell JM, Vatner SF. Mitochondrial preference for short chain fatty acid oxidation during coronary artery constriction. Circulation. Jan. 22,2002,105(3):367-372. 8. DeGrado TR, Holden JE, Ng CK, Raffel DM, Gatley SJ. Quantitative analysis of myocardial kinetics of 15-p-[iodine-125] iodophenylpentadecanoic acid. JNucl Med. Jul. 1989, 30(7):1211-1218. 9. Dormehl IC, Hugo N, Rossouw D, White A, Feinendegen LE. Planar myocardial imaging in the baboon model with iodine-123-15-(iodophenyl) pentadecanoic acid (IPPA) and iodine-123-15-(P-iodophenyl)-3-R,S-methylpentadecanoic acid (BMIPP), using time-activity curves for evaluation of metabolism. Nucl Med Biol. Okt. 1995, 22(7):837-847. 10. Eckelman WC, Babich JW. Synthesis and validation of fatty acid analogs radiolabeledby nonisotopic substitution. JNucl Cardiol. May-Jun. 2007,14 (3 Suppl):S100-109. 11. Sloof GW, Visser FC, Eenige van MJ, Comans EF, Teerlink T, Herscheid JD, Van der Vusse GJ, Knapp FF, Jr. Comparison of uptake, oxidation and lipid distribution of 17-iodoheptadecanoic acid, 15-(p-iodophenyl) pentadecanoic acid and 15-(p-iodophenyl)-3,3-dimethylpentadecanoic acid in normal canine myocardium. JNucl Med. Apr. 1993, 34(4):649-657. 12. Ambrose KR, Owen BA, Goodman MM, Knapp FF, Jr. Evaluation of the metabolism in rat hearts of two new radioiodinated 3-methyl-branched fatty acid myocardial imaging agents. Eur JNucl Med. 1987, 12(10):486-491. 13. Goodman MM, Kirsch G, Knapp FF, Jr. Synthesis and evaluation of radioiodinated terminal p-iodophenyl-substituted alpha- and beta-methyl-branched fatty acids. J Med Chem. Mar. 1984, 27(3):390-397. 14. Knapp FF, Jr., Kropp J. Iodine-123-labelled fatty acids for myocardial single-photon emission tomography: current status and future perspectives. Eur JNucl Med. Apr. 1995,22(4):361-381. 15. DeGrado TR. Synthesis of 14(R,S)-[18F]fluor-6-thia-heptadecanoic acid (FTHA).. JLabel Comp Radiopharm. 1991;29:989-995. 16. DeGrado TR, Coenen HH, Stocklin G. 14(R,S)-[18F]fluor-6-thia-heptadecanoic acid (FTHA): evaluation in mice of a new probe of myocardial utilization of long chain fatty acids. JNucl Med. Okt. 1991, 32(10):1888-1896. 17. DeGrado TR, Wang S, Holden JE, Nickles RJ, Taylor M, Stone CK. Synthesis and preliminary evaluation of (18)F-labeled 4-thia palmitate as a PET tracer of myocardial fatty acid oxidation. Nucl Med Biol. Apr. 2000, 27(3):221-231. 18. DeGrado TR, Kitapci MT, Wang S, Ying J, Lopaschuk GD. Validation of 18F-fluor-4-thia-palmitate as a PET probe for myocardial fatty acid oxidation: effects of hypoxia and composition of exogenous fatty acids. JNucl Med. Jan. 2006,47(1):173-181. 19. Shoup TM, Elmaleh DR, Bonab AA, Fischman AJ. Evaluation of trans-9-18F-fluor-3,4-Methyleneheptadecanoic acid as a PET tracer for myocardial fatty acid imaging. JNucl Med. Feb. 2005, 46(2):297-304. 20. Gormsen LC, Jensen MD, Nielsen S. Measuring VLDL-triglyceride turnover in humans using ex vivo-prepared VLDL tracer. J Lipid Res. Jan. 2006,47(1):99-106. 21. Herrero P, Kisrieva-Ware Z, Dence CS, Patterson B, Coggan AR, Han DH, Ishii Y, Eisenbeis P, Gropler RJ. PET measurements of myocardial glucose metabolism with 1-1 lC-glucose and kinetic modeling. JNucl Med. Jun. 2007, 48(6):955-964. 22. Herrero P, Dence CS, Coggan AR, Kisrieva-Ware Z, Eisenbeis P, Gropler RJ. L-3-1 lC-lactate as a PET tracer of myocardial lactate metabolism: a feasibility study. J Nucl Med. Des. 2007, 48(12):2046-2055. 23. Herrero P, Kim J, Sharp TL, Engelbach JA, Lewis JS, Gropler RJ, Welch MJ. Assessment of myocardial blood flow using 150-water and 1-llC-acetate in rats with small-animal PET. JNucl Med. Mar. 2006,47(3):477-485. 24. Sharp TL, Dence CS, Engelbach JA, Herrero P, Gropler RJ, Welch MJ. Techniques necessary for multiple tracer quantitative small-animal imaging studies. Nucl Med Biol. Nov. 2005, 32(8):875-884. 25. Shoghi Kl, Gropler RJ, Sharp T, Herrero P, Fettig N, Su Y, Mitra MS, Kovacs A, Finck BN, Welch MJ. Time course of alterations in myocardial glucose utilization in the Zucker diabetic fatty rat with correlation to gene expression of glucose transporters: a small-animal PET investigation. JNucl Med. Aug. 2008,49(8): 1320-1327. 26. Welch MJ, Lewis JS, Kim J, Sharp TL, Dence CS, Gropler RJ, Herrero P. Assessment of myocardial metabolism in diabetic rats using small-animal PET: a feasibility study. JNucl Med. Apr. 2006, 47(4):689-697. 27. Herrero P, Sharp TL, Dence C, Haraden BM, Gropler RJ. Comparison of 1-(1 l)C-glucose and (18)F-FDG for quantifying myocardial glucose use with PET. JNucl Med. Nov. 2002, 43(11): 1530-1541. 28. Herrero P, Weinheimer CJ, Dence C, Oellerich WF, Gropler RJ. Quantification of myocardial glucose utilization by PET and 1-carbon-11-glucose. J Nucl Cardiol. Jan.-Feb. 2002, 9(1):5-14. 29. Glaser M, Arstad E. "Click labeling" with 2-[18fjfluorethylazide for positron emission tomography. Bioconjug Chem. Mai-Jun. 2007, 18 (3):989-993. 30. Bergmann SR, Fox KA, Rand AL, McElvany KD, Welch MJ, Markham J, Sobel BE. Quantification of regional myocardial blood flo w in vivo with H2150. Circulation. Okt. 1984, 70(4):724-733. 31. Peterson LR, Eyster D, Davila-Roman VG, Stephens AL, Schechtman KB, Herrero P, Gropler RJ. Short-term oral estrogen replacement therapy does not augment endothelium-independent myocardial perfusion in postmenopausal women. Am Heart J. Okt. 2001,142(4):641-647. 32. Srinivasan M, Herrero P, McGill JB, Bennik J, Heere B, Lesniak D, Davila-Roman VG, Gropler RJ. The effects of plasma insulin and glucose on myocardial blood flow in patients with type 1 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. Jul. 5, 2005, 46 (l):42-48. 33. Guiducci L, Jarvisalo M, Kiss J, Nagren K, Viljanen A, Naum AG, Gastaldelli A, Savunen T, Knuuti J, Salvadori PA, Ferrannini E, Nuutila P, Iozzo P. [HC]palmitate kinetics across the splanchnic bed in arterial, portal and hepatic venous plasma during fasting and euglycemic hyperinsulinemia. Nucl Med Biol. Mai 2006, 33(4):521-528.
34. Moreda W, Perez-Camino MC. Cert A. Grasas y Aceites. 2003;54:175-179.
35. Coggan AR, Kisrieva-Ware Z, Dence CS, Eisenbeis P, Gropler RJ, Herrero P. Measurement of myocardial fatty acid esterification using [l-HC]palmitate and PET: comparison with direct measurements of myocardial triglyceride synthesis. J Nucl Med. under review. 36. Patterson BW, Mittendorfer B, Elias N, Satyanarayana R, Klein S. Use of stable isotopically labeled tracers to measure very low density lipoprotein-triglyceride turnover. JLipid Res. Feb. 2002, 43(2):223-233. 37. Douglas AR, Jones NL, Reed JW. Calculation of whole blood C02 content. JAppl Physiol. Jul. 1988,65(l):473-477.
Alle siterte referanser er herved inkludert ved referanse, hver i sin helhet som om den
var
fullstendig gjengitt i dette dokumentet. Henvisning til en referanse i dette dokumentet
skal ikke forstås som en innrømmelse av at slike tidligere mothold er relevant til patenterbarheten av gjeldende oppfinnelse.
Claims (60)
1. Fettsyreanalog eller salt derav med strukturen
hvor n er et heltall fra 10 til 24, m er et heltall fra 1 til 10, og X er et halogen.
2. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 1, hvor fettsyreanalogen er
3. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 1 eller krav 2, hvor X er et fluor.
4. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor minst ett atom er en radioisotop.
5. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor minst ett atom er en positronavgivende radioisotop.
6. En fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor X er en F.
7. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor m=2.
8. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor n=14.
9. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 1, hvor n=14, m=2 og X er I8F.
10. Fettsyreanalog eller salt derav av med en struktur valgt fra gruppen som omfatter
hvor n er et heltall fra 10 til 24, m er et heltall fra 1 til 10, og X er et halogen.
11. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 10, med struktur
12. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 10, med struktur
13. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-12, hvor X er et fluoratom.
14. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-13, hvor minst ett atom er en radioisotop.
15. Fettsyreanalog eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-13, hvor minst ett atom er en positronavgivende radionuklid.
16. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-15, hvor X er en F.
17. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-16, hvor m=2.
18. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 10-17, hvor n=14.
19. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 11, med struktur
hvor n=14 og m=2.
20. Fettsyreanalog eller salt derav ifølge krav 12, med struktur
hvor n=14 og m=2.
21.<18>F-fettsyreanalog lipoproteintriglyserid med svært lav tetthet (<I8>F-FAA-VLDL)
med strukturen
eller salt derav, hvor R er valgt fra gruppen som omfatter
og hvor n er et heltall fra 10 til 24.
22.<18>F-FAA-VLDL eller salt derav ifølge krav 21, hvor n=14.
23. Fremgangsmåte for syntetisering av Br-(CH2)n-COOCH32, omfattende kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan, THF, heksan, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
24. Fremgangsmåte for syntetisering av Br-(CH2)n-COOCH32 ifølge krav 23, hvor n=14.
25. Fremgangsmåte for syntetisering av 3, omfattende kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor n=14.
27. Fremgangsmåte for syntetisering av 4, 3 og Pd/c, EtOAc, H2, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor n=14.
29. Fremgangsmåte for syntetisering av 6, omfattende kontakt
mellom 4 og etan-l-2-diyl bis(4-
metylbenzensulfonat), K2C03, CH3CN, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, hvor n=14.
31. Fremgangsmåte for syntetisering av [<I8>F]5, omfattende kontakt 6 og [<I8>F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH,
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor n=14.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 31 eller krav 32, videre omfattende: a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2; b) med kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre,
Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; c) kontakt mellom 3 og fra Pd/c og EtOAc
for å gi 4; d) kontakt mellom 4 og etan-1-2- diyl bis(4-metylbenzensulfonat), K2CO3og CH3CN for å gi 6.
34. Fremgangsmåte for syntetisering av 5, omfattende kontakt mellom 4 og l-brom-2-fluoretan, K2CO3, aceton;
etterfulgt av NaOH, MeOH, CHCI2, vann, hvor n er et heltall fra 10 til 24, og m er et heltall fra 1 til 10.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor n=14.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 34 eller krav 35, videre omfattende a) kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2; b) med kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 og 4-benzyloksyfenylborsyre,
Pd(OAc)2, [Hp(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; c) kontakt mellom 3 og fra Pd/c og EtOAc
for å gi 4.
37. Fremgangsmåte for syntetisering av omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH3 2;
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 med 4-benzyloksyfenylborsyre, Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; og
kontakt mellom 3 og Pd/c, EtOAc,
H2for å gi 4, hvor n er et heltall fra 10 til
24.
38. Fremgangsmåte i krav 37, hvor n=14.
39. Fremgangsmåte for syntetisering av
[I8F]5, omfattende:
kontakt mellom 5 og
m[18F]KF/K2.2.2/K2C03/CH3CN, deretter NaOH
hvor n er et heltall fra 10 til 24.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, hvor n=14.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 39 eller 40, videre omfattende
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og trimetylsilyldiazometan og THF for å gi Br-(CH2)n-COOCH32;
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOCH32 med 4-benzyloksyfenylborsyre,
Pd(OAc)2, [HP(t-Bu)2Me]BF4, KOt-Bu og t-amyl-alkohol for å gi 3; og kontakt mellom 3 og Pd/c, EtOAc,
H.2 for å gi 4,
kontakt mellom 4 og l-brom-2-
fluoretan, K2CO3, aceton; etterfulgt av NaOH, MeOH, CHCI2, vann, for å gi 5.
42. Fremgangsmåte for syntetisering av
omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og
for å danne
kontakt mellom 7 og
, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, hvor n=14.
44. Fremgangsmåte for syntetisering av
omfattende:
kontakt mellom Br-(CH2)n-COOH 1 og NaN3for å danne N3(CH2)nCOOCH38;
og
kontakt mellom N3(CH2)nCOOCH38 med hvor n er et heltall fra 10 til 24.
45. Fremgangsmåte ifølge krav 44, hvor n=14.
46. Fremgangsmåte for syntetisering av 1,2-Pal-[I8F]5, omfattende: 11 i kontakt med TMS-C1
og CH2CI2for å danne 12; 12 i kontakt med NaOH og etanol for å danne 13 i kontakt med og DCC/CH2C12for å danne 14; og 14 i kontakt med TBAF, deretter Tf20/CH2C12, deretter merking, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
47. Fremgangsmåte ifølge krav 46, hvor n=14.
48. Fremgangsmåte for syntetisering av
1,2-Pal-[18F]9, omfattende:
i kontakt med
, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
49. Fremgangsmåte ifølge krav 48, hvor n=14.
50. Fremgangsmåte for syntetisering av
1,2-Pal-[<18>F]10, omfattende 16 i kontakt med
, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
51. Fremgangsmåte ifølge krav 50, hvor n=14.
52. Fremgangsmåte for bestemmelse av fettsyredistribusjon i et pattedyr, omfattende: administrering til pattedyret av radiomerkede fettsyreanaloger eller salter derav valgt fra gruppen som omfatter
og
; og underkaste pattedyret positronemisjonstomografi (PET)-skanning, hvor n er et heltall fra 10 til 24 og m er et heltall fra 1 til 10.
53. Fremgangsmåte ifølge krav 52, hvor m=2.
54. Fremgangsmåte ifølge krav 52 eller krav 53, hvor n=14.
55. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 52-54, videre omfattende analyse av bildedata av en algoritme i en digital datamaskin.
56. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 51-55, videre omfattende visning av fettsyredistribusjonen i et bilde på en datamaskinskjerm.
57. Fremgangsmåte for avbildning av fettsyretriglyseriddistribusjon i et pattedyr, omfattende: administrering til pattedyret av en radiomerket fettsyretriglyseridanalog eller et
salt derav valgt fra gruppen som omfatter positronemisjonstomografi (PET)-skanning, hvor n er et heltall fra 10 til 24.
58. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor n=14.
59. Fremgangsmåte ifølge krav 57 eller krav 58, videre omfattende: analyse av avbildningsdata av en algoritme i en digital datamaskin.
60. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 57-59, videre omfattende visning av fettsyretriglyseriddistirbusjonen i et bilde på en datamaskinskjerm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17506509P | 2009-05-04 | 2009-05-04 | |
| PCT/US2010/033579 WO2010129572A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-05-04 | Pet radiotracers for imaging fatty acid metablolism and storage |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20111663A1 true NO20111663A1 (no) | 2011-12-02 |
Family
ID=43050827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20111663A NO20111663A1 (no) | 2009-05-04 | 2011-12-02 | PET-radiomarkorer for avbildning av fettsyremetabolisme og -lagring |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120100073A1 (no) |
| EP (1) | EP2427218A4 (no) |
| JP (1) | JP2012526129A (no) |
| KR (1) | KR20120060943A (no) |
| CN (1) | CN102421454A (no) |
| AU (1) | AU2010246010A1 (no) |
| BR (1) | BRPI1014538A2 (no) |
| CA (1) | CA2760334A1 (no) |
| CL (1) | CL2011002753A1 (no) |
| CO (1) | CO6460756A2 (no) |
| CR (1) | CR20110637A (no) |
| EA (1) | EA201171355A1 (no) |
| EC (1) | ECSP11011497A (no) |
| IL (1) | IL216124A0 (no) |
| MX (1) | MX2011011743A (no) |
| NO (1) | NO20111663A1 (no) |
| SG (1) | SG175430A1 (no) |
| WO (1) | WO2010129572A2 (no) |
| ZA (1) | ZA201108053B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201021369D0 (en) | 2010-12-16 | 2011-01-26 | Ge Healthcare Ltd | Radioiodinated fatty acids |
| US10228365B2 (en) | 2012-08-20 | 2019-03-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for measuring carbohydrate metabolism ability, and composition for use in said method |
| CA2906423A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of measuring insulin resistance with fatty acid combustion, and composition used herein |
| US20160185735A1 (en) * | 2013-08-12 | 2016-06-30 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fatty acid analogs and their use |
| US10457642B2 (en) | 2015-05-04 | 2019-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | 211-astatine containing radiotherapeutics for the treatment of cancer |
| ES3009015T3 (en) | 2018-07-20 | 2025-03-25 | Astellas Pharma Inc | Fatty acid derivative labeled with positron-emitting radionuclide |
| AU2021206997A1 (en) * | 2020-01-17 | 2022-08-11 | Astellas Pharma Inc. | Fatty acid derivative labeled with positron-emitting radionuclide |
| NL2036438B1 (en) * | 2023-12-06 | 2025-06-17 | Stichting Vumc | Triglyceride analogs |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2846491A (en) * | 1955-12-13 | 1958-08-05 | Air Reduction | Reactions of sodium acetylide with alkyl halides |
| EP0136879A3 (en) * | 1983-09-30 | 1987-01-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fatty acid derivatives and processes of producing them |
| DE68901781T2 (de) * | 1988-02-03 | 1993-01-07 | Univ Washington | Enzymsubstrate auf der basis neuer fettsaeureanaloge. |
| ES2088480T3 (es) * | 1990-10-12 | 1996-08-16 | Univ Washington | Sustratos de enzimas analogos de acidos grasos sustituidos con azido. |
| US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
| US5747537A (en) * | 1995-09-05 | 1998-05-05 | Washington University | Method of inhibiting parasitic activity |
| DE69636881T2 (de) * | 1995-12-01 | 2007-09-20 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc., Cambridge | Stereoisomere von fettsäureanalogen zur diagnostischen bildgebung |
| US7514452B2 (en) * | 2002-02-01 | 2009-04-07 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd | 2-furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU2004232297B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-11-04 | The General Hospital Corporation | Method for monitoring blood flow and metabolic uptake in tissue with radiolabeled alkanoic acid |
| CA2538520C (en) * | 2003-07-24 | 2015-02-10 | The Queen's Medical Center | Preparation and use of alkylating agents |
| JP4455413B2 (ja) * | 2004-06-11 | 2010-04-21 | キヤノン株式会社 | ビニル基、エステル基、カルボキシル基並びにスルホン酸基を有するポリヒドロキシアルカン酸並びにその製造方法 |
-
2010
- 2010-05-04 US US13/319,001 patent/US20120100073A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-04 CA CA2760334A patent/CA2760334A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-04 JP JP2012509908A patent/JP2012526129A/ja active Pending
- 2010-05-04 CN CN201080020060XA patent/CN102421454A/zh active Pending
- 2010-05-04 WO PCT/US2010/033579 patent/WO2010129572A2/en not_active Ceased
- 2010-05-04 MX MX2011011743A patent/MX2011011743A/es unknown
- 2010-05-04 BR BRPI1014538A patent/BRPI1014538A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-04 EA EA201171355A patent/EA201171355A1/ru unknown
- 2010-05-04 EP EP10772712.5A patent/EP2427218A4/en not_active Withdrawn
- 2010-05-04 AU AU2010246010A patent/AU2010246010A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-04 KR KR1020117028765A patent/KR20120060943A/ko not_active Withdrawn
- 2010-05-04 SG SG2011080314A patent/SG175430A1/en unknown
-
2011
- 2011-11-02 ZA ZA2011/08053A patent/ZA201108053B/en unknown
- 2011-11-03 IL IL216124A patent/IL216124A0/en unknown
- 2011-11-04 CL CL2011002753A patent/CL2011002753A1/es unknown
- 2011-11-11 CO CO11154118A patent/CO6460756A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-29 CR CR20110637A patent/CR20110637A/es unknown
- 2011-12-01 EC ECSP11011497 patent/ECSP11011497A/es unknown
- 2011-12-02 NO NO20111663A patent/NO20111663A1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010129572A2 (en) | 2010-11-11 |
| JP2012526129A (ja) | 2012-10-25 |
| WO2010129572A3 (en) | 2010-12-29 |
| KR20120060943A (ko) | 2012-06-12 |
| CN102421454A (zh) | 2012-04-18 |
| EA201171355A1 (ru) | 2012-05-30 |
| ECSP11011497A (es) | 2012-03-30 |
| US20120100073A1 (en) | 2012-04-26 |
| EP2427218A2 (en) | 2012-03-14 |
| CR20110637A (es) | 2012-02-09 |
| BRPI1014538A2 (pt) | 2016-04-05 |
| EP2427218A4 (en) | 2014-06-18 |
| CO6460756A2 (es) | 2012-06-15 |
| AU2010246010A1 (en) | 2011-11-17 |
| IL216124A0 (en) | 2012-01-31 |
| MX2011011743A (es) | 2011-11-29 |
| SG175430A1 (en) | 2011-12-29 |
| CL2011002753A1 (es) | 2012-07-13 |
| CA2760334A1 (en) | 2010-11-11 |
| ZA201108053B (en) | 2012-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20111663A1 (no) | PET-radiomarkorer for avbildning av fettsyremetabolisme og -lagring | |
| TWI664169B (zh) | 用於合成造影劑及其中間體之方法及裝置 | |
| Kiesewetter et al. | Evaluation of an [18F] AlF-NOTA analog of exendin-4 for imaging of GLP-1 receptor in insulinoma | |
| DeGrado et al. | Synthesis and preliminary evaluation of 18F-labeled 4-thia palmitate as a PET tracer of myocardial fatty acid oxidation | |
| US10259781B2 (en) | Imaging agents | |
| EP2424573B1 (en) | Labeled molecular imaging agents, methods of making and methods of use | |
| Lipowska et al. | Re (CO) 3 ([18F] FEDA), a novel 18F PET renal tracer: radiosynthesis and preclinical evaluation | |
| Wiesel et al. | The transport of tyrosine into the human brain as determined with L-[1-11C] tyrosine and PET | |
| Mahy et al. | Comparative pharmacokinetics, biodistribution, metabolism and hypoxia-dependent uptake of [18F]-EF3 and [18F]-MISO in rodent tumor models | |
| Kim et al. | Reinvestigation of the synthesis and evaluation of [N-methyl-11C] vorozole, a radiotracer targeting cytochrome P450 aromatase | |
| Cai et al. | Synthesis and preliminary evaluation of an 18F-labeled oleic acid analog for PET imaging of fatty acid uptake and metabolism | |
| Studenov et al. | Synthesis and properties of 18F-labeled potential myocardial blood flow tracers | |
| EP3216796A1 (en) | Phosphonium compound and production method therefor | |
| Jacobson et al. | Rat imaging and in vivo stability studies using [11C]-dimethyl-diphenyl ammonium, a candidate agent for PET-myocardial perfusion imaging | |
| Machulla et al. | Radioiodinated fatty acids for cardiological diagnosis | |
| Koudih et al. | Radiolabelling of 1, 4-disubstituted 3-[18 F] fluoropiperidines and its application to new radiotracers for NR2B NMDA receptor visualization | |
| HK1164139A (en) | Pet radiotracers for imaging fatty acid metablolism and storage | |
| CN105523977A (zh) | [11C]-ω-巯甲基脂肪酸的制备方法与应用 | |
| Li et al. | Deuterated [18F] fluoroethyl tropane analogs as dopamine transporter probes: Synthesis and biological evaluation | |
| JP2012509887A (ja) | イメージングリガンド | |
| Qiao et al. | Synthesis and evaluation of novel F-18 labeled fluoroarylvaline derivatives: Potential PET imaging agents for tumor detection | |
| Gheysens et al. | Preclinical evaluation of carbon-11 and fluorine-18 sulfonamide derivatives for in vivo radiolabeling of erythrocytes | |
| Lakshmi et al. | (R)-N-Methyl-3-(3-125I-pyridin-2-yloxy)-3-phenylpropan-1-amine: a novel probe for norepinephrine transporters | |
| Marjamäki et al. | Comparison of 2β-carbomethoxy-3β-(4-[18F] fluorophenyl) tropane and N-(3-[18F] fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl) nortropane, Tracers for imaging dopamine transporter in rat | |
| WO2021188592A1 (en) | Radionuclide tracers of 1-amino-3,4-difluorocyclopentane-1-carboxylic acid, derivatives, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |