NO176840B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2,9-disubstituerte-4H-pyrido[1,2-aÅpyrimidin-4-oner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2,9-disubstituerte-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oner.

I US-PS 4 804 663 er det beskrevet et antall 3-piperidinyl-1,2-benzisoksazoler som er substituert med en 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-del og som har antipsykotisk aktivitet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra disse ved den spesifikke substituering i 9-posisjon i 4H-pyrido[l,2—a]-pyrimidin-4-on-delen samt ved de forbedrede antipsykotiske egenskaper, spesielt ved behandling av akutte psykoser.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye 2,9-disubstitu-erte-4H-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-oner med formelen:

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der

Alk betyr C^^-alkandiyl,

D er en bicyklisk heterocykel med formelen

der

R<1> betyr C^^-alkyl, hydroksy-C.j_4-alkyl, karboksaldehyd, karboksyl, C1_10-alkylkarbonyloksy-C1_^-alkyl;

hver R<2> betyr hydrogen eller C^_4-alkyl;

R<3> betyr C1_4~alkyl, hydroksy-C1_4-alkyl eller metyl substituert med fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl; og

R^ betyr C^^-alkyl, fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl.

I de foregående definisjoner angir C^_4~alkandiyl toverdig, rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 1 til 4 karbonatomer som metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og forgrenede isomerer derav; C1_3~alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 3 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl. c^_4_ alkyl definerer C^_3-alkylrester og de høyere homologer derav med 4 karbonatomer, for eksempel butyl, 1—metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl.

En interessant undergruppe innen rammen for forbindelsene med formel (I) dannes av de forbindelser der D er en bicyklisk heterocykel med formel (b) eller (c).

Spesielle forbindelser er de der Alk er 1,2-etandiyl, R<2> er metyl, R<3> er C^_4-alkyl, hydroksymetyl eller metyl substituert med fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl; og R^ er C1_3-alkyl, fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl.

Ytterligere en spesielt interessant undergruppe innen rammen for forbindelsene med formel (I) dannes av de forbindelser der D er en bicyklisk rest med formelen (a).

Spesielle forbindelser er de med formel (I) der Alk er 1,2-etandiyl, 1,2-propandiyl eller 1,4-butandiyl; og/eller R<2> er hydrogen eller metyl.

Mer spesielle forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de spesielle forbindelser der Alk er 1,2-etandiyl; og/eller R<1 >er C1_4~alkyl og spesielt metyl.

De mest interessante forbindelser innen oppfinnelsens ramme er valgt blant 3-[2-[4-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Hvis ikke annet er sagt eller nevnt, angir de kjemiske betegnelser for forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av basismolekylstrukturen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er selvfølgelig ment å være innenfor rammen av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved

a) N-alkylering av et 3-piperidinyl-l,2-benzisoksazol med formel (II) med et alkyleringsmiddel med formel (III) fulgt

av kjente N-alkyleringsprosedyrer.

I formel (III) betyr W en egnet reaktiv, avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller jod; sulfonyloksy som metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende avspalt-bare grupper. I det tilfellet R<1> betyr hydroksy-C^^-alkyl, kan hydroksylgruppen være beskyttet med en beskyttende gruppe som fenylmetyl, trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og lignende. N-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved blanding av reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som vann; et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en C^^-alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en ester som etylacetat, "y-butyrolakton og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazo-lidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, l-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril og lignende; eller en blanding av disse. Tilsetningen av en egnet base, for eksempel et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, —hydroksyd, -oksyd, —karboksylat, —alkoksyd, —hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium-acetat, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende; eller en organisk base, som et tertiært amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4—etylmorfolin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, pyridin og lignende, kan eventuelt benyttes for å fange opp syre som dannes under reaksjonen. I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, eller en krone-eter, for eksempel 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklookta-decan og lignende, være hensiktsmessig. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten; mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre N-alkyleringen under en inert atmosfære, for eksempel av oksygenfri argon- eller -nitrogengass. Alterna-tivt kan N-alkyleringen gjennomføres ved å anvende kjente betingelser for faseoverføringskatalysereaksjoner. Betingel-sene omfatter omrøring av reaktantene med en egnet base og eventuelt under en inert atmosfære som angitt ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverføringskatalysator som et trialkylfenylmetylammonium-, tetraalkylammonium-, tetraalkyl-fosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroksyd,

-hydrogensulfat og lignende katalysatorer. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten. I det tilfellet R<1> betyr en beskyttet C-j_4-alkylgruppe, kan beskyttelsen fjernes fra hydroksylgruppen ved å følge kjente metoder som hydrogenolyse eller hydrolyse.

Her og i det følgende kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som generelt benyttes i denne teknikk, for eksempel ekstrahering, krystallisering, triturering eller kromato-graf i.

Forbindelsene med formel (I) kan videre oppnås ved

b) ringslutning av oksim med formel (IV), der Y betyr en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen eller nitro. Fortrinnsvis betyr Y en halogengruppe og aller helst fluor.

Ringslutningsreaksjonen for oksimet med formel (IV) kan hensiktsmessig gjennomføres ved behandling med en egnet base, i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur innen området 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 150°C, og spesielt ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Hvis ønskelig kan basen tilsettes først, fortrinnsvis ved romtemperatur, hvorefter det således dannede oksim ring-sluttes, fortrinnsvis ved øket temperatur og aller helst ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Egnede baser for ringslutningen er for eksempel alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder,-alkoksyder eller -hydrider, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid eller organiske baser som aminer, for eksempel N,N-dietyletanamin, 4—etylmorfolin og lignende. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, aro-matiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; laverealkanoler som metanol, etanol, l-butanol og lignende; ketoner som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; etere som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende; dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; eller blandinger av slike oppløsningsmidler.

c) Forbindelsene med formel (I-a) der R<1> betyr CEO eller COOH kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende hydroksy-metylforbindelse med formel (I-a-2).

Oksydasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av (I-a-2) i nærvær av et oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel.

For eksempel virker oksydasjonen godt med in situ-dannede addukter av dimetylsulfoksyd med dehydratiseringsreagenser som N,N-metantetraylbis(cykloheksanamin), eddiksyreanhydrid, svovel(VI)oksyd, fosforpentoksyd, fosgen eller oksalylklorid. Adduktene dannes ved lav temperatur ved ca. — 60 °C i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, og en oppløsning av alkoholen (I-a-2) tilsettes. Efter omrøring i ca. 90 minutter ved —60 til —50°C, blir en base som N,N-dietyletanamin tilsatt og reaksjonsblandingen tillates å nå romtemperatur. Aldehydet (I-a-3) isoleres ved å benytte kjente metoder og kan oksyderes ytterligere til en karboksylsyre (I-a-4) ved behandling med sølv(II)oksyd i et oppløs-ningsmiddel som tetrahydrofuran, etanol og lignende, i blanding med vann.

Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan som et resultat derav omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovel-, salpeter- og fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E )-2-butendion, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzen-sulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til fri baseform ved behandling med alkali.

Uttrykket syreaddisjonssalt slik det benyttes ovenfor omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne og solvatene er ment å skulle være inkludert innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Noen av mellomproduktene og utgangsstoffene for bruk ovenfor er kjente forbindelser, mens andre er nye. Noen mellomprodukter med formel (II) og en fremgangsmåte for fremstilling derav er kjent fra US-PS 4804 663. Alkylerings-midlene med formel (III) er nye og kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser og skal beskrives i større detalj nedenfor.

Ved kondensering av et eventuelt beskyttet 2-aminopyridin-derivat (VII) med et a-acyllakton (XI) i nærvær av et aktiveringsmiddel i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel, kan man oppnå et mellomprodukt med formel (III-a).

I formlene (VII), (III-a) og nedenfor der det er hensiktsmessig, kan R-<*-> være beskyttet av en beskyttende gruppe som lett kan fjernes, for eksempel en hydrogenolyserbar gruppe som fenylmetyl og lignende; en hydrolyserbar gruppe som metyl, trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og lignende. Egnede aktiveringsmidler for kondensasjonsreaksjonen er karakteristisk halogenerende reagenser som fosforylklorid, fosforylbromid, fosfortriklorid, tionylklorid og lignende reagenser.

Mellomproduktene med formel (III-a) kan også oppnås ved å kondensere et eventuelt beskyttet 2-aminopyridin (VII) med en forbindelse med formel (XII), i nærvær av en base i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel med efterfølgende omdanning av den beskyttede alkoholgruppe til en reaktiv avspaltbar gruppe.

I (XII) er P er en lett f jernbar beskyttende gruppe, for eksempel et acetal som en tetrahydropyranylgruppe eller lignende beskyttende grupper. Kondensasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et oppløsningsmiddel, for eksempel en alkanol som metanol, etanol og lignende, et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende, et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen og lignende. Egnede baser er alkali- og jordalkalimetallkarbonater, -oksyder, —hydrok-syder, -hydrider eller -alkoksyder, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, natriummetoksyd, kalium-tert-butoksyd og lignende. Derefter blir den beskyttende gruppe P lett fjernet ved sur hydrolyse og hydroksygruppen omdannes til en avspaltbar gruppe ved omsetning med en hydrogenhalogensyre som saltsyre eller hydrobromsyre, et halogeneringsmiddel som tionylklorid, fosfortriklorid, fosforylklorid, fosfortribromid og lignende, et sulfonylerende middel som metansulfonylklorid, metyl-benzensulfonylklorid og lignende.

Noen av utgangsstoffene med formel (III-b) er kjente og kan fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet i US-PS 4 485 107. Mellomproduktene med formel (III-b) kan også fremstilles hensiktsmessig fra mellomprodukt med formel (XIII) ved kondensasjon med et egnet aldehyd i nærvær av en katalysator som en Lewis-syre, spesielt 4-metylbenzensulfonsyre, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som metylbenzen, dimetylbenzen og lignende. Det således oppnådde mellomprodukt med formel (III-c) kan lett fjernes til mellomprodukter med formel (II-b) ved reduksjon, spesielt ved katalytisk hydrogenering.

Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel (III) med et oksimderivat med formel (XIV) ved å følge de samme prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra mellomproduktene (II) og (III). Derivatene (XIV) er kjent fra US-PS 4 804 663.

Forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og mellomproduktene kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne den racemiske blanding med egnede oppløsningsmidler som for eksempel chirale syrer, for eksempel vin-, malein- og mandelsyre, kamfersulfonsyre, 4,5-dihydro-lH-2-benzopyran-2-karboksylsyre og lignende, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser med efterfølgende fysikalsk separering av blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved for eksempel selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi eller lignende; og til slutt å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer ved hydrolyse.

De rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemiske former av de egnede mellomprodukter og utgangsstoffer, forutsatt at de inngripende reaksjoner skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, er potente antagonister av neurotransmittorer og spesielt av dopamin. Antagonisering av neurotransmitteren undertrykker et antall fenomener som induseres av frigivningen, spesielt den for store frigivning, av dopamin. Sentraldopaminreseptor-antagonister er kjent å ha neuroleptiske egenskaper, for eksempel motvirker de positiv symptomer på schizofreni, for eksempel hallusinasjoner, delusionell tenking, alvorlig opphisselse og uvanlig oppførsel. Terapeutiske indikasjoner for anvendelse av de herværende forbindelser er derfor hovedsakelig i CNS-området, spesielt som potente antipsykotiske midler og spesielt som midler som kan benyttes for å behandle akutte psykoser. Foreliggende forbindelser er spesielt virksomme ved behandling av psykiatriske pasienter som lider av alvorlig opphisselse og behovet for hurtig restabilisering. Overraskende er de herværende forbindelser videre vist å være effektive for behandling av pasienter som ikke responderer eller kun responderer dårlig til administrering av andre neuroleptika som haloperidol eller risperidon. Forbindelsene viser også sentralserotoninanta-gonisme. Sentraltvirkende serotoninantagonister synes å forbedre de negative symptomer ved schizofreni, for eksempel anergi, apati, sosial tilbaketrekking og depressiv stemning og synes også å redusere incidensen av ekstrapyramidale bivirkninger under vedlikeholdsterapi med klassiske neuroleptika, for eksempel dopaminantagonister. Kombinerte dopamin-serotonin-antagonister er spesielt interessante da de gir lindring både av de positive og negative symptomer på schizofreni.

Forbindelsene med formel (I) viser den ytterligere fordel at de også er langtidsvirkende dopaminantagonister. Potensen og den lange virkningsvarighet for de herværende forbindelser kan lett demonstreres ved et antall in vivo-prøver. For eksempel inhiberer og/eller blokkerer forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen fenomener eller symptomer som induseres av dopaminantagonistene apomorfin og .amfetamin i rotter og hunder ved lave doseringer i relative lange tidsrom. Således behøver disse forbindelser kun administreres i relativt lange intervaller idet den aktuelle administrering avhenger av arten av forbindelsen med formel (I) og alvoret ved tilstanden hos subjektet som skal behandles. Som et resultat tillater de herværende forbindelser en mer effektiv terapi og er spesielt egnet for intervensjon i alvorlige, akutte situasjoner der hurtig, grundig og varig antipsykotisk virkning er ønsket som for eksempel for å kontrollere og å restabilisere pasienten. Ytterligere fordeler ved de herværende forbindelser er den utmerkede biotilgjengelighet ved oral administrering og den hurtige virkningsbegynnelse (< 1 time).

I lys av de farmakologiske egenskaper kan de herværende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille de farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i syreaddisjonssalt- eller baseform, som aktiv bestanddel, kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan innta et vidt spektrum former avhengig av den ønskede preparatform for administrering. Disse farmasøytiske preparater foreligger hensiktsmessig i enhetsdoser for oral, rektal, perkutan administrering eller parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparater i oral doseform kan for eksempel et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, eksempler er vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og opp-løsninger; eller faste bærere som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende, når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering er de flytende preparater spesielt egnet for behandling av pasienter i den første akutte fase av agitasjonen. På den annen side representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseform ved pleieterapi, i hvilket tilfelle man selvfølgelig benytter faste farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste delvis, selv om andre bestanddeler for eksempel kan innarbeides for å understøtte oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av disse. Injiserbare oppløsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan også formuleres i en olje for forlenget virkning. Egnede olje for dette formål er jordnøtt-, sesam-, bomullsfrø-, mais-eller soyabønneolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse med andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I preparater som er egnet for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type i mindre andeler, idet disse additiver ikke forårsaker noen vesentlig ugunstig virkning på huden. Additivene kan lett administreringen på huden og/eller lette fremstillingen av de ønskede preparater. Preparatene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som transdermale puter, ved punktvis påføring eller som salver. Syreaddisjonssalter av (I) er selvfølgelig foretrukket fremfor de tilsvarende baseformer på grunn av den økede vannoppløselighet ved fremstilling av vandige preparater .

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for enkel administrering og enhetlig administrering. Enhetsdoseformen som brukt i beskrivelse og krav angår fysikalsk separate enheter egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhets-dosef ormer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, samt segregerte multipli derav.

I lys av brukbarheten for de herværende forbindelser ved behandling av mangler i forbindelse med frigivning av neurotransmittorer, spesielt ved behandling av psykotiske sykdommer, er det klart at foreliggende oppfinnelse tilveie-bringer en fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr som lider av slike sykdommer, spesielt psykotiske sykdommer, idet metoden omfatter systemisk administrering av en antipsykotisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, som er effektivt med henblikk på behandling av mangler forbundet med frigivning av neurotransmittorer, spesielt psykotiske sykdommer. Fagmannen på området behandling av disse sykdommer vil lett kunne bestemme den effektive mengde ut fra de nedenfor gitte prøveresultater. Generelt tar man sikte på at en effektiv antipsykotisk mengde vil være ca. 0,0025 til 4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt og aller helst 0,02 til 0,10 mg/kg kroppsvekt. Den nødvendige dose kan fordelaktig administreres som to, tre eller flere underdoser i egnede intervaller pr. dag. Disse underdoser kan formuleres i enhetsdoseform, for eksempel inneholdende 0,25 til 5 mg, og spesielt 0,5 til 2 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å begrense rammen for den. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.

FORSØKSDEL

A. Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en oppløsning av 6,2 deler 2-amino-3-pyridinmetanol i 23,5 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 6,8 deler 1H-imidazol og 7,5 deler klordimetyl(1,1-dimetyletyl)silan. Det hele ble avkjølt i 10 minutter i et isbad og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 deler vann og produktet ekstrahert to ganger med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktene ble kombinert og vasket med vann og tørr NaCl, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 11,1 deler tilsvarende 93,1$ 3-[[dimetyl (1,1-dimetyletyl )silyloksy]metyl] -2-pyridinamin (mellomprodukt 1). b) En blanding av 5,5 deler mellomprodukt (1), 4,93 deler dihydro-3-(1-oksoetyl)-2(3H)-furanon, en klype 4-metylbenzensulfonsyre og 34,4 deler av en blanding av xylener ble omrørt i 18 timer under tilbakeløp ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble det tilsatt 26,1 deler metylbenzen. Det hele ble vasket suksessivt med vann, natriumhydrogensulfitt og mettet NaCl og tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i heksan. Oppløsnings-midlet ble dekantert og, efter avkjøling i en blanding av etanol og tørris, ble precipitatet filtrert av og tørket og man oppnådde 6,1 deler tilsvarende 68,1$ 3-[l-[3-[[dimetyl(l ,1-dimetyletyl )silyloksy]metyl]-2-pyridinyl]-etyliden]dihydro-2(3H)-furanon (mellomprodukt 2). c) Til en omrørt oppløsning av 2,5 deler aluminiumklorid og 189 deler 1,2-dikloretan ble det satt 5,4 deler mellomprodukt (2). Efter oppvarming i Vi time ved 90° C og efterfølgende avkjøling, ble det tilsatt 599 deler diklormetan og 50 deler vann. Det hele ble filtrert av og det organiske sjikt av filtratet ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 149 deler triklormetan og oppløsningen ble vasket med mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCI3:heksan:CH3OE 48:50:2). Elueringsmidlet for de rene fraksjoner ble fordampet og man oppnådde 3,0 deler produkt. De mindre rene fraksjoner ble kromatografert igjen (silikagel;

CHCl3:CH30H 99:1) og man oppnådde ytterligere 1,75 deler produkt. De kombinerte avlinger ble krystallisert fra heksan og man oppnådde 2,91 deler tilsvarende 53,8$ 9-[ [dimetyl (1,1-dimetyletyl)silyloksy]metyl]-3-(2-hydroksy-etyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (mellomprodukt 3).

d) Til en avkjølt (salt/isbad) blanding av 0,348 deler mellomprodukt (3) og 0,98 deler pyridin ble det satt en

oppløsning av 0,115 deler metansulfonylklorid i 0,196 deler pyridin. Blandingen ble satt hen i en % time for å nå 0°C og ble omrørt i ytterligere 20 timer ved 4°C. Derefter ble det tilsatt 0,084 deler NaHC03 under avkjøling på is. Omrøringen ble fortsatt i VA time og derefter ble det hele filtrert. Precipitatet ble skyllet med 1,1'-oksybisetan og de kombinerte filtratet ble fordampet. Resten ble benyttet uten ytterligere rensing. Teoretisk utbytte: 0,43 deler tilsvarende 100$ 9-[[di-metyl (1 ,1-dimetyletyl)silyloksy]metyl]-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l ,2-a]pyr imi di n-3-e tanol . me tan sul f onat (ester )

(mellomprodukt 4).

e) En blanding av 0,426 deler mellomprodukt (4), 0,257 deler 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol.monohydro-klorid, 3,95 deler metanol og 0,404 deler N-(1-metyletyl)-2-propanamid ble omrørt i 68 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble fordelt mellom triklormetan og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel;

CHCl3:CH30H 96:4). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 0,319 deler tilsvarende 57,9$ 9-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyloksy]-metyl]-3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl] -2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (mellomprodukt 5).

Eksempel 2

Til en blanding av 53 deler (Z )-(2,4-difluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon.oksim.monohydroklorid og 43,5 deler 3-(2-kloretyl)-2,9-dimetyl-4E-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 160 deler metanol ble det satt 72 deler N-(1-metyletyl)-2-propanamin. Efter omrøring i 44 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med 54 deler vann. Ved romtemperatur ble precipitatet filtrert av, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C, hvorved man oppnådde 78,3 deler tilsvarende 98,8$ (Z)-3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)(hydroksyimino)metyl]-l-piperidinyl] etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (mellomprodukt 6).

Eksempel 3

a) Til en oppløsning av 5,67 deler 3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2—a]pyrimidin-4-on i 43

deler xylen ble det satt 2,65 deler benzaldehyd og 0,7 deler 4-metylbenzensulfonsyre. Det hele ble kokt under tilbakeløp i 8 timer ved bruk av vannseparator. Efter avkjøling ble precipitatet filtrert av og krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 30,5$ produkt. Moderluten ble fordampet og resten renset ved

kolonnekronratografi (silikagel; CHCløiCB^OH 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 2-propanol hvorved man oppnådde 2 deler tilsvarende 25,4$ produkt. Totalt utbytte: 4,4 deler tilsvarende 55,9$ (E)-3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-(fenylmetylen)-4E-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 130,8°C (mellomprodukt 7).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)-3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-[(5-metyl-2-furanyl)metylen]-4E-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 133,1°C (mellomprodukt 8); (E)-9-butyliden-3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4E-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 76,6°C (mellomprodukt 9); og (E)-3-(2-kloretyl )-6,7,8, 9 -1 e t r ahy dro-2-metyl -9 - ( 3-pyridinylmetylen)-4E-pyr i do[1,2—a]pyrimidin-4-on;

(mellomprodukt 10).

b) En blanding av 3,14 deler mellomprodukt 7 og 79 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur

med 1 del 5 ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til monohydrokloridsaltet i 2-propanol og man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 59,4$ 3-(2-kloretyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-2-metyl-9-( fenylmetyl )-4E-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on.monohydroklorid med smeltepunkt 181,4°C (mellomprodukt 11).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (±)-9-butyl-3-(2-kloretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4E-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.monohydroklorid med smeltepunkt 175,9°C (mellomprodukt 12).

B. Fremstilling av sluttforbindelser

Eksempel 4

En blanding av 4,8 deler 3-(2-brometyl)-2,9-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3,9 deler 6-fluor-3-(4-piperi-dinyl)-l,2-benzisoksazol.monohydroklorid, 10 deler natriumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid og 144 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt over natten ved romtemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. De organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; d^C^^CEtøOH 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde 3 deler tilsvarende 47,6$ 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 199,9°C (forbindelse 1).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 171,8°C (forbindelse 2).

Eksempel 5

En blanding av 78 deler mellomprodukt (6), 580 deler metylbenzen og 25 deler kaliumhydroksyd i 260 deler vann ble omrørt i tø time ved 45-55° C og i 3 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble det organiske sjikt separert og satt hen for krystallisering under avkjøling på is. Produktet ble filtrert av, vasket med metylbenzen og tørket ved 50°C under vakuum hvorved man oppnådde 47,7 deler tilsvarende 80$ 3-[2-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2,9-dimetyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 1).

Eksempel 6

a) Til en oppløsning av 0,806 deler mellomprodukt (5)i 8,9 deler tetrahydrofuran ble det satt 1,46 deler tetra-butylammoniumfluoridoppløsning i IM tetrahydrofuran. Efter omrøring i 45 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og resten fortynnet med 5 deler vann. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket fem ganger med vann og fem ganger med 2,2'-oksybispropan og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble vasket med IN NaOE i vann og så filtrert. Filtratet ble fordampet og resten kokt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av ved romtemperatur og tørket under vakuum ved 75°C i 4 timer hvorved man oppnådde 0,348 deler tilsvarende 54,4$ 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-9-(hydroksymetyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 185,6°C (forbindelse 3).

Eksempel 7

En blanding av 3,14 deler mellomprodukt (7), 2,2 deler 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol, 2,65 deler natriumkarbonat, 94 deler N,N-dimetylformamid og 0,1 del kaliumjodid ble omrørt over natten ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCl3:CE30H 90:10). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,5 deler tilsvarende 70,2$ (E)-3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzoksazol-3-yl)-1-pi peridinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-(fenyl-metylen)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 160,5°C (forbindelse 4).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)-3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-[(5-metyl-2-furany1)-metylen]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 190,0°C (forbindelse 5);

3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6 ,7 ,8 , 9-tetrahydro-2-metyl-9-(fenylmetyl )-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on med smeltepunkt 140,1°C (forbindelse 6);

3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-9-(3-pyridinylmetylen)-4H-pyrido[l,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 190,4°C (forbindelse 7);

( E )-9-but yl iden-3- [2 - [4-( 6-f luor-1 , 2-benzisoksazol-3-yl-l-p i per i d i ny 1 ] etyl]-6,7,8, 9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyr ido-[1,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 144,7°C (forbindelse 8) ; og

( ±)-9-butyl - 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-6,7 ,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyr ido-[1,2—a]pyrimidin-4-on med smeltepunkt 115,7°C (forbindelse 9) .

Eksempel 8

Til en omrørt oppløsning av 3,23 deler decansyre i 133 deler diklormetan under nitrogen ble det'suksessivt satt 4,32 deler N,N'-metantetraylbis(cykloheksanamin), 133 deler diklormetan, 5,25 deler forbindelse 3, 0,225 deler 4-(1-pyrrolidinyl)-pyridin og 66,5 deler diklormetan. Det hele ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp under bruk av en vannseparator og i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 deler vann. Det vandige sjikt ble separert og reekstrahert med triklormetan:metanol i forholdet 95:5. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i triklormetan:metanol i forholdet 97:3. Det hele ble filtrert og filtratet eluert over silikagel. De rene fraksjoner ble fordampet og resten krystallisert suksessivt fra 2-propanol og fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum ved 50°C hvorved man oppnådde 5,5 deler tilsvarende 77,6$ [3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-2-yl)-l-piperi-dinyl]etyl] -2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi din-9-yl]metyl.decanoat med smeltepunkt 111,8°C (forbindelse 10).

Eksempel 9

a) Til en omrørt og til -60°C avkjølt mengde av 66,5 deler diklormetan ble det satt 1,5 deler etandioyldiklorid og, efter omrøring i 5 minutter, dråpevis 1,9 deler dimetylsulfoksyd. Derefter ble det ved bruk av en sprøyte suksessivt tilsatt en suspensjon av 2,18 deler forbindelse 3 i 41,3 deler dimetylsulfoksyd, og efter omrøring i Vh

time ved —50 til —60°C, 2,6 deler N,N-dietyletanamin. Ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2-propanol og så renset kromatografisk (silikagel;

CHC13:CH30H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 1,4 deler tilsvarende 64,4$ 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4-okso-4H-pyr ido[1,2-a]pyri-midin-9-karboksaldehyd (forbindelse 11).

b) Til en omrørt blanding av 1,4 deler forbindelse (11) og 16,7 deler etanol ble det satt en oppløsning av 1,6 deler

sølvnitrat i 2,2 deler vann og, efter omrøring i 15 minutter, dråpevis en oppløsning av 1,1 deler kaliumhydroksyd i 21,2 deler vann. Omrøringen ved romtemperatur ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatomejord og precipitatet ble skyllet med b% KOE. De kombinerte filtrater ble surgjort med HC1 og det hele ble omrørt i Vå. time. Precipitatet ble filtrert av, vasket med vann og omdannet til hydrokloridsalt i metanol ved tilsetning av HCl-mettet 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket over natten ved 80°C og man oppnådde 1,12 deler tilsvarende 71,4$ 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2—a]pyrimidin-9-karboksylsyre.monohydroklorid med smeltepunkt >250"C (dekomponering) (forbindelse 12).

C. Farmakologiske data

Den lengevirkende sentrale dopaminantagonisme for de herværende forbindelser kan vises i et antall relevante farmakologiske prøver som for eksempel "Apomorfinantagonisme i rotter"-prøven, "Amfetaminantagonisme i rotter"-prøve og "Apomorfinantagonisme i hunder"-prøven.

Eksempel 10: Apomorfinantagonisme i rotter.

Prøveprosedyren er som beskrevet i "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 227. 238-253 (1977) og viser at den sentraldopamin-antagonistiske aktivitet for de prøvede forbindelser med formel (I) ved å forhindre apomorfin(1,25 mg/kg iv)indusert agitering og stereotypi som kompulsiv snusing, slikking og tygging hos rotter. I tabell 1 er EDsg-verdiene anført i mg/kg for inhibering av apomorfin-induserte symptomer oppnådd med forbindelse (1) og den efterfølgende apomorfin-utfordring ved forskjellige intervaller (tid).

Eksempel 11: Amfetaminantagonisme hos rotter

Denne prøveprosedyre er beskrevet i "Industrial Pharmaco-logy", del II, "Antidepressants", utgivere S. Fielding og H. Lal, side 125-141, Futura Publishing Company (1975). Oppløsningsmiddel (kontroller) eller prøveforbindelsen (1) ble injisert subkutant, efter 45 minutter fulgt av amfetamin (2,5 mg/kg, sc). Med start 15 minutter efter amfetamin-injeksjonen ble agitering og forbruk av oksygen bedømt hvert 15. min i et tidsrom på en time. Agiteringen ble bedømt 3 (utpreget), 2 (moderat), 1 (lett) og 0 (fraværende) idet den totale bedømmelse var 4 x 3 = 12. Oksygenforbruket ble målt samtidig på et kvikksølvmanometer. Signifikant inhibering krever en total bedømmelse for agitering på mindre enn 11

( 0, 3% i kontrollene) eller en sluttbedømmelsesavlesning for oksygenforbruk på mindre 105 Hg-enheter (1,8$ i kontroller; middel = 118 enheter). Blokade av amfetamin-indusert agitering ble ansett total ved en totalbedømmelse på mindre enn 4 og den til oksygenforbruket ved en skala som gikk fra mindre enn 90 Hg-enheter (det vil si at agiteringsbedømmelsen og oksygenforbruksnivået for normale rotter som aldri observeres i amfetaminbehandlede kontroller). I tabellen er oppført ED5Q-verdiene i mg/kg, oppnådd med forbindelse (1) og den efterfølgende amfetamin-utfordring.

Eksempel 12: Apomorfinantagonisme i hunder

Denne prøve er beskrevet i "Psychopharmacol.", 78, 210-213

(1982) og gir, ved siden av et mål på potensen, et godt mål på virkningens varighet for de prøvede forbindelser som depaminantagonister. Apomorfin (0,31 mg/kg, sc; fire ganger EDg5) induserte emesi i alle kontrollhunder. På forskjellige tidsintervaller før apomorfin-utfordringene ble hundene forbehandlet med forskjellige doser (iv, sc eller po) av prøveforbindelse (1). Totalt fravær av emesi en time efter utfordringen ble ansett som kriterium for apomorfinantagonisme i hunder. Oppført er EDsg-verdiene i mg/kg, oppnådd med forbindelse (1) i forskjellige intervaller efter iv-, sc-eller po-administrering.

D. Preparateksempler

De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske preparater i enhetsdoseform egnet for systemisk eller topisk administrering til varmblodige dyr i henhold til oppf innelsen.

"Aktiv bestanddel", A.B., slik dette uttrykk benyttes i eksemplene, betyr en forbindelse med formel (I), et farmasøy-tisk aksepterbart syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel 13: Orale dråper.

50 g A.B. oppløses i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Efter avkjøling til 30-40°C tilsettes det 35 1 polyetylenglykol og blandingen omrøres godt. Derefter tilsettes det en oppløsning av 1750 g natrium-sakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring tilsettes det 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, noe som gir en oral dråpeoppløsning inneholdende 1 mg/ml A.B. Den resulterende oppløsning fylles i egnede beholdere.

Eksempel 14: Oral oppløsning.

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandionsyre og derefter 20 g A.B. Den sistnevnte oppløsning kombineres med den gjenværende del av den førstnevnte og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 #-ig sorbitoloppløsning tilsettes. 40 g natrium-sakkarin oppløses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Den sistnevnte oppløsning kombineres med den førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1, hvorved man oppnår en oral oppløsning omfattende 2 mg A.B. pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning fylles i egnede beholdere.

Eksempel 15: Kapsler.

20 g A.B., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloid silisiumdioksyd og 1,2 g magnesium-stearat omrøres heftig. Den resulterende blanding fylles derefter i 1000 egnet herdede gelatinkapsler, hver inneholdende 2 mg A.B.

Eksempel 16: Filmbelagte tabletter.

Fremstilling av tablettk. ierne

En blanding av 10 g A.B., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes derefter med en oppløsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Derefter tilsettes det 100 g mikro-krystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®). Det hele blandes godt og presses til tabletter, man oppnår 10 000 tabletter, som hver inneholder 1 mg aktiv bestanddel.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60 HG®) i 75 ml denaturert etanol tilsettes det en oppløsning av 5 g etylcellulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Derefter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning tilsettes til den førstnevnte hvorefter det tilsettes 2,5 g magnesiumokta-decanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), hvorefter det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.

Eksempel 17: Injiserbare oppløsninger.

1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat oppløses i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50°C tilsettes det under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 1 g A.B. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og suppleres med vann for injeksjon q.s. ad 1 liters volum, noe som gir en oppløsning med 1 mg A.B. pr. ml. Oppløsningen steriliseres ved fil-trering ("U.S.P.", XVII, s. 811) og fylles i sterile beholdere.

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der

Alk betyr C^^-alkandiyl,

D er en bicyklisk heterocykel med formelen

der

R<1> betyr C^_4~alkyl, hydroksy-C1_4~alkyl, karboksaldehyd, karboksyl, C^_^0-alkylkarbonyloksy-C^_4-alkyl;

hver R<2> betyr hydrogen eller C^_4~alkyl;

R<3> betyr C1_4-alkyl, hydroksy-C^^-alkyl eller metyl substituert med fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl; og

R<4> betyr C^g-alkyl, fenyl, 5-metyl-2-furanyl eller 3-pyridinyl,

karakterisert ved: a) N-alkylering av et piperidin med formel

med et alkyleringsmiddel med formel D-Alk-W (III) der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe og D og Alk er som angitt under formel (I) og R<1> også kan bety en beskyttet hydroksy-C1_4~alkylgruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel; og, hvis nødvendig, fjerne beskyttelsen fra den beskyttede hydroksy-C1_4~alkylgruppe ved hydrogenolyse eller hydrolyse; b) ringslutning av et oksim med formelen

der D og Alk er som angitt under formel (I) og Y betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel ; c) oksydering av en forbindelse med formelen der R<2> og Alk er som angitt under formel (I) til en forbindelse med formelen

og eventuelt videre oksydering til en forbindelse med formelen

ved omrøring i nærvær av et oksydasjonsmiddel og videre, hvis ønskelig,

O-acylering av en forbindelse med formel (I-a-2) med en karboksylsyre eller et egnet derivat derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og, hvis ønskelig,

omdanning av en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk salt ved behandling med en egnet syre eller, omvendt,

omdanning av saltformen til fri baseform med alkali, og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.