NO179101B - Fremgangsmåte for fremstilling av dibeskyttet 2,3-hydroksymetyl-cyklobutanol - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av dibeskyttet 2,3-hydroksymetyl-cyklobutanol Download PDFInfo
- Publication number
- NO179101B NO179101B NO931897A NO931897A NO179101B NO 179101 B NO179101 B NO 179101B NO 931897 A NO931897 A NO 931897A NO 931897 A NO931897 A NO 931897A NO 179101 B NO179101 B NO 179101B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- prot
- group
- reducing agent
- solvent
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 t-butyldiphenylsilyl Chemical group 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021639 Iridium tetrachloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CALMYRPSSNRCFD-UHFFFAOYSA-J tetrachloroiridium Chemical compound Cl[Ir](Cl)(Cl)Cl CALMYRPSSNRCFD-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical group CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical group CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical group CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LYOILSKVIWMXOM-RTBURBONSA-N (2s,3s)-2,3-bis(phenylmethoxymethyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C([C@H]1CC([C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 LYOILSKVIWMXOM-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- RYWNYUWMBMTYBG-IRXDYDNUSA-N [(1r,2r)-2-(benzoyloxymethyl)-3-oxocyclobutyl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)C[C@H]1COC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RYWNYUWMBMTYBG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ULLBCWAASIVLPB-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxyamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NOCC1=CC=CC=C1 ULLBCWAASIVLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYWNYUWMBMTYBG-IAGOWNOFSA-N [(1s,2s)-2-(benzoyloxymethyl)-3-oxocyclobutyl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1C(=O)C[C@@H]1COC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RYWNYUWMBMTYBG-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av den dibeskyttede 2,3-hydroksymetylcyklobutanol med formelen (I)
hvor Prot er en beskyttende gruppe ved behandling av cyklobutanonet med formelen (II) med et reduksjonsmiddel valgt fra dialkylaluminiumklorider, alkylaluminiumdiklorider, trialkylaluminiumforbindelser, hydrogen i nærvær av katalysatorene rutenium svart eller rutenium på aluminiumoksyd, difenylsilan i nærvær av tris(trifenylfosfin)rodium(I)klorid, og iridiumtetraklorid i nærvær av fosforsyre under dannelse av den ønskede cyklobutanol med formel I i overskudd i forhold til den uønskede isomere forbindelse med formelen (III)
Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse kan anvende cyklobutanonet med formel II i sin optisk aktive (2S-trans)-form, også referert til som [2S,3S]. I denne situasjon vil den ønskede cyklobutanol med formelen I også være optisk aktiv, dvs. [IS-(la,2S,3S]. Denne optisk aktive cyklobutanol kan deretter omdannes til et optisk aktivt anti-virusmiddel, såsom [IR-(la,2S,3a)]-2-amino-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklo-butyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.
Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse kan også anvende cyklobutanonet med formel II som den racemiske forbindelse, i hvilken situasjon den ønskede cyklobutanol med formel I også vil være optisk inaktiv, dvs. (la,2S,3S). Denne racemiske cyklobutanol kan så omdannes til et anti-virusmiddel i racemisk form, såsom ( + ) - (la, 2S, 3a) -2-amino-9-[2 , 3-bis-(hydroksymetyl)cyklobutyl]-1,9-dihydro-6H-purin-on.
I den dibeskyttede 2,3-hydroksymetylcyklobutanol med formel I, tegnes den relative stereokjemi for substituentene på cyklobutylringen for å vise at hydroksysubstituenten er i cis-posisjon til -CH2-0-Prot-substituenten i nabostilling og at de to -CH2-0-Prot-substituenter er i trans-posisjon i forhold til hve randre.
Ved behandling av cyklobutanonet med formel II med et reduksjonsmiddel valgt fra dialkylaluminiurnklorider såsom diisobutylaluminiumklorid, alkylaluminiumdiklorider såsom isobutylaluminiumdiklorid, trialkylaluminiumforbindelser såsom triisobutylaluminium, hydrogen i nærvær av katalysatorene rutenium svart eller rutenium på aluminiumoksyd, difenylsilan i nærvær av tris(trifenylfosfin)rodium(I)klorid, og iridiumtetraklorid i nærvær av fosforsyre, fremstilles den ønskede dibeskyttede 2,3-hydroksymetylcyklobutanol med formel I i overskudd i forhold til den uønskede isomere forbindelse med formel (III) .
Betegnelsen "alkyl" refererer til rettkjedede eller forgrenede grupper med 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer.
Prot er en hydroksybeskyttende gruppe. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter hindrede silylgrupper såsom t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)-dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl.
Egnede beskyttelsesgrupper omfatter også benzyl og substitu-erte benzylgrupper såsom p-metoksybenzyl, og acylgrupper med
formelen
hvor Ri er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller fenyl, med benzoyl, dvs. Rx er fenyl, den foretrukne acylbeskyttende gruppe.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er et dialkylaluminiumklorid, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte ikke-reaktive aprotiske løsningsmidler såsom metylenklorid, toluen og lignende. Omsetningen kan foregå ved en temperatur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, fortrinnsvis ved fra -90°C til 0°C, mest fortrinnsvis ved -40°C.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er et alkylaluminiumdiklorid såsom isobutylaluminiumdiklorid eller en trialkylaluminiumforbindelse såsom triisobutylaluminium, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte ikke-reaktive aprotiske løsningsmidler såsom metylenklorid, toluen og lignende. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, fortrinnsvis fra -90°C til 0°C. Når det anvendte reduksjonsmiddel er en trialkylaluminiumforbindelse, kan beskyttel-sesgruppen Prot ikke være benzoyl.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er iridiumtetraklorid i nærvær av fosforsyre, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte hydroksyliske løsningsmidler såsom vann, metanol, propanol, isopropanol og lignende eller blandinger derav, såsom vann-isopropanol. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur fra 50°C til 100°C, særlig ved 80°C.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er hydrogen i nærvær av katalysatoren rutenium svart, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte hydroksyliske løsningsmidler såsom metanol, isopropa-noi eller blandinger derav, fortrinnsvis metanol. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur på fra -90°C til løsnings-middelets kokepunkt, fortrinnsvis ved 0°C til 50°C, særlig ved 25°C.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er hydrogen i nærvær av katalysatoren rutenium på aluminiumoksyd, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte hydroksyliske løsningsmidler såsom metanol, som blir foretrukket, etanol og lignende, men ikke isopropanol. Reaksjonen kan foregå ved en temperatur fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, fortrinnsvis 0°C til 50°C, særlig ved 25°C.
Når det anvendte reduksjonsmiddel i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er difenylsilan i nærvær av tris(trifenyl-fosfin)rodium(I)klorid, vil egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatte benzen, toluen, heksan, cykloheksan og lignende, fortrinnsvis toluen, eller alternativt kan reaksjonen foregå i fravær av løsningsmiddel. Dersom reaksjonen foregår i nærvær av et løsningsmiddel, utføres reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmiddelets kokepunkt, fortrinnsvis ved 25°C. Dersom reaksjonen gjennom-føres uten løsningsmiddel, blir reaksjonen utført ved en temperatur fra 0°C til 120°C.
I den foretrukne fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse er reduksjonsmiddelet et dialkylaluminiumklorid, mest fortrinnsvis diisobutylaluminiumklorid, den beskyttende gruppe Prot er benzoyl, og cyklobutanonutgangsmaterialet med formel II er i den optisk aktive (2S-trans)-form.
Det optisk aktive (2S-trans)-dibeskyttede 2,3-hydroksy-metylsyklobutanon med formel I kan fremstilles som beskrevet av Bisacchi et al. i U.S. patent 5.064.961, av Norbeck et al. i europeisk patentsøknad 366.059, av Ichikawa et al., i europeisk patentsøknad 358.154, av Pariza et al. i europeisk patentsøknad 452.729, eller av Ahmad i europeisk patentsøknad 458.643. Det racemiske (trans)-dibeskyttede 2,3-hydroksy-metylcyklobutanon med formel I kan fremstilles som beskrevet av Slusarchyk et al. i europeisk patentsøknad 335.355, samt som i de europeiske patentsøknader til Norbeck et al. og Ichikawa et al. nevnt ovenfor. En annen fremgangsmåte for fremstilling av det optisk aktive cyklobutanon med formel II er beskrevet av Godfrey et al. i U.S. patent 5.185.463.
Som beskrevet av Bisacchi et al. i U.S. patent 5.064.961, kan den optisk aktive [IS-(la,2S,3£)]-dibeskyttede 2,3-hydroksymetylcyklobutanol med formel I behandles med tosyl-klorid under dannelse av cyklobutanforbindelsen med formelen
(IV)
Tosylforbindelsen med formel IV blir deretter behandlet med benzyloksyguaninet med formelen (V) under dannelse av en forbindelse med formelen (VI)
Fjerning av de beskyttende grupper fra forbindelsen med formel VI gir anti-virusmiddelet [IR-(la,2£,3a)]-2-amino-9-[2,3-bis(hydroksymetyl)cyklobutyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.
Følgende eksempler er illustrerende for fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
fis- ( la, 2S, 3iS) 1 - 3- hvdroksv- 1, 2- cyklobutandimetanol, dibenzoatester
En 3 liter trehalset flaske utstyrt med mekanisk rører, et indre digitaltermometer, en tilsetningstrakt og nitrogen-innløp ble fylt med 2385 ml vannfritt metylenklorid. Etter avkjøling til -40°C ble tilsatt diisobutylaluminiumklorid (156,6 g, 886 mmol, 1,27 molekvivalenter). Til denne kalde løsning ble tilsatt dråpevis via tilsetningstrakten i løpet av 63 minutter, en løsning av (2S-trans)-2,3-bis[(benzoyloksy)-metyl]cyklobutanon (235 g, 699 mmol) i metylenklorid (600 ml). Reaksjonen ble holdt ved -40°C i ytterligere 70 minutter. Reaksjonen ble undertrykket ved langsom tilsetning av metanol (502 ml). Under undertrykkingen steg temperaturen fra ca.
-40°C til -32°C i løpet av 1 time. Det kalde bad ble fjernet, og en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (5 02 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 18 timer ble blandingen filtrert gjennom vannfritt magnesiumsulfat (502 g), og filterkaken ble vasket inngående med metylenklorid. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk, og resten tørket under pumpevakuum ved 35°C, og ga 287,3 g råprodukt. Det noe fuktige faste stoff ble krystallisert fra ca. 2 liter metanol og ca. 400 ml vann, og ga 160,6 g (utbytte 68%) av [IS-(la,2S,3S)]-3-hydroksy-1,2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester; sm.p. 75-77°C. TLC (silikagel) ; 40% etylacetajt/heksan) Rf = 0,39. [a] D = -15,3°
(c = 1,1, kloroform). HPLC:HI (215 nm, Zorabax-cyanokolonne, vann-acetonitrilgradient) 99,95%.
Anal. beregnet for: C20H20O5
C, 70,38; H, 5,94; H20, 0,27
Funnet: C, 69,92; H, 5,87; H20, 0,27.
EKSEMPEL 2
fis- ( la , 2£, 3£) 1 - 3- hydroksy- l, 2- cyklobutandimetanol, dibenzyleter
En løsning av (2S-trans)-2,3-bis[(benzyloksy)metyl]cyklobutanon (0,5 g, 1,61 mmol) i toluen (1 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av isobutylaluminiumdiklorid (0,71 M i heksan, 3,41 ml, 2,42 mmol) ved -78°C. Blandingen fikk varme seg opp langsomt til romtemperatur over 2 timer. Etter om-røring i 3 0 minutter ved romtemperatur, fikk blandingen stå ved 0°C over natten. Etter fortynning med etylacetat, ble reaksjonsblandingen undertrykket med 10% saltsyre. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmiddelet fordampet under dannelse av [IS-(la,2£,3£)]-3-hydroksy-l,2-cyklobutandimetanol, dibenzyleter; TLC (50% etylacetat/heksan) Rf = 0,53.
EKSEMPEL 3
[ IS-( lg, 2£, 3£)]- 3- hydroksy- l, 2- cyklobutandimetanol, dibenzvl-eter
En løsning av (2S-trans)-2,3-bis[(benzyloksy)metyl]cyklobutanon (0,2 g, 0,645 mmol) i toluen (4 ml) ble tilsatt dråpevis over 10 minutter til en løsning av triisobutylaluminium (0,91 M i heksan, 0,9 ml, 0,816 mmol) i toluen (2 ml) ved -40°C. Blandingen ble omrørt ved -50°C i 4 timer og ved -40°C i 1 time. En løsning av triisobutylaluminium (1 ml, 0,91 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 3 0 minutter, ble reaksjonen undertrykket ved tilsetting av 10% saltsyre (2 ml) ved -40°C. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmiddelet fordampet under dannelse av [IS- (lor, 2£, 3£) ] -3-hydroksy-l, 2-cyklobutandimetanol, dibenzyleter; TLC (3 0% etylacetat/heksan) Rf = 0,3. Produktet inneholdt ca. 5% av den isomere forbindelse; TLC (30% etylacetat/heksan) Rf = 0,2.
EKSEMPEL 4
[ IS-( la . 2£. 3£) 1- 3- hydroksv- l, 2- cyklobutandimetanol, dibenzyleter
En blanding av (2S-trans)-2,3-bis[(benzyloksy)metyl]-cyklobutanon (0,25 g, 0,806 mmol), iridiumtetraklorid (0,016 g, 0,0483 mmol), fosforsyre (0,397 g, 4,84 mmol) og vann (0,3 ml) i isopropanol (3 ml), ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Løsningsmiddelet ble fordampet på en rotasjonsfor-damper. Resten ble tatt opp i etylacetat og vasket i rekke-følge med 10% saltsyre, saltløsning og 5% natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmiddelet fordampet under dannelse av [IS-(la, 215,-315)]-3-hydroksy-l,2-cyklobutandimetanol, dibenzyleter; TLC (40% etylacetat/heksan) Rf = 0,51.
EKSEMPEL 5
( la. 215. 315) - 3 - hvdroksv- 1, 2- cyklobutandimetanol, dibenzoatester
En suspensjon av rutenium svart (20 mg) i isopropanol (1 ml), ble forhydrogenert under 1 atmosfære hydrogen i 1 time ved romtemperatur. Til denne blanding ble tilsatt (trans)-2,3-bis[(benzoyloksy)metyl]cyklobutanon (200 mg) i isopropanol (11 ml), og den samlede blanding ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen ved romtemperatur. Etter 21 timer viste HPLC til-stedeværelsen av (la, 215, 315)-3-hydroksy-l, 2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester sammen med den isomere forbindelse (la, 215, 3a) -3-hydroksy-1, 2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester i forholdet 84:16.
EKSEMPEL 6
( la. 215, 315) - 3- hydroksv- l. 2- cyklobutandimetanol, dibenzoatester
En blanding av (trans)-2,3-bis[(benzoyloksy)metyl]cyklobutanon (50 mg) og 5% rutenium på aluminiumoksyd (10 mg) i metanol (2 ml), ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen ved
romtemperatur. Etter 46 timer, viste HPLC tilstedeværelse av (la, 215, 315) -3-hydroksy-l, 2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester sammen med den isomere forbindelse (la, 215, 3a)-3-hydroksy-l, 2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester i et forhold på 73:27.
EKSEMPEL 7
( la. 215, 315) - 3- hydroksv- 1, 2- cyklobutandimetanol, dibenzoatester
Difenylsilan (27,4 /il, 0,148 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av (trans)-2,3-bis[(benzoyloksy)metyl]-cyklobutanon (50 mg, 0,148 mmol) og tris-(trifenylfosfin)-rodium(I)klorid (1,4 mg, 0,0015 mmol) i toluen (0,75 ml) og holdt i 15 minutter ved romtemperatur under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til en olje som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 1 time med 10% vandig metanol (1 ml) inneholdende en katalytisk mengde av p-toluen-siilfonsyre. Blandingen ble konsentrert til en olje som deretter ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetat-sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet fjernet under dannelse av 55 mg av en klar olje. HPLC av denne olje viste tilstedeværelse av (la,2£,-32)-3-hydroksy-l,2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester sammen med den isomere forbindelse (la,2£,3a)-3-hydroksy-l,2-cyklobutandimetanol, dibenzoatester i forholdet 82:18.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor hydroksysubstituenten er cis til -CH2-0-Prot-substituenten i nabostilling, og to -CH2-0-Prot-substituenter er trans til hverandre,karakterisert ved å behandle en forbindelse med formelen
med et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av dialkylaluminiumklorider, alkylaluminiumdiklorider, trialkyl-aluminiumf orbindelser , hydrogen i nærvær av katalysatorene rutenium svart eller rutenium på aluminiumoksyd, difenylsilan i nærvær av tris(trifenylfosfin)rodium(I)klorid, og iridiumtetraklorid i nærvær av fosforsyre, hvor alkyl er rettkjedet eller forgrenet med 1 til 20 karbonatomer, Prot er en hindret silylgruppe, benzyl, substituert benzyl eller
hvor Rx er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller fenyl, forutsatt at når reduksjonsmiddelet er en trialkylaluminiumforbindelse kan Prot ikke være
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes et reduksjonsmiddel som er et dialkylaluminiumklorid, hvor betegnelsen alkyl refererer til en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 3 til 10 karbonatomer, og Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl, p-metoksybenzyl eller benzoyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metylenklorid og toluen ved en temperatur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, at reduksjonsmiddelet er diisobutylaluminiumklorid, og Prot er benzoyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes et reduksjonsmiddel som er et alkylaluminiumdiklorid, hvor betegnelsen alkyl refererer til en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 3 til 10 karbonatomer, og Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl, p-metoksybenzyl eller benzoyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metylenklorid og toluen ved en temperaur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, og at reduksjonsmiddelet er isobutylaluminiumdiklorid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes et reduksjonsmiddel som er en trialkylaluminiumforbindelse, hvor betegnelsen alkyl refererer til en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 3 til 10 karbonatomer, og Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl,"t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl eller p-metoksybenzyl .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metylenklorid og toluen ved en temperatur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, og at reduksjonsmiddelet er triisobutylaluminium.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes et reduksjonsmiddel som er hydrogen i nærvær av rutenium svart, Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyl
dimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetyl-silyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl, p-metoksybenzyl eller benzoyl, og at reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, isopropanol og blandinger derav ved en temperatur på fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt, eller en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reduksjonsmiddelet er hydrogen i nærvær av rutenium på aluminiumoksyd, Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, t-butyl-dif enylsilyl , (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiiso-propyl-silyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzoyl, og at reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol og etanol ved en temperatur i området fra -90°C til løsningsmiddelets kokepunkt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes et reduksjonsmiddel som er difenylsilan i nærvær av tris - (-trifenyl-fosfin)rodium(I)klorid, Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl, p-metoksybenzyl eller benzoyl, og at reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av benzen, toluen, heksan og cykloheksan ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmid-delets kokepunkt, eller reaksjonen gjennomføres i fravær av et løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C til 120°C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er iridiumtetraklorid i nærvær av fosforsyre, at Prot er en hindret silyl valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, (trifenylmetyl)dimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl og triisopropylsilyl, eller Prot er benzyl, p-metoksybenzyl eller benzoyl, og at reaksjonen gjen-nomføres i nærvær av et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann, metanol, propanol, isopropanol og blandinger derav ved en temperatur på fra 50°C til 100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/888,077 US5412134A (en) | 1992-05-26 | 1992-05-26 | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931897D0 NO931897D0 (no) | 1993-05-25 |
| NO931897L NO931897L (no) | 1993-11-29 |
| NO179101B true NO179101B (no) | 1996-04-29 |
| NO179101C NO179101C (no) | 1996-08-07 |
Family
ID=25392481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931897A NO179101C (no) | 1992-05-26 | 1993-05-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av dibeskyttet 2,3-hydroksymetyl-cyklobutanol |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5412134A (no) |
| EP (1) | EP0572209A2 (no) |
| JP (1) | JPH069460A (no) |
| KR (1) | KR930023320A (no) |
| CN (1) | CN1040426C (no) |
| AU (1) | AU656858B2 (no) |
| CA (1) | CA2096153A1 (no) |
| FI (1) | FI932396A7 (no) |
| HU (1) | HU212966B (no) |
| IL (1) | IL105655A (no) |
| MX (1) | MX9303025A (no) |
| NO (1) | NO179101C (no) |
| NZ (1) | NZ247574A (no) |
| PL (1) | PL172496B1 (no) |
| RU (1) | RU2118312C1 (no) |
| SG (1) | SG77537A1 (no) |
| TW (1) | TW234117B (no) |
| ZA (1) | ZA933223B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
| IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
| JP3760254B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2006-03-29 | イハラケミカル工業株式会社 | １−アルコキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン類の製造法 |
| WO1999016756A1 (en) * | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of carbocyclic nucleoside derivatives and intermediates |
| US8036428B2 (en) * | 2006-04-28 | 2011-10-11 | Pixart Imaging Inc. | Method and apparatus for detecting motion of image in optical navigator |
| IL229068A (en) | 2013-10-24 | 2016-06-30 | Amir Tsaliah | Facility and method for rapid parachute deployment |
| EP4031449A4 (en) | 2019-09-20 | 2024-01-10 | Parazero Technologies Ltd. | DAMAGE MITIGATION FOR AN AERIAL VEHICLE HAVING A DEPLOYABLE PARACHUTE |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US433897A (en) * | 1890-08-05 | Support for spinning-spindles | ||
| US2936324A (en) * | 1958-04-14 | 1960-05-10 | Eastman Kodak Co | Preparation of 2, 2, 4, 4-tetraalkylcyclobutane-1, 3-diols |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| CN1022414C (zh) * | 1988-09-09 | 1993-10-13 | 日本化药株式会社 | 新的环丁烷衍生物的制备方法 |
| US5153352A (en) * | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
| IL92096A0 (en) * | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| IE72143B1 (en) * | 1990-05-24 | 1997-03-26 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing an optically active cyclobutanone an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5185463A (en) * | 1991-10-02 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
-
1992
- 1992-05-26 US US07/888,077 patent/US5412134A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-06 TW TW082103551A patent/TW234117B/zh active
- 1993-05-07 NZ NZ247574A patent/NZ247574A/en unknown
- 1993-05-07 ZA ZA933223A patent/ZA933223B/xx unknown
- 1993-05-10 IL IL10565593A patent/IL105655A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 CA CA002096153A patent/CA2096153A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-24 MX MX9303025A patent/MX9303025A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 NO NO931897A patent/NO179101C/no unknown
- 1993-05-25 AU AU38779/93A patent/AU656858B2/en not_active Ceased
- 1993-05-25 RU RU93035828A patent/RU2118312C1/ru active
- 1993-05-25 HU HU9301531A patent/HU212966B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 JP JP5122495A patent/JPH069460A/ja not_active Withdrawn
- 1993-05-25 KR KR1019930009044A patent/KR930023320A/ko not_active Abandoned
- 1993-05-25 EP EP93304032A patent/EP0572209A2/en not_active Withdrawn
- 1993-05-25 SG SG1996002488A patent/SG77537A1/en unknown
- 1993-05-26 FI FI932396A patent/FI932396A7/fi unknown
- 1993-05-26 PL PL93299081A patent/PL172496B1/pl unknown
- 1993-05-26 CN CN93106381A patent/CN1040426C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-04 US US08/334,283 patent/US5516903A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9301531D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65115A (en) | 1994-04-28 |
| FI932396A0 (fi) | 1993-05-26 |
| EP0572209A3 (no) | 1994-04-20 |
| NO931897L (no) | 1993-11-29 |
| RU2118312C1 (ru) | 1998-08-27 |
| JPH069460A (ja) | 1994-01-18 |
| NO179101C (no) | 1996-08-07 |
| NZ247574A (en) | 1994-08-26 |
| MX9303025A (es) | 1994-05-31 |
| HU212966B (en) | 1996-12-30 |
| KR930023320A (ko) | 1993-12-18 |
| CN1082025A (zh) | 1994-02-16 |
| FI932396A7 (fi) | 1993-11-27 |
| IL105655A0 (en) | 1993-09-22 |
| CA2096153A1 (en) | 1993-11-27 |
| SG77537A1 (en) | 2001-01-16 |
| ZA933223B (en) | 1993-12-08 |
| PL299081A1 (en) | 1994-03-21 |
| NO931897D0 (no) | 1993-05-25 |
| US5516903A (en) | 1996-05-14 |
| PL172496B1 (pl) | 1997-09-30 |
| AU3877993A (en) | 1993-12-02 |
| AU656858B2 (en) | 1995-02-16 |
| CN1040426C (zh) | 1998-10-28 |
| IL105655A (en) | 1996-07-23 |
| US5412134A (en) | 1995-05-02 |
| EP0572209A2 (en) | 1993-12-01 |
| TW234117B (no) | 1994-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3679430B2 (ja) | アスタキサンチン中間体、その製造方法およびアスタキサンチンの製造方法 | |
| JPH06172302A (ja) | １９−ノルビタミンｄ化合物の調製 | |
| NO179101B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av dibeskyttet 2,3-hydroksymetyl-cyklobutanol | |
| US20020161253A1 (en) | Synthesis of bis (cyclopentadienyl) and bis (indenyl) ruthenium complexes | |
| EP0298756B1 (en) | Optically active allyl alcohol and process for producing leucotriene B4 using thereof | |
| CA2624471C (en) | Process for the synthesis of hmg-coa reductase inhibitors | |
| EP0164049B1 (en) | Process for preparing hmg-coa reductase inhibtors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
| US5712388A (en) | Method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one | |
| US5434289A (en) | Process for producing optically active β-hydroxyketone | |
| RU2012555C1 (ru) | Способ получения оптически активного циклобутанона и производные циклобутанона | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| EP0478062A1 (en) | In-situ preparation of diisopinocampheyl chloroborane | |
| JPH0717627B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| CA2063326A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| HK1002007A (en) | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol. | |
| US4661641A (en) | Substituted alkynes useful as intermediates in the synthesis of carotenoids | |
| Lavastre et al. | Niobium and tantalum phosphonato complexes by Arbuzov-like rearrangement | |
| CA2445856C (en) | Synthesis of bis(cyclopendadienyl) and bis(indenyl) ruthenium complexes | |
| JP4811547B2 (ja) | 光学活性シクロヘキセン化合物の製造法及びこの製造に用いる光学活性シクロヘキセン誘導体 | |
| CN112724060A (zh) | 前列腺素的新制备方法以及中间体 | |
| JPH0240370A (ja) | ピラジン誘導体の製造方法 | |
| JP2022553923A (ja) | （１ｒ，４ｒ，５ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（ｓ）－（（ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドａ；マリゾミブ）の調製プロセス | |
| KR20000021998A (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| JP2004532237A5 (no) | ||
| EP0478063A1 (en) | Method of making optically active alcohols |