[go: up one dir, main page]

NO163896B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner. Download PDF

Info

Publication number
NO163896B
NO163896B NO845016A NO845016A NO163896B NO 163896 B NO163896 B NO 163896B NO 845016 A NO845016 A NO 845016A NO 845016 A NO845016 A NO 845016A NO 163896 B NO163896 B NO 163896B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
compounds
naphthyridin
phenyl
naphthyridine
Prior art date
Application number
NO845016A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163896C (no
NO845016L (no
Inventor
David John Blythin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/561,416 external-priority patent/US4652564A/en
Priority claimed from US06/641,076 external-priority patent/US4632923A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO845016L publication Critical patent/NO845016L/no
Publication of NO163896B publication Critical patent/NO163896B/no
Publication of NO163896C publication Critical patent/NO163896C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive spiro-[l,8]-nafthyridin-dioner av generell formel I
hvori
Y betegner 0 eller S;
V betegner 0 eller CH2;
q er 2 eller 3;
Q^" er hydrogen, halogen eller C, -C .-alkyl; og
2 14
Q er hydrogen, hydroxy, halogen, C-^-C^-alkoxy;
og salter derav.
Lignende spiro-[cyclopentan]-kinolindioner er beskrevet
i Chem. Pharm. Bull., 17, 1290 (1969) og i Bull. Soc. Chem.
Fr., 364 (1968). Publikasjonene angir ingen farmasøytisk anvendelse for disse forbindelser.
Forbindelsene av formel I kan eksistere i usolvatiserte såvel som solvatiserte former innbefattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, ethanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-
tegnet ved at en forbindelse av generell formel
hvori Q 1 og Q 7 er som ovenfor definert, og D betegner gruppen
hvori L er en god forlatende gruppe, V1 er 0 eller S(0)n,
V<2> er CH2, og q er som ovenfor definert, underkastes en intramolekylær kondensasjon under dannelse av en forbindelse av formel I hvori Y er oxygen, etterfulgt, om ønsket, av erstatning av oxygenatomet representert ved Y med svovel.
Behandling av forbindelse IV med en organisk base slik som triethylamin eller 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en, DBU [Angew. Chem., Internat. Ed., 76 (1967)] i et ikke-reaktivt løsningsmiddel slik som kloroform, vil gi forbindelser av strukturformel I hvori Y er oxygen.
For oppfinnelsens formål er en "forlatende gruppe" definert som en substituent som kan fortrenges og som bærer en negativ ladning. Eksempler på slike substituenter er bromid, jodid, trifluoracetoxy, p-toluensulfonyloxy, methan-sulfonyloxy og lignende. Den foretrukne forlatende gruppe er brom.
Utgangsforbindelsene av formel IV kan fremstilles etter kjente metoder innen faget. Således kan f.eks. forbindelser som har strukturformel IV hvori D betegner gruppen VII og L er Br, fremstilles etter kjente metoder fra den tilsvarende hydroxyforbindelse ved behandling med konsentrert HBr (f.eks. 4 8% HBr). Andre forlatende gruppe-substituenter L kan fremstilles ved lignende metoder.
Eksempler på slike utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med strukturformel IV er 2-anilino-nicotin-syrer som kan fremstilles f.eks. som beskrevet i US reissue patentskrift 26 655, og 2-fenylamino-3-pyrazin-carboxylat-estere som kan fremstilles hovedsakelig som her eksemplifisert ut fra en 2-amino-3-py.razin-carboxylatester. 2-anilino-3-pyrazin-carboxylsyre er en kjent forbindelse, C. A., 75, 20154e (1971) som kan forestres etter standardprosedyrer. Forbindelser av formel IV kan erholdes fra slike forbindelser ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet i Europa-patentsøknad nr. 009 2786.
Forbindelser av strukturformel IV hvori D betegner gruppen VI, L er brom og V''" er oxygen, kan fremstilles ved behandling av de tilsvarende ikke-bromerte forbindelser med en løsning av brom i kloroform. Andre forbindelser av strukturformel IV hvori den forlatende gruppe-substituent L er brom eller jod og V"<*>" er et heteroatom eller gruppe, kan fremstilles etter kjente metoder innen faget.
Forbindelsene av strukturformel IV uten den forlatende gruppe-substituent L kan fremstilles etter kjente metoder ut fra kjente utgangsmaterialer. Slike metoder er f.eks. beskrever i de etterfølgende preparative eksempler.
Forbindelsene av strukturformel I hvori Y er oxygen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvori Y er svovel etter kjente metoder. Eksempelvis vil behandling med Lawesson's reagens [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid] i varm toluen bevirke denne omdann-else .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for å behandle allergi-fremkalte sykdommer, og deres foretrukne anvendelse er for behandling av allergiske, kroniske, obstruktive lungesykdommer. Kronisk obstruktiv lungesykdom som anvendt her, angir sykdomstilstander hvori luftpassasjen gjennom lungene er hindret eller nedsatt slik som tilfelle er ved astma, bronkitt og lignende.
Den anti-allergiske egenskap identifiseres ved tester som måler en forbindelses inhibering av anafylaktisk broncho-spasme i sensibiliserte marsvin med antigen-fremkalt broncho-konstriksjon. Eksempelvis ble forbindelsen 1-fenyl-3',4',5',6'-tetrahydro-spiro-[l,8]-nafthyridin-3,2'-(2H)-pyran-2,4-dion funnet å inhibere anafylaktiske bronchospasmer i en slik testprosedyre når den ble gitt i en oral dose på 5 mg/kg. Angitte forbindelse ble også funnet å inhibere allergen-fremkalt histaminfrigivelse fra marsvin og humant sensibilisert vev. Forbindelsene er effektive ikke-adrenerge, ikke-anticholinerge antianafylaktiske midler. Når de administreres oralt, er de aktive i doser på fra 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt, og når de administreres parenteralt, f.eks. intravenøst, er forbindelsene aktive i doser på fra 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt, og når de administreres ved inhalering (aerosol eller forstøver), er forbindelsene aktive i doser på fra 0,1 til 5 mg pr. innpustning, og 1 til 4 inn-pustninger kan taes hver 4. time..
Forbindelsene er også anvendbare for behandling av inflammasjon. Således er de anvendbare for behandling av arthritis, bursitis, tendonitis, gikt og andre inflammatoriske tilstander. Den antiinflammatoriske anvendelse av forbindelsene kan demonstreres ved "Reversed Passive Arthus Response"-teknikken som angitt i det etterfølgende under anvendelse av Lewis medfødte albino hannrotter (Charles River) som veier 180-200 g. Styrken av forbindelsene ble bestemt under anvendelse av indomethacin som standard. På basis av testresultatene anbefales et doseringsområde på 5 mpk til 50 mpk i oppdelte
doser tatt ved 4 timers intervaller.
Den dose som skal administreres og administreringsmåten avhenger av den bestemte forbindelse som anvendes, alder og generell helse av pasienten og strengheten av inflammasjons-tilstanden. Således må den dose som velges, bestemmes av trenet helsepersonell.
" Reversed Passive Arthus Response (A PAR)"
Dyr, materialer og metoder
Medfødte albino Lewis hannrotter som veide 180-200 g erholdt fra Charles River Breeding Laboratories, ble anvendt i disse forsøk. Rottene ble anbragt 3 dyr/bur og ble gitt mat og vann ad lib. Dyrene ble nummerert 1-3 i hvert bur og farvemerket for identifiseringsformål.
Legemiddel og reagenspreparering
Alle reagenser og legemidler ble preparert like før undersøkelsen. Krystallisert og lyofilisert okseserumalbumin (BSA) erholdt fra Sigma Chemical Company, ble oppløst uten risting i kaldt pyrogenfritt saltvann (10 rag/ml). Lyofilisert anti-okseserumalbumin (IGG-fraksjon) erholdt fra Cappel Laboratories, ble suspendert i sterilt, destillert vann og fortynnet med kaldt, pyrogenfritt saltvann (PFS) like før bruk. Den sluttelige konsentrasjon av anti-okseserumalbumin var 0,5 mg/ml PFS. Både BSA-og anti-BSA-løsningene ble isavkjølt under bruk. Legemidlene ble suspendert eller oppløst i en vandig løsning av methylcellulose (MC) med en homogenisator like før administrering.
Legemiddeladministrering og fremkallelse av inflammasjon
Grupper av dyr (6/gruppe) ble dosert med legemiddel i MC med sonde en gang daglig i 3 dager. Den siste dose ble administrert 1 time før sensibilisering med BSA. Kontrolldyr ble gitt MC alene, og en legemiddelstandard var vanligvis innbefattet i hvert forsøk av bekreftelsesgrunner. Legemidlene ble preparert til å gi en dose for et 200 g dyr som er ekvivalent med mg/kg-dosen for forsøket. Således mottok hver rotte en oral dose i et volum på ca. 2,0 cm 3. 1 time etter siste dose ble dyrene lett bedøvet med ether og "sensibilisert" ved injeksjon i penilvenen med 0,2 ml PFS inneholdende 1,0 mg BSA. 1 time senere ble dyrene 'Utfordret" i høyre bakpote med subplantare injeksjoner av 0,2 ml PFS inneholdende 0,1 mg anti-BSA. Umiddelbart etter den subplantare injeksjon ble høyre pote dyppet (opptil den laterale ankelknoke) i kvikksølvbrønnen av en pletysmograf. Volumet av fortrengt kvikksølv ble omdannet til vekt og nedtegnet. Denne verdi betraktes å være kontrollavlesningen for dyret. Potevolumer ble også nedtegnet med en pletysmograf under ut-viklingen av inflammasjonen 2 og 4 timer etter utfordring.
Resultater
Resultatene uttrykkes ved forandringen i potevolum
(A potevolum) fra kontrollavlesningen for hvert dyr med den som nedtegnes 2 og 4 timer etter utfordring. Alle legemiddelbehandlede grupper ble sammenlignet med MC-kontrollen for signifikante forskjeller med en variasjonsanalyse. Forskjeller fra kontrollen i legemiddelbehandlede grupper uttrykkes som prosent forandring fra kontroll.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare ved behandling av peptiske sår. De utviser kjemoterapeutisk aktivitet som muliggjør at disse kan lindre symptomene på peptisk sårsykdom og stress-sårdannelse og aktivere legning av mage- og/eller tolvfingertarmsår. Anti-såraktiviteten av forbindelsene identifiseres ved tester som måler den cytobeskyttende effekt i rotter. Forbindelsene er også anvendbare som ledsagende terapeutiske midler for samadministrering med slike antiinflammatoriske/analgetiske midler som aspirin, indomethacin, fenylbutazon, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler. Forbindelsene forhindrer de uheldige bivirk-ninger av irritasjon og skade på den gastrointestinale tractus fremkalt av slike midler.
De etterfølgende farmakologiske data (tabell 1) gjelder for forbindelser kjent fra norsk patentsøknad nr. 832534 som tilsvarer den tidligere motholdte Europa-patentsøknad nr. 92786.
Tabell 2 angir terapeutiske data for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
I cytobeskyttende tester på rotter hvori ethanol ble anvendt for å fremkalle gastrointestinal skade, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å være effektive i doser på 0,5-50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Fortrinnsvis administreres de totale doser i oppdelte doser pr. dag.
Når forbindelsene administreres parenteralt, f.eks. intravenøst, administreres de i et doseringsområde på
0,05-5 mg/kg kroppsvekt i en enkel eller flere daglige doser.
Preparativt eksempel 1
4- hydroxy- 3-( 4- hydroxybutyl)- 1- fenyl- 1, 9- nafthyridin- 2( 1H)- on
En blanding av 100 g methyl-2-fenylamino-nicotinat,
1000 g E-caprolacton og 200 g kalium-t-butoxyd ble omrørt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære i 1/2 time. Blandingen ble oppvarmet til 4 5°C i 1 time, deretter til 85°C i 2 timer og til slutt til 105°C i 3 timer.
Den varme blanding ble helt forsiktig over i 8 1 5% KOH-løsning og ble omrørt over natten.
Blandingen ble ekstrahert med 2 1 ether, og den vandige fase ble bibeholdt. Denne ble ekstrahert igjen med 2 1 frisk ether. Den klare, vandige fase ble justert til pH 4,5 med konsentrert HC1 under dannelse av et hvitt, fast materiale som ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under dannelse av 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-fenyl-1,8-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 205,5-206,5°C (fra isopropanol).
Ved å anvende den relevante ester og lacton kan mellom-produkter for mange andre forbindelser fremstilles.
Preparativt eksempel 2
4- hydroxy- 3-( 3- hydroxypropyl)- 1- fenyl- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on 25 g methyl-2-fenylamino-nicotinat ble oppløst i 240 g iu-valerolacton under omrøring i en nitrogenatmosfære. Til den resulterende løsning ble tilsatt 50 g kalium-t-butoxyd,
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time. Blandingen ble deretter oppvarmet til 100°C i 3 timer, hvoretter den ble helt over i 1 1 5% NaOH-løsning og omrørt over natten.
Blandingen ble ekstrahert to ganger med 1 liter ether, hvoretter det vandige lag ble justert til pH 4,5 med konsentrert HC1. Det faste materiale som utskiltes, ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under dannelse av 4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 218-220°C.
Ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer ved prosedyrene beskrevet i preparative eksempler 1 eller 2, ble følgende forbindelser erholdt: 1-(4-klorfenyl)-4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-[1,8]-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 249,5-251°C;
4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methylfenyl)— [1,8]-nafthyridin-2 (1H) -on, smp. 227-228°C;
4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methylfenyl)-[1,8]-nafthyridin-2(H)-on, smp. 229-231°C;
1-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-[1,8]-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 230-232°C;
1-(4-klorfenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-[1,8]-nafthyridin-2 (1H)-on, smp. 238-240°C;
4-3-(4-hydroxybutyl)-1-(4-methylfenyl)-[1,8]-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 186-188°C;
4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-(4-methoxyfenyl)-[1,8]-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 237-239°C;
1-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-[1,8]-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 188-190°C;
1-(3-klorfenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-[1,8]-nafthyridin-2 ( 1H) -on , smp. 176-178°C;
4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-(3-methoxyfenyl)-[1,8]-nafthyridin-2(1H)-on, smp. 217-219°C;
4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-fenyl-kinolin-2(1H)-on,
smp. 165,5-168°C.
Preparativt eksempel 3
Ethyl- 5-( 4- hydroxy- 2- oxQ- l- fenyl- lH-[ 1, 8]- nafthyridin- 3- yl)-pentanoat
8,5 g methyl-2-fenylamino-nicotinat ble oppløst under omrøring i 80 ml diethylpimelat i en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble tilsatt 13 g kalium-t-butoxyd, og blandingen
ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter oppvarmet til 135-140°C i 6 timer, hvoretter den ble helt over i vann. Det vandige lag ble ekstrahert med methylenklorid og deretter justert til pH 4,5 med konsentrert HC1. Fast natriumklorid ble tilsatt, hvoretter det faste materiale ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, smp. 168-169°C.
Ved anvendelse av diethylsuberat istedenfor diethylpimelat ved den ovenfor angitte prosedyre, ble ethyl-6-(4-hydroxy-2-oxo-l-fenyl-lH-[1,8]-nafthyridin-3-yl)-hexanoat,
smp. 167-168°C erholdt.
Preparativt eksempel 4
4- hydroxy- 3-( 5- hydroxypentyl)- 1- fenyl- l, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
Til en suspensjon av 1 g ethyl-5-(4-hydroxy-2-oxo-l-fenyl-lH-[1,8]-nafthyridin-3-yl)-pentanoat (fremstilt som beskrevet i preparativt eksempel 3) i 50 ml tørt dioxan og i en nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,34 g lithiumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og ble deretter oppvarmet til 60°C i 16 timer.
Produktet ble helt over i vann, justert til pH 4,5 med eddiksyre, og det resulterende faste materiale ble filtrert fra. Det faste materiale ble vasket med vann og tørket under dannelse av 4-hydroxy-3-(5-hydroxypentyl)-1-fenyl-l,8-nafthyridin-2-(1H)-on.
Preparativt eksempel 5
3-( 4- brombutyl)- 4- hydroxy- l- fenyl- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
I 100 ml 47% HBr ble oppløst 5 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-fenyl-l,8-nafthyridin-2(1H)-on i en nitrogen-atmosf ære og ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsningen oppvarmet til 90°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer.
Etter avkjøling ble produktet helt over i 1 liter vann, og pH ble justert til 5 med kaliumacetat. Etter omrøring i 5 minutter ble det faste materiale filtrert fra, vasket med vann og tørket under dannelse av 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-f enyl-1, 8-naf thyridin-2 (1H) -on, smp. 194-196°C.
Ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer og under anvendelse av den ovenfor beskrevne prosedyre ble følgende forbindelser erholdt: 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-(3,4-diklorfenyl)-1,8-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 169-171°C;
3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-(4-klorfenyl)-1,8-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 228-230°C;
3-(4-brombutyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-4-hydroxy-l,8-nafthyridin- . 2(lH)-on, smp. 214-216°C;
3-(4-brombutyl)-1-(3-methoxyfenyl)-4-hydroxy-l,8-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 179,5-181°C;
3-(4-brombutyl)-1-(3-klorfenyl)-4-hydroxy-l,8-nafthyridin-2(lH)-on, smp. 195,5-197°C;
3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-fenyl-kinolin-2(1H)-on, smp. 206,5-208°C.
Preparativt eksempel 6
Methyl- 2- fenylamino- 3- pyrazincarboxylat
( A) Methyl- 2- brom- 3- pyrazincarboxylat
Til en omrørt blanding av 12,7 g methyl-2-aminopyrazin-carboxylat og 47 ml 48% hydrobromsyre ble dråpevis tilsatt 12,6 ml brom idet temperaturen ble holdt ved 0°C. En løsning av natriumnitritt i 60 ml vann ble deretter tilsatt dråpevis ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 8 med 14,4 g natriumbicarbonat og ekstrahert med ethylacetat og igjen med kloroform. De organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en gul olje. Omkrystallisering fra ether-hexan ga produktet med smp. 43-45°C.
( B) Methyl- 2- fenylamino- 3- pyrazincarboxylat
En blanding av 9,5 g methyl-2-brom-3-pyrazincarboxylat/ 8,2 g anilin, 0,5 g p-toluensulfonsyre og 100 ml vann ble om-rørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, ekstrahert med ethylacetat,
de organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert under dann-
else av en olje. Det urene residuum ble eluert på en silica-gelkolonne med ethylacetat-hexan (1:2) under dannelse av produktet ifølge dette eksempel som et gult, fast materiale med smp. 72-75°C.
Preparativt eksempel 7
3-( 2- hydroxyethyl)- 4- hydroxy- l- fenyl- 1, 8- nafthyridin- 2( 1H)- on
Til en løsning av 6,8 g methyl-2-fenylamino-3-pyridin-carboxylat i 60 ml y-butyrolacton ble under nitrogen tilsatt 13,4 g kalium-t-butoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt i 1 time ved 95°C, helt over på is og omrørt over natten. Blandingen ble ekstrahert med ether, det vandige lag ble surgjort med eddiksyre til pH 4,5, og produktet ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra kloroform, aceton, isopropanol ga produktet ifølge dette eksempel som et farveløst, fast materiale med smp. 235-236°C.
Preparativt eksempel 8
3, 9- dihydro- 9- fenyl- furo-[ 2, 3- b][ 1, 8]- nafthyridin- 4( 2H)- on
En løsning av 4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i Eaton's reagens (10% P2°5 1 metnan~ sulfonsyre; 40 ml) ble omrørt i en nitrogenatmosfære og oppvarmet til 70°C i 2 timer. Etter avkjøling ble produktet helt over i vann, justert til pH 4 med NaHCO^ > filtrert, vasket med vann, lufttørket og omkrystallisert fra isopropanol sammen med avfarging, under dannelse av produktet med smp. 245-247°C.
Eksempel 1
1'- fenylspiro-[ cyclopentan- 1, 3'-( 1, 8)- nafthyridin]- 2', 4'-( l' H)- dlon
En suspensjon av 5 g 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-fenyl-1,8-nafthyridin-2(1H)-on i 350 ml methylenklorid i en nitro-genatmosf ære ble omrørt ved romtemperatur, og til denne ble tilsatt 4,1 ml triethylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 300 ml vann ble tilsatt, og det vandige lag ble tilbakeekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket (Na2S0^), filtrert og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 1'-fenylspiro-[cyclopentan-1,31 -(1,8)-nafthyridin]-2',41 -(1H)-dion, smp. 178-179°C.
1',(4-methylfenyl)-spiro-fcyclopentan-1,3'-(1,8)-nafthyridin]-2',4'-(l'H)-dion, smp. 177-179,5°C;
1'-(4-klorfenyl)-spiro-[cyclopentan-1,3'-(1,8)-nafthyridin]-2',4<*->(l'H)-dion, smp. 181,5-183°C;
1'-(3,4-diklorfenyl)-spiro-[cyclopentan-1,3'-(1,8)-nafthyridin] -21,4'-(1'H)-dion, smp. 143-145,5°C;
1'-(3-klorfenyl)-spiro-[cyclopentan-1,31 -(1,8)-nafthyridin]-2',4'-(1<*>H)-dion, smp. 165-167°C;
1'-(3-methoxyfenyl)-spiro-[cyclopentan-1,3'-(1,8)-nafthyridin] -2 ', 4 '- (1 ' H) -dion, smp. 159-160,5°C;
1'-(3-hydroxyfenyl)-spiro-[cyclopentan-1,31 -(1,8)-nafthyridin]-2', <4>(1* H)-dion, smp. 218-220°C.
Eksempel 2
l- fenyl- 3 ' , 4', 5', 6'- tetrahydro- spiro-[ 1, 8- nafthyridin- 3, 2' -
( 2H)- pyran]- 2, 4- dion
En suspensjon av 2 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-fenyl-(1,8)-nafthyridin-2(1H)-on i kloroform ble omrørt på et isbad. En løsning av 1 g brom i kloroform ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til denne blanding ble tilsatt en løsning av 2 g 1,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-en i kloroform ved romtemperatur. Etter 3/4 time ble vann tilsatt, og pH ble justert til svakt sur reaksjon. Kloroformlaget ble fraskilt og vasket med mettet NaCl-løsning. Løsningen ble tørket og fordampet til et fast materiale som ble vasket med ethanol/vann og ble tørket under dannelse av 1-fenyl-3',4<1>,5<1>,6'-tetrahydro-spiro-[1,8-nafthyridin-3,2'-(2H)-pyran]-2,4-dion, smp. 213-215°C.
Eksempel 3
1-( 3- methoxyfenyl)- 3', 4', 5', 6'- tetrahydrospiro-[ 1, 8-nafthyrldln- 3, 2'-( 2H)- pyran]- 2, 4- dion
Til en suspensjon av 1 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-(3-methoxyfenyl)-(1,8)-nafthyridin-2(1H)-on i 10 ml methylenklorid på et is-acetonbad ble tilsatt en løsning av 0,5 g brom i 5 ml methylenklorid i løpet av 15 minutter. Den resulterende gul-orange suspensjon ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til den resulterende klare gule løsning ble tilsatt en løsning av 1 g 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en i 5 ml methylenklorid i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter 5 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, tørket og fordampet. Til residuet ble tilsatt 10 ml 50%-ig vandig ethanol, og etter henvist tid ble det faste materiale filtrert fra og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av l-(3-methoxyfenyl)-3 *,41,5',6'-tetrahydrospiro-[1,8-nafthyridin-3,2'-(2H)-pyran]-2,4-dion, smp. 181-183°C.
Ved anvendelse av egnede substituerte utgangsmaterialer ved den ovenfor beskrevne prosedyre ble følgende produkter erholdt: 4,5-dihydro-l'-fenyl-spiro-[furan-2(3H),3'2(H)-(1,8)-nafthyridin] -2 ', 4 '- (1H) -dion, smp. 241,5-243°C;
1-fenyl-spiro-(1,8-nafthyridin-3,2'-oxetan)-2,4-dion,
smp. 233-235,5°C; og
1-(3-klorfenyl)-3',4',5',6 '-tetrahydrospiro-[1,8-nafthyridin-3,2'(2H)-pyran]-2,4-dion, smp. 158,5-160°C.
Ved å følge de prosedyrer som er eksemplifisert i det foregående under anvendelse av egnede utgangsmaterialer og reaksjonsbetingelser, ble følgende forbindelser fremstilt:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive spiro-[1,8]-nafthyridin-dioner av generell formel I
    hvori
    Y betegner 0 eller S;
    V betegner 0 eller C^;
    q er 2 eller 3;
    Q er hydrogen, halogen eller C,-C,-alkyl; og 2 14
    Q er hydrogen, hydroxy, halogen, C^-C^-alkoxy;
    og salter derav,
    karakterisert ved at en forbindelse av
    generell formel 1 2
    hvori Q og Q er som ovenfor definert, og D betegner gruppen
    hvori L er en god forlatende gruppe, V"*" er 0 eller S (0) ,
    V 2 er CH2, og q er som ovenfor definert, underkastes enn intramolekylær kondensasjon under dannelse av en forbindelse av formel I hvori Y er oxygen, etterfulgt, om ønsket, av erstatning av oxygenatomet representert ved Y med svovel.
NO845016A 1983-12-14 1984-12-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner. NO163896C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/561,416 US4652564A (en) 1983-12-14 1983-12-14 Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US06/641,076 US4632923A (en) 1984-08-15 1984-08-15 Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845016L NO845016L (no) 1985-06-17
NO163896B true NO163896B (no) 1990-04-30
NO163896C NO163896C (no) 1990-08-08

Family

ID=27072640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845016A NO163896C (no) 1983-12-14 1984-12-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0144996B1 (no)
JP (1) JPH066586B2 (no)
KR (1) KR900004832B1 (no)
AU (1) AU574749B2 (no)
CA (1) CA1252786A (no)
DE (1) DE3481418D1 (no)
DK (1) DK169721B1 (no)
FI (1) FI79539C (no)
GB (1) GB2153348B (no)
GR (1) GR82463B (no)
HK (1) HK48890A (no)
HU (1) HU193913B (no)
IL (1) IL73823A (no)
MY (1) MY100602A (no)
NO (1) NO163896C (no)
NZ (1) NZ210551A (no)
OA (1) OA07899A (no)
PT (1) PT79672A (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007537A2 (en) * 1985-06-18 1986-12-31 Schering Corporation Pharmaceutical compositions containing azanaphthalenes
ES2054665T3 (es) * 1986-04-11 1994-08-16 Schering Corp Derivados de naftiridina y piridopirazina sustituidos con arilo.
US5045542A (en) * 1986-10-20 1991-09-03 Schering Corporation Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
US5350755A (en) * 1986-12-05 1994-09-27 Schering Corporation Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease
CA1309658C (en) * 1986-12-05 1992-11-03 David J. Blythin Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease
SK822002A3 (en) 1999-07-21 2002-09-10 Astrazeneca Ab New compounds
US7592457B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855022A (en) * 1957-08-06 1960-11-30 Geigy Ag J R Improvements in and relating to carbostyril derivatives
JPS5089376A (no) * 1973-12-19 1975-07-17
US4215216A (en) * 1979-04-18 1980-07-29 American Home Products Corporation 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
DE3368929D1 (de) * 1982-04-26 1987-02-12 Schering Corp 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO163896C (no) 1990-08-08
GB8431542D0 (en) 1985-01-23
KR900004832B1 (ko) 1990-07-07
AU3662484A (en) 1985-06-20
PT79672A (en) 1985-01-01
JPS60156689A (ja) 1985-08-16
IL73823A0 (en) 1985-03-31
EP0144996B1 (en) 1990-02-28
FI79539B (fi) 1989-09-29
JPH066586B2 (ja) 1994-01-26
CA1252786A (en) 1989-04-18
EP0144996A3 (en) 1986-06-11
OA07899A (fr) 1986-11-20
FI844919A0 (fi) 1984-12-13
NO845016L (no) 1985-06-17
HUT36477A (en) 1985-09-30
IL73823A (en) 1988-03-31
FI844919L (fi) 1985-06-15
HK48890A (en) 1990-06-29
NZ210551A (en) 1988-05-30
DK597184D0 (da) 1984-12-13
DE3481418D1 (de) 1990-04-05
FI79539C (fi) 1990-01-10
EP0144996A2 (en) 1985-06-19
HU193913B (en) 1987-12-28
GB2153348B (en) 1987-08-12
GB2153348A (en) 1985-08-21
DK169721B1 (da) 1995-01-23
KR850004487A (ko) 1985-07-15
DK597184A (da) 1985-06-15
MY100602A (en) 1990-12-15
GR82463B (en) 1985-04-16
AU574749B2 (en) 1988-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
DE69426422T2 (de) Pyridazino-chinolin verbindungen
MXPA04010702A (es) Moduladores tetrahidropiranil-ciclopentil-tetrahidropiridopiridinicos de la actividad de receptores de quimiocina.
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
CZ296163B6 (cs) Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
JPWO2007032466A1 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
JPS58152885A (ja) 薬理学的に活性なピラゾロ〔４，３−↓ｃ〕ピリジン類
NO175978B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser
EP0379145B1 (en) Substituted quinolinecarboxylic acids
CN111712491B (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
JPH0146514B2 (no)
NO163896B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner.
JPH02124871A (ja) １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
FI61489B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
SK99894A3 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives, method of their preparation pharmaceutical agent and use
NZ213014A (en) Imidazo(1,2-a) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
NO144110B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater
CN113166160B (zh) 作为毒蕈碱型m1受体正向别构调节剂的吡咯并哒嗪衍生物
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
NO803521L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolo-pyrimidin-karboksamid-derivater
JPS6111235B2 (no)
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
JPH0564155B2 (no)