NO160511B

NO160511B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-cyklo-butanderivater.

Info

Publication number: NO160511B
Application number: NO833527A
Authority: NO
Inventors: Antonin Kozlik; Wilfred Hase Wells
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-29
Publication date: 1989-01-16
Also published as: HU193417B; GB2127819A; DK435483A; AU557248B2; IE56000B1; EP0111994A1; CS241067B2; DE3362327D1; ES526088A0; NO833527L; FI833454A0; EP0111994B1; PH21658A; BG40803A3; GB2127819B; PL139308B1; YU196583A; SU1209026A3; RO87341A; PT77363B

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling

av forbindelser med terapeutisk virkning, særlig, men ikke ute-lukkende, som antidepressiva.

Oppfinnelsen fører til forbindelser med formel I

hvor n = 0 eller 1;

hvor, når n = 0, R] er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, en fenylgruppe, en tienylgruppe eller en imidazolylgruppe eventuelt substituert med en lavere alkylgruppe, hvor, når n = 1, Rx er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ;•

R2 er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer;

R3 er H eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe;

A er en gruppe med formel III

hvor W er et oksygenatom eller en gruppe med formel -S(0)m-,

hvor m er 0, 1 eller 2, en gruppe med formel -CR12<R>i3-> en cykloalkylidengruppe med 3-6 karbonatomer eller en cykloalkylengruppe med 3-6 karbonatomer; x er 0 eller et heltall fra 1 til 5; y er 0 eller et heltall fra 1 til 5 (forutsatt at når W er et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)m, x og.y begge er heltall fra 1 til 5); R12°9 R13» som er like eller forskjellige, er H, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hydroksy,

metoksy eller benzyl;

R4 er en mettet eller umettet cykloalifatisk ring med 3-7 karbonatomer eller en eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert fenylring, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O og S, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe med formel -CONH2, en alkoksykarbonylgruppe med formel -COOR16, hvor R16 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en amidogruppe med formel -N(R17)COR18, hvor R^7 og R18, hvor R^7 og R18, sammen med det nitrogenatom og karbonylgruppen som de er knyttet til, danner en ring med 5 eller 6 atomer, en acyloksygruppe med formel -OCOR19-, hvor R19 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksygruppe eller en gruppe med formel -OR20. ~SR2n» ~SOR20 eller SO2<R>20» hvor R20 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe;

R5, Rg og R7 som er like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy- eller lavere alkyltiogruppe, fenyl eller R5 og R6 sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med klor substituert naftylring;

R8 og Rg, som kan være like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Når n = 0 og R^ er en alkylgruppe, inneholder alkylgruppen 1-6 karbonatomer (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller forgrenet heksyl). Når R^ er en cykloalkylgruppe, inneholder cykloalkylringen 3-7 karbonatomer (for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl).

Når n = 1 og R^ er en alkylgruppe, inneholder alkylgruppen 1-3 karbonatomer (for eksempel metyl).

Når R2 er en alkylgruppe, inneholder den 1-3 karbonatomer (for eksempel metyl).

Når R3 er alkyl, inneholder alkylgruppen 1-4 karbonatomer (for eksempel metyl, etyl eller propyl).

Når gruppen W er en cykloalkylen- eller cykloalkylidengruppe, kan gruppen være cykloheksylen eller cykloheksyliden.

Når gruppen R4 er en cykloalifatisk ring, inneholder den 3-7 karbonatomer (for eksempel cykloheksyl) og en eller flere dobbeltbindinger (for eksempel cykloheptenyl). R4 kan eventuelt være fenyl substituert med halogen (for eksempel fluor eller klor) eller alkoksy med 1-3 karbonatomer (for eksempel metoksy). Når R4 er en heterocyklisk ring, har den 5 eller 6 atomer. Den heterocykliske ring kan ha ett heteroatom (for eksempel furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotienyl, pyrrolinyl eller piperidinyl) eller mer enn ett heteroatom som kan være like (for eksempel imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, triazolyl, tetrazolyl) eller forskjellige (for eksempel tiazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller tetrahydro og dihydro-derivatene av tiazolyl eller isoksazolyl).

Når R4 er en alkoksykarbonylgruppe med formel -COOR16, kan alkylgruppen R^g være metyl, etyl, propyl eller isopropyl. Når R4 er en amidogruppe med formel N(Ri7)CORi8, danner R17 og R18 sammen med det nitrogenatom og karbonylgruppen som de er knyttet til, en ring som inneholder 5 eller 6 atomer (for eksempel oksopyrrolidinyl).

Når R^ er en acyloksygruppe med formel -OCOR^, kan alkylgruppen R^g være en metyl, etyl eller propylgruppe.

Når R4 er en gruppe med formel -OR2Q, kan R^ q V5re en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer (for eksempel en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutylgruppe). Når R4 er en gruppe med formel -SR2Q, SOR2o eller SO2R20' er R20 en a^ky-1-~ gruppe med 1-3 karbonatomer (for eksempel en metylgruppe).

Når R2Q er en substituert fenylgruppe, kan substituenten være halogen (for eksempel fluor eller klor), hydroksy, alkoksy med 1-3 karbonatomer (for eksempel metoksy) eller alkyl med

1-3 karbonatomer (for eksempel metyl).

Når Rj., Rg eller R 7 er halogen, kan halogengruppen være fluor, klor, brom eller jod. Når R5, Rg eller R7 er alkyl, alkoksy eller alkyltiogrupper, kan gruppen inneholde 1-3 karbonatomer (for eksempel metyl, metoksy eller metyltio). Når R5 og R6 sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en naftylring, kan denne naftylring eventuelt være substituert med klor.

Når R8 og/eller R9 er en alkylgruppe, inneholder gruppen 1-3 karbonatomer (for eksempel metyl).

Forbindelser med formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike salter er hydroklorider, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, succinater og salter med dikarboksyl-aminosyrer som asparagin og glutaminsyre. Slike salter kan foreligge i form av solvater (for eksempel hydrater).

Forbindelser med formel I kan inneholde ett eller flere chirale sentra. Forbindelser med ett chiralitetssentrum forekommer i to enantiomere former. Forbindelser med to eller flere chiralitetssentra forekommer i diastereoisomere former.

Ved terapeutisk anvendelse kan den virksomme forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. Terapeutiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I, kan således tilberedes i en hvilken som helst av de kjente farmasøytiske preparatformer for oral, rektal, parenteral eller topisk administrasjon. Farmasøytisk akseptable bæremidler som egner seg i slike preparater, er velkjente innen farmasien. Preparatene kan inneholde 0,1-90 vektprosent virkestoff. Slike preparater fremstilles i alminnelighet i form av avdelte doser.

Farmasøytiske pre<p>arater med en terapeutisk virksom

mengde av en forbindelse med formel I, kan benyttes human-medisinsk for behandling av depresjoner. Ved slik behandling gis forbindelsen med formel (I) i en daglig mengde på 1-1000 mg, fortrinnsvis 5-500 mg.

Forbindelser med formel I kan fremstilles ved reduktiv aminering av ketoner eller aldehyder med formel IV eller V

ved omsetning av ketonet eller aldehydet med et amin med formel VI

Eksempler på passende reduktive amineringsreaksjoner er som følger: a) ved omsetning av ketonet eller aldehydet med aminet med formel VI og reduksjon av det resulterende imin eller enamin,

f.eks.'med natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid,

b) ved omsetning av ketonet eller aldehydet med aminet med formel VI i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid eller, når R3 er forskjellig fra H, i nærvær av maursyre, c) når R1 og R4 ikke inneholder reduserbare dobbeltbindinger, ved katalytisk hydrogenering av en blanding av ketonet eller aldehydet og aminet med formel VI ved høyere temperatur og trykk. Forbindelser med formel I kan fremstilles fra aminer med formel IX - a) ved acylering av aminer med formel IX, for eksempel ved å omsette et acylklorid med formel R2^C0C1 eller et anhydrid med formel (<R>2^CO)20, hvor R^^ er en gruppe med formel X

hvor, når W er et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)m, er 2 et heltall fra 1 til 4 og, når W er en gruppe med formel ~CR12R13' en cykloalkylidengruppe eller en cykloalkylengruppe, er z null eller et heltall fra 1 til 4, og reduksjon av de

resulterende amider, for eksempel med litiumaluminiumhydrid til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z + 1 ,

b) ved omsetning av aminer med formel IX med aldehyder med formel R2-,CHO og reduksjon av de resulterende iminer eller

enaminer, for eksempel med natriumcyanoborhydrid eller, når R^ , R^ / <R>12 0<? Ri3 ikke inneholder reduserbare bindinger, ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z+1,

c) ved acylering av aminer med formel IX med, for eksempel, substituerte acylklorider med formel R22-cocl/ hvor R22 er en

gruppe med formel XII

hvor E er en erstattbar gruppe eller kan omdannes til en sådan, hvorpå enten (a) det oppnådde amid reduseres og E-gruppen erstattes med R4~gruppen, eller E-gruppen erstattes med R^-gruppen og det resulterende amid reduseres til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z+1. E-gruppen kan for eksempel være en halogengruppe som erstattes av R^-gruppen ved omsetning med en forbindelse med formel R^H eller et derav oppnådd salt. E-gruppen kan være en hydroksygruppe som omdannes til en p-toluensulfony1-oksygruppe som deretter erstattes av R^-gruppen ved omsetning med en forbindelse med formel R^H eller et derav oppnådd salt, d) ved omsetning av aminer med formel IX med en forbindelse med formel XIII hvor G er som ovenfor angitt for R^ eller for E. Når G har den betydning som er angitt ovenfor for E, omdannes den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel I etter ovenfor angitte metoder. Eksempler på prosesser av denne type er de følgende: i) omsetning av aminene med formel IX med vinylpyridin til forbindelser med formel I, hvor A er en etylengruppe og R. er en pyridylgruppe,

ii) omsetning av aminene med formel IX med akrylnitril til forbindelser med formel I, hvor A er en etylengruppe og R^ er en cyanogruppe,

iii) omsetning av aminene med formel IX med en alkyl-ester av akrylsyre til forbindelser med formel I, hvor A er en etylengruppe og R^ er en alkoksykarbonylgruppe med formel -COOR.,.

« o

Forbindelser med formel I, hvor n = 0 og R1 og R2 er H, og forbindelser med formel I, hvor n er 1 og Rg og Rg er H, kan fremstilles ved omsetning av aminer med formel VI med karboksylsyreestere eller syrehalogenider, for eksempel med syreklorider med formel XV og XVI

etterfulgt av reduksjon av de resulterende amider med f.eks. litiumaluminiumhydrid eller boranmetylsulfidékompleks.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av aminene med formel IX, hvor R er forskjellig fra en heterocyklisk gruppe, ketonene og aldehydene med formel IV, hvor R^ er forskjellig fra en heterocyklisk gruppe, og ketonene og aldehydene med formel V og formamidene med formel XIV, hvor R., er forskjellig fra en heterocyklisk gruppe med formel XII, er beskrevet i Britisk patentsøknad 2098602A, publisert etter prioritets-datoen for foreliggende søknad. Aminer med formel IX, ketoner og aldehyder med formel IV og formamider med formel XIV, hvor R^ er en heterocyklisk gruppe, kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med dem i den angitte søknad.

Aminer med formel IX, hvor R^ er H, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel XVIII

hvor

a) Z er en gruppe med formel -CR^=NH, hvorved forbindelser med formel IX, hvor n = 0 og R2 er H, oppnås; b) Z er en gruppe med formel -CONH2, hvorved forbindelser med formel IX, hvor n = 0 og R1 og L er H, oppnås; c) Z er en gruppe med formel -CR.jR2.CRg=NH, hvorved forbindelser med formel IX, hvor n = 1 og Rg er H, oppnås.

Egnede reduksjonsmidler for de anførte reaksjoner omfatter natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller boran-metylsulfid-kompleks.

Aminer med formel IX, hvor R3 er forskjellig fra H, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel XVIII, hvor Z er en gruppe med formel -CONHR^, hvorved forbindelser med formel IX, hvor N = 0 og R1 og R, er H, oppnås. Egnede reduksjonsmidler for disse reaksjoner omfatter natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid og boran-metyl-sulf id-kompleks.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av syreklorider

med formel XV, hvor R^ er forskjellig fra en heterocyklisk gruppe og syrekloridene med formel XVI, er beskrevet i den

ovenfor omtalte Britiske patentsøknad 2098602A. Syreklorider med formel XV, hvor R., er en heterocyklisk gruppe, kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med dem i den angitte søknad.

Forbindelser med formel XVIII, hvor Z er en gruppe med formel CR^NH eller CR^R2.Rg=NH, kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel XVIII, hvor Z henholdsvis er CR^ =NY og CR^R2.CRg=NY. I sistnevnte forbindelser med formel XVIII, representerer Y en metallholdig del som er oppnådd fra et metallorganisk reagens, så som MgCl eller MgBr fra et Grignard-reagens eller Li fra en litiumorganisk forbindelse. Egnede fremgangsmåter for fremstilling av sistnevnte forbindelser, hvor R.| er forskjellig fra en heterocyklisk gruppe, er beskrevet i den tidligere omtalte Britiske patentsøknad 2098602A. Forbindelser med formel XVIII, hvor Z er en gruppe med formel CR^=NY og R^ er en heterocyklisk gruppe, kan fremstilles etter fremgangsmåter analoge med de der beskrevne.

Forbindelser med formel XVIII, hvor Z er en gruppe med formel -CONH2 eller -CONHR^, kan fremstilles ved omsetning av syrederivater (for eksempel syreklorider med formel XV) henholdsvis med ammoniakk eller et amin med formel R^NH2. Forbindelser med formel XVIII, hvor Z er en gruppe med formel CONH2, kan fremstilles fra cyanoforbindelser med formel XIX

for eksempel ved hydrering med vandige syrer eller ved omsetning med hydrogenperoksyd i nærvær av en base. Eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I hvor R3 er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse hvor R3 er alkyl, ved omsetning med 1. formaldehyd eller maursyre for å danne forbindelser med formel I hvor R3 er metyl, eller 2. syreanhydrider fulgt av reduksjon av de resulterende amider.

Egnede fremgangsmåter for fremstilling av cyanoforbindelser med formel XIX er beskrevet i den omtalte Britiske patentsøknad 2098602A.

Den terapeutiske effekt av forbindelsene med formel I er blitt fastslått ved å bedømme forbindelsenes evne til å reversere de hypotermiske virkninger av reserpin på følgende måte. Hannmus av Charles River CD1-stamme på mellom 18 og 30 g ble inndelt i grupper på 5 og gitt f6r og vann ad libitum.

Etter 5 timer ble musenes kroppstemperatur tatt oralt, hvorpå dyrene fikk intraperitoneale injeksjoner av reserpin (5 mg/kg) oppløst i deionisert vann inneholdende askorbinsyre (50 mg/ml). Den injiserte væskemengde utgjorde 10 mg/kg legemsvekt.

9 timer etter start av undersøkelsen ble f6ret fjernet, mens vann fortsatt var tilgjengelig ad libitum. 24 timer etter start av undersøkelsen ble musenes temperatur igjen avlest og dyrene gitt testforbindelse suspendert i en 0,25 % oppløsning av hydroksyetylcellulose (omsettes under handelsnavnet Cellosize QP 15000 av Union Carbide) i deionisert vann i et dosevolum på 10 ml/kg legemsvekt. 3 timer senere ble dyrenes temperatur igjen avlest. Den prosentvise reversering av den reserpin-induserte reduksjon av kroppstemperaturen ble beregnet etter formelen:

hvor T angir temperaturen i Celsius grader etter t timer. Gjennomsnittsverdien for hver gruppe på 5 mus ble bestemt for flere doseringer for å finne frem til en verdi for gjennom-snittsdosen som forårsaket en reversering på 50 % (ED50). Alle forbindelser som utgjør sluttproduktene i de senere følgende eksempler, ga ED50-verdier på 30 mg/kg eller mindre. Det er en

utbredt oppfatning innen fagområdet at denne test indikerer hvilke forbindelser som har antidepressiv effekt hos mennesker.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler. Alle forbindelser er blitt karakterisert med konvensjonell analytisk teknikk og har gitt tilfredsstillende elementæranalyser. Smelte- og kokepunkter er angitt i Celsius grader.

Eksempel 1

1-acetyl-1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutan (4,86 g) og benzyl-amin (2,2 ml) ble omrørt ved en temperatur på 140-150°C under nitrogen i 1,5 timer. Metanol (50 ml) ble tilsatt til den av-kjølte reaksjonsblanding og natriumborhydrid (0,8 g) tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter redusert til det halve volum og heilt over i vann (300 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med eter og eterekstraktene tørket, hvoretter eteren ble fordampet. Residuet ble destillert (k.p. 182-186° ved 0,5 mm Hg) og destillatet behandlet med hydrogenklorid i eter for å gi N-benzyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid (smp. 227-228°C).

Eksempel 2 til 37

På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelsene med formel XX angitt i tabell 1, og forbindelsene med formel XXI angitt i tabell 2, fremstillet.

Kolonne I og II i disse tabeller viser tiden i timer og temperaturen i Celsiusgrader som reaksjonen mellom ketonet og aminet fant sted ved.

Anmerkninger til tabellene

(1) Produkt renset ved høytrykks væskekromatografi.

Fysikalske konstanter ikke bestemt.

(2) Kokepunkt for den fri base.

(3) Monohydrokloridsalt.

(4) Dihydrokloridsalt.

(5) L-form.

(6) Dimaleatsalt.

(7) Monomaleatsalt.

(8) Monohydrat.

(9) Inneholder 1,45 mol HCl per mol.

(10) Hemihydrat.

(11) Fysikalske konstanter ikke bestemt, men strukturen av forbindelsen bekreftet ved konvensjonelle analytiske

teknikker.

(12) Løsningsmiddel for reduksjonstrinnet var etanol.

(13) Løsningsmiddel for reduksjonstrinnet var metanol.

(14) Løsningsmiddel for reduksjonstrinnet var en blanding av etanol og metanol.

Eksempel 38

1-acetyl-(3,4-diklorfenyl)cyklobutan (5,0 g) ble tilsatt til 2-n-propoksyetylamin (1,9 g) og blandingen omrørt og oppvarmet til 140-145°C, idet en langsom nitrogenstrøm over reaksjonsblandingen fjernet det produserte vann. Oppvarmingen ble fortsatt i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og en suspensjon av natriumborhydrid (707 mg) i propan-2-ol (60 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet behandlet med vann (150 ml), hvorpå produktet ble ekstrahert over i eter. Ekstraktet ble vasket med vann (10 x 75 ml), tørket, filtrert og tilsatt en løsning av maleinsyre (2,13 g) i eter (100 ml). Blandingen ble avkjølt og det resulterende faststoff omkrystallisert fra metanol-denaturert etanol, hvorved N-(2-propoksyetyl)-1 -[1 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-maleat (smp. 112-114°C) ble oppnådd.

Eksempel 39

På lignende måte som beskrevet, i eksempel 38, ble forbindelsene med formel XX i tabell 3, og forbindelsene med formel XXI i tabell 4, fremstillet. Anmerkningene har samme betydning som i tabellene 1 og 2.

Eksempel 53

På lignende måte som beskrevet i eksempel 1 eller 38, ble forbindelsene med formel XXII i tabell 5, og forbindelsene med formel XXIII i tabell 6, fremstillet. Anmerkningene har samme betydning som i tabellene 1 og 2.

Eksempel 67

På lignende måte som beskrevet i eksempel 38, ble N-(2-metoksyetyl)-1 -[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-2-metylpropyl-amin-hydroklorid (smp. 158-160°C) fremstillet.

Eksempel 68

En blanding av 1-acetyl-1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutan (2,43 g), glycinamid-hydroklorid (2,21 g), pulverisert kalium-hydroksyd (1,2 g) og natriumcyanoborhydrid (1,5 g) i metanol (20 ml) ble omrørt i 2 timer ved 0-5°C og deretter i totalt 10 dager ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt og tilsatt 5N saltsyre. Blandingen ble deretter gjort basisk, ekstrahert over i eter, vasket med vann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble løst i eter og en løsning av maleinsyre (1,0 g) i tørr eter (100 ml) ble tilsatt, hvilket førte til en olje som ble løst i aceton. Etter tilsetning av eter, ble det oppnådd et hvitt faststoff som ble løst i vann og gjort basisk og deretter ekstrahert over i eter. Ved å lede inn hydrogenkloridgass gjennom det tørkede eterholdige ekstrakt, ble det oppnådd 2-|l-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamino J-acetamid-hydroklorid (smp. 240-245°C).

Eksempel 69

En blanding av 2-(4-metoksyfenoksy)etylamin (7,0 g) 1-butyryl-1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutan (10,8 g) og dibutyltin-diklorid (0,61 g) i tørr toluen (20 ml) ble omrørt og tilbake-løpsbehandlet i 2 timer. Toluen ble fjernet ved fordampning og blandingen oppvarmet til 175-180°C i totalt 7 timer. Blandingen ble avkjølt, løst i absolutt etanol (25 ml), deretter tilsatt til en løsning av natriumborhydrid (5 g) i etanol (250 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etanolen ble fordampet og blandingen gjort sur, og deretter basisk og ekstrahert over i eter. Ved å lede hydrogenkloridgass gjennom det tørkede ekstrakt, ble det oppnådd et klebrig faststoff som ble fordelt mellom eter og 5N natriumhydroksyd-løsning. Eterlaget ble vasket med 5N saltsyre, gjort basisk, ekstrahert over i eter og tørket. En løsning av maleinsyre (3 g) i tørr eter (300 ml) ble tilsatt, hvorved N-[2-(4-metoksy-fenoksy)etyl]1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]butylamin-maleat (smp. 164-166°C) ble oppnådd.

Eksempel 70

En blanding av forbindelsen fra eksempel 37 i form av den fri base (3,2 g), 98 % maursyre (2 ml), 37-40 % vandig formaldehyd (2,8 ml) og vann (0,28 ml) ble oppvarmet til 90-9 5°C

i 18 timer. Etter avkjøling, ble det tilsatt konsentrert saltsyre (1 ml), hvorpå reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr-het. Residuet ble utgnidd med eter og førte til N-metyl-N-(2-morfolinoetyl)-1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]etylamin-dihydro-kloridhydrat (smp. 225-228°C (dekomp)).

Eksempel 71

En omrørt blanding av p-anisaldehyd (0,62 ml) og 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin (se eksempel 1 i publisert Britisk patentskrift 2098602A) i form av den fri base (1,22 g) ble oppvarmet til 130-135° i 30 minutter. Etter avkjøling ble residuet løst i etanol (10 ral) og løsningen tilsatt til natriumborhydrid (1,5 g) løst i etanol (200 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Vann (10 ml) og deretter et overskudd av 5N HC1 ble tilsatt, hvorpå etanolen ble fjernet ved fordampning. Residuet ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og blandingen ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og inndampet til en olje. Hydrogenkloridgass ble ledet inn gjennom en eterløsning av oljen, hvorved N-((4-metoksybenzyl)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]etylamin-hydroklorid (smp. 217-218°C) ble oppnådd.

Eksempel 72

På lignende måte som beskrevet i eksempel 71, ble N-(4-fluorbenzyl)-1-t1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid (smp. 244-245°C) fremstillet.

Eksemple 73

En løsning av p-anisaldehyd (6,43 g) og 1-[1-(4-klorf enyl)-cyklobutyl]etylamin (se eksempel 1(b) i publisert Britisk patentskrift 2098602) i form av den fri base (9,09 g) i tørr toluen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer under nitrogen og vannet fjernet ved hjelp av et Dean-Stark apparat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fast natriumborhydrid (4,1 g) tilsatt. Metanol (40 ml) ble tilsatt dråpevis ved 25-30°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 1 time og metanol og toluen fjernet ved fordampning. Residuet ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt et overskudd av 5N saltsyre. Blandingen ble deretter gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket og rystet med 5N saltsyre, hvilket førte til et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra etanol og ga N-(4-metoksybenzyl)-1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-etylamin-hydroklorid (smp. 225-228°C).

Eksempel 74

En løsning av 1 -(3,4-diklorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (28,5 g) i tørr eter (200 ml) ble i en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (6,5 g) og tørr eter (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter avkjølt til 10°C. Vann (12 ml) og deretter 15 % vandig natriumhydroksydløsning (12 ml) og deretter vann (36 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (handelsnavn CELITE). Filteret ble vasket med eter og de kombinerte eterfaser ble vasket med vann og tørket. Hydrogenkloridgass ble ført inn i løsningen og ga [1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]metylamin-hydroklorid (smp. 271-272°C).

En løsning av kloracetylklorid (3 g) i tørr eter ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av [1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]metylamin (6,2 g fremstillet fra det ovenfor beskrevne hydrokloridsalt) og trietylamin (2,9 g) i tørr eter (20 ml) ved en temperatur på 5-10°C. Blandingen ble omrørt i 4 timer, filtrert og filtratet vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket førte til N-(2-kloracetyl)[1-(3,4-diklorfenyl)-

cyklobutyl]metylamin (smp. 104-105°C).

En løsning av morfolin (1,9 ml) i tørr tetrahydrofuran

(5 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av kloracetyl-forbindelsen (2,7 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i eter og løsningen vasket med vann og tørket. Ved å lede hydrogenkloridgass gjennom den tørkede løsning, ble det oppnådd N-| [1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]metyl}-2-morfolinoacetamid-hydroklorid (smp. 195-198°C).

Boran-metylsulfid-kompleks (2 ml) ble under tilbakeløps-kjøling tilsatt til en løsning av morfolinoacetamid, fremstillet på lignende måte som beskrevet ovenfor, i form av den fri base (3,6 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og vann (10 ml) tilsatt. Dimetylsulfid og tetrahydrofuran ble fjernet ved fordampning og et overskudd av 5N saltsyre tilsatt. Løsningen ble gjort basisk og ekstrahert med eter. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det vaskede og tørkede eterekstrakt. Inndampning til tørrhet førte til et residuum som ble utgnidd med tørr eter og omkrystallisert fra en 8:2 blanding av propan-2-ol og etanol, hvilket ga N-(2-morfolinoetyl)-[1(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]metylamin-dihydroklorid-monohydrat (smp. 230-244°C).

Eksempel 75

En løsning av kloracetylklorid (5,5 g) i tørr eter (30 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av a-[1 -(4-klorfenyl)-cyklobutyl]benzylamin (se eksempel 16 i publisert Britisk patentskrift 2098602) i form av den fri base (11,95 g) og en løsning av trietylamin (4,9 g) i tørr eter (4 0 ml) ved ca 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter filtrert. Filtratet ble vasket med vann, vandig natriumbi-karbonatløsning og vann og tørket over magnesiumsulfat. Morfolin (8,4 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2N saltsyre og den vandige fraksjon vasket med eter. Tilsetning av vandig natriumhydroksyd førte til utfelling av et faststoff som ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 80-100°C) og ga N-{a-[1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl]-benzyl}-2-morfolinoacetamid (smp. 95-97°C).

Boran-metylsulfid-kompleks (11,5 ml) ble dråpevis tilsatt under nitrogen til en løsning av det ovenfor oppnådde acetamid (6 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i 16 timer, hvorpå overskuddet av reduksjonsmiddel og løsnings-middel ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble avkjølt og vann (60 ml) og overskudd av 5N saltsyre ble tilsatt. Vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt under is-kjøling, og blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket og tørket og hydrogenkloridgass ledet inn for å gi et presipitat som ble løst i varm etanol. Tilsetning av petroleter (kp. 60-80°) førte til utfelling av N-(2-morfolinoetyl)-a-[1 -

(4-klorfenyl)cyklobutyl]benzylamin-dihydroklorid (smp. 235-240°C)

Eksempel 76

Tionylklorid (6 ml) ble tilsatt til 2-t1 -(4-klorfenyl)-cyklobutyl]eddiksyre (1,5 g) (se eksempel 38 i publisert Britisk patentskrift 2098602) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Tionylkloridoverskuddet ble fjernet under vakuum og residuet under avkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 2-metoksyetylamin (0,99 g) i eter (10 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og tilsatt vann. Eterfasen ble vasket med vann, tørket og løsningsmidlet deretter fjernet ved inndampning, hvorved N-(2-metoksyetyl)-2-[1 -(4-klorfenyl)-cyklobutyl]acetamid ble oppnådd.

Boran-metylsulfid-kompleks (3,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av acetamidet (1,6 g), fremstillet som beskrevet ovenfor, i tørr tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer, hvoretter halv-parten av løsningsmidlet ble fordampet. En blanding av konsentrert saltsyre (5 ml) og vann (5 ml) ble dråpevis tilsatt under iskjøling. Etter tilsetning av vann ble det vandige lag vasket med eter, avkjølt i is, gjort basisk med 16N natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket og tørket og eteren fjernet ved fordampning. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i en løsning av en prøve av residuet i eter, og ga N-(2-metoksyetyl)-2-[1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl]-etylamin-hydroklorid (smp. 113-115°C).

Eksempel 77

På lignende måte som beskrevet i eksempel 76, ble N-(2-metoksyetyl)-2-[1 -(2-naftyl)cyklobutyl]etylamin fremstillet og isolert i form av maleatsaltet (smp. 95-99°C) ved tilsetning av en løsning av maleinsyre (2,5 g) i eter (500 ml) til en løsning av den fri base (0,5 g) i eter (20 ml).

Eksempel 78

Dicykloheksylkarbodiimid (3,62 g) ble tilsatt til en om-rørt løsning av 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin (se eksempel 1 i publisert Britisk patentskrift 2098602) i form av den fri base (4,02 g) og (metyltio)eddiksyre (1,8 g) i diklormetan (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter filtrert gjennom kiselgur (handelsnavn CELITE) og løsningsmidlet fordampet. Petroleter (500 ml,

k.p. 60-80°) som befant seg ved kokepunktet, ble tilsatt, hvorpå blandingen ble filtrert. Volumet av filtratet ble redusert til ca. 200 ml og løsningen avkjølt til 0°C. N-11 -[1 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etyl}-2-(metyltio)acetamid (smp. 88°C), falt ut som hvite nåler.

Boran-metylsulfid-kompleks (14 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av acetamidet fremstillet som beskrevet ovenfor (7,6 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Oppvarmingen ble fortsatt i 6 timer og blandingen hensatt ved romtemperatur i 6 0 timer. Knust is (200 g) ble forsiktig tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av 5N saltsyre til pH 2. Blandingen ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og volumet redusert ved inndampning. Blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktene vasket og tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i ekstraktet og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble oppvarmet med petroleter (k.p. 60-80°C) og ga N-[2-(metyltio)-etyl]-1 -11 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid (smp. 148-150°C).

Eksempel 79

En blanding av produktet fra eksempel 78 i form av den fri base (5,7 g), n-klorperbenzosyre (3,7 g-85 % renhet) og diklormetan (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med 5N vandig natriumhydroksyd-løsning og vann og deretter tørket. Fordampning av løsnings-midlet førte til en olje, hvorfra N-[2-(metylsulfinyl)etyl]-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin ble isolert ved høytrykks væskekromatografi. Aminet ble løst i tørr eter og hydrogenkloridgass ledet gjennom løsningen, hvorved det ble oppnådd en gummiaktig masse som ble løst i etylacetat. Oppvarming av denne løsning til 80°C forårsaket utfelling av N-[2-(metylsulfinyl)etyl]-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid (smp. 170-171°C).

Eksempel 80

N-{1 -11 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etyl[-2-(metyltio)-acetamid, fremstillet som beskrevet i eksempel 77, (4,1 g) ble tilsatt til en kraftig omrørt løsning av natriumwolframat (10 mg) og iseddik (4 dråper) i vann (20 ml). 27,5 % vandig hydrogenperoksydløsning (3,2 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Vandig ammoniakkløsning (sp. v. 0,880; 2 ml) ble tilsatt etterfulgt av natriummetabi-sulfitt i små porsjoner inntil gassutviklingen opphørte. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble oppnådd et residuum som ifølge gass-kromatografi (gle) inneholdt 45 % av det ønskede produkt. Residuet ble behandlet to ganger etter den ovenfor angitte fremgangsmåte inntil gle viste 85 % av det ønskede produkt. Det endelige residuum ble renset ved kromatografi og ga et hvitt faststoff (smp. 167-169°C) som antas å være N-|1-[1-(3 ,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etyl}-2-(metylsulfonyl)acetamid.

Boran-metylsulfid-kompleks (1,34 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av acetamidet fremstillet som beskrevet ovenfor (1,47 g), og tetrahydrofuran (6 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling. Oppvarmingen ble fortsatt i 3 timer, hvorpå blandingen ble holdt ved romtemperatur i 16 timer før avkjøling i is. Vann (50 ml) ble tilsatt dråpevis og løsningen gjort sur ved tilsetning av 5N saltsyre. Etter tilsetning av vandig natriumhydroksyd til basisk reaksjon, ble det foretatt en eter-ekstraksjon. Hydrogenkloridgass ble ledet inn i det tørkede eterekstrakt. Eteren ble fordampet og residuet løst i etylacetat N[2-(metylsulfonyl)etyl]-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl ] etylamin-hydroklorid (smp. 172-174°C) krystalliserte fra løsningen.

Eksempel 81

Produktet fra eksempel 74 i form av den fri base (0,55 g), 98 % maursyre (4 ml) og 37-4 0 % vandig formaldehyd ble oppvarmet til 70-80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter og eterekstraktet vasket og tørket. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom ekstraktet og førte til N-metyl-N-(2-morfolinoetyl)-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]metylamin-dihydroklorid (smp. 233-235°C).

Eksempel 82

På lignende måte som beskrevet i eksempel 81, ble produktet fra eksempel 77 i form av den fri base, omdannet til N-(2-metoksyetyl) -N-;netyl-2-[ 1-(2-naftyl)cyklobutyl]-etylamin-hydroklorid (smp. 139-141°C).

Eksempel 83

På lignende måte som beskrevet i eksempel 81, ble produktet fra eksempel 20 i form av den fri base, omdannet til

N-metyl-3- j 1 - [ 1(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamino^propion-nitril-hydroklorid (smp. 219-220°C).

Eksempel 84

4-pyridinkarboksaldehyd (2,35g) ble tilsatt til en blanding av 1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin (5 g) og dibutyltin-diklorid (0,63 g) i toluen (15 ml), og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Blandingen ble avkjølt og løst i etanol (50 ml). En suspensjon av natriumborhydrid (5 g) i etanol (250 ml) ble deretter langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og fikk deretter avkjøles over natten. Vann (75 ml) ble langsomt tilsatt, etterfulgt av 5N saltsyre (25 ml), hvorpå alkoholen ble fordampet. Det vandige residuum ble avkjølt og vasket med eter. Den vandige løsning ble gjort basisk med 16N vandig natriumhydroksyd og produktet ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til en olje.

Residuet ble underkastet en renseprosess ved løsning i toluen (50 ml) og ekstraksjon med 5N saltsyre (4X). Ekstraktene ble vasket med toluen og gjort basiske, hvorpå produktet ble ekstrahert med eter.

De tørkede eterløsninger ble behandlet med hydrogenkloridgass, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble isolert, suspendert i kokende etylacetat og tilsatt metanol-denaturert etanol, hvilket førte til en klar løsning. N-(4-pyridylmetyl)-1-[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin-dihydroklorid (smp. 201-205°C (dekomp)) krystalliserte ved avkjøling.

Eksempel 85

1-[1 -(4-metoksyfenyl)cyklobutyl]etylamin (2,8 g) ble oppvarmet til 120°C og tilsatt 4-pyridinkarboksaldehyd (2,1 g) og blandingen oppvarmet til 120-200°C i 2 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles og ble fortynnet med metanol. Natriumborhydrid (1,75 g) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Etter henstand

ved romtemperatur i 16 timer, ble blandingen heilt over i vann, behandlet med 5N saltsyre og deretter gjort basisk med 5N vandig natriumhydroksydløsning. Produktet ble ekstrahert over i eter og eterekstraktene vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet til det forelå en rød olje. Oljen ble renset ved destillasjon og destillatet løst i eter og behandlet med en løsning av et overskudd av maleinsyre i eter, som ga et hvitt faststoff og en klebrig gul gummi. Omkrystallisering av det hvite faststoff fra propan-2-ol og eter ga N-(4-pyridyl-metyl) -1-[1-(4-metoksyfenyl)cyklobutyl]etylamin (1,25) maleat som et blekgult faststoff (smp. 110-113°C).

Eksempel 86

En blanding av 1-[1 -(3-klor-4-metylfenyl)cyklobutyl]-butylamin (2,5 g) [se eksempel 10(k) i Britisk patentskrift 2098602A] og 4-pyridinkarboksaldehyd (1,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C i 18 timer. Blandingen ble løst i etanol (50 ml) og løsningen tilsatt til en løsning av natriumborhydrid (2,5 g) i etanol (120 ml) og oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Etanoloverskuddet ble fjernet ved fordampning og blandingen gjort sur og deretter basisk og ekstrahert over i eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom det tørkede ekstrakt, hvorved det ble oppnådd en olje som etter utgnidning med aceton ga N-(4-pyridylmetyl)-1-[1-(3-klor-4-metylfenyl)cyklobutyl]butylamin-dihydroklorid (smp. 203-206°C).

Eksempel 87

På lignende måte som beskrevet i eksempel 86, bortsett fra at reduksjonen foregikk i metanol ved romtemperatur, ble N-(4-pyridylmetyl)-1[1-(4-klorfenyl)cyklobutyl]butylamin-dihydroklorid (smp. 228-230°C) fremstillet.

Eksempel 88

Natriumborhydrid (2,5 g) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av metoksyeddiksyre (26,4 g) i toluen (300 ml) under nitrogenatmosfære og røringen fortsatt i 16 timer. En løsning av 1-[1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin (5 g) i toluen (50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 24 timer. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen, ble det tilsatt vann (200 ml), hvoretter blandingen ble gjort basisk med 16N vandig natrium-hydroksydløsning. Produktet ble ekstrahert over i eter og ekstraktet vasket med vann, tørket og inndampet til en brun olje som ble løst i eter (30 ml). En løsning av maleinsyre (4,8 g) i eter (250 ml) ble tilsatt. Det utfelte faststoff ble samlet opp, tørket og omkrystallisert fra etylacetat etter varmfiltrering, hvorved N-(2-metoksyetyl)-1 -[1 -(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-maleat (smp. 131-133°C) ble oppnådd.

Eksempel 89

En løsning av 1-fenyl-1-cyklobutankarbonitril (30 g) i eter (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av cykloheksylmagnesiumbromid [fremstillet fra cykloheksylbromid (62,3 g) og magnesium (9,5 g) i eter (200 ml)]. Eteren ble erstattet med toluen og blandingen deretter omrørt ved 90°C i 24 timer. Natriumborhydrid (7,3 g) ble tilsatt som en opp-slemming i etanol (200 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den avkjølte blanding ble gjort sur og deretter basisk, fortynnet med eter og vann og filtrert (Celite). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med eter. De kombinerte ekstrakter ble vasket, tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning, hvilket ga (cykloheksyl) (1-fenylcyklobutyl)metylamin som ble isolert ved omdanning til et hydrokloridsalt.

En løsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,6 g) i diklormetan (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av (cykloheksyl)(1-fenylcyklobutyl)metylamin fremstillet fra det ovenfor isolerte salt og metoksyeddiksyre (1,13 g) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og fikk deretter stå ved romtemperatur i 72 timer før filtrering gjennom kiselgur (Celite). Filtratet ble inndampet for å fjerne løsningsmidlet og residuet kokt med petroleter (k.p. 60-80°C) (200 ml) og filtrert gjennom kiselgur (Celite). Etter inndampning av filtratet ble det igjen en farveløs olje som ble destillert og førte til N-t(cykloheksyl)(1-fenyl-cyklobutyl) metyl]-2-metoksy-acetamid, k.p. 146-148°C ved 3,5 mm Hg.

Boran-metylsulfid-kompleks (2,48 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av det ovenfor oppnådde acetamid (2,6 g) i tetrahydrofuran (6 ml) under tilbakeløpsbehandling. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hensatt ved romtemperatur i 16 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og avkjølt i is og hydrolysert ved langsom, dråpevis tilsetning av isvann. Blandingen ble gjort sur og deretter basisk og ekstrahert med eter. Etter vasking og tørking, ble ekstraktene inndampet til en olje som ble renset ved høytrykks væskekromatografi og ga N-[(cykloheksyl) (1 - fenylcyklobutyl)metyl]-2-metoksyetylamin som en blekgul olje uten nærmere bestemmelse av fysikalske egenskaper.

Eksempel 90

En blanding av 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]butylamin (2 g), metylakrylat (2 g) og toluen (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring i 20 timer. Metylakrylat (0,5 ml) ble tilsatt og oppvarmingen under tilbakeløpskjøling og omrøring, fortsatt i 3 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det oljeaktige residuum renset ved kromatografi på en kiselgelsøyle med en blanding av 9 deler petroleter (k.p. 40-60°) og 1 del aceton som eluent. Fra eluatet ble metyl-3-|1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]butylamino}propanoat oppnådd som en blekgul olje. De fysikalske egenskaper av denne ble ikke bestemt.

Eksempel 91

En blanding av 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]butylamin (2,0 g) og 1,2-epoksybutan (3 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 90-95°C i 3 dager. En ny porsjon epoksyd (4 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i det forseglede rør i ytterligere 3 dager.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og behandlet med en løsning av maleinsyre i eter, hvilket førte til en farveløs olje som etter utkrystallisering ga et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra propan-2-ol, og ga 1 - {1 - [ 1 - (3 ,4-diklorfenyl)cyklobutyl]butylamino{-butan-2-ol-maleat,

(smp. 120-122°C).

Eksempel 92

En blanding av 2-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-eddiksyre (1,8 g fremstillet på lignende måte som beskrevet i eksempel 38 i Britisk patentskrift 2098602A for den korresponderende 4-klorforbindelse) og tionylklorid (6,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Tionylklorid-overskuddet ble deretter fordampet under vakuum og residuet dråpevis tilsatt til en omrørt, is-avkjølt løsning av 2-metoksyetylamin (1,05 g) i tørr eter (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 5 minutter og tilsatt vann (20 ml). Produktet ble ekstrahert med eter og ekstraktene kombinert, tørket og inndampet, hvorved N-(2-metoksyetyl)-2-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]acetamid ble oppnådd som en olje.

En løsning av acetamidet (2,02 g) i tørr eter (18 ml) ble dråpevis tilsatt i nitrogenatmosfære til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (0,63 g) og tørr eter (9 ml). Etter endt tilsetning, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den ble deretter avkjølt i is og så i rekkefølge tilsatt vann (0,7 ml),

5N vandig natriumhydroksyd (0,7 ml) og vann (2,1 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert, hvorpå filtratet ble ekstrahert med N saltsyre. De sure ekstraktene ble vasket med eter og gjort basiske og produktet deretter ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til en olje som ble løst opp igjen i eter, hvoretter hydrogenklorid ble boblet inn i løsningen under dannelse av et farveløst faststoff. Faststoffet ble oppsamlet og suspendert i

kokende petroleter (k.p. 40-60°C) og deretter langsomt tilsatt etylacetat til en klar løsning forelå. N-(2-metoksyetyl)-2-[1 -

(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid,

(smp. 114,5-116°C) krystalliserte ved avkjøling.

Eksempel 93

Produktet fra eksempel 16 (4,0 g) ble suspendert i etylacetat (20 ml) og eddiksyreanhydrid (1,3 g) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og gjenværende eddiksyre fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen. Residuet (4,0 g) ble løst i vann (40 ml) og behandlet med eter (35 ml) og vandig ammoniakk (4 ml). Eterlaget ble fraskilt, tørket og inndampet til en olje (3,2 g) som ble løst i eter og behandlet med en løsning av maleinsyre (1,2 g) i eter (40 ml), hvorved 2-jl-[1-(3 , 4-diklorf enyl) cyklobutyl ] etylamino j. etylacetat-maleat ble oppnådd. Sm.p. 141-14 3°C.

Eksempel 94

Cykloheksylacetylklorid (3,21 g) i tørr eter (100 ml)

ble tilsatt i løpet av 30 minutter til en omrørt blanding av 1-[1 -(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin (4,88 g) , trietylamin (2,5 g) og tørr eter (100 ml) ved 0-6°C. Etter omrøring i ytterligere 3 timer, ble blandingen filtrert og residuet vasket med tørr eter. Filtratet og vaskevæskene ble kombinert, tørket og inndampet. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (50 ml) og løsningen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatmosfære. Boran-metylsulfid-kompleks (3 ml) ble tilsatt med en injeksjonssprøyte. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer, hvorpå den ble avkjølt i isvann og deretter tilsatt 5N saltsyre. Det organiske løsnings-middel ble fordampet og residuet avkjølt, gjort basisk med 5N natriumhydroksydløsning og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og tørket og eteren fordampet. Fra residuet ble N-(2-cykloheksyletyl)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-etylamin oppnådd ved destillasjon (k.p. 170°C/0,5 mm Hg).

Eksempel 9 5

2-etylbutylmagnesiumbromid ble fremstillet ved dråpevis tilsetning av en løsning av 2-etylbutylbromid (25,1 g) i tørr eter (25 ml) til en hurtig omrørt blanding av magnesiumspon (3,6 g) i tørr eter (100 ml) under nitrogen. Etter at all magnesium var løst opp, ble en løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (23,6 g) i tørr eter (50 ml) tilsatt. Eteren ble gradvis erstattet med tørr toluen (200 ml) og blandingen omrørt og oppvarmet til 110° i 1 time.

En løsning av natriumborhydrid (6 g) i etanol (300 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling av blandingen, ble vann og 5N saltsyre tilsatt. Blandingen ble deretter gjort basisk og det organiske løsningsmiddel fordampet. Det gjenværende vandige lag ble gjort basisk og ekstrahert over i eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble destillert ved 146-150°C/0,1 mm Hg. 1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-3-etyl-pentylamin-maleat ble fremstillet ved tilsetning av en løsning av et overskudd av maleinsyre i eter til en løsning av det destillerte amin i eter, hvorpå det resulterende hvite faststoff ble isolert.

En løsning av tørr trietylamin (10,1 g) i tørr eter (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av maleatet (18,0 g) fremstillet som beskrevet ovenfor i tørr eter (100 ml). En løsning av metoksyacetylklorid (4,89 g) i tørr eter (10 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt i området 5-10°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann. Eterlaget ble vasket med 5N saltsyre og deretter med vann og tørket, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet og den gjenværende olje renset ved kromatografi på en florisilsøyle som ble eluert med en 1:1 blanding av eter og petroleter (k.p. 40-60°C). N-jl-[1 -(3,4-diklorfenyl) cyklobutyl]-3-etylpentylJ-2-metoksyacetamid,

(smp. 72-74°C) ble oppnådd ved henstand av den største av fraksjonene fra søylen.

Boran-metylsulfid-kompleks (2 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av metoksyacetamid (5 g) fremstillet som beskrevet ovenfor i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved 0-5°C. Denne blanding ble hensatt ved romtemperatur i 7 dager og deretter heilt over i isvann, gjort basisk og ekstrahert over i eter, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet til en olje. Oljen ble behandlet som ovenfor med mer boran-metylsulfid, hvilket ga N-( 2-metoksyetyl)-1-{[ 1-(3 ,4-diklorf enyl) cyklobutyl]-3-etyl}pentylamin (k.p. 189-190°C/1,5 mm Hg) som en olje.

Eksempel 96

Eddiksyreanhydrid (5 ml) og vann (5 ml) ble tilsatt til produktet fra eksempel 8 i form av den fri base (1,5 g) og blandingen holdt ved 30°C i 2 timer. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter oppvarmet til 95°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og heilt over i is/vann (150 ml). Vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt og den vandige løsning ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket, tørket og inndampet til et residuum som ble utgnidd med iskald petroleter (k.p. 60-80°C) og omkrystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C), hvorved N-acetyl-N-(2-morfolinoetyl)-1-[ 1--(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin (smp. 121-122°C) ble oppnådd som et hvitt faststoff.

Boran-metylsulfid-kompleks (4 ml) ble under nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av amidet fremstillet som ovenfor (0,63 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble omrørt i 16 timer. Residuet ble avkjølt til 0°C og tilsatt vann (30 ml) og deretter 2,5N natriumhydroksydløsning (30 ml). Den basiske blanding ble ekstrahert med eter og ekstraktet vasket, tørket, filtrert og inndampet til en olje som ble løst i eter, hvoretter løsningen ble filtrert. Ved å lede hydrogenkloridgass gjennom løsningen ble det oppnådd N-etyl-N-(2-morfolinoetyl)-1 -[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-dihydroklorid-hydrat (smp. 105-115°C).

Eksempel 97

På lignende måte som beskrevet i eksempel 96, ble N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]etylamin-hydroklorid-hydrat (smp. 115-124°C) fremstillet fra produktet

fra eksempel 17.

Eksempel 9 8

På lignende måte som beskrevet i eksempel 96, ble N-(2-morfolinoetyl)-N-propyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl]-etylamin-dihydroklorid-hydrat (2,23 g) (smp. 105-115°C) fremstillet ved omsetning av produktet fra eksempel 8 med propion-syreanhydrid og påfølgende reduksjon av den resulterende N-propionylforbindelse.

Eksempel 99

En løsning av 2-tienylbromid (24,5 g) i tørr eter

(20 ml) ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av magnesiumspon (3,6 g) i tørr eter (25 ml). Etter fullstendig løsning av magnesiumet, ble en løsning av 1-(4-klorfenyl)-1-cyklobutan-karbonitril (20,2 g) i tørr eter (50 ml) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 3 timer. Det utfelte faststoff ble fraskilt og løst i etanol (50 ml). En suspensjon av natriumborhydrid (7 g) i etanol (100 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. 5N saltsyre ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding som ble gjort basisk og ekstrahert med eter. Eteren ble fjernet ved fordampning og residuet løst i eter. Ved å

lede hydrogenkloridgass gjennom den tørkede løsning ble det oppnådd [1-(4-klorfenyl)cyklobutyl](tien-2-yl)metylamin-hydroklorid.

4-pyridinkarboksaldehyd (0,6 g) ble tilsatt til det ovenfor oppnådd produkt i fri baseform (1,4 g) ved 110-115°C. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 135-140°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en løsning av natriumborhydrid (1 g) i etanol (50 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling,

ble det tilsatt overskudd av 5N saltsyre, hvorpå reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsetning av 5N vandig natrium-hydroksydløsning. Etanolen ble deretter fordampet og blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og

tørket, hydrogenkloridgass ble ledet gjennom eterløsningen som deretter ble inndampet til tørrhet. Ved utgnidning av residuet med propan-2-ol ble det oppnådd N-(4-pyridylmetyl)-[1 -(4-klorfenyl)cyklobutyl](2-tienyl)metylamin-dihydroklorid,

(smp. 226-230°C).

Eksempel 100

n-butyllitium (160 ml av en 1,55M løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt under nitrogenatmosfære til en kald (0°C) omrørt løsning av 1-metylimidazol (20 g) i eter (1000 ml) og blandingen omrørt ved 0°C i 1 time. En løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (50 g) i eter (200 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C og blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer før avkjøling til -40°C. Metanol (50 ml) i eter (100 ml) ble tilsatt ved -40°C til -30°C, hvorpå vann (100 ml) ble tilsatt ved -30°C. Blandingen fikk deretter anta en temperatur på -10°C, hvoretter en ny porsjon vann (100 ml) ble tilsatt.

Det vandige lag ble ekstrahert med eter og de tørkede eterekstrakter prosjonsvis tilsatt til en varm blanding av natriumborhydrid (20 g) og etanol (500 ml). Eteren ble fordampet og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble fortynnet med vann (500 ml), surgjort med fortynnet saltsyre, gjort basisk med fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket og tørket og løsningsmidlet fjernet ved inndampning til en orange olje som etter krystallisasjon fra petroleter (k.p. 40-60°C) ga blek-gule, skiveformede krystaller.

Faststoffet ble redusert igjen med natriumborhydrid i kokende propan-2-ol, hvorved [1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl] -2-(1-metylimidazol) metylamin ble oppnådd som en viskøs, gul olje.

Metoksyacetylklorid (1,2 g) ble dråpevis tilsatt til en løsning av den ovenfor fremstilte base (3 g) og trietylamin (1,5 g) i eter (50 ml) og blandingen oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 timer og deretter hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann, tørket og ga etter fjerning av eteren N-j[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl][1-metylimidazol-2-yl]metyl|-2-metoksyacetamid.

Boran-metylsulfid-kompleks (5 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av det ovenfor fremstilte acetamid (3,3 g) i tetrahydrofuran (100 ml) og blandingen omrørt i 2 dager. Isvann ble forsiktig tilsatt og den resulterende blanding gjort basisk. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter og ekstraktene vasket og tørket. Etter fjerning av eteren ble det oppnådd et residuum som ble løst i eter. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom løsningen og ga hydrokloridet av N-|[1-(3,4-diklorfenyl)cyklobutyl][1-metylimidazol-2-yl]metyl|-2-metoksyetylamin som inneholdt 1,8 mol hydroklorid og 1,6 mol vann, og som dekomponertes ved oppvarming til 150°C.

Eksempel 101

En blanding av basen fremstillet som beskrevet i

eksempel 100 (3 g) og 4-vinylpyridin (1,5 g) ble oppvarmet under nitrogen ved 100°C i 3 dager. Etter 3 dagers henstand ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling med en blanding av eter (150 ml) og etylacetat (150 ml) og deretter filtrert i varm tilstand. Filtratet førte til en brun olje som ble løst i varm eter og filtrert. Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom den avkjølte løsning og førte til et faststoff som ble gjort basisk og renset ved søylekromatografi og deretter omkrystallisert fra en blanding av eter og petroleter (k.p. 40-60°C), hvorved N-j[1-(3,4-diklorfenyl) cyklobutyl][1-metylimidazol-2-yl]metyl|-2-(4-pyridyl)etylamin-hydrat (smp. 110-111°C) ble oppnådd.

Eksempel 102 til 104

Forbindelsen fra eksempel 8 i fri baseform ble omdannet til følgende salter:

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive

forbindelser med formel I

hvor n = 0 eller 1;

hvor, når n = 0, R! er H, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, en fenylgruppe, en tienylgruppe eller en imidazolylgruppe eventuelt substituert med en lavere alkylgruppe; hvor, når n = 1, R^ er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer; R2 er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer;

R 3 er H eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe;

A er en gruppe med formel III

hvor W er et oksygenatom eller en gruppe med formel -S(0)m-,

hvor m er 0, 1 eller 2, en gruppe med formel -CR12<R>13~' en cykloalkylidengruppe med 3-6 karbonatomer eller en cykloalkylengruppe med 3-6 karbonatomer; x er 0 eller et heltall fra 1 til 5; y er 0 eller et heltall fra 1 til 5 (forutsatt at når W er et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)m, er x og y begge heltall fra 1 til 5); R12 0<3 R13> som er like eller forskjellige, er H, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, hydroksy, metoksy eller benzyl;

R4 er en mettet eller umettet cykloalifatisk ring med 3-7 karbonatomer eller en eventuelt med halogen eller lavere alkoksy substituert fenylring, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S, en cyanogruppe, en karbamoylgruppe med formel -CONH2, en alkoksykarbonylgruppe med formel -COOR^g, hvor R16 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en amidogruppe med formel -N(R17)COR^g, hvor R17 og R18, sammen med det nitrogenatom og karbonylgruppen som de er knyttet til, danner en ring med 5 eller 6 atomer, en acyloksygruppe med formel -OCOR19 hvor R19 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksygruppe eller en gruppe med formel -OR2n/ -SR20'<->SOR20 eller SO2R20' hvor R20 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe;

R5, R6 og R7, som er like eller forskjellige, er H, halogen, trifluormetyl, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy- eller lavere alkyltiogruppe, fenyl, eller R5 og Rg sammen med fenylringen som de er knyttet til, danner en eventuelt med klor substituert naftylring;

R8 og R9, som kan være like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer;

karakterisert vedA. reduktiv aminering av et keton eller aldehyd med formel IV

eller V

ved omsetning av ketonet eller aldehydet med et amin med formel VI

med samtidig eller påfølgende reduksjon, eller B. fremstilling av forbindelser med formel I fra forbindelser med formel IX a) ved acylering av aminer med formel IX, ved å omsette et acylklorid med formel R21C0C1 eller et anhydrid med formel (R21<C>O)20, hvor R21 er en gruppe med formel X hvor, når W er et oksygenatom eller en gruppe med formel S(0)m, er z et heltall fra 1 til 4 og, når W er en gruppe med formel -CRi2<R>i3» en cykloalkylidengruppe eller en cykloalkylgruppe, er z null eller et heltall fra 1 til 4, og reduksjon av de resulterende amider til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z+1, b) ved omsetning av aminer med formel IX med aldehyder med formel R21CHO og reduksjon av de resulterende iminer eller enaminer, eller når Rlf R2, R4, R12 og <R>13 ikke inneholder reduserbare bindinger, ved katalytisk hydrogenering, til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z+1, c) ved acylering av aminer med formel IX med, for eksempel, substituerte acylklorider med formel R22-C°C1, hvor R22 er en gruppe med formel XII

hvor E er en erstattbar gruppe eller kan omdannes til en sådan, hvorpå enten (a) det oppnådde amid reduseres og E-gruppen erstattes med R4-gruppen, eller (b) E-gruppen erstattes med R4-gruppen og det resulterende amid reduseres til forbindelser med formel I, hvor A er en gruppe med formel III, hvor x er z+1, d) ved omsetning av aminer med formel IX med en forbindelse med formel XIII

hvor G er som angitt ovenfor for R4 eller for E, og når G har den betydning som er angitt ovenfor for E, omdanning av den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel I, eller C. omsetning av aminer med formel VI, med karboksylsyreestere eller syreklorider, f.eks. med et syreklorid med formel XV eller XVI og påfølgende reduksjon av det resulterende amid, og eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I hvor R3 er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse hvor R3 er alkyl, ved omsetning med 1. formaldehyd eller maursyre for å danne forbindelser med formel I hvor R3 er metyl, eller 2. syreanhydrider fulgt av reduksjon av de resulterende amider.