NO162066B - Stoept eksplosiv-sammensetning. - Google Patents

Description

Tannpleiemiddel.

Den foreliggende oppfinnelse er en videreutvikling av den oppfinnelse som er gjenstand for norsk patent nr..109.398, og som også er beskrevet i beskrivelsen til belgisk patent nr. 638.645.

Oppfinnelsen angår en forbedring av tannpleiemidler i henhold til norsk patent nr. 109.398 og av den art som inneholder en bærer og et karieshemmende middel som er oppløselige ikke-giftige kalsiumsalter av sukkerfosfater.

Visse faktorer angående forekomsten av karies er alminnelig anerkjent og god-tatt i tannlegeyrket. De viktigste av disse faktorer er: 1. Bakterier som frembringer syrer (f.eks. Lacto-bacillus-arter som danner melkesyre) er tilstede i munnhulen i større antall når karies er fremherskende. 2. Partikler av kariesfremmende matvarer som er klemt sammen mot tannoverflater, utgjør et gunstig medium for dannelse av syre i munnhulen. 3. Syrer som dannes i munnhulen, angriper og oppløser visse av tennenes bestanddeler, spesielt hydroksyapatitt (et kalsium-fosfat som utgjør hovedbestanddelen av tannemalje) , noe som gjør tennene mere tilbøyelige til å bli utsatt for karies og erosjon.

Den kariesfremmende virkning av syrer dannet i munnhulen skyldes direkte berøring, vanligvis over lang tid, mellom syrene og tannoverflaten. Fagfolk er ikke helt enige om den nøyaktige mekanisme av den kariesfremmende virkning, men det er kjent at syrene både i munnen og i dyrkningsmedier bevirker mykning og erosjon av tannemaljen, en nedbrytende prosess som er en forløper for tannkaries.

Det er også kjent at den kariesfremmende virkning av disse syrer blir hindret ved tilstedeværelse av visse stoffer som i det etterfølgende vil bli kalt "karieshemmende midler". Visse karieshemmende virkninger som har vært anerkjent i tannlegeyrket, er det følgende: 1. Oppløsninger som inneholder visse oppløselige uorganiske fosfater, f.eks. natrium-fosfat eller ammonium-fosfat, hindrer syre angrep. 2. Metastabile oppløsninger som inneholder både oppløst kalsium og fosfat, bevirker en fornyet herdning av menneskelig tannemalje som er myknet som følge av syre. Fluorid fremmer denne prosess.

Disse karieshemmende virkninger vites å finne sted i munnen eller i dyrkningsmedier, og skjønt mekanismen ikke er helt kjent, synes der å være en lokal fysisk-kjemisk reaksjon som omfatter det kariostatiske middel og tannoverflaten. Av den-

ne grunn kan der ventes en størst mulig forhindring av tannkaries når de kariostatiske midler tilføres tannoverflaten samtidig med kariesfremmende stoffer.

Karieshemmende midler bør derfor ideelt sett innlemmes i kariesfremmende matvarer. Bare i dette tilfelle kan de være tilstede på det riktige sted på den riktige tid for å hindre den kariesfremmende virkning best mulig. Da der vil gå en tid fra de kariesfremmende matvarer kommer i berøring med tennene til der dannes syrer i munnhulen og den kariesfremmende virkning gjør seg gjeldende, vil det allikevel være klart at karieshemmende midler også vil være effektive (skjønt de ikke vil ha maksimal virkning) når de tilføres tennene i tannpleiemidler.

I fremstillingen til det foran nevnte belgiske patent finnes der en omtale av den karieshemmende virkning av visse midler, blant annet slike kalsiumsalter av sukkerfosfater som er oppløselige, ikkegiftige og velsmakende, og som ikke er kjennetegnet av de ulemper som er knyttet til de tidligere kjente karieshemmende midler.

Rå karbo-hydrater omfatter nesten bestandig kalsium og fosfor i form av både organiske og uorganiske kalsiumfosfater. Sukkerrør og sukkerroer inneholder f .eks. ca. 0,15 vektsprosent kalsium og ca. 0,15 vektprosent fosfor regnet på vekten av inn-holdet av sukrose. Størsteparten av dette kalsium og fosfor er vannoppløselig, og omtrent en tredjedel av fosforet har form av organiske fosfater.

Mer enn 95% av hver av de naturlig forekommende kalsium- og fosforbestand-deler fjernes under fremstillingen av raffinert sukker. Likeledes går store andeler kalsium og fosfor tapt under raffinering av hvete til hvitt mel.. Raffinerte karbohydrater anses vanligvis som mere kariesfremmende enn rå karbohydrater, noe som muligens kan skyldes det tap av kalsium og fosfor som finner sted under raffineringen.

Det er nå funnet at karieshemmende kalsium og fosfat kan skaffes av en kom-pi eksforbindelse (complex association) av kalsium-sukkerfosfater og uorganisk kalsium-fosfat med visse egenskaper som er markert forskjellige fra egenskapene av de enkelte bestanddeler. Denne kompleksforbindelse er oppløselig, ikke-giftig og velsmakende og kan innlemmes i tannpleiemidler. Kompleksforbindelsen inneholder kalsium og fosfor i en oppløselig smakfri form som har likhet med den form som disse elementer forekommer i i rå karbohydrater.

Ioniserte forbindelser i vandige oppløsninger kan spenne fra relativt enkle kompleksdannelser til de mere kompliserte ionevekselvirkninger som foreligger ved kompleks-koagulasjon (complex coacervation) og kompleks-fnokkdannelse. De sist-nevnte vekselvirkningsfenomener blir foreløpig bare dårlig forstått, men de menes i stor utstrekning å avhenge av slike faktorer som pH-verdien, konsentrasjonene av de samvirkende forbindelser (både absolutt og relativt) , ionestyrken og de spesielle forhold ved vekselvirkningen (specificity of interaction).

Tannpleiemiddelet ifølge den foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved den endring at der som karieshemmende middel anvendes en kompleksforbindelse av to bestanddeler a og b, idet bestanddelen a består av ett eller flere kalsiumsukkerfosfater, fortrinnsvis kalsiumsukrosefosfater eller kalsiumglukosefosfater, og bestanddelen b består av et uorganisk kalsiumfosfat, samtidig som kompleksforbindelsen er slik at minst 2 vektprosent av bestanddelen b, regnet på vekten av a, er tilstede i oppløsning ved omgivelsesforhold når den samlede mengde av kalsiumsukkerfosfater og uorganisk kalsiumfosfat som er oppløst i vann, overstiger 5 vektdeler pr. 100 vektdeler vann.

DE KARIESHEMMENDE MIDLER OG DERES FREMSTILLING

Som det vil bli mere utførlig forklart nedenfor, kan de komplekse karieshemmende midler som anvendes i tannpleiemidlene ifølge den foreliggende oppfinnelse, bare fremstilles ved metoder hvis utvelgelse ikke er åpenbar ut fra den samlede foreliggende kunnskap om deres komponenter. Kalsium-sukkerfosfater er kjente forbindelser hvis fremstilling blant annet er beskrevet av Neuberg i tysk patentskrift nr. 247.809. Med henblikk på sammenligning med de kompleksprodukter som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, er der blitt fremstilt et kalsium-sukrosefosfat ved den fosforyleringsmetode som er beskrevet i det nevnte tyske patentskrift, og dette produkt vil i det etterfølgende bli betegnet som produkt A.

Ved anvendelse av vanlige metoder er det funnet at den delvise analyse av en bestemt sats av produktet A var som følger (uttrykt i prosent av tørrvekten av produktet) :

Produktet inneholder således bare ca. 0 , 25% (regnet på tørrvekt) av et uorganisk kalsiumfosfat. Produktet er lett oppløselig i vann og oppløsningen er stabil ved nesten alle konsentrasjoner •

Når polyhydroxy-forbindelser som f.eks. sukre, fosforyleres, kan en hvilken som helst eller en rekke av hydroxyl-gruppene forestres, og sukrosefosfat-bestanddelen av produkt A er usedvanlig kompleks, slik det vil fremgå nedenfor.

En viktig metode som er blitt anvendt for å bidra til å identifisere bestanddelene av såvel produktet A som de komplekse karieshemmende midler som kan anvendes i tannpleiemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse, er sone-elektroforese

(papir). Denne metode kan utføres med en rekke buffere, pH-verdier, konsentrasjoner og spennings gradienter. Den relative bevegelighet av de forskjellige bestanddeler er avhengig av disse parametre, og de følgende betingelser er funnet å være anvende-lige:

Stedsbestemmelse av bestanddelene på papiret etter tørking kan passende ut-føres ved påføring av en ammonium-molybdat-reagens som gir en blå farge i nærvær av fosfat.

Fig. 1 og 2 på tegningen viser sammenlignende elektroforesemønstre som ble oppnådd ved at en rekke forskjellige produkter (produkt A og visse komplekse produkter X, Y og Z som vil bli beskrevet senere) ble underkastet elektroforese i de samme mengder (under anvendelse av de ovenfor nevnte betingelser). Det vil ses at hvert produkt har et karakteristisk mønster av elektroforesebånd som tjener til å skille produktet ut fra de øvrige produkter.

De fremgangsmåter som er anvendt for karakterisering av de forskjellige bånd, har omfattet vanlig analyse, kromatografi, infrarød spektrofotometri, nøytronaktiver-ings-analyse, bestemmelse av molekylvekter og røntgenstråle-diffraksjon for fastleg-gelse av arten av de uorganiske fosfater som dannes når stoffene røstes ved 800°C.

Ved disse metoder er det fastslått at de bånd som på tegningen er nummerert fra 1 til 4, er typiske i alle tilfelle av forskjellig sukrosefosfat-bestanddeler. En

-generell bekreftelse på dette forhold kan fås ved eluering av disse bånd fra elektro-

forese-separeringen fulgt av regulert hydrolyse i vandig oppløsning (ved hjelp av syrer, alkalier eller enzymer) for å gi frie uorganiske fosfater og de frie sukre eller disses hydrolyseprodukter.

De detaljerte bestemmelser som er utført på sukrosefosfat-bestanddelene, antyder at de fire bånd 1 - 4 i det bestemte produkt A består av de nedenfor gjengitte typer av sukrosefosfat i de angitte mengder :

Bånd 1 er avledet fra ca. 2% av produktets samlede tørrvekt og synes å bestå av di-sukrose-fosfat-anioner av typen

hvor R er sukrose-molekylet minus en hydroksyl-gruppe.

Bånd 2 er avledet fra ca. 64% av sammensetningens totale tørrvekt og synes å bestå av sukrose-monofosfat-anioner av typen

hvor R igjen er sukrose-molekylet minus en hydroksyl-gruppe. Sukrose-monofosfat-anionene synes å være substituert ved glukose-2-stillingen i sukrose-molekylet. Bånd 3 er avledet fra ca. 20% av produktets samlede tørrvekt og synes å bestå av en blanding av to sukrosefosfat-anioner, hvorav det ene er et sukrose-monofosfat-anion i likhet med type II, mens det annet er et cyklisk sukrose-monofosfat-anion av typen

hvor R' er sukrose-molekylet minus to hydroksyl gruppe r.

Bånd 4 er avledet fra ca. 14% av produktets totale tørrvekt og synes å bestå av sukrose-monofosfat-anioner i likhet med type II. I dette tilfelle synes fosfatgruppen å være substituert i fruktose-6-stillingen i sukrosemolekylet.

Det vil forstås at disse bånd ikke nødvendigvis har tilknytning til enkeltstående rene forbindelser. Eksempelvis kan de i visse tilfeller bestå av en rekke isomere sukrosefosfater. Den innviklede beskaffenhet av fosforyleringsproduktet har hindret en fullstendig identifisering av molekylstrukturen av hver bestanddel.

Fremgangsmåter til fremstilling av spesielle enkeltstående sukkerfosfater er kjent, men er tilbøyelige til å forbli uoverkommelig dyre for industriell anvendelse. Dette skyldes det forhold at den selektive forestring av sukkeret bare er mulig ved anvendelse av spesielle metoder som innbefatter anvendelse av enzymer eller omset-ning av substituerte fosforyl-klorider med sukkermolekyler som bærer beskyttede hydroksyl-grupper i egnede stillinger.

Det er kjent at uorganiske kalsium-ortofosfater enten er relativt uoppløselige

i vann eller bare inkongruent (incongruently) oppløselig (d.v.s. oppløsningen følges av en reaksjon). Et eksempel på en inkongruent oppløsning er mono-kalsium-fosfat som oppløses i vann, men samtidig utsettes for hydrolyse så der dannes mindre opp-løselig dikalsium-fosfat. Generelt sett er det funnet at forlenget behandling av et hvilket som helst kalsiumortofosfat med et overskudd av vann fører til dannelse av et uoppløselig apatitt.

På den annen side er det kjent at kalsium-sukkerfosfater har en relativt høy oppløselighet i vann. Denne høye oppløselighet skyldes sannsynligvis den hydrofile karakter av den sukkergruppe som fosfatgruppen er forbundet med. Generelt sett er vannoppløseligheten av saltet større jo større forholdet er mellom hydroksyl og fos-fatet på sukkermolekylet. F.eks. er kalsiumsaltene av sukrose-monofosfater usedvanlig oppløselige i vann, idet grensen for deres oppløselighet tilsynelatende er bestemt bare av den meget store økning av viskositeten ved høye konsentrasjoner (d.v.s. oppløsninger som inneholder mer enn ca. 250 gram salt pr. 100 gram vann). Kalsiumsaltene av glukose-monofosfater er nokså lett oppløselige i vann, dog i noe mindre grad enn saltene av sukrose-monofosfater. Kalsiumsaltene av hexose-difosfater, f .eks. fruktose-l:6-difosfat, er imidlertid betydelig mindre oppløselige.

Når et produkt som består hovedsakelig av kalsium-sukrosefosfater, blandes grundig under findeling med et organisk kalsium-fosfat, oppviser det resulterende produkt oppløselighetsegenskaper i vann som ikke er vesentlig forskjellig fra de kjente egenskaper for de enkelte bestanddeler. Bestanddelen av kalsium-sukrosefosfat blir oppløst, og det uorganiske kalsium-fosfat vil enten forbli uoppløst eller til å begynne med oppløses, men senere utfelles.

Det uorganiske kalsium-fosfat kan naturligvis oppløses ved syrning av denne vandige blanding, men det er overraskende funnet at en omhyggelig nøytralisering av den syrnede blanding ikke vil gi noen utfelling av uorganisk kalsium-fosfat under for-utsetning av at konsentrasjonen av de to bestanddeler ligger innenfor de foran angitte grenser. Det er også funnet at utfelling ikke finner sted selv når pH-verdien ligger over 7. Ved konsentrasjoner av kalsium-sukrosefosfater som overstiger 5 vektprosent av vannet, og ved konsentrasjoner av uorganisk kalsium-fosfat i området fra 2

til 25 vektprosent, regnet på vekten av kalsium-sukrosefosfater, er disse nøytraliserte oppløsninger stabile i lange tidsrom. Dette resultat er uventet, idet det er kjent at uorganisk kalsiumfosfat utfelles i nøytrale og alkaliske oppløsninger.

En fortynning av oppløsningen kan bevirke en langsom utfelling av uorganisk kalsiumfosfat forbundet med noe kalsiumsukrosefosfater. Det utfelte materiale er sterkt dispergert og i det vesentlige amorft og kan i avhengighet av konsentrasjons-forholdene danne en gel eller en seigtflytende uklar oppløsning. Ved fornyet konsentrasjon av oppløsningen blir det utfelte stoff oppløst på ny.

Den ovenfor beskrevne nøytraliserte oppløsning inneholder et karieshemmende middel som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, nærmere bestemt en kompleksforbindelse av kalsium-sukrosefosfater og normalt vann-uoppløselig, organisk kalsiumfosfat. Nøytraliserte oppløsninger omfattende kompleksforbindelser av uorganisk kalsium-fosfat og andre kalsium-sukkerfosfater (f.eks. kalsium-glukosefosfater) kan fremstilles på lignende måte.

Det er således generelt funnet at de angitte kompleksforbindelser kan dannes ved en fremgangsmåte som i det etterfølgende vil bli betegnet som syrningsmetoden,

og som omfatter det trinn at der til en syrnet vandig oppløsning som inneholder et sukkerfosfat og et uorganisk fosfatanion, settes en egnet base. Kalsium-kationet kan skaffes enten av basen eller av den syrnede oppløsning.

Der er tegn som tyder på at arten av denne kompleksforbindelse er slik at den uorganiske fosfatkomponent er mere oppløselig i vann ved høyere konsentrasjoner av sukkerfosfatkomponenten enn ved lavere konsentrasjoner. Sammenlignende studier antyder også at den uorganiske komponent er mer oppløselig i nærvær av visse kalsium-sukkerfosfater (f.eks. hvor sukkeret er sukrose) enn i nærvær av den samme mengde andre kalsium-sukkerfosfater (f.eks. hvor sukkeret er glukose).

Dette er grunnen til at oppløseligheten av bestanddel b i den angitte definisjon av de karieshemmende midler som kan anvendes i tannpleiemidler ifølge oppfinnelsen, er knyttet til i det minste det tilfelle hvor den samlede mengde oppløst fosfat overstiger 5 vektdeler pr. 100 vektdeler vann. Avhengig av arten av sukkerfosfat eller sukkerfosfatblanding, vil bare noen av kompleksforbindelsene ha den egenskap at minst 2 vektprosent av bestanddelen b regnet på vekten av bestanddel a er oppløselig i vann under omgivelsesbetingelser når det samlede innhold av oppløst fosfat i oppløsningen ikke overstiger ca. 5 vektdeler pr. 100 vektdeler vann. Alle kompleksforbindelsene tilfredsstiller imidlertid den gitte definisjon.

Vanligvis kan der ikke gis noen bestemt øvre grense for den vektandel av komponent b som er oppløselig i vann under omgivelsesforhold når det samlede oppløste kalsium-sukkerfosfat og uorganisk kalsiumfosfat overstiger 5 vektdeler pr. 100 vektdeler vann, men vanligvis vil andelen av oppløst bestanddel b ikke overstige 25 vektprosent regnet på vekten av den oppløste bestanddel a. Den konsentrasjonsavhengige oppførsel med hensyn til oppløselighet av de angitte kompleksforbindelser omfatter åpenbart en kompleks veks el-virkning mellom ionearter.

Det er av betydning å legge merke til at disse angitte kompleksforbindelser

ikke kan fremstilles ved visse fremgangsmåter (f.eks. reaksjoner med dobbelt dekom-ponering i oppløsning) som ellers ville synes å være foretrukne ut fra den bestående

kjennskap til de individuelle egenskaper av bestanddelene. Det er således ikke mulig å unngå utfelling av uorganisk kalsiumfosfat (i alkalisk oppløsning) ved oppløsning av et sukkerfosfatsalt i vann og samtidig dråpevis tilsetning under kraftig omrøring, av adskilte vandige oppløsninger som inneholder henholdsvis et oppløselig uorganisk fosfatsalt og et oppløselig uorganisk ikke-fosfatsalt av kalsium. Likeledes kan der ikke unngås utfelling av uorganisk kalsiumfosfat (i alkalisk oppløsning) ved oppløsning i vann av sukkerfosfatsaltet av et kation hvis uorganiske fosfat vanligvis er oppløselig i vann (f.eks. natrium, kalsium eller ammonium) , sammen med det tilsvarende opp-løselige uorganiske fosfatsalt og dråpevis tilsetning under kraftig omrøring av en vandig oppløsning som inneholder et oppløselig uorganisk ikke-fosfatsalt av kalsium.

Ved en fremgangsmåte som er et alternativ til syrningsmetoden, er det funnet at de angitte komplekse forbindelser kan dannes ved fosforylering av et sukker under egnede betingelser i nærvær av en egnet kalsiumbase. En egnet og økonomisk fremgangsmåte består i at et sukker blandes med vann og kalsiumoksyd, kalsiumhydroksyd eller kalsiumkarbonat, at blandingen fosforyleres med fosforoksy-klorid ved en temperatur under 30°C, og at den angitte kompleksforbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen, samtidig som sukkeret, den uorganiske kalsium-oksyforbindelse og fosfor-oksy-klorid anvendes i et molforhold av ca. 1 : 2,5 : 1.

Når sukre fosforyleres etter denne siste fremgangsmåte er det funnet at andelen av uorganisk fosfat i produktet kan reguleres under fremstillingen ved innstilling av slike faktorer som konsentrasjonen og tilsetningshastigheten av reaksjonsbestand-delene, reaksjonstemperaturen, graden av omrøring og gjenvinningsmetoden for produktet. Ved fosforylering av sukrose i vandig oppløsning i nærvær av kalk ved hjelp av fosfor-oksy-klorid oppløst i trikloreten, vil f.eks. en regulering av de variable på den nedenfor angitte måte føre til en økning av andelen av uorganisk fosfat i produktet:

1. Økning av konsentrasjonen av fosfor-oksyklorid i trikloreten.

2. Økning av tilsetningshastigheten av fosfor-oksy-klorid i trikloreten under reaksjonen.

3. Økning av reaksjonstemperaturen.

4. Reduksjon av graden av omrøring under omsetningen.

Nedenfor er der gitt spesielle eksempler på anvendelse av denne fremgangsmåte til fremstilling av tre produkter som i det etterfølgende er betegnet som X, Y og Z,

og som omfatter kompleksforbindelser av kalsium-sukkerfosfater og uorganisk kalsium-fosfat som kan anvendes som karieshemmende midler i tannpleiemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse. Som det vil ses av fremstillingen av produktene X og Y kan andelen av uorganisk fosfat i produktet også endres ved forandring av metoden til gjen-vinning fra reaksjonsblandingen.

PRODUKT X

En oppløsning av 127 kg sukrose i 63 ,5 1 vann ble blandet med 295 1 vann og

68 kg lesket kalk i et reaksjonskar. Ytterligere vann ble tilsatt for å innstille volum-et på 591 1. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og holdt på denne temperatur i 8 timer, hvorunder der gradvis og under kraftig omrøring ble tilsatt 54,5 kg. fosfor-oksy-klorid oppløst i 54 ,5 kg trikloreten. Da reaksjonen var avsluttet, ble blandingen sentrifugert for å fjerne suspenderte faste stoffer og trikloreten og deretter pumpet inn i et glassforet kar hvor der ble tilsatt 2000 1 denaturert absolutt alkohol under om-røring for å utfelle et råprodukt som inneholdt en kompleksforbindelse av kalsium-sukrosefosfater og uorganisk kalsiumfosfat. Det utfelte produkt ble fraskilt og lutet i fire separate mengder 80% metanol før det ble samlet i en sentrifuge og tørket til et fint hvitt pulver som utgjorde sluttproduktet.

En partiell analyse ved vanlige metoder av en spesiell sats av produktet X

ga følgende resultat (uttrykt i prosent av produktets tørrvekt):

Produktet er en kompleksforbindelse av kalsium-sukrosefosfater og uorganisk kalsiumfosfat som er gjort oppløselig (solubilised) , sammen med mindre bestanddeler som er karakteristiske for reaksjonen (f .eks. spor av kalsiumklorid) .

Dette produkt er ved hjelp av de tidligere skisserte metoder vist å bestå hovedsakelig av følgende bestanddeler i omtrent de angitte mengder (uttrykt i prosent av produktets tørrvekt): 85% hovedsakelig amorfe kalsiumsalter av forskjellige sukrosefosfater, 15% uorganisk kalsiumfosfat som i fast tilstand foreligger hovedsakelig som et amorft trikalsium-ortofosfat, spor av fri sukrose og kalsiumklorid.

Av fig. 1 og 2 vil det ses at produktet X er karakterisert av fem elektroforesebånd. Av disse er bånd 5 det som beveger seg raskest, og dette bånd svarer til uorganisk fosfat. Det er tegn som tyder på at de resterende bånd 1-4 består av hvert sitt av de tidligere angitte sukrosefosfat-anion-typer og er avledet fra følgende prosentuelle andeler av den totale tørrvekt av produktet: bånd 1 - ca. 5%, bånd 2 - ca. 35%, bånd 3 - ca. 10%, bånd 4 - ca. 35%.

Produktet er lett oppløselig i vann, og der kan fremstilles stabile seigtflytende oppløsninger som inneholder så meget som 70% oppløste faste stoffer. Disse oppløs-ninger inneholder ca. 19 vektprosent oppløst uorganisk kalsiumfosfat (på vekten av de tilstedeværende kalsium-sukrosefosfater) og har pH-verdier på over 7.

Hvis oppløsningene fortynnes med vann til under ca. 10 vektdeler samlede oppløste fosfater pr. 100 vektdeler vann, vil de langsomt begynne å utfelle uoppløselig stoff som består av kalsiumfosfat forbundet med noe sukrosefosfater. Formen og sammensetningen av det utfelte materiale, den utfelte mengde og utf ellingshastig-heten avhenger bl.a. av konsentrasjonen av oppløsningen.

PRODUKT Y

Dette produkt ble fremstilt ved en modifikasjon av den fosforyleringsprosess som er beskrevet for produkt X. Istedenfor at reaksjonsproduktet ble utfelt etterat reaksjonsblandingen var sentrifugert, ble en viss mengde dinatrium-hydrogenfosfat tilsatt svarende til det frie klorid som var tilbake i reaksjonsblandingen. Den resulterende oppløsning ble deretter fordampet til den var tørr.

Ved anvendelse av vanlige metoder er det funnet at en partiell analyse av en bestemt sats av produktet Y ga følgende resultat (uttrykt i prosent av produktets tørrvekt):

Ved de tidligere beskrevne fremgangsmåter er det vist at produktet Y består hovedsakelig av følgende bestanddeler i omtrent de angitte mengder (uttrykt i prosent av produktets tørrvekt): 35% kalsium-sukrosefosfater, 29% trikalsium-fosfat, 17% fri sukrose og 19% natriumklorid.

Ca. 57% av dette produkt er oppløselig i vann ved et vektforhold mellom samlede faste stoffer og vann på 1 :5. De to faser har den følgende tilnærmede sammen-setning:

Ca. 8% trikalsium-fosfat regnet på vekten av oppløselige kalsium-sukrosefosfater er således oppløselig i vann ved en konsentrasjon på ca. 4 vektprosent samlede oppløselige uorganiske fosfater og sukrosefosfater.

Av fig. 1 vil det ses at produkt Y er kjennetegnet hovedsakelig av fem elektroforesebånd 1-5. Disse gir en lignende analyse som elektroforesebåndene 1-5 for produktet X. På skjemaet for produkt Y svarer det svake bånd under bånd 1 til fri sukrose.

PRODUKT Z

90 g glukose ble oppløst i 1,5 1 vann, og 92 ,5 g kalsiumhydroksyd ble tilsatt oppløsningen. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og holdt på denne temperatur mens der gradvis og under kraftig omrøring ble tilsatt 46 milliliter fosfor-oksyklorid oppløst i 75 milliliter trikloreten. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i en time før den ble sentrifugert for å fjerne eventuelt uoppløst materiale. Den resulterende

væske ble deretter konsentrert til ca. 40% faste stoffer, og reaksjonsproduktet ble utfelt ved tilsetning av etanol til en konsentrasjon av ca. 90 vektprosent regnet på vekten av væsken. Produktet ble isolert og oppløst og utf elt på ny fire ganger under lignende betingelser for å fjerne oppløselige forurensninger, (f.eks. kalsiumklorid) .

Ved anvendelse av vanlige metoder er det funnet at en partiell analyse av en bestemt sats av produkt Z ga følgende resultat (uttrykt i prosent av produktets tørr-vekt) :

Produktet består hovedsakelig av en kompleksforbindelse av kalsium-glykosefosfater og uorganisk kalsiumfosfat som er gjort oppløselig.

Ved hjelp av de tidligere beskrevne fremgangsmåter er det vist at denne forbindelse består hovedsakelig av følgende bestanddeler i omtrent de angitte mengde-forhold: 90% i det vesentlige amorfe kalsiumsalter av en rekke glykosefosfater og 7% uorganisk kalsiumfosfat som foreligger i fast form som et hovedsakelig amorft trikalsium-ortofosfat.

Fig. 2 på tegningen gir sammenlignende elektroforesemønstre for produktene X og Z. Mønstrene er forskjellige, men begge oppviser det samme hurtigst bevegede bånd av uorganisk fosfat, som for produkt Z er betegnet med bånd 4'.

Ved anvendelse av de metoder som er nevnt tidligere i forbindelse med sukrosefosfater , kan de resterende bånd 1' - 3<1> for produkt Z vises å svare til glukosefosfat-bestanddeler. Der er tegn som tyder på at hovedgruppen av de glukosefosfater som er tilstede i produktet ( og som svarer til bånd 2') , består av glukose-monofosfater.

Produkt Z oppløses fullstendig i vann forutsatt at den resulterende oppløsning er tilstrekkelig konsentrert (f .eks. 50 vektprosent faste stoffer). Oppløsningen inneholder ca. 8% uorganisk kalsiumfosfat regnet på vekten av tilstedeværende kalsium-glukosefosfater, og den har en pH-verdi på ca. 7. Når oppløsningen fortynnes til ca. 1 vektdel samlede oppløste fosfater pr. 100 vektdeler vann, blir den raskt sløret som følge av utfelling av finfordelt uoppløselig materiale.

Ved fremstillingen av de ovenfor beskrevne karieshemmende midler er sukker-fosfatbestanddelen avledet fra sukrose eller glukose. Det vil imidlertid forståa at nøyaktig sammenlignbare fremgangsmåter kan anvendes til fremstilling av karieshemmende midler som inneholder kalsium-sukkerfosfater avledet av andre sukre, f.eks. arabinose, ribose, xylose, fruktose, galactose, laktose, maltose, raffinose eller blandinger av disse sukre.

PÅVISNING AV DEN KARIESHEMMENDE VIRKNING

Ved forsøk som har ført til den foreliggende oppfinnelse, har der vært utført et omfattende forskningsprogram for å undersøke den karieshemmende virkning av (bl.a.) kalsium-sukkerfosfater og kompleksforbindelser av kalsium-sukkerfosfater og uorganisk kalsiumfosfat.

Dette program har omfattet forsøk for å fastslå virkningen av disse midler på (a), oppløseligheten og oppløsningshastigheten av hydroksyapatitt og tannemalje, (b) mykning og fornyet herdning av tannemalje og (c) forekomsten av tannkaries hos rotter når midlene ble påført tennene i en tannpasta.

Noen av de resultater som er oppnådd ved disse laboratoriums-eksperiment-er, er gjengitt nedenfor.

Den virkning som fremmer karies, omfatter også avkalkning av tannemaljen ved oppløsning av hydroksyapatitt i tannoverflaten. Det vil således kunne vises at en hvilken som helst forbindelse som hindrer en oppløsningsprosess, også har forebyggende virkning mot karies.

Eksempel 1.

Oppløsningen av tabletter av hydroksyapatitt i en oppløsning med en pH-verdi på 4,0 (kaliumacetat-buffer) under omrøring ble undersøkt både i nærvær og fravær av forskjellige sukkerfosfatanioner. Kaliumsukkerfosfater uten uorganisk fosfat ble anvendt i alle tilfeller, slik at det var mulig å observere den virkelige virkning av anionet bortsett fra den hemming av oppløsningen som man vet at kalsium- og fosfat-ionene skaffer.

Nærværet av disse forskjellige kalium-sukkerfosfater i oppløsningen reduserte graden av hydroksyapatitt-oppløsning med de faktorer som er gitt i tabell 1.

Innledningen av tannkaries vises av avkalkning under overflaten av emaljen. Denne avkalkning reduserer hardheten av tannoverflaten målt med vanlige hardhets-prøver (f.eks. etter Knoop). Det er således godt mulig at en hvilken som helst forbindelse som kan vises å avsette et materiale i avkalket, myknet emalje for på denne måte å gjøre emaljen hard på ny, oppviser både forebyggende og helbredende virkning på den kariesfremmende tilstand.

Eksempel 2.

Ved innlemmelse av produkt X i en mengde av 0 ,5 vektprosent i et vandig prøvemedium omfattende melkesyre ble det funnet at produktet ga en signifikant hemming av mykningen av polert tannemalje ved en pH-verdi som var så lav som 3 ,8.

Eksempel 3.

Ved neddykning av polert tannemalje i en oppløsning ved en pH-verdi på 4,5 (kalium-acetatbuffer) i 6 timer, ble det funnet at der fant sted en mykning på 140 KHN-enheter (Knoop Hardness Number). I lignende oppløsninger omfattende 0,05 og 0 ,5 vektprosent av produktet X var den tilsvarende mykningsgrad etter 6 timer henholdsvis 52 og 22 KHN-enheter.

Eksempel 4.

Stykker av polert tannemalje ble myknet i et innledende trinn ved neddykning

1 en oppløsning ved en pH-verdi på 4,5 (kaliumacetat-buffer) og ble deretter neddykket i oppslemninger som inneholdt vandig dispersjoner av en vanlig tannpasta, inne-holdene en rekke forskjellige tilsetninger (dispersjonsfaktor: 1 g tannpasta i 5 milliliter vann).

Tannpastaen inneholdt følgende bestanddeler (uttrykt i vektdeler):

vann opp til tilsammen 100 vektdeler

I tabell 2 er arten av tilsetningen, hardheten av de respektive stykker av emalje etter mykningen, omfanget av denne innledende mykning og omfanget av herd-ningen etter neddykking i oppløsningen angitt. Alle verdier for hardhet i den foreliggende fremstilling er uttrykt i KHN-enheter.

Eksempel 5.

Stykker av polert tannemalje ble behandlet som i eksempel 4 og graden av herdning ble bestemt for tre forskjellige konsentrasjoner av en tilsetning bestående av produkt X.

Konsentrasjonene av tilsetningen i oppslemninger a, b og c, hardheten etter mykning av de respektive emaljestykker og omfanget av denne innledende mykning er angitt i tabell 3.

konsentrasjonen av produkt X er angitt som vektprosent av tannpastaen.

Graden av fornyet herdning som fant sted etter forskjellige neddykningstider i de respektive oppslemninger, er angitt i tabell 4. Man vil legge merke til at en betydelig grad av herding oppnås i alle tilfelle i løpet av kort tid.

Eksempel 6

Når polert tannemalje som var blitt myknet i et innledende trinn ved neddykning i en oppløsning med en pH-verdi på 4 ,5 (kaliumacetat-buffer) , ble neddykket i

vandig oppløsninger som inneholdt produkt X eller produkt Z i forskjellige konsentrasjoner i området fra 1-20 vektprosent, ble det funnet at amaljen i alle tilfellene på ny ble hardere. Arten av tilsetning, hardheten etter mykning av de respektive stykker av emalje, graden av denne innledende mykning og omfanget av den etterfølgende fornyede herdning er angitt i tabell 5.

Eksempel 7.

Når en mennesketann hvis emalje var gjort noe mykere ved innvirkning av melkesyre, ble neddykket i 6 dager i en oppløsning av 1 vektprosent av produktet X i spytt, ble det funnet at emaljen var blitt hard på ny. Spytt i fravær av produkt X gjorde ikke den myknede tann hard på ny.

Eksempel 8.

Stykker av polert tannemalje ble behandlet som i eksempel 4, bortsett fra at oppslemningene inneholdt utvalgte tilsetninger som ble blandet med spytt (sammen-satt fra 4 personer) istedenfor vann.

Tilsetningene og verdiene for hardhet er gitt i tabell 6.

Eksempel 9.

Stykker av ikke-myknet polert tannemalje ble børstet (elektrisk tannbørste) med tre materialer: a) destillert vann, b) en oppløsning bestående av 20 vektprosent av produkt X i destillert vann, c) en oppløsning bestående av en dispersjon av 1 g vanlig tannpasta i 5 milliliter destillert vann inneholdende produkt X. Mengden av produkt X i oppløsningen var 20 vektprosent regnet på vekten av tannpastaen, og tannpastaen var den samme som beskrevet i eksempel 4.

I tabell 7 er den opprinnelige hardhet av emaljen, økningen i hardhet etter forskjellige børsteperioder og det observerte område for hardhetsøkningen angitt.

Virkningene av sukkerfosfatene på avkalkningen og den fornyede herdning av tannemaljen (slik den fremgår av de ovenstående forsøk) antyder at forekomsten av karies hos kariestilbøyelige rotter vil reduseres ved at tennene pusses med tannpussemiddel som omfatter de angitte kompleksforbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse .

Eksempel 10.

Det er vist at en tannpasta som inneholder 10 vektprosent av produkt X, når den børstes på tennene av rotter gir en reduksjon av kariesgraden på 27% sammenlignet med en sammenligningstannpasta som ikke inneholdt dette middel (en vanlig tannpasta som beskrevet i eksempel 4).

Andre karieshemmende midler som er prøvet i forsøk med prøvemedier (som f.eks. eksempel 2) , omfatter kalsium-sukkerfosfater og de angitte kompleksforbindelser av kalsium-sukkerfosfater og uorganisk kalsiumfosfat hvor sukkerbestanddelen er avledet fra fruktose, glukose, maltose eller laktose. Alle disse midler er vist å ha en hemmende virkning på melkesyrens angrep på menneskelig tannemalje.

Arten av tannkaries er slik at skjønt de beskrevne forsøk tyder på at alle tannpleiemidler som inneholder disse midler, er nyttige til å hindre tannkaries hos mennesker, og de karieshemmende midlers relative virkning ikke mulig å forutsi kvantitativt.

Det er vist ved laboratorieforsøk at minst tre mulige karieshemmende mekanismer kan være virksomme når tannpleiemidler som inneholder de angitte kompleksforbindelser, anvendes på menneskelige tanner hos levende mennesker. Disse mekanismer er

1. Den hindring av hydroksyapatitt-oppløsning fra tannemaljen som finner sted i nærvær av kalsiumioner og uorganiske fosfationer (vanlig ionevirkning). 2. Utfelling av kalsiumioner og fosfationer på hydroksyapatitten av tannemaljen under egnede betingelser, hvorved tannemaljen herdes på ny. 3. Absorbsjonen av sukkerfosfat-anioner på hydroksyapatitten av tannemaljen, hvorved tap av kalsiumioner og uorganiske fosfationer hindres under sure betingelser.

Den innbyrdes viktighet av disse tre virkninger og deres betydning med hensyn til karies i mennesketenner kan på det foreliggende stadium bare være gjenstand for gjetning. Det er imidlertid klart at mekanismene 1, 2 og 3 alle er mulige når de karieshemmende midler i tannpleiemidlene er de angitte kompleksforbindelser. Når på den annen side de karieshemmende midler er kalsium-sukkerfosfater som sådanne, er de eneste virksomme mekanismer som er mulige, 1 (delvis) og 3. Av denne grunn er det sannsynlig at de angitte kompleksforbindelser har en bedre karieshemmende virkning hos mennesker enn sukkerfosfater som sådanne.

Eksempel 12.

produkt X ble innlemmet i en mengde av 5 vektprosent i den tannpasta som er beskrevet i eksempel 4, og tannpastaen ble sammenlignet med en kontrolltannpasta som ikke inneholdt tilsetningen, ved et utstrakt tannpusseforsøk med skolebarn. An-

delen av angrepne, manglende eller plomberte tannoverflater hos de barn som anvendte den tannpasta som inneholdt produktet X, ble funnet å være betydelig mindre enn den tilsvarende andel for de barn som anvendte kontrolltannpastaen (forskjellen mellom prøvegruppen og kontrollgruppen var statistisk signifikant på 0 ,1%-nivået).

Ved fremstillingen av typiske tannpussemidler og munnvann som ligger innen området for oppfinnelsen, blir det utvalgte karieshemmende middel innlemmet i bæreren på en hvilken som helst egnet måte, avhengig av om der skal fremstilles et pulver, en pasta eller et flytende middel. Egnede blandinger av andre bestanddeler (f.eks. overflateaktive midler, bindemidler, slipemidler, smaksstoffer og andre fyll-stoffer) blir også innlemmet i bæreren for å oppnå den ønskede form for et tannpiisse-middel eller munnvann.

Den mengde av det karieshemmende middel som vanligvis anvendes i tannpleiemidler , er vanligvis slik at der fås en konsentrasjon på ikke mindre enn 1 vektprosent av tannpleiemiddelet. Der foreligger imidlertid ikke noe problem med tole-ransegrenser, slik at der med hell kan anvendes meget høyere konsentrasjoner i tannpussemidler og munnvann.

Det er funnet at et egnet slipemiddel som er anvendelig i tannpussemidler,

kan fremstilles ved ytterligere fosforylering av produktet X for å danne et mindre oppløselig materiale som i det etterfølgende vil bli betegnet som X'. Dette kan ut-føres ved anvendelse av ytterligere mengder fosfor-oksyklorid og kalk i den tidligere beskrevne reaksjon for fremstilling av produkt X. Alternativt kan det isolerte produkt X fosforyleres ytterligere i oppløsning i nærvær av kalk ved tilsetning av fosfor-oksyklorid.

Det resulterende stoff, produkt X', består av uorganisk kalsiumfosfat og kalsium-sukrosefosfater, men er betydelig mindre oppløselig enn produkt X. Det er også funnet at dette produkt har slipeegenskaper som gjør det egnet for anvendelse i tannpussemidler i forbindelse med eller istedenfor vanlige tannslipemidler som f .eks. dikalsiumfosfat. Anvendelsen av produkt X' er vist nedenfor i eksemplene n, o, r, s, t.

Eksempel k: tannpasta

Der ble fremstilt en tannpasta med de følgende bestanddeler:

Den pulverformede tragant-gummi, metyl-parahydroksy-benzoatet, smakstof-fene og fargestoffene ble dispergert i glycerinet. Sakkarinet, natrium-laurylsulfatet og produkt X ble oppløst i noe av vannet, og denne vandige oppløsning ble tilsatt glyce-rindispersjonen og grundig blandet. Kalsiumfosfatet, som på forhånd var blitt "vætet" med det resterende vann, ble deretter tilsatt den nevnte blanding under grundig omrøring.

Eksempel 1: tannpasta

Der ble fremstilt en tannpasta i overensstemmelse med oppskriften i eksempel k, men inneholdende 2 vektprosent natriumklorid

Eksempel m: tannpasta

Der ble fremstilt en tannpasta i henhold til oppskriften i eksempel k, men inneholdende 0 ,4 vektprosent tinnfluorid.

Eksempel n: tannpasta

Der ble fremstilt en tannpasta i henhold til oppskriften i eksempel k, men med alt det tobasiske kalsiumfosfat erstattet med den samme vektmengde av produkt X'.

Eksempel o: tannpasta-

Der ble fremstilt en tannpasta som angitt i eksempel k, men med 50% av det tobasiske kalsiumfosfat erstattet med like meget av produkt X'.

Eksempel p: tannpulver

Der ble fremstilt følgende preparat:

Eksempel q: tannpulver

Der ble fremstilt et tannpulver som angitt i eksempel p, men omfattende 1 vektprosent natriumfluorid.

Eksempel r: tannpulver

Der ble fremstilt et tannpulver bestående av følgende bestanddeler:

Eksempel s: flytende tannpussemiddel

Der ble fremstilt et preparat bestående av følgende bestanddeler:

Farge- og smaks stoffene ble tilsatt produkt X', som deretter sammen med alginatet ble dispergert i vann inneholdende laurylsulfatet. Produkt X ble tilsatt, og dispersjonen ble fortynnet med vann til det riktige volum. pH-verdien ble innstilt på 6,0.

Eksempel t: flytende tannpussemiddel

Der ble fremstilt et preparat som i eksempel s, men omfattende 0,5 vektprosent natriumf luorid.

Claims (2)

1. Forbedring av tannpleiemiddel i henhold til norsk patent nr. 109.398 og av den art som inneholder en bærer og et karieshemmende middel som er oppløselige ikke-giftige kalsiumsalter av sukkerfosfater, karakterisert ved den endring at der som karieshemmende middel anvendes en kompleksforbindelse av to bestanddeler a og b, idet bestanddelen a består av ett eller flere kalsiumsukkerfosfater, fortrinnsvis kalsiumsukrosefosfater eller kalsiumglukosefosfatér, og bestanddelen b består av et uorganisk kalsiumfosfat, samtidig som kompleksforbindelsen er slik at minst 2 vektprosent av bestanddelen b, regnet på vekten av a, er tilstede i oppløsning ved omgivelsesforhold når den samlede mengde av kalsiumsukkerfosfater og uorganisk kalsium-fosfat som er oppløst i vann, overstiger 5 vektdeler pr. 100 vektdeler vann.

2. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, hvor sukkerfosfatene er sukrosefosfater, karakterisert ved at ca. 8 vektprosent av bestanddel b, regnet på vekten av a, er oppløselig i vann ved omgivelsesforhold når den samlede mengde av oppløste kalsiumsukrosefosfater og uorganisk kalsiumfosfat er ca. 4 vektdeler pr. 100 vektdeler vann.