NO169547B - Aktiverbar katalysator og katalysert reaksjonsblanding som innbefatter denne - Google Patents

Abstract

En aktiverbar katalysator som er effektiv for reaksjon mellom en hydroxylforbindelse og et isocyanat, anvendes fortrinnsvis for herding av en belegningsblanding av en polyol og et polyisocyanat. Den aktiverbare katalysator aktiveres i nærvær av en aminaktivator eller varme og innbefatter reaksjonsproduktet av en metallkatalysator som er valgt blant en tinnkatalysator, en vismutkatalysator og blandinger derav, og et molart overskudd av et kompleksdannende middel. Det kompleksdannende middel er valgt fra gruppen meirkapto-forbindelse,polyfenol som er særpreget ved at den er i stand til å reagere med en isocyanatgruppe i nærvær av en tertiær aminaktivator, og blandinger derav. En polyolharpiks kan som sådan oppvise såvel denne kompleksdannende funksjonalitet som den aktiverbare katalysator. Fortrinnsvis er såvel polyolen som polyisocyanatet alifatiske. ,

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, stabile og høyrene salter av cc-karboksykaproyl-N,N1-dif enylhydrazid.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hoyrene salter av substituerte malonsyrehydrazider med formelen

hvor X står for en ekvivalent av en Ca- eller Mg-

ion.

Disse salter egner seg særlig for behandling av revmatiske til-stander av morbus Bechterew, spondylosis, arthrosis, diskopathie, gikt, fibrosis, periarthritis, neuritis, neuralgi og overflatisk thrombophlebitis.

Etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen går man ut fra opp-løsninger, særlig vandige opplosninger, av natriumsaltene av de angitte malonsyrehydrazider, slik som de er beskrevet i det tyske patent 1.257-152 såvel som i det norske patent 109.161. Disse opplosninger omsettes med kalsium- eller magnesiumsalter, fortrinnsvis i vandig opplosning. Karakteren for den anioniske rest som ligger til grunn for disse salter, er uten betydning for gjennomforbarheten for foreliggende fremgangsmåte, forsåvidt en tilstrekkelig opploselighet av det anvendte salt særlig i vann er gitt. Ved omsetningen av natriumsaltopplosningene av de angitte malonsyrehydrazider med metallsaltopplosningen oppstår i de fleste tilfeller i vann tungt opploselige, fargelose fellinger, som består av de ifolge oppfinnelsen fremstilte salter av de angitte malonsyrehydrazider. Disse filtreres fra, vaskes med vann og opploses ;eventuelt i et med vann ikke eller bare noe blandbart opplosningsmiddel. Som slike kan anvendes: dietyleter, diisopropyleter, di-n-butyleter, metyl-etylketon, dietylketon, di-n-butylketon, cyklopentanon, cyklo-heksanon, cykloheptanon, estere av eddiksyre med alkoholer inntil 6 C-atomer, klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, klorerte etaner og etylener, videre aromatiske opplosningsmidler såvel som deres metyl- og/eller klorsubstitusjonsprodukter. Fraskillelsen av de tungt opploselige fellinger fra det foreliggende reaksjonsmedium er dog ikke ubetinget nodvendig, men reaksjonsblandingen kan tilsettes et ekstraksjonsmiddel av den angitte art,og saltet overfores i den organiske fase. For ytterligere

rensning vaskes den organiske fase med vann, behandles på vanlig måte med et torremiddel og filtreres, slik at etter avdampningen av ekstraksjonsmidlet oppnås de salter som ligger til grunn for oppfinnelsen, i meget ren form.

En modifisert utforelsesform for foreliggende fremgangsmåte består i at de i ekstraksjonsmediene opploste salter ved felling med et annet opplosningsmiddel, i hvilket saltene er uoppløselige, men dog blandbart med ekstraksjonsmediet, kan isoleres i den samme meget hoyrene form. Som slike for felling av saltene egnede andre opplosningsmidler kommer fortrinnsvis mettede alifatiske og cykloalifatiske hydrokarboner som pentan, heksan, heptan, oktan såvel som de analoge cykloparafiner og deres metylsubstitusjonsprodukter, videre nitrometan, nitroetan og nitropropan i betraktning.

I det norske patent 109.161 er riktignok fremstillingen av salter ved omsetning av substituerte malonsyrehydrazider med en uorganisk base, fortrinnsvis

alkalihydroksyd beskrevet. Det har dog vist seg at på denne måte kan bare meget forurensede salter oppnås, hvorved som forurensning i fbrste rekke de ringsluttede 3»5-dioksopyrazolidiner som tilsvarer de innforte malonsyrehydrazider, kommer i betraktning. • Den nærmere undersøkelse av disse forhold har gitt at substituerte malonsyrehydrazider i det alkaliske miljo som her foreligger, ikke er bestandig og derfor ualminnelig fort forer til en ringslutning til 3»5-dioksopyrazolidiner. Allerede en overskridelse av nbytralproduktet i kort tid i det alkaliske området som ikke helt kan utelukkes' som ved i det anforte norske patent beskrevne nbytralisasjon med baser, be-virker en ringslutning på angitt måte. Utover dette er det i det norske patent ikke angitt på hvilken måte eventuelt dannede 3,5-dioksopyrazolidiner skilles fra saltene av--substituerte malonsyrehydrazider, og hvordan disse kan oppnås i fast form.

Disse mangler fjernes ved foreliggende fremgangsmåte. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen beror i det vesentlige på folgende erkjennelser: 1. ) De salter av substituerte malonsyrehydrazider som fremstilles ifolge oppfinnelsesfremgangsmåten, kan fremstilles fra de kjente opplosninger av sine natriumsalter med dobbelt omsetning med kalsium- eller magnesiumsalter. 2. ) Saltene som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse,lar seg ekstrahere i med vann ikke blandbare medier, mens saltene av eventuelt som forurensning oppstående dioksopyrazolidiner ikke er opploselige, og disse blir tilbake i det vandige reaksjonsmedium. Dessuten oppstår ved disse ekstraksjoner ingen forstyrrende og vanskelige fraskillbare emulsjoner, som vanskeliggjor fremstillingen av saltene i vannfri form.

Saltene som fremstilles ifolge nærværende fremgangsmåte, oppnås med så stor renhet at smeltepunktet er et kriterium for renheten. Disse salter er anvendelige for terapeutiske formål, idet som ytterligere fordel den store stabilitet og forenelighet med andre legemiddelstoffer har vist seg. Det ble videre fast-slått at natriumsalter av substituerte malonsyrehydrazider bare oppnås med store vanskeligheter i fast form og som folge av sin hygroskopiske karakter er de også ualminnelig vanskelige å torre, da vanligvis brunfarging og spaltning inntrer, særlig ved temperaturer over 25°C. Av denne grunn er torretidene usedvan-lig lange og er for en sats på 500 g-Charge ca. 3 - h dager.

Dessuten har det vist seg at selv et fullstendig tort natrium-salt av cc-karboksykaproyl-N,N' -dif enylhydrazid ikke kan bringes i en for oral administrasjon tilstrekkelig stabilitet, da i lopet av tiden en omdannelse til det tilsvarende 3>5-diokso-pyrazolidin skjer som fremmes av det ved dragering eller

tablettering tilkommende vann.

En ytterligere teknisk ulempe av natriumsaltene av angitt art består i at de ikke kan kombineres med andre legemiddelstoffer. Således har det f.eks. vist seg at en kombinasjon av natriumsaltet av oc-karboksykaproyl-N,N' -dif enylhydrazid med prednisolon etter 2 måneders lagring bare oppviser ca. 50$ av den innforte prednisolonmengde.

I motsetning til dette er de ifolge nærværende fremgangsmåte fremstilte nye salter stabile, oppnås på enkel måte i vannfri og hoyren form og lar seg uten ulemper kombinere med andre legemiddelstoffer, som steroider.

De ifolge nærværende fremgangsmåte og de etter denne fremstilte salter danner således et vesentlig teknisk fremskritt. Dessuten var de funn som ligger til grunn for nærværende fremgangsmåte, ikke å vente og er derfor fullstendig overraskende.

Folgende eksempler forklarer oppfinnelsen:

Eksempel 1

Kalsiumsalt av q- karboksykaproyl- N, N'- difenylhydrazid

I en 2 liters kolbe forsynt med roreverk og CaC^-ror innfores 5,7 liter toluen og 2,16 kg (9,55 mol) N-acetylhydrazobenzen.

Etter avkjoling av suspensjonen til 10-l5°C tilsettes på en gang 1,873 kg n-butylmalonsyrediklorid (9,55 mol). Deretter tilsettes dråpevis en opplosning av 1,16 kg (9,55 mol) dimetyl-anilin i V,3 liter toluen i lopet av 2 timer under god roring, slik at temperaturen ikke overskrider 15°C.

Etter avsluttet tilsetning rbres ennå videre i 10 minutter, reaksjonsblandingen ekstraheres med 1,8 liter 2-n saltsyre,

og den organiske fase vaskes med 1 liter vann. Toluenen avdampes så langt som mulig, resten tilsettes 8 liter vann og etter oppvarmning av blandingen destilleres med vanndamp inntil ingen toluen mer går over. Den tilbakeblivende reaksjons-

blanding befris mens ennå varm fra vann ved avdekantering, og den brune grovkornede rest suges av etter flere gangers dige-rering med vann. Det således erholdte rå oc-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid innfores i 17 liter til 95-98°C forvarmet 2-n natronlut og rores i h5 minutter ved denne temperatur, hvorved ennå rester av toluen-vann azeotropt destilleres av. Etter avslutning av roreverket skiller en oljelignende fase seg ut (^,8 liter), som rores med det samme volum vann. Etter oppvarmning av blandingen til 35°C filtreres det utfelte hydrazo-benzen fra, filtratet"avkjoles til 5°C og tilsettes i+00 ml mettet natriumkloridopplosning. Etter 5 timers henstand ved 5°C suger man bunnfallet skarpt fra, opploser filterresten i 25 liter vann, filtrerer og ekstraherer oppløsningen i en ekstraksjonskolonne med petroleter (kp. lhO-70°C). Den således rene ca. 10%'ige opplosning av natriumsaltet av oc-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid oppvarmes til <1>+5-50°C og tilsettes under kraftig roring 2 kg av en 20%'ig kalsiumkloridopplosning i lopet av 30 minutter. Roringen fortsettes ennå i 1 time, hvoretter bunnfallet suges mest mulig tort av og opploses deretter i 10 liter toluen. Opplbsningen vaskes med 1 liter vann, torkes over magnesiumsulfat, filtreres og avdampes til torrhet tilslutt i vakuum, hvoretter kalsiumsaltet av a-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid oppnås rent.

Utbytte: 2,16 kg = 65,^% av teorien

beregnet på n-butylmalonsyrediklorid;

= 96,5$ beregnet på natriumsaltet av

oc-karboksykaproyl-N, N' -dif enylhydrazid. Smeltepunkt 15^° (spaltning).

Eksempel 2

Magnesiumsalt av oc- karboksykaproyl- N, N' - dif enylhydrazid

70 ml av den etter eksempel 1 erholdte opplosning av natriumsaltet av oc-karboksykaproyl-N,N' -dif enylhydrazid med et inn-hold på 6,96 g (0,02 mol) fast salt tilsettes en opplosning av 2,<*>+7 g (0,01 mol) magnesiumsulf at <*> 7 H20 i 60 ml vann. Det utfelte bunnfall suges av, vaskes med vann og opploses i 110 ml kloroform. Denne opplosning utrystes med 30 ml vann, kloroform-skiktet torkes over magnesiumsulfat og fordampes til torrhet i vakuum.

Utbytte: 5?76 g = 8555$ av teorien.

Smeltepunkt 1^3-1^5° (spaltning).

For undersøkelse av stabiliteten av de ifolge oppfinnelsen fremstilte salter i forbindelse med prednisolon i sammenligning med de i det norske patent 109.161, side 3, spalte 2, 2. av-snitt, angitte utforelser for fremstilling av lignende eller analoge salter ble fblgende forsbk utfort:

a) Fremstilling av dragéer med det etter eksempel 1 fremstilte kalsiumsalt av oc-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid med fblgende sammensetning:.

b) Det fremstilles de samme dragéer under anvendelse av den samme mengde kalsiumsalt av a-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid, som fremstilles ved nbytralisasjon av den tilsvarende syre med kalsiumhydroksyd tilsvarende angivelsene i det norske

patent 109.161:

. 5j6 g friskt glbdet kalsiumoksyd tilsettes i 120 ml vann og rores i 1 time. Denne suspensjon av kalsiumhydroksyd tilsettes langsomt til en godt rort opplosning av 65,2 g oc-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid i 350 ml etanol. pH-verdien innstilles noyaktig på 7,0. Den erholdte suspensjon er vanskelig å filtrere; derfor fjernes opplosningsmidlet gjennom frysetørk-ing ved -^O0^. Det erholdte hvite amorfe pulver av kalsiumsaltet av cc-karboksykaproyl-N,N' -dif enylhydrazid er delvis opp-løselig i de ifolge nærværende ansøkning for rensning anvendte opplosningsmidler som benzen, kloroform og diisopropyleter;

den uopploste del er kalsiumsaltet av det dannede ^--n-butyl-3,5-diokso-N,M'-difenylpyrazolidin ved ringslutning.

En 3%'ig suspensjon av saltet i på forhånd noyaktig nøytralisert vann viser en pH-verdi på 7,<*>+. c) Drage'er på basis av magnesiumsaltet av oc-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid tilsvarende eksempel 2 i nærværende an-sokning .

Under anvendelse av 77?7 mg av det nevnte salt fremstilles på vanlig måte samme dragee som under a).

d) En oppslemning av ^-,03 g friskt glodet magriesiumoksyd i 65 ml vann rores på kokende vannbad i 1 time. Etter avkjøling til

romtemperatur tilsettes blandingen til en opplosning av 65,2 g cc-karboksykaproyl-N,N' -dif enylhydrazid i 350 ml etanol. pH-verdien innstilles noyaktig på 7,0. Reaksjonsblandingen underkastes deretter frysetørking ved -^0°C, hvoretter man oppnår et hvitt voluminøst pulver, hvis 3%'ige oppslemning i vann viser en pH-verdi på 7,3» Produktet er ikke helt oppløselig i kloroform eller benzen; det uopploste stoff er magnesiumsaltet av ^--n-butyl-3 , 5-diokso-N,N' -dif enylhydrazid.

Under anvendelse av 77,7 mg av det således fremstilte magnesium-nalt fremstilles en dragée tilsvarende den under a). e) Under anvendelse av 75,2 mg av natriumsaltet av cx-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid fremstilles drageer etter a).

Natriumsaltet oppnås analogt angivelsene i det norske patent

109.161 som folger:

h, 0 g natriumhydroksyd oppløses i 65 ml vann og tilsettes til en opplosning av 32,6 g a-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid i 210 ml etanol. Temperaturen holdes ved avkjoling på ca. 35°C. Den klare opplosning, som er innstilt på en pH-verdi på noyaktig 7,0, underkastes frysetørking ved -<1>+0°C, hvorved saltet oppnås som voluminost pulver. Det er merkbart hygro-skopisk. 20 dragener, som er fremstilt etter a) - e) , lagres i et skap ved en temperatur på 21° og en relativ luftfuktighet på 78$. Etter 1, 2, 3 og 6 måneder finmales 5 dragéer og undersokes på deres prednisoloninnhold. Verdiene er angitt i den etter-følgende tabell og viser midlet med hver to bestemmelser:

Av tabellen fremgår det at den stabiliserende virkning av de etter den krevede fremgangsmåte fremstilte hoyrene salter er utpreget overfor preclnisolon. Derimot utover de etter den kjente teknikkens stilling fremstilte salter en avbyggende virkning av prednisolon, som er overordentlig sterk ved natriumsaltene.

Dessuten hår de etter kjente fremgangsmåter fremstilte salter den ulempe at de - som vist - er urene og derfor ikke kan bli eksakt dosert.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, stabile og hoyrene salter av oc-karboksykaproyl-N,N' -dif enyl- hydrazid med formelen

   hvor X står for en ekvivalent av en Ca- eller Mg-ion,karakterisert ved at natriumsaltet av a-karboksykaproyl-N,N'-difenylhydrazid i opplosning omsettes med salter med formelen

   hvor X har den foran angitte betydning, og

   Y betegner en anionisk rest, eventuelt etterfulgt av ekstraksjon med et med vann ikke eller bare lite blandbart oppløsningsmiddel, hvoretter saltene isoleres ved opparbeidning av ekstraktene.