[go: up one dir, main page]

NO179284B - Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol Download PDF

Info

Publication number
NO179284B
NO179284B NO923637A NO923637A NO179284B NO 179284 B NO179284 B NO 179284B NO 923637 A NO923637 A NO 923637A NO 923637 A NO923637 A NO 923637A NO 179284 B NO179284 B NO 179284B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
amine
reaction
iii
Prior art date
Application number
NO923637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923637D0 (no
NO179284C (no
NO923637L (no
Inventor
Cynthia A Maryanoff
Lorraine Scott
Kirk L Sorgi
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of NO923637D0 publication Critical patent/NO923637D0/no
Publication of NO923637L publication Critical patent/NO923637L/no
Publication of NO179284B publication Critical patent/NO179284B/no
Publication of NO179284C publication Critical patent/NO179284C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatestere av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)-B-D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl )metanol . Fremgangsmåten innebærer spesielt en totrinnsmetode som i første trinn innbefatter omsetning av en alkohol med sulfurylklorid i nærvær av en tertiær eller heterocyklisk aminbase i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av toluen, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, og i det andre trinnet omsetning av det resulterende mellomproduktet med et amin i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av toluen, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran og lavere alkanol.
Sulfamater med formelen:
hvor X er 0 eller CH2 og , R2 , R3, R4 og R5 er som definert i det nedenstående, er kjente forbindelser som har blitt funnet å utvise antikonvulserende aktivitet og således er nyttige i behandlingen av tilstander slik som epilepsi. Disse forbindelsene er beskrevet i US patenter 4.582.916 og 4.513.006, som også beskriver fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser.
Et reaksjonsskjema som er angitt i de ovennevnte patentene dekker omsetningen av en alkohol av formelen RCHgOH med et klorsulfamat av formelen CISO2NH2 eller C1S02NER1 i nærvær av en base slik som kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid (NaH) ved en temperatur fra -20 til 25<0>C og i et oppløsningsmiddel slik som toluen, tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid (DMF) hvor R er en gruppe med formelen:
Denne fremgangsmåten har to større ulemper. En ulempe er at den nødvendiggjør en kombinasjon av NaH og DMF som har en ukontrollerbar eksoterm og derfor er potensielt eksplosiv, se J. Buckley et al, Chemical & Engineering News, 12 juli 1982, side 5; og G. Déwail, Chemical & Engineering News, 13 september, 1982. En annen ulempe er at fremgangsmåten også anvender sterkt toksisk og korroderende klorsulfonylisocyanat (CSI) for å fremstille det kommersielt utilgjengelige sulfamylklorid (CISO2NH2). Nevnte CSI er ikke bare vanskelig å arbeide med på grunn av dets toksisitet og korroderbarhet, men er også tilgjengelig kun fra en kommersiell leverandør
En annen kjent fremgangsmåte som er beskrevet i ovennevnte US patent 4.513.006 for fremstilling av forbindelsene av formel I omfatter omsetning av en alkohol av formel RCH2OH med sulfurylklorid av formelen SO2CI2 i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin ved en temperatur fra -40 til 25°C i et dietyleter- eller metylenklorid-oppløsningsmiddel for fremstilling av et klorsulfat av formelen RCH2OSO2CI. Klorsulfatet av RCH2OSO2CI kan deretter omsettes med et amin av formelen R^NH2 ved en temperatur fra -40 til 25° C i et metylenklorid- eller acetonitriloppløsningsmiddel for fremstilling av forbindelsen av formel I. Denne fremgangsmåten (som benytter dietyleter-, metylenklorid- og aceto-nitriloppløsningsmidler) gir relativt lave utbytter av det ønskede sluttproduktet av formel I sammenlignet med foreliggende fremgangsmåte.
Den sluttelige fremgangsmåte som er beskrevet i de to patentene omfatter omsetning av klorsulfatet av formel RCH2OSO2CI dannet som beskrevet ovenfor, med et metallazid slik som natriumazid i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid eller acetonitril til oppnåelse av et azido-sulfat av formelen RCH2OSO2N3. Azidosulfatet reduseres deretter til en forbindelse av formel I hvor R^ er hydrogen, ved katalytisk hydrogenering. Ulempen med denne fremgangsmåten er at eksplosjoner kan forekomme ved håndtering av azidforbindelsene. Fremgangsmåten omfatter også en ytterligere kjemisk omdannelse som innebærer reduksjon av azidet til NB^-gruppen.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny og forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, som benytter lett tilgjengelige materialer, kan utføres under trygge betingelser og ved relativt høye utbytter. Fordelene ved foreliggende oppfinnelse er beskrevet delvis i det nedenstående og vil delvis være åpenbare ut fra foreliggende beskrivelse og fra sammenligning med de tidligere kjente fremgangsmåter som beskrevet i eksempeldelen i det nedenstående.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en ny fremgangsmåte for syntetisering av sulfamater av formelen:
hvor X er CH2 eller oksygen;
R-^ er hydrogen eller C^- C^ alkyl; og
R2, R3, R4 og R5 er uavhengig hydrogen eller alkyl, og, når X er oksygen så kan en hvilken som helst av R2 og R3, eller R4 og R5 sammen være en metylendioksygruppe av formelen:
hvor Rfc og R7 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller er alkyl og sammenføyet til dannelse av en cyklopentyl- eller cykloheksylring, forutsatt at R5 og R7 ikke begge kan være H samtidig, og denne fremgangsmåten er
kjennetegnet ved at man i et første trinn omsetter en alkohol av formelen RCHgOH hvor R er en gruppe av formelen:
med sulfurylklorid i nærvær av en hase valgt blant pyridin, derivater av pyridin eller trietylamin i et oppløsningsmiddel valgt fra toluen, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, til dannelse av en forbindelse av formel (III): RCHgOSC^Cl; og i et annet trinn omsetter forbindelsen med formel (III) med et amin av formelen R^NI^ i et oppløsningsmiddel valgt fra toluen, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran og lavere alkanol til dannelse av sulfamatet av formel I, hvoretter den således oppnådde forbindelse av formel I eventuelt omkrystalliseres.
Det skal i det følgende henvises til særlig foretrukne utførelser av oppfinnelsen. Eksempler på foretrukne utfør-elser er illustrert i den nedenstående eksempeldel.
Foreliggende nye fremgangsmåte er ifølge sakens natur mye sikrere enn den tidligere kjente fremgangsmåten som benytter den potensielt eksplosive kombinasjon av NaH/DMF. Den benytter også sulfurylklorid og ammoniakk i steden for det sterkt toksiske og korroderende klorsulfonylisocyanat (CSI). Videre er sulfurylklorid mere kommersielt tilgjengelig og mye billigere enn CSI. Fremgangsmåten resulterer dessuten i relativt høye utbytter fra 85 til 97 % sammenlignet med den tidligere kjente fremgangsmåten som har utbytter i området fra 1 til 60 #. Den åpenbare grunn for de høye utbyttene er de spesielt valgte oppløsningsmidlene som benyttes i hvert trinn i reaksjonssekvensen. Kombinasjonen av bruken av billig og lett tilgjengelig sulfurylklorid og de høyere utbyttene resulterer 1 en mye mer økonomisk og/eller sikrere fremgangsmåte sammenlignet med de tidligere kjente fremgangsmåtene.
R-L er spesielt hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl og isopropyl. Ålkylgrupper for R£, R3, R4, R5, Rf, og R7 har 1-3 karbonatomer og innbefatter metyl, etyl, isopropyl og n-propyl. Alkyl innbefatter i foreliggende sammenheng rette og forgrenede ålkylgrupper.
Denne fremgangsmåten er særlig nyttig for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X er oksygen og både R£ og R3, og R4 og R5 sammen er metylendioksygrupper av formel IV, hvor Rf, og R7 begge er alkyl.
Fremgangsmåten omfatter omsetning av en alkohol av formelen RCHgOH med sulfurylklorid av formelen SO2CI2 i nærvær av en base valgt blant pyridin, pyridinderivater eller trietylamin, fortrinnsvis pyridin ved en temperatur fra -78 til 40°C, mer foretrukket ved en temperatur fra 0 til 40° C i et oppløs-ningsmiddel slik som toluen, t-butylmetyleter (TBME), eller tetrahydrofuran (THF), fortrinnsvis toluen, for fremstilling av et klorsulfat av formelen III, det vil si RCItøOSOgCl, hvor R er en gruppe av formelen:
Klorsulfatet av formel III RCB^OSOgCl omsettes deretter med et amin av formelen R-^NB^ ved en temperatur fra -50 til 50°C, mer foretrukket fra 15 til 20°C i et oppløsningsmiddel slik som THF, TBME, toluen, metanol eller etanol, fortrinnsvis THF, for fremstilling av en forbindelse av formel I.
Reaksjonen med aminet med formel R^NHg kan utføres under anvendelse av en passende aminkilde, fortrinnsvis ammoniakkgass, (R^=H) fra en ammoniakkgassutviklingskilde slik som vandig eller vannfri ammoniakk under trykk fra atmosfæretrykk til 344,8 kPa, mer foretrukket fra 137,9 til 206,9 kPa, eller aminet kan bobles inn i reaksjonsoppløsningen. Reaksjonen kan også utføres ved anvendelse av en formettet opp-løsning av ammoniakk i THF.
For oppnåelse av et renere produkt kan forbindelsen av formel I omkrystalliseres ved hjelp av konvensjonelle teknikker slik som fra etanol/vann eller etylacetat/heksan.
Utgangsmaterialene av formel RCHgOH kan oppnås kommersielt fra Aldrich Chemical Corporation eller syntetiseres ved hjelp av velkjente teknikker. Utgangsmaterialene av formel RCH2OH, hvor R2, R3, R4 og R5 er metylendioksygrupper av formel IV, kan for eksempel oppnås ved fremgangsmåten til R.F. Brady i "Carbohydrate Research", vol. 15, s. 35-40, (1970) eller ved omsetning av trimetylsilylenoleter av et R^CORy-keton eller-aldehyd med fruktose ved en temperatur på ca 25 °C i et oppløsningsmiddel slik som et alkylhalogenid, for eksempel metylenklorid, i nærvær av en protisk syre slik som saltsyre eller en Lewis-syre slik som sinkklorid. Trimetylsilylenol-eterreaksjonen er beskrevet av G.L. Larson et al i J. Org. Chem. vol 38, No. 22, s. 3935 (1973).
En særlig foretrukket fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter omsetning av en forbindelse av formelen: med sulfurylklorid av formelen SC^Clg i nærvær av en aminbase slik som pyridin og i toluen ved en temperatur fra ca 0 til 40°C og et trykk omkring atmosfæretrykk for fremstilling av en forbindelse av formelen: Forbindelsen av formel VI omsettes deretter med ammoniakk ved et trykk på ca 206,9 kPa i THF ved en temperatur fra 15 til 20°C for dannelse av forbindelsen av formelen:
Den samme fremgangsmåten kan benyttes for fremstilling av den L-fruktopyranoseavledete enantiomeren i steden for D-fruktopyranoseenantiomeren av formel VII ved anvendelse av L-enantiomer-utgangsmaterialet i steden for D-enantiomer-utgangsmateriale av formel V.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved hjelp av eksempler.
EKSEMPLER
Eksemplene 1 og 2 viser fremstilling av mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 3-5 og 14 er eksempler på fremstilling av de ønskede sluttproduktene ved foreliggende totrinns-fremgangsmåte. Eksemplene 6-13 er sammenligningseksempler fra den tidligere kjente teknikk. Tabell 1 sammenligner utbyttene fra de tidligere kjente fremgangsmåtene i eksemplene 6-10 med utbyttene fra foreliggende to-trinnsfremgangsmåte (eksemplene 3-5) for fremstiling av forbindelsen av formel VII.
Tabell 2 sammenligner utbyttene fra foreliggende fremgangsmåte (eksempel 14) med utbyttene fra tidligere kjente fremgangsmåter (eksempler 11-13) for fremstilling av (1-metylcykloheksyl)metansulfamat. Som det fremgår fra tabellene 1 og 2 resulterer foreliggende fremgangsmåte i utbytter av sluttprodukt som er mye større enn utbyttene fra de tidligere kjente fremgangsmåter, og overlegen renhet for sluttproduktet .
EKSEMPEL 1 Fremstilling av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)-p-D-fruktopyranose
Aceton (144,0 1, 113,0 kg, 1946 mol) ble avkjølt under nitrogen til 0-10'C. Konsentrert svovelsyre (7,2 1, 13,2 kg, 135,6 mol) ble under omrøring tilsatt gradvis (ca 0,5 timer) slik at temperaturen ikke overskred 20°C (kappetemperatur ved
-15°C). Utvendig avkjøling ble stoppet og D-fruktose (12,0 kg, 66,6 mol) ble tilsatt gradvis (i 2,0 kg porsjoner) i løpet av 2 timer mens temperaturen ble holdt mellom 8 og 15°C. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2-3 timer etter at all fruktosen var oppløst. Oppløsningen ble deretter avkjølt til 5°C og 50 % natriumhydroksyd (24,0 kg, 297,6 mol) ble tilsatt ved en hastighet slik at oppløs-ningens temperatur ble holdt under 20° C (tilsetningen var fullført i løpet av 1 time med en kappetemperatur på -15°C). Den resulterende oppslemming ble sentrifugert for å fjerne det utfelte saltet (natriumsulfat). Oppløsningsmiddel ble fjernet fra filtratet ved vakuumdestillasjon og den rester-
ende oljen ble lagret ved romtemperatur. Det halvfaste reaksjonsproduktet ble oppløst i t-butylmetyleter (48,8 kg, 66,4 1). Oppløsningen ble vasket med destillert vann (2 x 9,0 1) og konsentrert til oppnåelse av en olje. Oljen ble oppløst i heksan (24,0 1 )/isopropanol (3,5 1) med gradvis oppvarming til 60°C. Produktet krystalliserte under avkjøling. Det faste stoffet ble oppsamlet under sentrifugering og tørket i en vakuumovn ved 38° C i 8,0 timer hvilket ga 10,8 kg (62,4 % utbytte, 100,8 % renhet ved GLC) av et hvitt faststoff, smp 95-96° C.
EKSEMPEL 2 Fremstilling av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden )-e-D-fruktopyranosesulfonylklorid (klorsulfat)
En oppløsning av sulfurylklorid (486,9 g, 3,60 mol) og toluen (4,0 1) ble avkjølt til -10°C. En oppløsning av alkoholen i eksempel 1 (782,4 g, 3,00 mol) og pyridin (285,3 g, 3,60 mol) i toluen (4,0 1) ble tilsatt til den avkjølte sulfurylklorid-oppløsningen. Tilsetningshastigheten ble regulert slik at reaksjonstemperaturen ble holdt mellom -10 og 5°C (tok 1,5 timer). Et hvitt fast stoff ble umiddelbart utfelt fra reaksjonsblandingen. Etter at tilsetningen var fullført ble avkjølingsbadet fjernet og blandingen omrørt i 2,0 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med destillert vann (4,0 1) og de resulterende lagene separert. Det organiske laget ble deretter vasket i rekkefølge med en 10 % sitronsyreoppløsning (2,6 1), destillert vann (2,6 1), en mettet natriumbikarbo-natoppløsning (2,6 1) og en mettet natriumkloridoppløsning (2,6 1). Fjerning av oppløsningsmidlet ved vakuumdestillasjon (i et 45°C bad ved <5 mm) ga klorsulfat (1101 g, 102,2 %) som en nesten fargeløs olje. Produktet ble funnet å være 98,3 % rent (vekt-# ved GLC) hvilket ga et korrigert utbytte på 100,5 %.
EKSEMPEL 3 Fremstilling av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)-g<->D-fruktopyranosesulfamat (ammonolyse ved 206,9 kPa)
Klorsulfat (1076,4 g, 3,0 mol) i eksempel 2 i tetrahydrofuran (8,0 1) ble tilsatt til en 12,0 1 rustfri stålautoklav. Autoklaven ble deretter satt under trykk med vannfri ammoniakk til 206,9 kPa og omrørt (400 omdr./min) ved omgivelsestemperatur i 24,0 timer. En svak eksoterm ble observert etter 2,0 timer (45-48°C). Autoklaven ble trykkavlastet ved lufting til omgivelsene. Den lyse gule oppløs-ningen som inneholdt et hvit granulært faststoff, ble filtrert og filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran (400 ml). Tetrahydrofuranen ble fjernet i vakuum (50°C, husvakuum) hvilket ga produktet som en lysegul olje (1110,0 g, 109,0 %). Oljen ble oppslemmet i n-heksan (2,1 1) og oppvarmet på et dampbad i 0,5 timer. Oljen endret seg til en hvit pasta og forandret seg deretter til krystaller. Etter avkjøling til romtemperatur ble tittelforbindelsen oppsamlet ved filtrering og lufttørket i 24,0 timer (995,1 g, 93,8 % utbytte og 99,7 % renhet ved GLC hvilket ga et korrigert utbytte på 93,5 #).
En prøve (900 g) ble omkrystallisert fra 95 £ etanol (900 ml) ved tilsetning av destillert vann (1800 ml) og pH-verdien justert til 8-8,5 ved tilsetning av 50 % NaOH (3,5 ml). Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og luft-tørket (72,0 timer) hvilket ga tittelforbindelsen (828,0 g, 92,0 % isolert utbytte, 100,1 % renhet ved GLC) som et hvit fast stoff, smp 123-124°C.
EKSEMPEL 4 Fremstilling av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)-p<->D-fruktopyranosesulfamat (ammonolyse ved bobling av ammoniakkgass)
I en 500 ml firehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en omrøringsanordning ovenfra, bobleanordning, termometer og innløpsrør, ble det anbragt 19,90 g (0,0556 ml) av klorsulfatet i eksempel 2 som ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Vannfri ammoniakk hie boblet inn i oppløsningen ved romtemperatur i ca 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne bunnfallet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Oljen ble oppslemmet i heksan (50 ml) med oppvarming på et dampbad inntil den ble pastaaktig hvit. Oljen krystalliserte under omrøring ved avkjøling til romtemperatur. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter filtrert, vasket med heksan og lufttørket hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (17,11 g, 96,2 % ren ved GLC, 87,2 <$ > utbytte).
EKSEMPEL 5 Fremstilling av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)-g<->D-fruktopyranosesulfamat (metningsammonolyse)
Vannfri ammoniakk ble tilsatt til 490 kg THF inntil et trykk på 151,7 kPa ble oppnådd. Under opprettholdelse av et trykk på 151,7 kPa ble en oppløsning av klorsulfatet (303 kg, 845 mol) fremstilt som i eksempel 2 og oppløst i 415 kg THF, pumpet inn i den på forhånd mettede N^/THF-oppløsningen i løpet av en 2 timers periode mens det ble holdt en indre temperatur på 15-20°C. Etter 3 timer ble overskuddet av ammoniakk utluftet og reaksjonsblandingen filtrert. THF-oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en sirup, fortynnet med isopropanol (185 kg) og på nytt konsentrert. Den resulterende resten ble oppløst i en oppløsning av isopropanol (150 kg) og lett bensin (370 kg) inneholdene 8,0 kg aktivert trekull og oppvarmet til 80°C i 30 min. Den varme oppløsningen ble filtrert for å fjerne trekull og avkjølt. Etter avkjøling til 0-5°C ble tittelforbindelsen oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 45°C (239 kg, 83,3 % utbytte).
EKSEMPEL 6 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av 2,3:4 , 5 -b i s-0-(1-metyletyldien)-3-D-fruktopyra-nosesulfamat
En oppløsning av alkoholen i eksempel 1 (15,0 g, 0,0576 mol) og pyridin (15 ml, 0,18 mol) i metylenklorid (60 ml) ble under nitrogen avkjølt til -40°C i et tørris/isopropanol-bad. En oppløsning av sulfurylklorid (16,0 g, 0,118 mol) i metylenklorid (10 ml) ble gradvis (ca 50 min) tilsatt under omrøring slik at temperaturen ikke overskred -25°C. Isbadet ble fjernet så snart tilsetningen var fullført og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. I løpet av denne tiden ble det lyse gule bunnfallet et klumpete, brunt fast stoff. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum hvilket ga en kleberlig, brun rest. Resten ble oppløst i 100 ml metylenklorid og vannfri ammoniakk ble boblet gjennom blandingen natten over ved omgivelsestemperatur. Den mørke reaksjonsblandingen ble konsntrert i vakuum til oppnåelse av 47,7 g av tittelforbindelsen som en sort rest. Råproduktet ble ved GLC funnet å være 15,10 % rent hvilket betyr et korrigert utbytte på 36,83 %.
EKSEMPEL 7 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av 2,3:4 , 5 -b i s-0-(1-metyletyldien)-p-D-fruktopyra-nosesulfamat
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 6 med unntakelse for at acetonitril ble benyttet i steden for metylenklorid. Tittelforbindelsen ble isolert som en sort rest (45,77 g). Råproduktet ble ved GLC funnet å være 25,8 % rent hvilket gir et korrigert utbytte på 60,40 $.
EKSEMPEL 8 (Sammenl igningseksempel) Fremstilling av 2,3:4 , 5-bis-0-(1-metyletyldien)-e-D-fruktopyra-nosesulfamat
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 6 med unntakelse for at eter ble benyttet i steden for metylenklorid i det første trinnet. Tittelforbindelsen ble isolert som en sort rest (42,84 g). Råproduktet ble ved GLC funnet å være 14,8 % rent hvilket gir et korrigert utbytte på 32,43 ia.
EKSEMPEL 9 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av 2,3:4, 5-bi s-0-(1-metyletyldien)-P-D-fruktopyra-nosesulfamat
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 6 med unntakelse for at eter ble benyttet i steden for oppløsnings-middel 1 (metylenklorid) og acetonitril ble benyttet i steden for metylenklorid for oppløsningsmiddel 2 (se tabell 1). Ved opparbeidelse ble det oppnådd en sort rest (43,82 g). Råproduktet ble ved GLC funnet å være 18,70 # rent hvilket gir et korrigert utbytte på 41,91 io.
TCKSEMPEL 10 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av 2,3:4 , 5-bis-0-(1-metyletyldien)-e-D-fruktopyra-nosesulfamat
Reaksjonen ble utført som i eksempel 8 med unntakelse for at klorsulfat/metylenklorid-oppløsningen ble anbragt i en pæreformet trykkflaske og avkjølt i et tørris/isopropanol-bad. Vannfri ammoniakk ble boblet gjennom blandingen i ca 30 min, deretter ble flasken godt korket og fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur natten over. Flasken ble avkjølt før den ble åpnet og blandinge ble konsentrert i vakuum hvilket ga 38,51 g av tittelforbindelsen som en brun tjære. Råproduktet ble ved GLC funnet å være kun 0,55 # rent hvilket gir et korrigert utbytte på 1,08 io.
EKSEMPEL 11 (Sammenligningseksempe1) Fremstilling av (1-metylcykloheksyl)metansulfamat
En oppløsning av (1-metylcykloheksyl)metanol (7,4 g, 0,057 mol) og pyridin (15 ml, 0,179 mol) i metylenklorid (100 ml) ble under nitrogen avkjølt til -10°C i et is/metanol-bad. En oppløsning av sulfurylklorid (16,0 g, 0,118 mol) i metylenklorid (20 ml) ble gradvis (ca 1,0 time) tilsatt under omrøring slik at temperaturen ikke overskred -5"C. Isbadet ble fjernet og den lysegule oppløsningen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur i løpet av en 2,0 timers periode. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum og det resulterende gule, slamaktige materialet ble oppslemmet i acetonitril (140 ml). Vannfri ammoniakk ble boblet gjennom blandingen i 4,0 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med frisk acetonitril og konsentrert i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (7,12 g) som en mørk olje. Råproduktet ble ved GLC funnet å være kun 2,24 % rent hvilket gir et korrigert utbytte på 1,34 %>.
EKSEMPEL 12 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av (1-metylcykloheksyl)metansulfamat
Reaksjonen ble utført som i eksempel 11 med unntakelse for at dietyleter ble benyttet i steden for metylenklorid som oppløsningsmiddel 1 (se tabell 2). Intet produkt ble isolert basert på GLC-analyse.
EKSEMPEL 13 (Sammenligningseksempel) Fremstilling av (1-metylcykloheksyl)metansulfamat
Reaksjonen ble utført som den i eksempel 11 med unntakelse for at metylenklorid ble benyttet i steden for acetonitril som oppløsningsmiddel 2 (se tabell 2). Et produkt (9,85 g) ble isolert som en mørk olje. Råproduktet ble ved GLC funnet å være 29,1 % rent hvilket gir et korrigert utbytte på 23,97
EKSEMPEL 14 Fremstilling av (,1-metylcykloheksyl )metansul-famat
Sulfurylklorid (18,67 g, 0,138 mol) i toluen (150 ml) ble under argon avkjølt til -50°C i et tørris/aceton-bad. En oppløsning av 1-metyl-cykloheksanmetanol (14,74 g, 0,115 mol) og pyridin (10,94 g, 0,138 mol) i toluen (150 ml) ble gradvis (ca 40-50 min) tilsatt under omrøring slik at temperaturen ikke overskred -45°C. Isbadet ble fjernet så snart tilsetningen var fullført. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble vann (300 ml) tilsatt og lagene separert. Det organiske laget ble vasket med 10 % sitronsyre (2 x 60 ml ), vann (2 x 100 ml), mettet natriumbikarbonat (1 x 100 ml) og mettet natriumklorid (1 x 200 ml), deretter tørket over fast natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum hvilket ga klorsulfatet (23,53 g, 90,6 % utbytte) som en brunaktig gul olje. Oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (300 ml) og oppløsningen tilsatt til en 1,0 1 autoklav (med glassforing). Autoklaven ble satt under trykk med vannfri ammoniakk til 193,1 kPa og omrørt (290 omdr./min) ved omgivelsestemperatur i 16 timer. En svak eksoterm ble observert etter 1,0 time (22-35°C). Autoklaven ble trykkavlastet ved utlufting til omgivelsene. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum hvilket ga 20,41 g av tittelforbindelsen som en gul olje. Produktet ble ved GLC funnet å være 95,0 % rent hvilket gir et korrigert utbytte på 81,33 %.
En sammenligning av eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse (eks. 3-5 og 14) mot sammenligningseksemplene ifølge den tidligere teknikk (eks. 6-13) i tabellene 1 og 2 viser fordelene ved bruk av de spesielt utvalgte oppløsningsmidlene i foreliggende fremgangsmåte til oppnåelse av overraskende overlegne resultater i forhold til de tidligere kjente fremgangsmåter. En direkte sammenligning av eks. 4 ifølge oppfinnelsen under anvendelse av oppfinnelsens foretrukne oppløsningsmidler, for eksempel toluen og THF, mot sammen-1igningseksemplene 6-9 i tabell 1, viser en utbytteforbedring på minst 40 % og en betydelig renhetsforbedring for sluttproduktet 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)-p<->D-fruktopyranose-sulfamat. Analoge prosessresultatforbedringer fremgår i tabell 2 for fremstilling av (1-metylcykloheksyl)metansul-f amat.
Det er inneforstått at andre sulfamater enn de ovenfor fremstilte kan fremstilles under anvendelse av foreliggende fremgangsmåte.

Claims (24)

1. Totrinns fremgangsmåte for syntetisering av sulfamater av formelen: hvor X er CH£ eller oksygen; R-L er hydrogen eller C^-- C^ alkyl; og R2, R3, R4 og R5 er uavhengig hydrogen eller alkyl, og, når X er oksygen så kan en hvilken som helst av Rg og R3, eller R4 og R5 sammen være en metylendioksygruppe av formelen: hvor R5 og R7 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller er alkyl og sammenføyet til dannelse av en cyklopentyl- eller cykloheksylring, forutsatt at R^, og R7 ikke begge kan være H samtidig, karakterisert ved at man i et første trinn omsetter en alkohol av formelen RCH2OH hvor R er en gruppe av formelen: med sulfurylklorid i nærvær av en base valgt blant pyridin, derivater av pyridin eller trietylamin i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av toluen, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, til dannelse av en forbindelse av formel (III): RCH2OSO2CI; og i et annet trinn omsetter forbindelsen med formel (III) med et amin av formelen R^NH2 i et oppløs-ningsmiddel valgt fra toluen, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran og lavere alkanol til dannelse av sulfamatet av formel I, hvoretter den således oppnådde forbindelse av formel I eventuelt omkrystalliseres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel RCE2OH og sulfurylklorid i det første trinnet utføres i toluen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel III med et amin av formelen R^NE^ i det andre trinnet utføres i tetrahydrofuran.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel RCH2OH og sulfurylklorid i det første trinnet utføres i toluen og at reaksjonen av forbindelsen av formel III med et amin av formelen R-^NE^ i det andre trinnet utføres i tetrahydrofuran.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aminbasen er pyridin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formelen RCH2OH med sulfurylklorid i det første trinnet utføres ved en temperatur fra -78 til 40°C.
7 . Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra -10 til 5° C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel III med et amin av formelen R^NEIg i det andre trinnet utføres ved en temperatur fra -50 til 50°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at temperaturen er fra 15 til 20°C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omkrystalliseringstrinnet utføres ved anvendelse av et omkrystalliseringsmedium valgt fra enten alkohol og vann, eller etylacetat/heksan.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfamatet som fremstilles er 2,3:4,5-bis-0-(l-metyletyliden)-p<->D-fruktopyranosesulfamat.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfamatet som fremstilles er 2,3:4,5-bis-0-(l-metyletyl iden)-e-L-fruktopyranosesulfamat.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfamatet som fremstilles er (1-metylcykloheksyl)metansulfamat.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel (III) med et amin av formel R^NB^ i det andre trinnet utføres ved et trykk fra en atmosfære til 344,8 kPa.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at trykket er ca 206,9 kPa.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at trykket er ca 151,7 kPa.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel (III) med et amin av formelen R^NB^ i det andre trinnet utføres i en på forhånd mettet oppløsning av aminet.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aminet av formelen R^NHg er ammoniakk.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsen av formel (III) med et amin av formelen R^NHg i det andre trinnet utføres ved bobl ing av aminet inn i en oppløsning inneholdene forbindelsen av formel (III).
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at aminet av formelen R^NB^ er ammoniakk.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (III) er 2 ,3:4,5-bis-0-(1-metyletyIdien)p-D-fruktopyranosesulfonylklorid.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (III) er 2 ,3:4,5-bis-0-(1-metyletyldien)g-L-fruktopyranosesulfonylklorid.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aminet av formelen R^NH2 er NH4OH.
24 . Totrinns fremgangsmåte for syntetisering av sulfamater av formelen: karakterisert ved at man i et første trinn omsetter en forbindelse av formelen: med sulfurylklorid i et toluen-oppløsningsmiddel i nærvær av pyridin ved en temperatur fra -10 til 5°C for dannelse av en forbindelse av formelen: og deretter, i et annet trinn, omsetter forbindelsen av formel (VI) med gassformig ammoniakk ved et trykk fra 96,5 til 206,9 kPa i tetrahydrofuran ved en temperatur fra 15 til 18° C for dannelse av forbindelsen av formel (VII), og deretter omkrystalliserer forbindelsen av formel (VII) fra et etanol/vann-oppløsningsmiddel.
NO923637A 1991-09-19 1992-09-18 Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol NO179284C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76272091A 1991-09-19 1991-09-19
US92626992A 1992-08-05 1992-08-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO923637D0 NO923637D0 (no) 1992-09-18
NO923637L NO923637L (no) 1993-03-22
NO179284B true NO179284B (no) 1996-06-03
NO179284C NO179284C (no) 1996-09-11

Family

ID=27117178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923637A NO179284C (no) 1991-09-19 1992-09-18 Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5387700A (no)
EP (1) EP0533483B1 (no)
JP (1) JP3174410B2 (no)
KR (1) KR100229180B1 (no)
CN (1) CN1035820C (no)
AT (1) ATE163937T1 (no)
AU (1) AU651244B2 (no)
CA (1) CA2078519C (no)
DE (1) DE69224691T2 (no)
DK (1) DK0533483T3 (no)
EG (1) EG20164A (no)
ES (1) ES2114917T3 (no)
FI (1) FI107731B (no)
GR (1) GR3026618T3 (no)
HU (1) HU212634B (no)
IL (1) IL103172A (no)
MX (1) MX9205305A (no)
MY (1) MY113564A (no)
NO (1) NO179284C (no)
NZ (1) NZ244409A (no)
PH (1) PH31291A (no)
TW (1) TW217413B (no)
ZW (1) ZW14792A1 (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3250777B2 (ja) * 1995-02-13 2002-01-28 セントラル硝子株式会社 イミド類、その塩類およびそれらの製造法
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
CN1433306A (zh) * 1999-02-17 2003-07-30 奥索-麦克尼尔药品公司 用于治疗特发性震颤的抗惊厥衍生物
US6420369B1 (en) 1999-05-24 2002-07-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia
PT1309324E (pt) * 2000-07-07 2006-06-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de anticonvulsivos uteis para o tratamento e prevencao do desenvolvimento de diabetes mellitus do tipo ii e da sindroma x
AU2001280865A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US6686337B2 (en) 2000-10-30 2004-02-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
US7041650B2 (en) * 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
UA78211C2 (en) * 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
MXPA04004380A (es) * 2001-11-06 2005-06-08 Johnson & Johnson Tratamiento y prevencion de parestesia que comprende co-terapia con derivados anticonvulsivos y potasio.
BR0307951A (pt) * 2002-02-26 2004-12-21 Ortho Mcneil Pharm Inc Co-terapia para o tratamento de enxaqueca compreendendo derivados de anticonvulsivantes e agentes antienxaqueca
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7060725B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
NZ537543A (en) * 2002-07-29 2007-08-31 Alza Corp Formulations and high dose osmotic dosage forms for controlled delivery of topiramate
CN100430408C (zh) * 2002-10-31 2008-11-05 奥索-麦克尼尔药品公司 制备吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法
US7196209B2 (en) * 2002-10-31 2007-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives
UA81657C2 (ru) * 2003-03-04 2008-01-25 Орто-Макнейл Фармасьютикел, Инк. Способ получения противосудорожных производных топирамата
WO2004108732A1 (en) * 2003-05-12 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,3:4,5-BIS-O(1-METHYLETHYLIDENE)-ß-D-FRUCTOPYRANOSE SULFAMATE
CA2534920A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Alza Corporation Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
WO2005020957A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-10 Alza Corporation Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time
US20050069587A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-31 Modi Nishit Bachulal Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
JP2007511519A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 アルザ・コーポレーシヨン 液状投薬形態物におけるトピラメートの制御放出
KR20050062976A (ko) * 2003-12-19 2005-06-28 일동제약주식회사 2,3:4,5-비스-오-(1-메틸에틸리덴)-베타-디-프럭토피라노즈설파메이트의 새로운 개량된 제조방법
EP1701706A2 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms
US20050175696A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-11 David Edgren Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression
CA2550699A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc. Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
US20050203287A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Chandrasekhar Batchu Process for the preparation of sulfamate derivatives
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AU2005277134A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
JP4974896B2 (ja) * 2004-10-05 2012-07-11 フォールブルック テクノロジーズ インコーポレイテッド 連続可変変速機
CN101754947A (zh) * 2005-05-20 2010-06-23 詹森药业有限公司 磺酰胺衍生物的制备方法
CN101257889A (zh) * 2005-05-25 2008-09-03 詹森药业有限公司 托吡酯的儿科制剂
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
WO2007099388A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-07 Glade Organics Private Limited An improved process for the manufacture of topiramate
WO2007108009A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Alembic Limited A process for purification of topiramate
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
JP5424571B2 (ja) * 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
WO2008131353A2 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Fallbrook Technologies Inc. Electric traction drives
CN101450951B (zh) * 2007-11-30 2012-10-10 重庆凯林制药有限公司 托吡酯的制备方法
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
WO2010008776A2 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Disposable patch and reusable sensor assembly for use in medical device localization and mapping systems
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CN102725301B (zh) * 2010-02-05 2015-05-13 台湾神隆股份有限公司 用于制造和纯化托吡酯的方法
CN102936268A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 江苏吉贝尔药业有限公司 一种托吡酯中间体丙酮叉的制备方法
CN106397502A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 安徽省润生医药股份有限公司 一种托吡酯的合成工艺
CN108341844A (zh) * 2018-04-25 2018-07-31 广州小桔生物科技有限公司 一种高纯度托吡酯的制备方法
CN110655541A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯晶型
CN110655542A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型
US12419857B2 (en) 2018-11-21 2025-09-23 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
CN114350340B (zh) * 2022-01-13 2023-01-17 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用
WO2025049333A2 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 University Of Iowa Research Foundation Therapeutic compounds and methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582916A (en) * 1983-09-26 1986-04-15 Mcneilab, Inc. Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EG20164A (en) 1997-08-31
EP0533483B1 (en) 1998-03-11
CA2078519A1 (en) 1993-03-20
CN1035820C (zh) 1997-09-10
NO923637D0 (no) 1992-09-18
AU651244B2 (en) 1994-07-14
DE69224691D1 (de) 1998-04-16
DK0533483T3 (da) 1998-09-28
ATE163937T1 (de) 1998-03-15
TW217413B (no) 1993-12-11
FI924189A0 (fi) 1992-09-18
HU9202974D0 (en) 1992-11-30
CA2078519C (en) 2003-09-16
US5387700A (en) 1995-02-07
FI924189L (fi) 1993-03-20
AU2451892A (en) 1993-03-25
GR3026618T3 (en) 1998-07-31
NZ244409A (en) 1995-02-24
ZW14792A1 (en) 1994-04-20
JPH05230011A (ja) 1993-09-07
CN1075317A (zh) 1993-08-18
NO179284C (no) 1996-09-11
JP3174410B2 (ja) 2001-06-11
IL103172A0 (en) 1993-02-21
HU212634B (en) 1996-09-30
NO923637L (no) 1993-03-22
KR930006029A (ko) 1993-04-20
PH31291A (en) 1998-07-06
IL103172A (en) 1997-01-10
HUT63612A (en) 1993-09-28
EP0533483A2 (en) 1993-03-24
MX9205305A (es) 1993-07-01
MY113564A (en) 2002-04-30
FI107731B (fi) 2001-09-28
EP0533483A3 (en) 1994-11-02
DE69224691T2 (de) 1998-08-20
KR100229180B1 (ko) 1999-11-01
ES2114917T3 (es) 1998-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179284B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol
SU965356A3 (ru) Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей
WO2015037013A1 (en) Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3] triazole
EP0431521A1 (en) Aminobutanol derivative and process for the preparation of 3-pyrrolidinol from the same
KR100369274B1 (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법
US5726338A (en) Process for producing isothiocyanate derivatives
EP1627881B1 (en) Process for the preparation of topiramate
KR100956490B1 (ko) 신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법
CA2018978C (en) Preparation of imidazole derivatives for treatment of glaucoma
AU637719B2 (en) Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
EP0456391B1 (en) Process for preparing dihydrofuranone derivatives
NO324601B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av distamycinderivater samt mellomprodukt for anvendelse deri.
US20100076203A1 (en) Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation
CA2090921A1 (en) Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3 -mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
GB2170806A (en) N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation
US5352794A (en) Process for the preparation of N-(2-chloro-pyridin-5-yl-methyl)ethylenediamine
KR100317832B1 (ko) 4-할로-5-(히드록시메틸)이미다졸화합물의합성방법및신규이미다졸화합물
El-Sayed et al. Synthesis of novel trithiocarbonate-S-oxides
US5071982A (en) Process for producing a 4,6-bis(difluoromethoxy)-2-alkylthiopyrimidine
KR950013853B1 (ko) 4-에톡시카보닐-i-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법
IE72513B1 (en) New process for the preparation of nojirimycin and related compounds
IL119258A (en) Process for the preparation of 2-nitro-5-chlorophenyl ethanoic acid alkyl esters
CS257294B2 (en) Productionmethod of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid
JPS5946282A (ja) 光学活性ラクトンの製造法
KR20050062976A (ko) 2,3:4,5-비스-오-(1-메틸에틸리덴)-베타-디-프럭토피라노즈설파메이트의 새로운 개량된 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired