[go: up one dir, main page]

NO169839B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa -(iminobis(metylen))bis(3,4-dihydro-2h-1-benzopyran-2-metanol)derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa -(iminobis(metylen))bis(3,4-dihydro-2h-1-benzopyran-2-metanol)derivater Download PDF

Info

Publication number
NO169839B
NO169839B NO844845A NO844845A NO169839B NO 169839 B NO169839 B NO 169839B NO 844845 A NO844845 A NO 844845A NO 844845 A NO844845 A NO 844845A NO 169839 B NO169839 B NO 169839B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
formula
dihydro
benzopyran
hydrogen
Prior art date
Application number
NO844845A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169839C (no
NO844845L (no
Inventor
Guy Rosalia Eugene Van Lommen
Marcel Frans Leopold De Bruyn
Marc Francis Josephin Schroven
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO844845L publication Critical patent/NO844845L/no
Publication of NO169839B publication Critical patent/NO169839B/no
Publication of NO169839C publication Critical patent/NO169839C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive a,a-[iminobis(metylen)]-bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]derivater.
1,5-bis-(1,4-benzodioksin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler med P—adrenergisk blokkerende egenskaper er beskrevet i "J. Med. Chem.", 13, (2), 169-176 (1970) og spesifikke stereokjemisk isomere former av disse 1,5-dioler er beskrevet i US-PS 4 380 653 og 4 313 955.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de kjente forbindelser ved erstatning av et oksygenatom i benzodioksanringen med en direkte binding eller en eventuelt substituert metylendel og ved deres økede P—adrenergisk blokkerende virkning.
Som nevnt angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som nevnt ovenfor og med formelen:
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der
R<1> er hydrogen,, fenylmetyl eller C- ±- 4-alkylkarbonyl;
R<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen eller C1_4-alkylkarbonyl; R<4>, R<5>, R<6> og R<7> hver uavhengig er hydrogen eller C1_4-alkyl; A<1> og A<2> hver uavhengig er en direkte binding eller -CH2-; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R1<6> og R1<7> hver uavhengig er hydrogen, halogen, Ci-4-alkyl, C1_4-<a>lkyloksy, C2_6-<a>lkenyl-metoksy, hydroksy, cyano, fenylmetyloksy eller en rest med formelen
der
p og q hver uavhengig er 0 eller 1;
X er C=0; eller SO2; og
L er <C>1_4-alkyl; eller
R<10> og R<11> sammen kan danne en bivalent rest -(CH2)4 eller -CH=CH-CH=CH-;
og, i det tilfellet R<10> og R1<1> danner en bivalent rest (CH2)4 kan også R14 og R15 sammen danne en rest (CH2)4; <f>orutsatt at ikke mer enn to rester av R<10>, R^^, R<12> og R<13>, og av R14, R15, R16 og R<17> representerer en rest med formel (a).
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de der A<1> og A<2> uavhengig er en direktebinding eller en
-CH2-rest.
De mest foretrukne forbindelser er a,a<7->[iminobis(metylen)]-bis(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol), farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav eller stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) som angitt ovenfor kan fremstilles ved:
a) N-alkylering av et amin med formelen
med et oksiran med formelen
i et reaksjonsinert egnet medium for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<3> er hydrogen;
b) N-alkylering av et amin med formelen
med et oksiran med formelen
i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<2> og R<3> er hydrogen, D<1> og D<2> er identiske og R<4> og R<5> er identiske;
c) reduktivt å debenzylere en forbindelse med formelen
der R<1> er fenylmetyl i et egnet reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel i nærvær av hydrogen og en hydrogenolyse-katalysator for derved å fremstille en forbindelse der R<1 >er hydrogen d) O-acylering av en forbindelse med formelen der R<3> og R<3> er hydrogen, R<1> er forskjellig fra hydrogen, med et C1_4~alkylkarbonylhalogenid i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<2> og R<3> er C1_4~alkylkarbonyl og R<1> er forskjellig fra hydrogen; og, eventuelt, omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper; og, eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav, der D<1> betyr en rest med formelenD<2> betyr en rest med formelen
Alkyleringsreaksjonene gjennomføres hensiktsmessig i et inert, organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; og en eter som 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N.N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydroksyd eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N-(l-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reak-sjonens forløp. Under visse omstendigheter er tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastig-heten.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetransfor-mering. Enkelte eksempler skal angis nedenfor.
Forbindelsene med formel (I) med nitrosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av utgangsnitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en egnet katalysator som for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende. Egnede oppløsnings-midler er alkoholer, for eksempel metanol, etanol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) der R<1> er en fenylmetylrest kan omdannes til forbindelser med formel (I) der R<1> er hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer.
I alle de foregående og følgende omsetninger kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan derfor omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer slik som eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutan-dionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzen-sulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4— amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til fri baseform.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kirale sentra kan være til stede i en R- og en 5- konfigurasjon idet disse er i henhold til de regler som er beskrevet i "J. Org. Chem.", 35 (9), 2849-2867 (1970).
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separasjons-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enatiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Det er klart at de stereokjemisk isomere former ytterligere kan oppløses i de optiske isomerer, (+) og (-), ved anvendelse av for fagmannen kjente metoder. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med forme (I) er naturligvis ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
I mange forbindelser og utgangsstoffer er den stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt fastslått. I de tilfeller er det konvensjonell enighet om å angi den stereokjemisk isomere form som først isoleres som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den virkelige stereokjemiske konf igurasj on.
For den mest foretrukne forbindelse, a,a'-[iminobis-(metylen)]bis-[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol], er det eksperimentelt fastslått at "A"-formen inntrer med RS- eller SR-konfigurasjonen i de kirale sentra 1 og 2 eller 3 og 4, mens "S"-formen tilsvarer SS- eller RR-konfigurasjon i de kirale sentra.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de foregående reaksjoner er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser. Et antall slike fremstillingsmetoder skal beskrives nedenfor i sterre detalj.
Mellomproduktene med formel (II-a) og (II-b) kan generelt fremstilles ved å omsette et amin med formel (IV) med en reagens med formel (III-b) henholdsvis (III-a) ved å følge de samme prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel (I).
I et antall spesielle tilfeller kan reaksjonen mellom (IV) og (III-b) eller (III-a) og de derav følgende reaksjoner av de således dannede (II-a) eller (II-b) med en reagens (III-a) eller (III-b), for derved å oppnå den ønskede forbindelse med formel (I), gjennomføres under den samme N-alkylerings-reaksjonsprosedyre.
Som beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan mellomprodukter med formel (III-a) og (III-b) også på forhånd omdannes til de tilsvarende oksiraner med formlene (III-a-1) og (III-b-1) eller oksiranene kan benyttes som sådanne som mellomprodukter.
Mellomproduktene med formel (III-a) og (III-b) kan fremstilles ved å følge kjente prosedyrer for fremstilling av oksiraner, for eksempel ved epoksydering av et tilsvarende alken eller ved omsetning av et egnet aldehyd med et egnet reagens som et trimetylsulfoksoniumhalogenid eller et trimetylsulfoniumhalogenid.
Mellomprodukter med formel (III-a-1) og (III-b-1) er nye og brukbare som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) og disses farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former har sterk <p>—adrenergisk reseptorblokkerende virkning og som sådanne kan de benyttes ved behandling eller forhindring av mangler i koronær-vaskulær-systemet.
På grunn av den brukbare P—adrenergiske reseptorblokkerende virkning og mere spesielt i lys av den selektive e^—adrener-giske reseptorblokkerende virkning, kombinert med deres vasodilaterende egenskaper, noe som resulterer i en brukbar antihypertensiv virkning, er forbindelsene med formel (I) , de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, brukbare midler ved behandling og forhindring av mangler i koronær-vaskulære-systemet.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Hvis ikke annet er angitt, er alle vektmengder oppgitt i vektdeler.
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
Til en omrørt blanding av 80 deler 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 225 deler tetrahydrofuran ble dråpevis satt 400 deler av en oppløsning av boran, sammen med tiobismetan 0,2N i tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. 80 deler metanol ble tilsatt dråpevis og omrøringen fortsatt i 3 0 minutter under tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet ble destillert av til det halve volum. Gjenværende oppløsnings-middel ble fordampet og resten ble fortynnet hvorved man oppnådde 63 deler tilsvarende 86% 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol; smeltepunkt 150°C ved 39,9 Pa (mellomprodukt 1) .
En blanding av 297 deler 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol og 108 deler kobber(I)cyanid i 450 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en oppløsning av 600 deler jernklorid i 180 deler saltsyre og 1000 deler vann. Det hele ble omrørt i 20 minutter ved 60<*>C. Den vandige fase ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble filtrert over Hyflo. Filtratet ble vasket suksessivt med 10% saltsyre, vann, 10% natriumhydroksyd og med vann igjen, filtrert igjen, tørket og fordampet, hvorved man oppnådde 112 deler (49,4%) 3,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril; smeltepunkt 85<*>C (mellomprodukt 2).
En blanding av 40 deler 3,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-2H-1-benzopyran-6-karbonitril i 200 deler 20% natriumhydroksyd-oppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Den vandige fase ble separert og filtrert. Filtratet ble surgjort hvorved produktet ble felt ut og man oppnådde 40 deler tilsvarende 90% 3,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-2H-l-benzopyran-6-karboksylsyre med smeltepunkt 150°C (mellomprodukt 3).
Til en omrørt oppløsning av 40 deler 3,4-dihydro-2-(hydroksy-metyl) -2H-l-benzopyran-6-karboksylsyre i 400 deler metanol ble det satt noen dråper svovelsyre. Omrøringen ble fortsatt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i 1, l'-oksybisetan. Det hele ble vasket med 10% natriumhydroksydoppløsning og med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådd 24 deler tilsvarende 53,9% metyl-3,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-2H-1-benzopyran-6-karboksylat som en rest (mellomprodukt 4).
Eksempel 2
En blanding av 63,4 deler 6-fluor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 400 deler eddiksyre ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 10 % palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved ca. 70°C hvorved man oppnådde 49 deler tilsvarende 83,3% 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre (mellomprodukt 5).
I løpet av 2 timer ble gassformig hydrogenklorid boblet gjennom en omrørt blanding av 50 deler 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 1200 deler etanol ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble tatt opp i en blanding av 1,l'-oksybisetan og en fast natriumhydroksydoppløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 58,8 deler tilsvarende 100% etyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 6).
Til en omrørt blanding av 50 deler etyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranr2-karboksylat og 540 deler benzen tilsettes det dråpevis i løpet av 1 time en blanding av 89 deler av en oppløsning av natrium-dihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat i 3,4M metylbenzen og 135 deler benzen under tilbakeløps-temperatur og under nitrogenatmosfære. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2V5 time under tilbakeløp. Etter avkjøling til 15"C ble reaksjonsblandingen dekomponert ved dråpevis tilsetning av 24 deler etanol og 10 deler vann. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann. Konsentrert saltsyre og 350 deler 1,1'-oksybisetan ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde 34 deler tilsvarende 85% 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 7).
Eksempel 3
Til en omrørt blanding av 11,1 deler 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 63 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis i løpet av 30 minutter satt 23,6 deler av en 2M boran-dimetylsulfid-kompleksoppløsning i tetrahydrofuran (lett eksoterm reaksjon, temperaturen steg til 27°C). Etter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen ble fortsatt i 2 timer under tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble dekomponert ved dråpevis tilsetning av 8 deler metanol ved tilbakeløpstemperatur. Etter omrøring og tilbakeløp i 10 minutter ble oppløsnings-midlene destillert av og resten tatt opp i vann. Oppløsningen ble behandlet med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble suspendert i varm 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 7,0 deler tilsvarende 70% 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-metanol med smeltepunkt 96,5<*>C (mellomprodukt 8).
Til en omrørt blanding av 38 deler 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-metanol, 30 deler 3,4-dihydro-2H-pyran og 750 deler triklormetan ble det satt 3 dråper 2-propanol mettet med hydrogenklorid (lett eksoterm reaksjon). Det hele ble omrørt i 3 timer i et vannbad ved romtemperatur. Det hele ble vasket med en kold 10 %-ig natriumhydroksydoppløsning og med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble fastgjort i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 34 deler tilsvarende 64% 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]metyl]-2H-l-benzopyran med smeltepunkt 66,4'C (mellomprodukt 9) .
En blanding av 34 deler 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-2H-l-benzopyran, 1 del av en 4% oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 31 deler (100%) 3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-2H-l-benzopyran-6-amin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 10).
Til en omrørt blanding av 5,3 deler 3 ,4-dihydro-2-[[(tetra-hydro^H-pyran^-ylJoksyJmetylj^H-l-benzopyran-e-amin og 50 deler pyridin ble det dråpevis satt 2,25 deler eddiksyre-anhydrid ved en temperatur under 10"C. Etter ferding tilsetning ble omrøringen fortsatt i 10 minutter i et isbad. Det hele ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble satt til resten. Produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 5 deler tilsvarende 82% N-[3,4-dihydro-2-[[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid som en oljeaktig rest (mellomprodukt 11).
Til en omrørt oppløsning av 27 deler N-[3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-2H-l-benzopyran-6-yl]acetamid i 240 deler metanol ble det satt 100 deler av en 10 %-ig saltsyreoppløsning i vann. Det hele ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet inntil alle spor av metanol var fjernet. Etter avkjøling ble produktet filtrert av fra den vandige fase, vasket med vann og krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 14,4 deler tilsvarende 74% N-[3,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-2H-l-benzopyran-6-yl]acetamid med smeltepunkt 156,5°C (mellomprodukt 12).
Eksempel 4
En blanding av 61 deler 6-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 500 deler eddiksyre ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved ca. 65°C hvorved man oppnådde 49,1 deler tilsvarende 84,2% 3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre med smeltepunkt 140°C (mellomprodukt 13).
På samme måte ble det også fremstilt: 3,4-dihydro-7-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre (mellomprodukt 14); og
3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre (mellomprodukt 15).
Eksempel 5
Til en omrørt blanding av 109 deler 3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 135 deler tetrahydrofuran ble det i løpet av 20 minutter satt 292 deler av en oppløs-ning av en boranforbindelse med tiobismetan i 2M tetrahydrofuran (skumming). Det hele ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 2 timer. Blandingen ble dekomponert ved tilsetning av 24 deler metanol. Etter omrøring i 10 minutter under tilbakeløpstemperatur ble oppløsningsmidlet destillert av. Vann ble satt til resten. Konsentrert saltsyre ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann og natriumklorid, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 97,5 deler tilsvarende 96% 3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2H-l-benzopyran-2-metanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 16).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalenter mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 3,4-dihydro-7-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanol (mellomprodukt 17); og
3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopyran-2-metanol (mellomprodukt 18) .
Eksempel 6
En blanding av 12 deler 4-okso-4H-nafto[1,2-b]pyran-2-karboksylsyre og 100 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 7 deler tilsvarende 61,4% 3,4-dihydro-2H-nafto-[l,2-b]pyran-2-karboksylsyre som en rest (mellomprodukt 19).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboksylsyre (mellomprodukt 20).
Eksempel 7
En blanding av 60 deler 3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzo-pyran-2-karboksylsyre, 800 deler etanol og 5,52 deler konsentrert svovelsyre ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble fastgjort i petroleter. Produktet ble filtrert av og man oppnådde etter tørking 48 deler tilsvarende 70% etyl-3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 21).
Eksempel 8
30 deler 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble langsomt i løpet av 30 minutter satt til 79 deler av en oppløsning av 60 %-ig salpetersyre under avkjøling på et isbad. Det hele ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol:vann i volumforholdet 80:20 hvorved man oppnådde 17 deler tilsvarende 45% 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre med smeltepunkt 180"C (mellomprodukt 22).
En blanding av 60 deler 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, 480 deler etanol og 5,52 deler konsentrert svovelsyre ble omrørt i 2 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan (aktivt trekull). Produktet ble filtrert av og tørket hvorved man oppnådde 65 deler tilsvarende 95% etyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboksy-lat; smeltepunkt 80,8°C (mellomprodukt 23).
En blanding av 59,8 deler etyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat, 3 deler av en 1 %-ig oppløsning av tiofen i metanol og 480 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 48 deler tilsvarende 90% etyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksy-lat som en rest (mellomprodukt 24).
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 40 deler etyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat, 86 deler pyridin og 234 deler metylbenzen ble det dråpevis satt en oppløsning av 20,6 deler metansulfonylklorid i 135 deler metylbenzen. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 210 deler 2,2'-oksybispropan og 12 deler acetonitril hvorved man oppnådde 10,2 deler tilsvarende 18,9% 3,4-dihydro-6-[(metyl-sulfonyl)amino]-2H-l-benzopyran-2-karboksylat med smeltepunkt 111,1<*>C (mellomprodukt 25).
Eksempel 9
En blanding av 152 deler 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, 18,4 deler konsentrert svovelsyre og 2720 deler etanol ble omrørt over natt under tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i en blanding av 1 ,l'-oksybisetan og en natrium-hydroksydoppløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi_ over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 126 deler tilsvarende 72,7% etyl-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 26).
En blanding av 126 deler etyl-3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-karboksylat og 560 deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble destillert, hvorved man oppnådde 95,5 deler tilsvarende 80,3% etyl-3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat med kokepunkt 71-73"C ved 0,5 mm trykk (mellomprodukt 27).
Eksempel 10
Til en omrørt blanding av 40 deler etyl-3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylat og 360 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis satt 8,6 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon (skumming). Etter omrøring i 30 minutter ble en oppløsning av 21,7 deler 3-bom-1-propen i 18 deler N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til ca. 70°C og omrøringen ble fortsatt i 22 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med en 10 %-ig natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 33,6 deler tilsvarende 70,2% etyl-3,4-dihydro-6-(2-propenyloksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 28).
Eksempel 11
Til en omrørt oppløsning av 5,6 deler etyl-3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylat i 90 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 1,2 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter. En oppløsning av 3,1 deler klormetylbenzen i 18 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 22 timer ved 70"C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med 10% natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 6 deler tilsvarende 76,9% etyl-3,4-dihydro-6-(fenylmetoksy)-2H-1-benzopyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 29).
Eksempel 12
En blanding av 20 deler 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto-ti ,2-b]pyran-2-karboksylsyre, 200 deler etanol og 4,6 deler svovelsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann og en natrium-hydroksydoppløsning ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 21 deler tilsvarende 100% etyl-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto-[1,2-b]pyran-2-karboksylat som en rest (mellomprodukt 30).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboksylat (mellomprodukt 31) .
Eksempel 13
65 deler (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble tatt opp i 44 deler (+) -oc-metylbenzenmetanamin i etanol. Det utfelte produkt ble satt til side og filtratet fordampet. Resten ble behandlet med en 10 %-ig saltsyreoppløsning og ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 120 deler etanol og denne oppløsning ble behandlet med en oppløsning av 27,6 deler (-) -cx-metylbenzenmetanamin i 80 deler etanol. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert tre ganger fra etanol. Produktet ble filtrert av, tatt opp i vann, behandlet med en 10 %-ig saltsyreoppløsning og ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 4,2 deler tilsvarende 6% (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre med smeltepunkt 82,8°C (mellomprodukt 32).
Til en omrørt oppløsning av 65 deler (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 160 deler etanol ble det satt en oppløsning av 44 deler (+)-a-metylbenzenmetanamin i 80 deler etanol. Det utfelte produkt ble filtrert av (filtratet satt til side) og krystallisert fire ganger fra etanol. Produktet ble filtrert av og oppløst i vann, behandlet med en 10 %-ig saltsyreoppløsning og ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 8,6 deler tilsvarende 13% (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre med smeltepunkt 82,5<*>C (mellomprodukt 33).
Eksempel 14
Til en omrørt oppløsning av 72 deler etandioyldiklorid i 650 deler diklormetan ble det i løpet av 10 minutter satt 83,5 deler dimetylsulfoksyd ved -60°C og under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 10 minutter ble en oppløsning av 97 deler 3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2H-l-benzopyran-2-metanol i 13 0 deler diklormetan tilsatt i løpet av 5 minutter. Det hele ble omrørt i 15 minutter og 242,9 deler N,N-dietyletanamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur. Den ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann, en 10 %-ig saltsyreoppløsning, vann, en 10 %-ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra en liten mengde petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 58 deler tilsvarende 72% 3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 34).
Ved å følge den.samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 35); N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)acetamid (mellomprodukt 36);
3,4-dihydro-7-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 37);
metyl-2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-karboksylat (mellomprodukt 38);
2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (mellomprodukt 39) ;
3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 40); og
6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 41) .
Eksempel 15
Til en omrørt oppløsning av 48 deler etyl-3,4-dihydro-6-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylat i 495 deler metylbenzen ble det dråpevis satt 108 deler av en oppløsning av [bis(2-metylpropyl)]aluminiumhydrid i metylbenzen ved -80'C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved —80°C. Reaksjonsblandingen ble dekomponert ved forsiktig tilsetning av 24 deler metanol. Den ble helt i 1000 deler vann og det hele omrørt i 15 minutter meget forsiktig. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre. Etter omrøring i 5 minutter ble det organiske sjikt separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådd 39,8 deler tilsvarende 97% 3,4-dihydro-6-(fenyl-metoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd som en rest (mellomprodukt 42).
På samme måte ble det også fremstilt: 3,4-dihydro-6-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 43);
3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 44);
3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 45) ;
3,4-dihydro-6-(2-propenyloksy)-2H-l-benzopyran-2-karboks-aldehyd (mellomprodukt 46);
3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 47); og
N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)metansulfonamid (mellomprodukt 48).
Eksempel 16
Til en omrørt oppløsning av 12 deler (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 270 deler tetrahydrofuran ble det satt 11 deler 1,l'-karbonylbis[lH-imidazol]. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble det hele avkjølt til -70 *C og 84 deler av en lf5M oppløsning av bis(2-metyl-propyl)aluminiumhydrid i metylbenzen ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 minutter ved -70"C. Etter tilsetning av 40 deler metanol ble reaksjonsblandingen helt på vann. Det hele ble surgjort og produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 9,50 deler tilsvarende 84% (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboks-aldehyd som en rest; [ot]D = +94,8° (c = 1% CH30H) (mellomprodukt 49) .
Til en omrørt oppløsning av 8 deler (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 225 deler tetrahydrofuran ble det att 7,2 deler 1,l'-karbonylbis[lH-imidazol]. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble det hele avkjølt til
-65°C og 84 deler av en 1,5M oppløsning av bis(2-metyl-propyl)aluminiumhydrid i metylbenzen ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 15 minutter ved -65°C. Etter tilsetning av 16 deler metanol ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det hel ble surgjort og produktet ekstrahert med l,l</->oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 6,6 deler tilsvarende 65% (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-
karboksaldehyd som en rest; [a]D = -97,96° (c = 1% i CH3OH)
(mellomprodukt 50).
Eksempel 17
4,5 deler a en 50 %-ig natriumhydriddispersjon ble vasket tre ganger med petroleter under nitrogenatmosfære. Deretter ble det tilsatt 150 deler dimetylsulfoksyd. Etter omrøring i 10 minutter ble 18,3 deler trimetylsulfoksoniumjodid tilsatt og det hele omrørt ytterligere i 20 minutter. Deretter ble det porsjonsvis i løpet av 20 minutter tilsatt 8,6 deler (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann. Produktet ble ekstrahert med 1,l'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Fra resten ble isomerene separert ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylbenzen som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den første fraksjon, A-isomeren, ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 3,5 deler (A*)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzo-pyran som en rest (mellomprodukt 51). Den andre fraksjon, B-isomeren, ga (B*)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran.
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (A) -3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran (mellomprodukt 80); (B) -3,4-dihydro-5,7-dimetyl-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran (mellomprodukt 81); (A) -3,4,7,8,9,10-heksahydro-2-oksiranyl-2H-nafto[l,2-b]pyran (mellomprodukt 82); (B) -3,4,7,8,9,10-heksahydro-2-oksiranyl-2H-nafto[l,2-b]pyran (mellomprodukt 83); (A) -3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-nafto[l,2-b]pyran (mellomprodukt 84); og (B) -3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-nafto[l,2-b]pyran (mellomprodukt 85) .
Eksempel 18
En blanding av 22 deler 2,3-dihydro-2-(2-metyl-l-propenyl)-benzofuran, 29 deler 3-klorbenzenkarboperoksosyre og 650 deler diklormetan ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet vasket en gang med en hydrogensulfittoppløsning, to ganger med en natriumhydrogen-karbonatoppløsning og en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:heksan i volumforholdet 10:90. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromato-graf i, HPLC, over silikagel ved bruk av metylbenzen som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 3,4 deler tilsvarende 13,1% (A)-2,3-dihydro-2-oksiranylbenzofuran som en rest (mellomprodukt 86) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (B)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran (mellomprodukt 87) ; og (A)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran (mellomprodukt 88) .
Eksempel 19
En blanding av 2,6 deler (A)-6-fluor-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran, 4,3 deler benzenmetanamin, 40 deler absolutt etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 2,9 deler tilsvarende 72,5% (A)-6-fluor-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzopyran-2-metanol med smeltepunkt 121,8°C (mellomprodukt 89) .
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
(B)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzopyran-2-metanol med smeltepunkt 104,1°C (mellomprodukt 90); (A)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzopyran-2-metanol med smeltepunkt 100,5°C (mellomprodukt 91); (A*)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzo-pyran-2-metanol; [a]D = +83,80° (c = 0,33% i metanol) (mellomprodukt 92); (A~)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzo-pyran-2-metanol; [a]u = -88,09° (c = 1% i metanol) (mellomprodukt 93) ; (A) -3,4-dihydro-6-metyl-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-1-benzopyran-2-metanol; smeltepunkt 92,1°C (mellomprodukt 94); (B) -3,4-dihydro-a-metyl-cx-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-1-benzopyran-2-metanol (mellomprodukt 95); (B)-3,4-dihydro-7-metyl-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-1-benzopyran-2-metanol (mellomprodukt 96);
(B*)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-2H-l-benzo-pyran-2-metanol (mellomprodukt 97) ;
Metyl-(A)-3,4-dihydro-2-[l-hydroksy-2-[(fenylmetyl)amino]-etyl]-2H-l-benzopyran-6-karboksylat med smeltepunkt 115°C (mellomprodukt 98); og
metyl-(B)-3,4-dihydro-2-[l-hydroksy-2-[(fenylmetyl)amino]-etyl]-2H-l-benzopyran-6-karboksylat med smeltepunkt 130°C (mellomprodukt 99).
Eksempel 20
En blanding av 5 deler (B)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)-amino]metyl]-2H-l-benzopyran-2-metanol og 160 deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 0,2 deler 2 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 3,1 deler (B)-a-(amino-metyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol tilsvarende 89,1% med smeltepunkt 135°C (mellomprodukt 100).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (A)-a-(aminometyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol (mellomprodukt 101).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 21
En blanding av 7,7 deler (A)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran, 9,3 deler benzenmetanamin og 160 deler absolutt etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådd 1,8 deler tilsvarende 8% (A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bis-(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] som en oljeaktig rest (forbindelse 1).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: (B,B)-ot,a'-[[(fenylmetyl)iminojbis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 2);
(A~A~)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 3);
(B~B~)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 4);
(A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-6-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 5); (B,B) -a ,oc'-[ [ (fenylmetyl) imino] bis (metylen) ]bis[3 ,4-dihydro-6-metyl-2g-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 6); (B,B)-a,a/-[[(fenylmetyl)imino]bismetylen]bis[3,4,7,8 ,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2—b]pyran-2-metanol] (forbindelse 7); (A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bismetylen]bis[2,3-dihydro-2-benzofuranmetanol] (forbindelse 8);
(B<*>B<*>)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bismetylen]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 9);
(B,B)-a,a'-[iminobismetylen]bis[6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]; smeltepunkt 195,4°C (forbindelse 10); A,A-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bismetylen]bis[3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanol]; smeltepunkt 123,5°C (forbindelse 11; og
(A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]bismetylen]bis[3,4-dihydro-6-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-metanol] (forbindelse 12).
Eksempel 22
En blanding av 1,4 deler (A)-3,4-dihydro-2-oksiranyl-2H-l-benzopyran, 2,2 deler (B)-3,4-dihydro-a-[[(fenylmetyl)amino]-metyl]-2H-l-benzopyran-2-metanol og 40 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: metanol i volumforholdet 95:5. Den oljeaktige rest ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra etanol, hvorved man etter tørking oppnådde 1,4 deler (A,B)-a,a'-[[(fenylmetyl)imino]-bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]etan-dioat (1:1); smeltepunkt 173,7'C (forbindelse 13).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Ved å folge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 23
En blanding av 3 deler (A*A*)-a,a</->[[(fenylmetyl)imino]bis-(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan. Den organiske fase ble vasket med en 10 %-ig natrium-hydroksydoppløsning og med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tørket i vakuum ved 80°C hvorved man oppnådde 1,2 deler tilsvarende 19% (A*A*)-a,a'-[iminobis-(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]; smeltepunkt 130,8°C; [ot]589 <=><+>121,60" (c = 1% CH3OH)
(forbindelse 74).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (A,A)-a,a-(iminobismetylen)bis[2,3-dihydro-2-benzofuran-metanol]; smeltepunkt 154,6°C (forbindelse 136); (A,A)-a-[[acetyl[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroksyetyl]amino]metyl]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanolacetat(ester); smeltepunkt 152,9°C (forbindelse 137); (A,A)-a-[[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroksy-etyl]amino]metyl]-3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanoletandioat (1:1); smeltepunkt 178,8°C (forbindelse 138) ;
(A,A)-a,a'-(iminobismetylen)bis[3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanol]hydroklorid-monohydrat; smeltepunkt 134,(<T>C (forbindelse 139); og
(A,B)-a-[[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroksy-etyl]amino]metyl]-3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-metanoletandioat (1:1)-monohydrat; smeltepunkt 166,1°C (forbindelse 140).
Eksempel 24
Til en omrørt blanding av 7,9 deler (A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl) imino]bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol], 5,8 deler pyridin og 157,5 deler metylbenzen ble det dråpevis satt en oppløsning av 5,7 deler acetylklorid i 54 deler metylbenzen. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble det hele vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved HPLC over silikagel ved bruk av diklormetan:heksan i volumforholdet 60:40 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet hvorved man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 36,7% (A,A)-a,a'-[[(fenylmetyl) imino]bismetylen]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]diacetat(ester) som en rest (forbindelse 141).
Eksempel 25
Til en omrørt oppløsning av 1 del (A*A*) -a ,a'-[imino-bis(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol] i 16 deler 2-propanol ble det dråpevis satt 8 deler 2-propanol mettet med hydrogenbromid. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket hvorved man oppnådde 0,8 deler (A*A*)-oc.o^-fiminobis-(metylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol]-hydrobromid; smeltepunkt 236,5°C; [a]589 = +114,53" (c = 1% CH30H) (forbindelse 142).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (A*A*) -oc,ot'-[iminobis(metylen) ]bis[3 ,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-metanol]hydroklorid; smeltepunkt 219,4"C; [0O539 = +125,44° (c = 1% CH3OH) (forbindelse 143).
Eksempel 26
Den brukbare P-adrenergisk reseptorblokkerende virkning for forbindelsene (I) er vist in vitro ved anvendelse av marsvin-høyre-forkammer-prøven og marsvin-tracheal-ringprøven som beskrevet nedenfor.
1. Marsvin høyre forkammer ( P^)
Spontant slagende høyre forkammer ble dissekert fra marsvin (400 ± 50 g). En triangulær strimmel av atrium inkludert sinoatrialknuten ble skåret ut sammen med den bakre vena cava. Venen ble festet til en glassmuskelholder og den motsatte atrialmuskel ble forbundet med en Grass isometrisk transducer. Atria ble suspendert ved optimal forbelastning i en 100 ml Krebs-Henseleit-oppløsning inneholdende 2 g/l glukose ved 37,5"C og beluftet med 95% 02 og 5% C02. Hjertehastigheten og sammentrekningskraften ble notert ved hjelp av en Grass FT03C isometrisk transducer. Utgangs-signalene forsterket ved hjelp av en isometrisk transducer-forsterker (J.S.I.) via et kardiotachometer (J.S.I.) ble notert på en Honeywell XYY-skriver.
Etter en stabiliseringsperiode på 45 minutter ble isoprenalin infusert i lineært synkende doser i en periode på 7 minutter. Dette ga en dose-relatert økning i hjertehastigheten (a). Etter utvasking av isoprenalin ble det tillatt en stabiliseringsperiode på 15 minutter. Et medikament ble så tilsatt til badvæsken i 30 minutter. Under denne inkuberingsperiode ble mulige direkte kronotropiske og inotropiske virkninger av medikamentet bestemt. Etter dette ble det laget en andre dose-responskurve for isoprenalin ved infusering i løpet av 10 minutter (b). Hellingen for økningen i hastigheten ble grafisk bedømt for hver periode med isoprenalintilsetning og forholdet b/a ble beregnet. Basert på oppløsningsmiddelforsøk ble et forhold på mindre enn 0,70 ansett som kriteriet på inhiberende virkning. EDsg-verdiene ble anslått grafisk.
2. Marsvin tracheal- ring ( P2)
Trachea ble dissekert fra marsvin (400 ± 50 g). Fire ringer med en bredde på ca. 8 mm ble skåret ut fra hver trachea. Kartilaginøse deler av tracheal-ringen ble montert horison-talt mellom to metallstaver hvorav den ene var forbundet med en organholder av glass og den andre forbundet med en Grass isometrisk transducer. Ved bruk av en slik teknikk er den glatte trachealmuskel optimalt suspendert, nemlig midt mellom de kartilaginøse deler. De preparerte ringer ble suspendert i et 100 ml's organkammer fylt med Tyrode-oppløsning, holdt ved 35°C og beluftet med 95% 02 og 5% C02. Det hele ble holdt ved en belastning på 1,5 g under forsøket. Spenningsforandringer som ble notert var således et uttrykk for sammentrekning eller avslapning. Etter en stabiliseringsperiode på 30 minutter ble kontraksjon indusert ved tilsetning av metakolin (1 jjg/ml) til badet i en 10 minutters periode. Tilsetning av isoprenalin (0,08 jjg/ml) i 4 minutter i nærvær av metakolin induserte en avslapning av tracheal-ringen. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger før tilsetning av medikamentet (t-33'; t-19') og en gang 30 minutter etter tilsetning av medikamentet. Under inkuberingsperioden ble enhver direkte virkning av medikamentet målt. En 50% inhibering av agonist-indusert respons ble benyttet som kriterium på effektiviteten og ED50-verdiene (med fidusielle grenser) ble bestemt ved "probit"-analyse.
Forholdet mellom ED50-verdiene oppnådd henholdsvis i tracheal-ringprøven (32) og i høyre atrium-prøven (B^) kan anses som en indeks for den kardioselektive virkning av det prøvede medikament. Typiske resultater oppnådd i de ovenfor angitte forsøk med et antall av forbindelsene med formel (I) er gitt i den følgende tabell I som kun er ment å illustrere oppfinnelsen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
    et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der
    R<1> er hydrogen, fenylmetyl eller C1_4-alkylkarbonyl;
    R<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen eller C1_4-alkylkarbonyl; R4, R<5>, R<6> og R<7> hver uavhengig er hydrogen eller C1_4-alkyl; A<1> og A<2> hver uavhengig er en direkte binding eller -CH2-; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R<16> og R1<7> hver uavhengig er hydrogen, halogen, C1-4-alkyl, Ci_4-alkyloksy, C2_g-alkenyl-metoksy, hydroksy, cyano, fenylmetyloksy eller en rest med formelen
    der
    p og q hver uavhengig er 0 eller 1;
    X er C=0; eller S02; og
    L er C1_4-alkyl; eller
    R10 og R<11> sammen kan danne en bivalent rest -(CH2)4 eller -CH=CH-CH=CH-; -
    og, i det tilfellet R10 og R11 danner en bivalent rest (CH2)4 kan også R14 og R15 sammen danne en rest (CH2)4; forutsatt at ikke mer enn to rester av R<10>, Rn, R12 og R13 , og av R14 , R15, R16 og R<17> representerer en rest med formel (a):karakterisert veda) N-alkylering av et amin med formelen
    med et oksiran med formelen
    i et reaksjonsinert egnet medium for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<3> er hydrogen; b) N-alkylering av et amin med formelen
    med et oksiran med formelen
    i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<2> og R<3> er hydrogen, D<1> og D<2> er identiske og R<4> og R<5> er identiske; c) reduktivt å debenzylere en forbindelse med formelen
    der R<1> er fenylmetyl i et egnet reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel i nærvær av hydrogen og en hydrogenolyse-katalysator for derved å fremstille en forbindelse der R<1 >er hydrogen d) O-acylering av en forbindelse med formelen
    der R<3> og R<3> er hydrogen, R<1> er forskjellig fra hydrogen, med et C1_4~alkylkarbonylhalogenid i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formel (I) der R<2> og R<3> er Ci_4~alkylkarbonyl og R<1> er forskjellig fra hydrogen; og, eventuelt, omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper; og, eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav, der D<1> betyr en rest med formelen
    D<2> betyr en rest med formelen
NO844845A 1983-12-05 1984-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa -(iminobis(metylen))bis(3,4-dihydro-2h-1-benzopyran-2-metanol)derivater NO169839C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55808183A 1983-12-05 1983-12-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844845L NO844845L (no) 1985-06-06
NO169839B true NO169839B (no) 1992-05-04
NO169839C NO169839C (no) 1992-08-12

Family

ID=24228139

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844845A NO169839C (no) 1983-12-05 1984-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa -(iminobis(metylen))bis(3,4-dihydro-2h-1-benzopyran-2-metanol)derivater
NO2004007C NO2004007I2 (no) 1983-12-05 2004-11-26 Nebivolol-hydroklorid er det genriske oaviibttit denfolgenderacemiske blanding:(+)Ä(SRRR)+(RSSS)Ü-of,9E'Äiminobis(metylen)ÜbisÄ6-fttO-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-metanolÜhydroklorid, som har den felgende struktur:

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2004007C NO2004007I2 (no) 1983-12-05 2004-11-26 Nebivolol-hydroklorid er det genriske oaviibttit denfolgenderacemiske blanding:(+)Ä(SRRR)+(RSSS)Ü-of,9E'Äiminobis(metylen)ÜbisÄ6-fttO-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-metanolÜhydroklorid, som har den felgende struktur:

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0145067B1 (no)
JP (1) JPS60132977A (no)
KR (1) KR870000923B1 (no)
AR (1) AR241414A1 (no)
AT (1) ATE40361T1 (no)
AU (1) AU573658B2 (no)
BG (1) BG43866A3 (no)
CA (1) CA1337429C (no)
CS (1) CS250242B2 (no)
CY (1) CY1609A (no)
DD (1) DD235453A5 (no)
DE (1) DE3476388D1 (no)
DK (2) DK165112C (no)
DZ (1) DZ712A1 (no)
ES (1) ES538256A0 (no)
FI (1) FI82460C (no)
GR (1) GR81098B (no)
HK (1) HK52791A (no)
HU (1) HU202219B (no)
IE (1) IE57831B1 (no)
IL (1) IL73706A (no)
MA (1) MA20292A1 (no)
NO (2) NO169839C (no)
NZ (1) NZ210388A (no)
PH (1) PH22432A (no)
PL (1) PL146342B1 (no)
PT (1) PT79609B (no)
RO (1) RO91184B (no)
SG (1) SG47091G (no)
SU (1) SU1428199A3 (no)
ZA (1) ZA849445B (no)
ZW (1) ZW19784A1 (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
JPH02103116U (no) * 1989-02-01 1990-08-16
JPH02218675A (ja) * 1989-02-21 1990-08-31 Nippon Kayaku Co Ltd ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法
TW199152B (no) * 1990-11-01 1993-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PL181385B1 (pl) * 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
TW355683B (en) * 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
DK0707007T3 (da) * 1994-10-14 2002-03-18 Merck Patent Gmbh Amino(thio)etherderivater som CNS-aktive midler
HUP0101131A3 (en) * 1996-06-07 2002-04-29 Procter & Gamble Anti-inflammatory dihydrobenzopyran derivatives, medicaments containing the same, and their use
AU749097B2 (en) * 1997-12-19 2002-06-20 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
ATE437637T1 (de) 2001-05-02 2009-08-15 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
WO2003009835A2 (en) 2001-07-26 2003-02-06 Merck Patent Gmbh Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US8604222B2 (en) * 2004-07-30 2013-12-10 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of nebivolol
PL1776354T3 (pl) * 2004-08-11 2010-09-30 Hetero Drugs Ltd Nowy sposób wytwarzania związków pośrednich nebiwololu
CN100341866C (zh) * 2004-08-30 2007-10-10 中国科学院理化技术研究所 α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法
NZ560386A (en) 2005-01-31 2009-12-24 Mylan Lab Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
AP2672A (en) * 2005-01-31 2013-05-23 Mylan Lab Inc Glucuronidate nebivoloi metabolites
EP1850842A1 (de) * 2005-02-11 2007-11-07 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
AT502220A1 (de) * 2005-07-19 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Verfahren zur herstellung von nebivolol
US7560575B2 (en) 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
RU2392277C2 (ru) * 2005-12-28 2010-06-20 Асино Фарма Аг Способ получения рацемического небиволола
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
ITMI20061889A1 (it) * 2006-10-03 2008-04-04 Zambon Spa Processo di preparazione di nebivololo
ES2346371T3 (es) 2006-11-27 2010-10-14 Zach System S.P.A. Proceso para la preparacion de nebivolol.
CA2675538C (en) 2007-01-22 2017-02-28 Genpharm Ulc Oral pharmaceutical compositions comprising unmicronized nebivolol or a nebivolol analogue as active ingredient, and a decreased ratio of wetting agent to active ingredient
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1392067B1 (it) * 2008-10-31 2012-02-09 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1395354B1 (it) * 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
IT1402974B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
EP2907810A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
ES2700973T3 (es) 2014-02-14 2019-02-20 Corden Pharma Int Gmbh Proceso sin base para la preparación de compuestos intermedios de cetona que se pueden usar para fabricar nebivolol
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind
WO2016183809A1 (zh) 2015-05-19 2016-11-24 浙江奥翔药业股份有限公司 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054655A (no) * 1964-01-24
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI82460B (fi) 1990-11-30
IL73706A (en) 1988-07-31
JPH0250114B2 (no) 1990-11-01
SU1428199A3 (ru) 1988-09-30
ES8603870A1 (es) 1986-01-01
PT79609B (en) 1986-12-12
FI82460C (fi) 1991-03-11
AR241414A1 (es) 1992-07-31
HUT37418A (en) 1985-12-28
PT79609A (en) 1985-01-01
SG47091G (en) 1991-07-26
CY1609A (en) 1992-04-03
DE3476388D1 (en) 1989-03-02
EP0145067A3 (en) 1986-03-26
IE843103L (en) 1985-06-05
IL73706A0 (en) 1985-03-31
PH22432A (en) 1988-09-12
CS250242B2 (en) 1987-04-16
ATE40361T1 (de) 1989-02-15
AU3632684A (en) 1985-06-13
DK165112B (da) 1992-10-12
ZA849445B (en) 1986-07-30
EP0145067A2 (en) 1985-06-19
NO2004007I2 (no) 2005-05-09
HK52791A (en) 1991-07-19
DK165321C (da) 1993-03-29
GR81098B (en) 1984-12-17
CA1337429C (en) 1995-10-24
BG43866A3 (en) 1988-08-15
FI844777L (fi) 1985-06-06
DK11892D0 (da) 1992-01-31
AU573658B2 (en) 1988-06-16
JPS60132977A (ja) 1985-07-16
RO91184A (ro) 1987-07-30
NO169839C (no) 1992-08-12
PL146342B1 (en) 1989-01-31
IE57831B1 (en) 1993-04-21
DK165112C (da) 1993-03-01
DZ712A1 (fr) 2004-09-13
ZW19784A1 (en) 1986-07-02
FI844777A0 (fi) 1984-12-04
MA20292A1 (fr) 1985-07-01
EP0145067B1 (en) 1989-01-25
NO2004007I1 (no) 2004-12-20
HU202219B (en) 1991-02-28
DK577084A (da) 1985-06-06
RO91184B (ro) 1987-07-31
PL250524A1 (en) 1986-02-25
KR850004485A (ko) 1985-07-15
ES538256A0 (es) 1986-01-01
DK577084D0 (da) 1984-12-04
NO844845L (no) 1985-06-06
NZ210388A (en) 1987-07-31
KR870000923B1 (ko) 1987-05-07
DK165321B (da) 1992-11-09
DD235453A5 (de) 1986-05-07
DK11892A (da) 1992-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169839B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa -(iminobis(metylen))bis(3,4-dihydro-2h-1-benzopyran-2-metanol)derivater
US4654362A (en) Derivatives of 2,2&#39;-iminobisethanol
CA2362819C (en) Production of isoflavone derivatives
US5403842A (en) Benzopyran and benzothiopyran derivatives
CS245795B2 (en) Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids
NO158671B (no) Fremgangsm te for fremstilling av erytro-diol-deriv
EP1343778A2 (en) Di-substituted aminomethyl chroman derivative beta-3 adrenoreceptor agonists
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
CA2714051A1 (en) Process for preparing nebivolol
US5236935A (en) Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof
JPS6054317B2 (ja) 新規ベンゾピラン誘導体
WO2014111903A2 (en) A process for the preparation of 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene- 2-carbaldehyde
CN118108728B (zh) 一种含氟稠环香豆素衍生物的制备方法及其应用
KR950009862B1 (ko) 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(1)
YO et al. Syntheses and β-Adrenergic Blocking Activities of the Optical Isomers of 8-Acetonyloxyl-5-[3-(3, 4-dimethoxyphenethylamino)-2-hydroxypropoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
LV10955B (en) Benzopyran derivatives
CA2053962A1 (en) Benzopyran derivatives, process for their preparation and use thereof and preparations containing the compounds
Vida et al. Investigation in the 3, 4-dihydrocoumarin melilotic acid series
AU2004200117B2 (en) Production of isoflavone derivatives
NO169772B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-hydroksykumarinderivater
JPS6051471B2 (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPH0645619B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製法
NO120270B (no)
MXPA01008233A (es) Produccion de derivados de isoflavona

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEBJLET TABLETTER 5 MG "MENARINP; NAT. REG. NO/DATE: 04-2496 20040601; FIRST REG. NO/DATE: NL , 19317UR 19951018

Spc suppl protection certif: 2004007

Filing date: 20041126

MK1K Patent expired
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEBJLET TABLETTER 5 MG "MENARINP; NAT. REG. NO/DATE: 04-2496 20040601; FIRST REG. NO/DATE: NL , 19317UR 19951018

Spc suppl protection certif: 2004007

Filing date: 20041126

Extension date: 20091204

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2004007

Effective date: 20131001