FI92825B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92825B FI92825B FI894858A FI894858A FI92825B FI 92825 B FI92825 B FI 92825B FI 894858 A FI894858 A FI 894858A FI 894858 A FI894858 A FI 894858A FI 92825 B FI92825 B FI 92825B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- hydroxy
- cyano
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000003016 chromanyl group Chemical class O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKSCNISBRHXRAH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=CN=C1O BKSCNISBRHXRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 claims 1
- -1 6-hydroxy-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000005479 oxodihydropyridyl group Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKRZRQQHQSZPLI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pyridin-2-ylsulfanylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1SC1=CC=CC=N1 VKRZRQQHQSZPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKDAPXMUPQHCAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound O1CCCC2=CC(C#N)=CC=C21 NKDAPXMUPQHCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTMGTXBVTLCSRL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-ylsulfanyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1SC1=CC=CC=N1 CTMGTXBVTLCSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BGABKEVTHIJBIW-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound C1CC2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIBOGAQJRDRES-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=N1.O=C1C=CC=CN1 UJIBOGAQJRDRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQALKFJVMYPGF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)oxychromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1=CC(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C12 XZQALKFJVMYPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLRXQNIBZDQHL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)CC1OC1=CC=NC(O)=C1 ATLRXQNIBZDQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBHIFARKLZHAG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)sulfanyl]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1SC1=CC=NC(O)=C1 JWBHIFARKLZHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUNXNRHPDUYDNG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)CC1OC1=CC=C(O)N=N1 NUNXNRHPDUYDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMKNJOXLHXBRV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1OC=1C=CC(=O)NN=1 AHMKNJOXLHXBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHXUBWPEADXFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)sulfanyl]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1SC1=CC=C(O)N=N1 BXHXUBWPEADXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYKRQIZIXTZDV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-oxo-3h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 RGYKRQIZIXTZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTMJPSVJXTOFM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pyridin-3-ylsulfanylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1SC1=CC=CN=C1 PHTMJPSVJXTOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVJWHKROOVQAS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pyridin-4-ylsulfanylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1SC1=CC=NC=C1 DIVJWHKROOVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GABMKXDLYXJFAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-4-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1OC1=CC=CC=N1 GABMKXDLYXJFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 2,7b-dihydro-1ah-oxireno[2,3-c]chromene Chemical class C1OC2=CC=CC=C2C2C1O2 JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUAITMXFLUHQT-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-4-yl)oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)CC1OC1=CC=C(O)N=N1 KSUAITMXFLUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTPJRCITPDLNI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-4-yl)oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1OC1=CC=C(O)N=N1 YVTPJRCITPDLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBIBTYCWHJXTB-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-bromo-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(Br)C=C2C1OC1=CC=C(O)N=N1 YZBIBTYCWHJXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIDPKKAXOAIEN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC=1C=CC(=O)NN=1 DUIDPKKAXOAIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYBAPZOVXIYIU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)oxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C=CC(OC2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)C2O)C#N)=C1 RZYBAPZOVXIYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBYSHCVSQIIJE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)oxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O RIBYSHCVSQIIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKRMDGHWOQTBX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=NC(O)=C1 VBKRMDGHWOQTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMSGBJBXFMPQG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)sulfanyl]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1SC1=CC=NC(O)=C1 SLMSGBJBXFMPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWVZSNJTSRDQM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=C(O)N=N1 IYWVZSNJTSRDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIZBAHDSJJJAB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)sulfanyl]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1SC1=CC=C(O)N=N1 WQIZBAHDSJJJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZFTOAVVLFVPF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=C(O)N=C1 FQZFTOAVVLFVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNAJDWHBJHQFQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridazin-3-yloxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=CN=N1 BFNAJDWHBJHQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTOGQZUQCGXPZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=CC=N1 ADTOGQZUQCGXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHLJEXXYBNOHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-3-yloxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=CN=C1 HEHLJEXXYBNOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDKINYKZVLDKU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-3-ylsulfanyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1SC1=CC=CN=C1 AZDKINYKZVLDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLLCJOCTRQAAM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-4-yloxy-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1OC1=CC=NC=C1 CTLLCJOCTRQAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIFNIHEWBBLTD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-4-ylsulfanyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1SC1=CC=NC=C1 PWIFNIHEWBBLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJQWEPALKZMNE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethyl-2-oxopyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C=CC(OC2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)C2O)C#N)=C1 AVJQWEPALKZMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIRIAOMJOVDQW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-4-yl)oxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1OC1=CC=NC(O)=C1 PYIRIAOMJOVDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBHQTXJTUSHBK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CC(Br)C2=C1 IIBHQTXJTUSHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYAWVILEMYVIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CC(O)C2=C1 ULYAWVILEMYVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWJDFOYWGQVMI-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-4-yl)oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC(C)(C)C1O SYWJDFOYWGQVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NACBOVAUCKZFFW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1OC2=CC=CC=C2CC1O Chemical compound C(#N)C1OC2=CC=CC=C2CC1O NACBOVAUCKZFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical class COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- RSXBUTDNQWTYJU-UHFFFAOYSA-N [6-cyano-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromen-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C(OC(=O)C)C1OC1=CC=C(O)N=N1 RSXBUTDNQWTYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWBDNAITFUYCD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(O)C1OC1=CC=NC(O)=C1 WBWBDNAITFUYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAUSRBVZNNAKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-3,4-dihydrochromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(O)C1OC1=CC=C(O)N=N1 URAUSRBVZNNAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEWQPBMSYOQIE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-yloxy-3,4-dihydrochromene-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC(C)(C)C(O)C1OC1=CC=CC=N1 HCEWQPBMSYOQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGPEDOMXOLANF-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,5-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)N=C1 CHGPEDOMXOLANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
92825
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R® R5-Z,yR4R8 10 ^3^o-t"R2 1 R7 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta A, R1 ja R2 voivat olla yhdessä myös alkyleeni, jossa on 3 - 6 15 hiiliatomia, R3 on OH tai O-COA, R* on H, R3 ja R4 yhdessä merkitsevät myös sidosta, R5 on substituoimaton tai A- tai OH-ryhmällä substituoitu 20 pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyratsinyyli-, oksodihydropy-ridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyliradikaali, R6 on AOOC, N02 tai CN, R7 ja R8 ovat vetyjä, Z on 0 tai S ja • 25 A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Keksinnön tehtävänä oli löytää uusia arvokkaita ominaisuuksia omaavia yhdisteitä, erityisesti sellaisia, 30 joita voidaan käyttää lääkeaineiden valmistamiseen.
Keksittiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti vaarattomilla suoloilla hyvän siedettävyyden ohella on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Siten niillä osoittautuu olevan vaikutuksia sy-35 dän-verisuonisysteemiin, jolloin yleensä alhaisemmin an- 2 92825 noksin niillä voidaan havaita selektiivistä kohdevaikutus-ta sepelvaltimosysteemiin, suurempina annoksina verenpainetta alentavaa vaikutusta. Sepelvaltimosysteemissä esiintyy esim. vastuksen vähenemistä ja virtauksen kasvua, jol-5 loin vaikutus sydämen sykinnän tiheyteen pysyy vähäisenä. Lisäksi yhdisteillä osoittautuu olevan rentouttava vaikutus erilaisiin sileälihastoelimiin (maha-suoliseutu, hen-gityssysteemi ja kohtu). Yhdisteiden vaikutukset voidaan määrittää tunnettujen menetelmien avulla, joita on selos-10 tettu esim. julkaisuissa EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nro 86081769) samoin kuin artikkelissa K.S. Meesmann ym., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Koe-eläimiksi soveltuvat esim.
hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat tai siat.
15 Yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeainevai- kutusaineina ihmisten ja eläinten lääkinnässä. Edelleen niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääkeainevaiku-tusaineiden valmistamiseen.
Mainituissa kaavoissa A merkitsee ensisijaisesti 20 sivuketjutonta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4, erityisesti yksi, kaksi tai kolme C-atomia, yksityiskohdittain ensisijaisesti metyyliä, edelleen ensisijaisesti etyyliä, pro-pyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, edelleen ensisijaisesti sek-butyyliä ja tert-butyyliä. v 25 Kun R1 ja R2 yhdessä merkitsevät alkyleeniä, alky- leeniryhmä on ensisijaisesti sivuketjuton, yksityiskohtaisesti ensisijaisesti -(CH2)n-, jossa n merkitsee lukua 3, 4, 5 tai 6.
R1 ja R2 ovat ensisijaisesti kulloinkin alkyyli, 30 erityisesti kulloinkin metyyli tai etyyli, ensisijaisesti kulloinkin metyyli; edelleen R1 ja R2 ovat yhdessä ensisijaisesti -(CH2)4- tai — (CH2)5-.
Kun R4 on H, R3 on ensisijaisesti OH, edelleen ensisijaisesti O-COCHj.
35 R5 on ensisijaisesti 6-hydroksi-3-pyridatsinyyli (= 1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli) tai 2-hydroksi-4- «
II
92825 3 pyridyyli (= 1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyyli), edelleen ensisijaisesti substituoimaton 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 3-, 4- tai 5-pyridatsinyyli tai pyratsinyyli, hydroksipyridyyli kuten 3-, 4-, 5- tai 6-hydroksi-2-pyri-5 dyyli, 2-, 4- tai 5-hydroksi-3-pyridyyli, 3-hydroksi-4- pyridyyli, 2-hydroksi-5-pyridyyli; hydroksipyridatsinyyli kuten 4- tai 5-hydroksi-3-pyridatsinyyli, 3-, 5- tai 6-hydroksi-4-pyridatsinyyli; hydroksipyratsinyyli kuten 3-, 5- tai 6-hydroksi-2-pyratsinyyli; dihydroalkyyliokso-10 pyridyyli kuten 1,2-dihydro-l-metyyli-2-okso-3-, -4-, -5-tai -6-pyridyyli, 1,2-dihydro-l-etyyli-2-okso-3-, -4-, -5- tai -6-pyridyyli; dihydroalkyylioksopyridatsinyyli kuten 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-, -4- tai -5-pyridat-sinyyli, 1,6-dihydro-l-etyyli-6-okso-3-, -4- tai -5-pyri-15 datsinyyli.
Ne ryhmät R5, joissa on hydroksiryhmä rengas-N-ato-min vieressä voivat olla myös tautomeerisessa laktaami-muodossa kuten edellä yksityistapauksissa on ilmoitettu.
R6:ssa A00C merkitsee ensisijaisesti metoksikarbo-20 nyyliä, myös etoksikarbonyyliä.
Ryhmä R6 on ensisijaisesti kromaanisysteemin 6-ase-massa. Se voi kuitenkin olla myös 5-, 7- ja 8-asemassa. R6 on ensisijaisesti CN tai N02.
Sen mukaisesti keksintö koskee erityisesti niiden • 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa ainakin yhdellä mainituista ryhmistä on jokin edellä mainituista ensisijaisista merkityksistä. Eräitä yhdisteiden ensisijaisia ryhmiä voidaan ilmaista seuraavien kaavojen Ia - li avulla, jotka vastaavat kaavaa I ja joissa lähemmin ilmai-30 semattomilla ryhmillä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, joissa kuitenkin
Ia:ssa R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin A:ta;
Ib:ssä Rx ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3:a;
Ic:ssä R1 ja R2 merkitsevät yhdessä alkyleeniä, jos-35 sa on 3 - 6 C-atomia; 92825 4
Idissä R5 merkitsee substituoimatonta tai OH-ryhmäl-lä substituoitua pyridyyli-, pyridatsinyyli- tai pyratsi-nyyliryhmää tai Ailia substituoitua oksodihydropyridyyli-tai oksodihydropyridatsinyyliryhmää; 5 Ieissä R5 merkitsee 2-hydroksi-4-pyridyyliä tai 6- hydroksi-3-pyridatsinyyliä;
Ifissä R5 merkitsee 6-hydroksi-3-pyridatsinyyliä;
Igissä R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3ia tai yhdessä ryhmää -(CH2)4- tai -(CH2)5-; R5 merkitsee substi-10 tuoimatonta tai OH-ryhmällä substituoitua pyridyyli-, py ridatsinyyli- tai pyratsinyyliryhmää tai Ailia substituoitua oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyli-ryhmää;
Ihissa R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3ia; R5 mer-15 kitsee 2-hydroksi-4-pyridyyliä, 6-hydroksi-3-pyridatsinyy- liä tai 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyliä ja Z on 0;
Iiissä R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3:a; R5 6- hydroksi-3-pyridatsinyyliä ja Z on 0.
20 Ensisijaisia ovat edelleen kaavojen 1' sekä Ia' - li' mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavoja I sekä
Ia - li, joissa kuitenkin kulloinkin lisäksi R3 on OH tai 0C0CH3, erityisesti sellaiset kaavojen 1’ sekä Ia' - li' mukaiset yhdisteet, joissa kulloinkin lisäksi R3 on OH.
·. 25 Ensisijaisia ovat edelleen kaavojen 1' ' sekä Ia' ' - « li'' mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavoja I sekä Ia - li, joissa kuitenkin kulloinkin lisäksi R3 ja R4 yhdessä merkitsevät sidosta.
Ensisijaisia ovat lisäksi kaavojen I, I', I'', Ia -30 li, Ia' - li' sekä Ia'' - li'' mukaiset yhdisteet, joissa kulloinkin lisäksi (a) R6 on 6-asemassa; (b) R6 on N02, CN, CH300C tai C2H5OOC; (c) R6 on N02, CN, CH300C tai C2H5OOC ja on 6-asemas- 35 sa; s 92825 (d) R6 on N02 tai CN; (e) R6 on N02 tai CN ja on 6-asemassa; (f) R6 on CN; (g) R6 on CN ja 6-asemassa.
5 Muutoin edellä ja seuraavassa ryhmillä R1 - R8 ja A, on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, ellei toisin nimenomaan ole ilmoitettu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomais-10 ta, että kaavan II mukainen kromaani 15
R
jossa 20 X-Y merkitsee ryhmää -CH-CR8- tai -CHE-CR3R8- ja E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja symboleilla R1, R2, R3, R6, R7 ja R8 on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa • 25
R5-ZH III
jossa R5:llä ja Zrlla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai jonkin sen reaktiokykyisen johdannaisen kans-30 sa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä asyloidaan hydrok s i ryhmä, 35 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan heterosyklisen renkaan sekundäärinen typpiatomi, 6 92825 ja/tai kaavan I mukainen emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolokseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan yleensä 5 tunnetuin menetelmin, joita on selostettu kirjallisuudessa (esim. vakioteoksissa kuten julkaisuissa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; samoin kuin edellä mainituissa patenttihakemuksis-10 sa), ja reaktio-olosuhteissa, jotka mainittujen reaktioiden osalta ovat tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja, tässä lähemmin mainitsemattomia muunnelmia.
Lähtöaineita voidaan haluttaessa muodostaa in situ, 15 siten että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan annetaan reagoida heti edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Ensisijaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan antamalla kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida 20 kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen läsnä ollessa lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - 150 °C.
Ensisijaisia ovat kaavan II mukaiset lähtöaineet, ^0 .· 25 joissa X-Y = -CH-CR8- (3,4-epoksikromaanit).
Lähtöaineet II ja III ovat yleensä tunnettuja (vrt. esim. DE-OS 3 726 261). Mikäli ne eivät ole tunnettuja, niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Siten kaavan Λ 8 30 II mukaisia lähtöaineita (-X-Y- * -CH-CR8-) voidaan saada antamalla kaavan 2-HO-R6R7C6H2-COCH3 mukaisten 2-hydroksi-asetofenonien reagoida kaavan R1-C0-R2 mukaisten ketonien kanssa vastaaviksi 4-kromanoneiksi, joiden kaava IVa on «
II
92825 7 r6 IVa -X-Y- = -CO-CH2- IVb -X-Y- = -CO-C(=CH-R9)- Γ II T R2 IVc -X-Y- = -CHOH-CHR8- 5 0 '\R1 IVd -X-Y- = -CH=CR8- R7 IVe -X-Y- = -CHBr-CR8OH- mahdollisesti kondensoimalla kaavan R9-CHO (R9 = alkyyli, jossa on 1 - 5 C-atomia) mukaisten aldehydien kanssa kaa-10 van IVb mukaisiksi 3-alkylideeni-4-kromanoneiksi, pelkistämällä esim. NaBH4:llä kaavan IVc mukaisiksi kromanoleik-si, dehydratoimalla esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa kaavan IVd mukaisiksi kromeeneiksi ja hapettamalla, esim.
3-klooriperbentsoehapon kanssa. Viimeksi mainittu hapetus 15 voi tapahtua myös monivaiheisena. Siten voidaan esim. N-bromisukkiini-imidin kanssa vesiliuoksessa valmistaa ensin kaavan IVe mukaisia bromihydriinejä ja näistä sen jälkeen lohkaista emäksellä, esim. natronlipeällä, HBr.
Kaavan IVd mukaisia kromeeneja voidaan saada myös 20 kondensoimalla kaavan 2-HO-R6R7-C6H2-CHO mukaisia salisyy-lialdehydejä kaavan R1-CO-CH2-R8 mukaisten ketonien kanssa kaavan 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R1 mukaisiksi hydroksiketo-neiksi, antamalla reaktion tapahtua kaavan R2-Li mukaisten orgaanisten Li-yhdisteiden kanssa ja hydrolysoimalla sen • 25 jälkeen kaavan 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CR1R2-OH mukaisiksi di-oleiksi ja syklisoimalla vettä lohkaisten.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä (-X-Y- = -CHE-CR3R8-) "reaktiokykyisinä esteröityinä OH-ryhminä" tulevat kysymykseen erityisesti esterit alkyylisulfonihap-30 pojen kanssa (joiden alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia) tai aryylisulfonihappojen kanssa (joiden aryyliryhmässä on 6-10 C-atomia). Näitä yhdisteitä saadaan kaavan IVc mukaisista 4-kromanoleista antamalla reaktion tapahtua epäorgaanisen happohalogenidin kuten PCl3:n, PBr3:n, S0Cl2:n 35 tai S0Br2:n kanssa, tai sulfonihappokloridin kuten metaani-tai p-tolueenisulfonihappokloridin kanssa.
8 92825
Kaavan III mukaisiksi reaktiokykyisiksi johdannaisiksi soveltuvat vastaavat suolat, esim. Na- tai K-suolat, joita voi syntyä myös in situ.
Työskentely on tarkoituksenmukaista suorittaa emäk-5 sen läsnä ollessa. Emäksiksi soveltuvat esim. alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -al-koholaatit, -hydridit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai tert-butylaatti, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, edelleen orgaa-10 niset emäkset kuten trietyyliamiini tai pyridiini, joita voidaan käyttää myös ylimäärin ja jotka toimivat siten samanaikaisesti liuottimena.
Inerteiksi liuottimiksi soveltuvat erityisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli 15 tai tert-butanoli; eetterit kuten dietyylieetteri, di-iso-propyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; glykoli-eetterit, kuten etyleeniglykolimonometyyli- tai -monoetyy-lieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleenigly-kolidimetyylieetterit (diglymi); ketonit kuten asetoni tai 20 butanoni; nitriilit kuten asetonitriili; nitroyhdisteet kuten nitrometaani tai nitrobentseeni; esterit kuten etyyliasetaatti; amidit kuten dimetyyliformamidi (DMF), dime-tyyliasetamidi tai fosforihappoheksametyylitriamidi; sul-foksidit kuten dimetyylisulfoksidi (DMSO); klooratut hii- .. 25 livedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, triklooriety-leeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Sopivia ovat edelleen näiden liuottimien keskinäiset seokset.
Λ .
30 Epoksidia II (X-Y = -CH-CR -) voidaan valmistaa myös in situ, esim. antamalla emäksen vaikuttaa vastaavaan bro-mihydriiniin IVe.
Eräs erityisen ensisijainen työtapa perustuu siihen, että liuottimena käytetään alkoholia (esim. etanolia) 35 ja lisätään orgaanista emästä (esim. pyridiiniä), jolloin tarkoituksenmukaisesti kiehutetaan noin 0,5 - 20 tuntia.
« 9 »
II
92825 9
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 = OH ja R4 = H, voidaan muuttaa käsittelemällä dehydratointiaineen kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 ja R4 yhdessä merkitsevät sidosta. Se onnistuu esim. jonkin mainitun 5 emäksen, esim. NaH:n vaikutuksesta jossakin mainituista liuottimista, esim. DMSO:ssa, lämpötilojen ollessa välillä 0 ja 150 eC. Erityisesti yhdisteistä, joissa Z = S, voidaan poistaa vettä tällä tavalla.
Edelleen kaavan I mukaisessa yhdisteessä hydroksi-10 ryhmä voidaan asyloida.
Primaarinen tai sekundaarinen aminoryhmä voidaan muuttaa alkylointiaineilla käsittelemällä vastaavaksi sekundaariseksi tai tertiaariseksi aminoryhmäksi. Alkyloin-tiaineiksi soveltuvat esim. kaavojen A-Cl, A-Br ja A-I 15 mukaiset yhdisteet tai vastaavat rikkihappo- tai sulfoni-happoesterit, kuten metyylikloridi, -bromidi, -jodidi, dimetyylisulfaatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti. Alky-lointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jonkin mainitun inertin liuottimen, esim. DMF:n läsnä ollessa, tai ilman 20 sitä lämpötilojen ollessa välillä noin 0 ja noin 120 °C, jolloin läsnä voi olla myös katalyytti, ensisijaisesti emäs, kuten kalium-tert-butylaatti tai NaH.
Asylointiaineiksi hydroksiryhmien asyloimiseksi soveltuvat tarkoituksenmukaisesti halogenidit (esim. klo-'25 ridit tai bromidit) tai kaavan Ac-OH mukaiset karboksyyli-happojen anhydridit, esim. etikkahappoanhydridi, propio-nyylikloridi, isobutyryylibromidi, muurahaishappo-etikka-happoanhydridi, bentsoyylikloridi. Emäksen kuten pyridii-nin tai trietyyliamiinin lisääminen asyloinnin yhteydessä 30 on mahdollista. Asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen, esim. hiilivedyn kuten toluee-nin, nitriilin kuten asetonitriilin, amidin kuten DMF:n tai tertiaarisen emäksen ylimäärän kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa tai ilman niitä, lämpötilo-35 jen ollessa välillä noin 0 - 160 °C, ensisijaisesti välil- > * 1 10 92825 lä 20 ja 120 °C. Formylointi onnistuu myös muurahaishapon kanssa pyridiinin läsnä ollessa.
Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa hapon kanssa happoadditiosuolakseen. Tässä reaktiossa tulevat kysymyk-5 seen erityisesti hapot, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja. Siten voidaan käyttää epäorgaanisia happoja, esim. rikkihappoa, typpihappoa, halogeenivetyhap-poja kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhappoa, fosfori-happoja kuten ortofosforihappoa, sulfamiinihappoa, edel-10 leen orgaanisia happoja, erityisesti alifaattisia, alisyk-lisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai heterosyklisiä yksi- tai useampiemäksisiä karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihappoja, esim. muurahaishappoa, etikkahappoa, propioni-happoa, pivaliinihappoa, dietyylietikkahappoa, malonihap-15 poa, meripihkahappoa, pimeliinihappoa, fumaarihappoa, ma le! inihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omenahappoa, bent-soehappoa, salisyylihappoa, 2- tai 3-fenyylipropionihap-poa, sitruunahappoa, glukonihappoa, askorbiinihappoa, ni-kotiinihappoa, isonikotiinihappoa, metaani- tai etaanisul-20 fonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2-hydroksietaanisulfo- nihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, naftaliinimono- ja -disulfonihappoja, lauryylirikkihappoa. Suoloja fysiologisesti vaarattomien happojen kanssa, esim. pikraatteja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdistei-; 25 den puhdistamiseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampia kiertokeskuksia. Ne voidaan sen vuoksi niitä valmistettaessa saada rasemaatteina tai, optisesti aktiivisia lähtöaineita käytettäessä, myös optisesti aktiivisessa 30 muodossa. Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiertokeskuksia, silloin niitä voidaan saada synteesin yhteydessä rasemaattien seoksina, joista yksittäiset rasemaatit, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen inerteistä liuottimista, voidaan eristää puhtaassa muodossa. Siten esim. kaavan I 35 mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 = R2, R3 = OH ja R4 = H, 1
II
» 92825 11 on kaksi kiertokeskusta; valmistuksen yhteydessä yhdisteen II reaktiossa yhdisteen III kanssa syntyy kuitenkin täysin ylivoimaisesti vain rasemaattia, jossa substituentit R3 = OH ja R5-Z ovat trans-asemassa. Saadut rasemaatit voidaan 5 haluttaessa erottaa tunnetuin menetelmin mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesta enantiomeereikseen.
Siten rasemaatista voidaan muodostaa antamalla sen reagoida optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa diastereomee-rejä. Kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden erotusai-10 neiksi soveltuvat esim. optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamfaanihapon, kamferisulfonihappojen, mantelihapon, ome-nahapon tai maitohapon D- ja L-muodot. Edelleen karbinolit (I, R3 = OH) voidaan esteröidä kiertävien asylointireagens-15 sien avulla, esim. mainittujen happojen, erityisesti ( + )-tai (-)-kamfaanihapon tai ( + )- tai (-)-kamferi-10-sulfo-nihapon tai D- tai L-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin kanssa, ja erottaa sen jälkeen (vrt. EP-A1-120428). Diastereo-meerien erilaiset muodot voidaan erottaa tunnetulla taval-20 la, esim. fraktiokiteyttämällä, ja kaavan I mukaiset enan-tiomeerit voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla diastereo-meereistä. Enantiomeerien erottaminen onnistuu lisäksi kromatografoimalla optisesti aktiivisilla kantaja-aineilla.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi sesti vaarattomia suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, erityisesti ei-kemiallisia teitä. Tällöin ne voidaan saattaa yhdessä ainakin yhden kiinteän, nestemäisen ja/tai puolinestemäisen kantaja- tai 30 apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhdistelmänä yhden tai useamman muun vaikutusaineen (vaikutusaineiden) kanssa sopivaan annostemuotoon.
Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkeaineina ihmisten ja eläinten lääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat 35 kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka 92825 12 soveltuvat sisälliseen (esim. suun kautta), parenteraali-seen tai paikalliseen aplikointiin ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyseriinitri-5 asetaatti, gelatiini, hiilihydraatit kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliinit. Suun kautta käytettäviksi soveltuvat erityisesti tabletit, lääkerakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, peräaukon kautta käytettäviksi peräpuikot, parente-10 raalisesti käytettäviksi liuokset, ensisijaisesti öljy- tai vesiliuokset, edelleen suspensiot, emulsiot tai istutteet, paikallisesti käytettäviksi salvat, voiteet, pastat, pesunesteet, geelit, suihkeet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esim. liuokset alkoholeissa kuten etanolissa tai iso-15 propanolissa, asetonitriilissä, DMF:ssa, dimetyyliasetami- dissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden keskinäisissä seoksissa ja/tai veden kanssa) tai jauheet. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja valmistettuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esim. injektiopreparaattien valmistami-20 seen. Erityisesti paikallista käyttöä varten tulevat kysymykseen myös liposomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai voivat sisältää apuaineita kuten liukuaineita, konservointi-, stabilointi-ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmootti-; 25 sen paineen säätämiseksi, puskuriaineita, väri-, maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampaa muuta vaikutusainetta, esim. yhtä tai useampaa vitamiinia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi-30 sesti vaarattomia suoloja voidaan antaa ihmisille tai eläimille, erityisesti nisäkkäille, kuten apinoille, koirille, kissoille, rotille tai hiirille ja käyttää ihmisen tai eläimen kehon terapeuttisen hoidon yhteydessä sekä torjuttaessa sairauksia, erityisesti hoidettaessa ja/tai 35 ennaltaehkäistäessä sydän-vesisuonisysteemin häiriöitä, • · « 92825 13 erityisesti sydämen vajaatoimintaa, sydänkouristusta, sy-kinnän epäsäännöllisyyttä, ääreis- tai aivoverisuonisairauksia, samoin kuin sairaustiloja, jotka ovat yhteydessä korkeaan verenpaineeseen, edelleen sairauksia, jotka ovat 5 yhteydessä verisuonittoman lihaksiston muutosten kanssa, esim. astman, virtsarakon pidätyskyvyttömyyden yhteydessä.
Tällöin keksinnön mukaisia aineita annetaan yleensä samalla tavlla kuin tunnettuja kurkkutulehduksen vastaisia aineita tai verenpainetta alentavia aineita, esim.
10 Nicorandil'ia tai Cromakalim'ia, ensisijaisesti annoksin, jotka ovat välillä noin 0,1-5 mg, erityisesti välillä 0,02 - 0,5 mg annosyksikköä kohden. Päivittäinen annos on ensisijaisesti välillä noin 0,0001 - 0,1, erityisesti välillä 0,0003 - 0,01 mg kehon painon kiloa kohden. Nimen-15 omainen annos kunkin tietyn potilaan osalta riippuu kuitenkin erilaisista tekijöistä, esimerkiksi käytetyn tietyn yhdisteen tehokkuudesta, iästä, kehonpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ruokavaliosta, antoajan-kohdasta ja -tiestä, kuonan eritysnopeudesta, lääkeaine-20 yhdistelmästä ja kulloisenkin sairauden vakavuudesta, jota hoito koskee. Anto suun kautta on ensisijainen tapa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat soveltuvat, erityisesti paikallisen käytön yhteydessä, edelleen pälvikaljuuden hoitoon. Tähän tarkoitukseen käytetään eri-25 tyisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka soveltuvat päänahan paikalliseen hoitoon ja joita on mainittu edellä. Ne sisältävät noin 0,005 - 10, ensisijaisesti 0,5-3 pai-no-% vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai vähintään yhtä sen suoloista. Yleensä näitä yhdisteitä 30 voidaan käyttää kaijuutta vastaan samalla tavalla kuin julkaisussa W0 88/00822 on ilmoitettu.
Farmakologiset koetulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus mitattiin spontaanisti hypertonisilla rotilla juuri ennen testiyhdisteiden oraa- 14 92825 lista annostusta ja 120 minuutin kuluttua oraalisesta annostuksesta, joka sisälsi 1 mg testiyhdistettä/kg kehonpainoa. Testiyhdisteet annettiin letkun kautta suspendoi-tuina 5-%:iseen vesipitoiseen arabikumiin.
5
Kaavan I mukaiset yhdisteet (r1 = r2 = metyyli, R4 = R7 = R8 = H) verenpai- 10 sp. R3 R5-Z R6 neen alenem.
°C (mmHg) 164 OH 1,6-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 151 6-okso-3-pyridatsinyy- 15 lioksi [(-)-enantiomee- ri] 229 OH 1,6-dihydro-6-okso-3- 6-CN - 129 pyridatsinyylioksi [(-)-enantiomeeri] 20 164-167 OH 1,6-dihydro-l-etyyli- 6-CN - 127 6-okso-3-pyridatsi- nyylioksi 206-208 OH 1,6-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 124 6-okso-3-pyridatsinyy-25 lioksi (raseeminen) 255-256 OH 6-hydroksi-3-pyridat- 6-CN - 117 sinyylioksi 224-226 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-N02 - 117 lioksi 30 249-249,5 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-CN - 104 ; lioksi * 210-212 OAc 6-hydroksi-3-pyridat- 6-CN - 97 sinyylioksi 202-203 OH 1,2-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 83 35 2-okso-4-pyridyylioksi >260 OH 6-hydroksi-3-pyridat- 6-N02 - 78 sinyylioksi 251-252 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-C00Me - 34 lioksi • 40 256-258 OH 2-hydroksi-5-pyridyy- 6-CN - 23 lioksi 103-105 OH pyratsinyylioksi 6-CN - 21 101-103 OH 2-pyridyylitio 6-CN - 18 • · ·
II
92825 15
Seuraavissa esimerkeissä "tavallinen jatkokäsittely" tarkoittaa: tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena kuten etyyliasetaatilla, erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suo-5 datetaan, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatogra-foimalla ja/tai kiteyttämällä.
[a] = [a]p° metanolissa.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 20,1 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-10 6-syaanikromaania ("Ila"), 14 g 2-hydroksipyridiiniä (1H- 2-pyridoni), 7 ml pyridiiniä ja 70 ml etanolia, kiehutetaan kaksi tuntia. Jäähdytetään, suodatetaan, suodos konsentroidaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Dietyylieetteri/etyyliasetaattiseoksella (1:1) saadaan 15 2,2-dimetyyli-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromanolia, sp. 102 - 103 °C.
Samalla tavalla (kiehutusajat 15 tuntiin saakka) saadaan: 2.2- tetrametyleeni-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromano- 20 lia, sp. 126 - 127 eC, 2.2- pentametyleeni-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kroma-nolia, sp. 108 - 110 °C, 2.2- dimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-( 2-pyridyylioksi )-6-metoksikarbonyyli-3- 25 kromanolia, 2.2- dimetyyli-4- (3-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 202 - 204 °C, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 193 - 196 eC, 30 2,2-dimetyyli-4-( 3-pyridatsinyylioksi )-6-syaani-3-kroma nolia, 2, 2-dimetyyli-4-( 2-pyratsinyylioksi )-6-syaani-3-kromano-lia, sp. 103 - 105 °C.
Esimerkki 2 35 Seosta, jossa on 20,1 g IIa:ta, 11,1 g 2,4-dihyd- roksipyridiiniä, 8 ml pyridiiniä ja 400 ml etanolia, kie- 16 92825 hutetaan 15 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään laimealla suolahapolla, sitten vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-5 syaani-3-kromanolia ("A"), sp. 249 - 249,5 °C (etanolista).
Samalla tavalla saadaan 2,4-dihydroksipyridiinin kanssa: 2.2- tetrametyleeni-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaa- 10 ni-3-kromanolia, 2.2- pentametyleeni-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaa-ni-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, sp. 224 - 226 °C, 15 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-metoksi- karbonyyli-3-kromanolia, sp. 251 - 252 °C; 2.3- dihydroksipyridiinin kanssa: 2, 2-dimetyyli-4- (2-hydroksi-3-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromanolia, sp. 262 - 265 °C; 20 2,5-dihydroksipyridiinin kanssa: 2.2- dimetyyli-4- (2-hydroksi-5-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 256 - 258 °C; 3,6-dihydroksipyridatsiinin kanssa: 2.2- dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaa- ·. 25 ni-3-kromanolia ("B"), sp. 255 - 256 °C, 2.2- tetrametyleeni-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, 2.2- pentametyleeni-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, ei sp:tä 275 °C:seen saakka, 30 2,2-dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi )-6-nit- ro-3-kromanolia, ei sp:tä 260 °C:seen saakka, 2.2- dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi )-6-bro-mi-3-kromanolia, sp. 257 - 259 °C, 2.2- dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-me- 35 toksikarbonyyli-3-kromanolia, sp. 242 eC.
• · I
II
17 92825
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 20,1 g IIa:ta, 11,1 g 2-merkapto-pyridiiniä, 6,6 ml pyridiiniä ja 265 ml etanolia, kiehutetaan kolme tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja saatu 2,2-dime-5 tyyli-4-(2-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanoli kiteytetään di-isopropyylieetteristä, sp. 101 - 103 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-(3-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanolia, 10 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylitio)-6-syaani-3- kromanolia, 2.2- dimetyyli-4- ( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylitio ) -6-syaa-ni-3-kromanolia.
Esimerkki 4 15 Seosta, jossa on 2 g IIa:ta, 1,11 g 2-merkaptopyri- diiniä, 60 ml DMSOrta ja 0,3 g NaH:a (80-%:ista), sekoitetaan kuusi tuntia 20 °C:ssa ja jatkokäsitellään tavalliseen tapaan. Saadaan 2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli-tio)-6-syaani-3-kromeenia, sp. 110 - 112 °C.
20 Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-(3-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, : 25 2,2-dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylitio )-6-syaa- ni-3-kromeenia.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 2,66 g 2,2-dimetyyli-4-bromi- 6-syaanikromaania (sp. 89 - 92 °C; saadaan pelkistämällä 30 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonia NaBH4:llä CH3OH:ssa öljymäiseksi 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanoliksi ja antamalla sen reagoida PBr3:n kanssa tolueenissa 20 °C:ssa) ja 2,5 g pyridatsiini-3,6-diolia 70 ml:ssa DMS0:a, lisätään 1,2 g 80-%:ista NaH:ä ja sekoitetaan kolme päivää 35 20 °C:ssa. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 2,2- 18 92825 dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-kromaania, sp. 221 - 224 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-nit- 5 rokromaania, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-kromaania, 2.2- dimetyyli-4- ( 2-hydroksi-4-pyridyylioksi )-6-nitrokro-maania.
10 Esimerkki 6
Seosta, jossa on 10 g 2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli-tio)-6-syaani-3-kromanolia, 3 g natriumhydroksidia ja 350 ml dioksaania, kiehutetaan 20 minuuttia. Jäähdytetään, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja saadaan 2,2-15 dimetyyli-4-(2-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, sp.
110 - 112 °C.
Esimerkki 7
Seosta, jossa on 1 g "B":tä ja 5 ml etikkahappoan-hydridiä, kiehutetaan tunnin ajan. Jäähdytetään, jatkokä-20 sitellään tavalliseen tapaan ja saadaan 2,2-dimetyyli-3- asetoksi-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-kromaania, sp. 210 - 212 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-3-asetoksi-4-( 2-hydroksi-4-pyridyylioksi )- : 25 6-syaanikromaania.
Esimerkki 8
Seosta, jossa on 312 mg "A":ta, 20 ml asetonia, 400 mg K2C03:a ja 0,2 ml dimetyylisulfaattia, kiehutetaan kaksi tuntia. Suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja kroma-30 tografoidaan silikageelillä. Etyyliasetaatti/metanoli- • seoksella (9:1) saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l- metyyli-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia,sp. 202 - 203 °C.
Samalla tavalla saadaan: 35 2,2-dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridat- sinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 206 - 208 °C,
II
92825 19 2.2- dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridat-sinyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-okso-4-pyridyyli-oksi)-6-syaani-3-kromanolia, 5 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l-etyyli-6-okso-3-pyridatsi- nyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 164 - 167 °C. Esimerkki 9
Esimerkin 8 mukaisesti "B":stä ja 2-bromipropaa-nista saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-isopropyyli-10 6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp.
201 - 203 °C.
Esimerkki 10 a) Seosta, jossa on 5 g "B":tä, 5 g (+)-kamferi-10-sulfonihappokloridia ja 50 ml pyridiiniä, lämmitetään 15 viisi tuntia 70 °C:ssa. Jatkokäsitellään laimean suolahapon ja etyyliasetaatin kanssa kuten tavallisesti, erottaminen suoritetaan kromatografisesti silikageelillä dikloo-rimetaani-etyyliasetaattiseoksin ja saadaan "B"-(+)-kamfe-ri-10-sulfonihappoesterin kahta epimeeriä, sp. 223 -20 224 °C ja sp. 127 - 150 °C.
b) Seosta, jossa on 2 g "polaaritonta" epimeeriä (sp. 223 - 224 °C), 16 g "natriumhydroksidia kantajalla" (E. Merck, Katalog "Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien", 1987/88, sivu 587, nro 1567) ja 80 ml metanolia, sekoite- ; 25 taan 20 tuntia 20 eC:ssa. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, lisätään HC1 kunnes pH on 8, ja suodatetaan saatu 2.2- dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyylioksi )- 6-syaani-3-kromeeni erilleen (sp. 226 - 228 °C). Jatkokä-sittelemällä suodosta pH-arvossa 4 suolahappo/etyyliase- 30 taattiseoksen kanssa ja kromatografoimalla silikageelillä dikloorimetaani/etyyliasetaatti/metanoliseoksella saadaan (-)-2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli-oksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 229 °C; [a] -168,5°.
c) Samalla tavalla saadaan "polaarisesta" epimee-35 ristä (sp. 127 - 150 °C) ( + )-2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro- 92825 20 6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 232 - 233 °C; [a] +170,0°.
Samalla tavalla "A":sta saadaan vastaavien (+)-kam-ferisulfonihappoesterien kautta 2,2-dimetyyli-4-(2-hydrok-5 si-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia (sp. 263 - 264 °C) sekä (-)- ja ( + )-2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia.
Samalla tavalla saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihyd-ro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kro-10 manolista vastaavien (+ )-kamferisulfonihappoesterien kautta 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyri-datsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia (sp. 144 - 146 °C) sekä (-)-2,2-dimetyyli-4R-(1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso- 3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3S-kromanolia (sp. 164 °C; 15 [a] -165,1°) ja (+)-2,2-dimetyyli-4S-(1,6-dihydro-l-metyy- li-6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3R-kromanolia (sp. 161 - 162 °C; [a] +171,8°).
Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai 20 niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja:
Esimerkki A
Tabletit
Seos, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, 4 kg laktoo- . 25 siä, 1,2 kg perunatärkkelystä, 0,2 g talkkia ja 0,1 g mag- < nesiumstearaattia, puristetaan tavalliseen tapaan tableteiksi siten, että kukin tabletti sisältää 0,1 mg vaiku-tusainetta.
Esimerkki B 30 Lääkerakeet
Esimerkin A mukaisesti puristetaan tabletteja, jotka sen jälkeen tavalliseen tapaan päällystetään pinnoitteella, jossa on sakkaroosia, perunatärkkelystä, talkkia, traganttia ja väriainetta.
• · 92825 21
Esimerkki C
Kapselit 1 kg 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyy-lioksi)-6-syaani-3-kromanolia täytetään tavalliseen tapaan 5 kovagelatiinikapseleihin siten, että kukin kapseli sisältää 0,5 mg vaikutusainetta.
Esimerkki D
Ampullit
Liuos, jossa on 10 g 2,2-dimetyyli-4-(6-hydroksi-10 3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia 70 litrassa 1,2-propaanidiolia, täydennetään kahdesti tislatulla vedellä 100 litraksi, suodatetaan steriilisti, täytetään ampulleihin ja suljetaan steriilisti. Kukin ampulli sisältää 0,1 mg vaikutusainetta.
15 Samalla tavalla voidaan saada tabletteja, lääkera- keita, kapseleita tai ampulleja, jotka sisältävät yhtä tai useampaa muista kaavan I mukaisista vaikutusaineita ja/tai niiden fysiologisesti vaarattomista suoloista.
«
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kro-maanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 R jossa R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta A, R1 ja R2 voivat olla yhdessä myös alkyleeni, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, R3 on OH tai 0-C0A,
15 R4 on H, R3 ja R4 yhdessä merkitsevät myös sidosta, R5 on substituoimaton tai A- tai OH-ryhmällä substituoitu pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyratsinyyli-, oksodihydropy-ridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyliradikaali,
20 R6 on AOOC, N02 tai CN, R7 ja R® ovat vetyjä, Z on O tai S ja A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmista-. 25 miseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen kromaani R7 jossa 35 0 /\ 8 X-Y merkitsee ryhmää -CH-CR8- tai -CHE-CR3R - ja • · I II 23 926/5 E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja symboleilla R1, R2, R3, R6, R7 ja R8 on kaavan 1 yhteydessä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 5 R5-ZH lii jossa R5:llä ja Z:lla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai jonkin sen reaktiokykyisen johdannaisen kansio sa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä asyloidaan hydroksiryhmä, 15 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan heterosyklisen renkaan sekundäärinen typpiatomi, ja/tai kaavan I mukainen emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolokseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 25 4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyylioksi )-6-syaani-3-kromanoli. > i · 24 92525
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3835011 | 1988-10-14 | ||
| DE3835011A DE3835011A1 (de) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | Chromanderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894858A0 FI894858A0 (fi) | 1989-10-13 |
| FI92825B true FI92825B (fi) | 1994-09-30 |
| FI92825C FI92825C (fi) | 1995-01-10 |
Family
ID=6365113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894858A FI92825C (fi) | 1988-10-14 | 1989-10-13 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0363883A1 (fi) |
| JP (1) | JP2874912B2 (fi) |
| KR (1) | KR0150780B1 (fi) |
| AR (1) | AR247743A1 (fi) |
| AU (1) | AU628395B2 (fi) |
| DE (1) | DE3835011A1 (fi) |
| DK (1) | DK511089A (fi) |
| FI (1) | FI92825C (fi) |
| HU (1) | HU217812B (fi) |
| IL (1) | IL91967A0 (fi) |
| NO (1) | NO174422C (fi) |
| NZ (1) | NZ231000A (fi) |
| PT (1) | PT91979B (fi) |
| ZA (1) | ZA897783B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE4038752A1 (de) * | 1990-12-05 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| JP2001151767A (ja) * | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
| JP2001158780A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-06-12 | Nissan Chem Ind Ltd | ４−オキシベンゾピラン誘導体 |
| JP2001172275A (ja) * | 1999-10-05 | 2001-06-26 | Nissan Chem Ind Ltd | ４−オキシベンゾピラン誘導体 |
| AU2006284860A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| CH674984A5 (fi) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1988
- 1988-10-14 DE DE3835011A patent/DE3835011A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-10-04 AU AU42565/89A patent/AU628395B2/en not_active Ceased
- 1989-10-09 EP EP89118755A patent/EP0363883A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-12 NZ NZ231000A patent/NZ231000A/en unknown
- 1989-10-12 IL IL91967A patent/IL91967A0/xx unknown
- 1989-10-13 JP JP1265360A patent/JP2874912B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-13 AR AR89315160A patent/AR247743A1/es active
- 1989-10-13 DK DK511089A patent/DK511089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-13 PT PT91979A patent/PT91979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 FI FI894858A patent/FI92825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 HU HU311/89A patent/HU217812B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 ZA ZA897783A patent/ZA897783B/xx unknown
- 1989-10-13 NO NO894103A patent/NO174422C/no unknown
- 1989-10-14 KR KR1019890014761A patent/KR0150780B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU895311D0 (en) | 1990-01-28 |
| HU217812B (hu) | 2000-04-28 |
| KR0150780B1 (ko) | 1998-10-15 |
| DE3835011A1 (de) | 1990-04-19 |
| EP0363883A1 (de) | 1990-04-18 |
| JPH02145584A (ja) | 1990-06-05 |
| PT91979B (pt) | 1995-05-31 |
| IL91967A0 (en) | 1990-07-12 |
| AR247743A1 (es) | 1995-03-31 |
| NO174422B (no) | 1994-01-24 |
| ZA897783B (en) | 1991-07-31 |
| AU4256589A (en) | 1990-04-26 |
| NO894103D0 (no) | 1989-10-13 |
| PT91979A (pt) | 1990-04-30 |
| JP2874912B2 (ja) | 1999-03-24 |
| NO894103L (no) | 1990-04-17 |
| AU628395B2 (en) | 1992-09-17 |
| DK511089A (da) | 1990-04-15 |
| KR900006326A (ko) | 1990-05-07 |
| FI92825C (fi) | 1995-01-10 |
| NZ231000A (en) | 1992-02-25 |
| DK511089D0 (da) | 1989-10-13 |
| FI894858A0 (fi) | 1989-10-13 |
| NO174422C (no) | 1994-05-04 |
| HUT58082A (en) | 1992-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93358C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU604809B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92824B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI95700C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI95250B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI95131B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
| JPH0320275A (ja) | クロマン誘導体 | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JP3468589B2 (ja) | ５−アミノフラボン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN |