NO158338B

NO158338B - Anordning til drift av en gripekran for en lastebro til lasting eller lossing av et skip.

Info

Publication number: NO158338B
Application number: NO820714A
Authority: NO
Inventors: Arnold Axmann
Original assignee: Siemens Ag
Priority date: 1981-03-13
Filing date: 1982-03-08
Publication date: 1988-05-16
Also published as: ATE11763T1; EP0060923A2; NO820714L; DE3168942D1; AU546929B2; NO158338C; US4504918A; EP0060923A3; EP0060923B1; DE3109784A1; AU8136182A; ES510392A0; CA1186823A; DK108582A; ES8303237A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte fenylacethydroxamsyrer.

Nærværende oppfinnelse vedrører fremstil-lingen av hittil ukjente fenylacethydroxamsyrer med den generelle formel

hvor R betegner et alkyl-, alkyloxy-, alkylthio-, fenylalkyloxy-, fenylalkylthio-, cykloalkyl-, cyk-loalkyloxy-, cykloalkylalkyloxy- eller cykloalkylthioradikal, hvor mykloalkylgruppene inneholder 5 eller 6 carbonatomer, i hvilke radikaler alkylgruppene inneholder 1—8 carbonatomer, eller et alkenyloxyradikal med 2—8 carbonatomer, og R' betegner hydrogen eller et alkyl-, alkyloxy-, alkylthio-, fenylalkyloxy- eller fenylalkylthioradi-kal, i hvilke alkylgruppene inneholder 1—8 car-

bonatomer, eller et cykloalkyl-, cykloalkyloxy-eller cykloalkylthioradikal med 5 eller 6 carbonatomer.

Det er blitt funnet at disse forbindelser har terapeutisk aktivitet i human og veterinær medisin, og har særlig en analgetisk, antiflogistisk, beroligende og hypokolesterolemisk aktivitet. Giftigheten for forbindelsene som har vært stu-dert, har vist seg å være lav.

De følgende forbindelser er eksempler på aktive produkter som representeres med den generelle formel I. p-isoamylfenylacethydroxamsyre p-n-propylfenylacethydroxamsyre p-cyklohexylacethydroxamsyre p-isobutylfenylacethydroxamsyre p-tertbutylfenylacethydroxamsyre p-tertamylfenylacethydroxamsyre p-n-butyloxyfenylacethydroxamsyre p-isobutyloxyfenylacethydroxamsyre p~n-amyloxyfenylacethydroxamsyre p-isoamyloxyfenylacethydroxamsyre p-sec-butyloxyfenylacethydroxamsyre p-isopropyloxyfenylacethydroxamsyre p-n-propyloxyfenylacethydroxamsyre p-cyklohexylethyloxyfenylacethydroxamsyre p-cyklopentylethyloxyfenylacethydroxamsyre p-fenylethyloxyfenylacethydroxamsyre p-2(ethyl)butyloxyfenylacethydroxamsyre p-cyklohexyloxyfenylacethydroxamsyre p-cyklopentyloxyfenylacethydroxamsyre p-n-octyloxyfenylacethydroxamsyre p-n-hexyloxyfenylacethydroxamsyre p-hydrocinnamyloxyfenylacethydroxamsyre p-allyloxyfenylacethydroxamsyre p-n-butyloxy-m-metylfenylacethydroxamsyre p-isobutyloxy-m-methylfenylacethydroxamsyre 4-butoxy-3-methoxyfenylacethydroxamsyre 4-propylthio-fenylacethydroxamsyre 4-isopropylthio-fenylacethydroxamsyre 4-butylthio-fenylacethydroxamsyre 4-isobutylthio-fenylacethydroxamsyre 4-propylthio-3-methylfenylacethydroxarnsyre 4~isopropylthio-3-methylfenylacethydroxamsyre 4-butylthio-3-methylfenylacethydroxamsyre 4-isobutylthio-3-methylfenylacethydroxamsyre

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karak-teriseres ved at en alkylester av en fenyleddiksyre med formel

hvor R og R' er som foran definert, omsettes med hydroxylamin.

Utgangsesterene kan oppnås ved å behandle et acetofenon som er substituert med de foran nevnte radikaler, med svovel og en sekundær base, slik som morfolin, og det resulterende kompleks hydrolyseres for å oppnå den tilsvarende fenyleddiksyre, som forestres for å oppnå de ønskede estere.

Utgangsesteren kan også oppnås ved å kondensere et substituert benzylhalogenid med et alkalicyanid, som gir et fenylacetonitril som behandles med en syre og en alkohol for å oppnå den ønskede ester.

Oppfinnelsen vil bedre forstås fra den føl-gende beskrivelse av forskjellige produkter og fremgangsmåter for å fremstille disse, idet også fremstilling av utgangsmaterialer er beskrevet.

Man går f. eks. ut fra et substituert benzyl-klorid (1) (oppnådd ved klormethylering av et substituert benzen), som kondenseres med et alkalicyanid, for å gi det tilsvarende fenylacetonitril (2); sistnevnte behandles med svovelsyre og alkohol (metanol, etanol eller propanol), som fører til det tilsvarende fenylacetat (3), som omsettes i rå tilstand med hydroxylamin for å oppnå den tilsvarende fenylacethydroxamsyre (4). Reaksjonene kan angis som følger: (a) Til en oppløsning av 15.5 g NaCN i 15 cm<3> vann, tilsettes en oppløsning av 45 g p-tertiært butylbenzylklorid (kokepunkt (3 mm/Hg): 88—89 °C og oppnådd ved klormetylering av tertiært butylbenzen) i 45 cm<3> etanol i løpet av 30 minutter.

Den slik oppnådde blanding tilbakeløpsbe-handles i 4 timer, avkjøles derpå, og det uorga-niske bunnfall filtreres fra og vaskes med litt alkohol. Filtratalkoholen destilleres derpå, og residuet tas opp i eter og vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fordamp-ningen av eter, destillerer man under redusert trykk, og man samler opp p-tertiært butylfenyl-acetondtril, kokepunkt (16 mm): 149—152°C. (b) 20 g (25 ml) metanol og 20 g (10.9 ml) konsentrert svovelsyre blandes ved omrøring og avkjøling. 17.3 g p-tertiært butylfenylacetonitril tilsettes derpå, og alt tilbakeløpsbehandles i 10 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i en blanding av vann og is. Det organiske lag skilles fra og tørkes deretter over MgS04, og metanol destilleres. Metyl p-tertiært butylfenyl-acetat (som ikke er isolert) oppnås i rå tilstand. (c) Separat oppløses 5 g Na i 150 ml absolutt metanol og 7 g NH2OH-HCl i 100 ml absolutt metanol. De to oppløsningene blandes, og bunnfallet av NaCl som dannes, frafiltreres. Til filtratet som oppnås, tilsettes rått metyl p-tertiært bu-tylfenylacetat, og tilbakeløpsbehandles derpå i 1 time.

Etter avkjøling surgjør man med 20 pst. HC1 og samler bunnfallet av p-tertiært butylfenylacethydroksamsyre, som dannes. Man omkrystal-liserer fra aceton, og det hvite produkt, som har et smeltepunkt på 115—118°C samles. Produktet som oppløses i metanol gir en vinrød farve med jernklorid (prøve for hydroksamsyrer). Elementæranalyse:

Eksempel 2. Fremstilling av p- n- butylfenylacethydroksamsyre.

Man følger samme fremgangsmåte fra n-butylbenzen.

Smeltepunkt: 149—151; vinrød farvning med FeCl3

Elementæranalyse:

Funnet: C, 69.42 og 69.43; H, 8.48 og 8.42;

N, 6.68 og 6.80

Beregnet: C, 69.5; H, 8.21; N, 6.76

Ved å følge den samme fremgangsmåte fra egnet alkylbenzen, ble de følgende syrer fremstilt: p- n- amylfenylacethydroksamsyre Smeltepunkt: 143—150°C; vinrød farving med FeCl3 VA Pm pn tnprnn n.l vrp • p- isobutylfenylacethydroksamsyre Smeltepunkt: 145—146°C; vinrød farving med FeClg Smeltepunkt: 152°C; vinrød farving med FeCl3 p- isopropylfenylacethydroksamsyre Smeltepunkt: 138—141°C; vinrød farvning med FeCl3 p- n~ propylfenylacethydroksamsyre

Smeltepunkt: 140°C; vinrød farvning med FeCl3

Visse substituerte acetofenoner som anvendes ved fremstilling av esteren kan oppnås ved å kondensere hydroksyacetofenon med et egnet halogenid, slik som alkylbromid.

De forskjellige reaksjoner kan gjengis som følger i tilfellet av fremstilling av en p-alkyl-oxyfenyl-acethydroksamsyre ved å anvende et p-alkyloxyacetofenon som her omsettes med svovel og morfolin. (R'" == alkyl).

Utgangsproduktet alkyloxysubstituert acetofenon kan også fremstilles fra fenol, som kondenseres med et alkylhalogenid, slik som alkylbromid, for å gi alkyloxybenzen som behandles med eddikanhydrid i nærvær av en Lewis-syre-katalysator (f. eks. et metallklorid, polyfosforsyre eller borfluorid) for å gi det ønskede, substitu-følger: erte acetofenon. Disse reaksjoner kan angis som

De neste reaksjonene følger fra reaksjonen 2 i skjemaet angitt foran.

Eksempel 3. p- n- butyloxyfenylacethydroksamsyre Reaksjonstrinnene angis i det følgende num-merert tilsvarende henvisningene i reaksjons-skjemaet angitt foran.

(1) 136 g p-hydroxyacetofenon, 140 g butylbromid, 152 g natriumkarbonat, 17 g kaliumjodid og 275 cm<3> etanol blandes, og tilbakeløps-behandles deretter i 48 timer. Reaksjonsblandingen kjøles, fortynnes med vann, og ekstrahe-heres deretter med eter. Eterfasen vaskes med

en 10 %'s natriumhydroksydoppløsning, og deretter med vann, fulgt av tørring, og eteren for-dampes, og produktet destilleres under redusert trykk. 168 g p-butyloxyacetofenon oppnås med utbytte på 87 % (160—162°C ved 11 mm Hg).

(2) 192 g p-butyloxyacetofenon, 42 g svovel og 130 g morfolin blandes og tilbakeløpsbehand-les deretter i 14 timer. Den resulterende oppløs-ning helles i vann og røres om inntil krystallisa-sjon av det sulfonerte kompleks. Sistnevnte filtreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 720 g (lik 88 %). (3) 200 g natriumhydroksyd oppløses i 1500 cm<3> etanol, og deretter tilsettes 293 g av det foran angitte sulfonerte kompleks. Blandingen tilbake-løpsbehandles over natten. Maksimalt alkohol destilleres deretter, og fortynnes så med vann. Den resulterende oppløsning surgjøres med saltsyre, og ekstraheres deretter med eter. Eterfasen vaskes deretter med vann, og ekstraheres deretter med en 10 %'s natriumkarbonatoppløsning. Karbonatoppløsningen surgjøres med 10 % saltsyre. Det resulterende bunnfall frafiltreres og tørkes. 100 g p-n-butyloxyfenyleddiksyre oppnås (utbytte 70 %). (4) 208 g p-n-butyloxyfenyleddiksyre, 368 g etanol og 18 cm<3> svovelsyre tilbakeløpsbehandles i 5 timer. Blandingen fortynnes med vann, og ekstraheres deretter med eter. Eterfasen vaskes suksessivt med vann og deretter med karbonat og igjen med vann, og den tørkes deretter og for-dampes. Esteren destilleres ved redusert trykk. 200 g etyl-p-n-butyloxyfenylacetat oppnås således med utbytte på 61 pst. (186°C ved 8 mm Hg). (5) 7 g hydroksylaminhydroklorid oppløses i 100 cm<3> metanol. En oppløsning av 5 g natrium i 150 cm<3> metanol tilsettes, og saltet som dannes, frafiltreres. 22 g etyl p-n-butyloxyfenylacetat tilsettes, og tilbakeløpsbehandles i 1 time. Blandingen avkjøles og surgjøres med 20 pst.'s saltsyre. 14.7 g p-n-butyloxyfenylacéthydroksamsyre oppnås således med utbytte på 71 pst. (smeltepunkt: 153—155°C).

Eksempel 4. p- cyklopentyloxyfenylacethydroksamsyre (1) 200 g cyklopentylbromid blandes med 181 g p-hydroksyacetofenon, 23 g natriumjodid og 203 g kaliumkarbonat i 370 cm<3> etanol, og til-bakeløpsbehandles deretter i 48 timer. Ved å følge behandlingen som i del (1) i eksempel 3, oppnås 195 g p-cyklopentyloxyacetofenon med utbytte på 68 pst. (2) 195 g p-cyklopentyloxyacetofenon, 45 g svovel og 117 g morfolin tilbakeløpsbehandles over natten. Den resulterende blanding hydrolyseres med 188 g natriumhydroksyd i 1900 cm<3 >etanol. Den vanlige behandling gir 180 g p-cyklopentyloxyfenyleddiksyre (utbytte 85 pst.). (3) 180 g p-cyklopentyloxyfenyleddiksyre forestres med 290 g absolutt etanol og 15 cm<3 >svovelsyre. 152 g etyl-p-cyklopentyloxyfenylace-tat oppnås med utbytte på 76 pst., (180°C ved 7 mm Hg). (4) 134 g av esteren som oppnås, behandles med en oppløsning av 27 g natrium i 810 cm<a >metanol, blandet med en oppløsning av 33 g hydroksylaminhydroklorid i 540 cm<3> metanol, og tilbakeløpsbehandles derpå i 1 time. Etter surgjøring med 20 pst. saltsyre, oppnås 87 g p-cyklopentyloxyfenylacethydroksamsyre med utbytte på 71 pst. (smeltepunkt: 122—124°C).

Eksempel 5. p- fenyletyloxyfenylacethydroksamsyre. (1) 130 g l-brom-2-fenyletan blandes med 95 g p-hydroksacetofenon, 12 g kaliumjodid og 106 g kaliumkarbonat i 200 cm<3> etanol. Man til-bakeløpsbehandler i 48 timer, og den vanlige behandlingen gir 110 g p-fenyletyloxyacetofenon med utbytte på 65 pst. (2) 84 g p-fenyletyloxyacetofenon, 17 g svovel og 46 g morfolin tilbakeløpsbehandles over natten. Den resulterende blanding hydrolyseres med 66 g natriumhydroksyd i 400 cm<3> etanol. Den vanlige behandling gir 70 g p-fenyletyloxy-fenyledikksyre med utbytte på 72 pst. (3) 120 g av syren som oppnås, forestres med 184 g absolutt etanol og 9.2 cm<3> svovelsyre. 101 g etyl-p-fenyletyloxyfenylacetat oppnås med utbytte på 68 pst. (204°C ved 2 mm Hg). (4) 43 g av esteren som oppnås, behandles med en oppløsning av 5 g natrium i 150 cm<3> metanol, blandet med en oppløsning av 7 g hydroksylaminhydroklorid i 100 cm<3> metanol. Man til-bakeløpsbehandler i 1 time. Etter surgj øring med 20 pst. saltsyre, oppnås 26 g p-fenyletyloxyfenylacethydroksamsyre med utbytte på 62 pst.

(smeltepunkt: 154—156°C).

Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte ble de følgende syrer fremstilt.

p- isobutyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 167°— 168°C.

p- n- amyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl. Smeltepunkt: 159°— 160°C.

p- isoamyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 148°— 150°C.

p- sec- butylfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 86.5° • —88.5°C.

vinrød farving med FeCl. Smeltepunkt: 117°— 119°C.

p- n- propyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl. Smeltepunkt: 158°— 160°C.

p- cyklohexyletyloxyfenylacethydroksamsyre

p- 2- ( etyl)- butyloxyfenylacethydroksamsyre p- cyklohexyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltpunkt: 111°— 113°C.

• p- n- octyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 150°— 152°C. p- n- hexyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 156°— 157°C.

p- hydrocinnamyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 160°— 162°C.

p- allyloxyfenylacethydroksamsyre

vinrød farving med FeCl3. Smeltepunkt: 148°— 150°C.

Eksempel 6.

p- n- butyloxy- m- metylfenylacethydroksamsyre

(1) 216 g ortokresol blandes med 500 cm<3 >etanol, 140 g kaliumhydroksyd i 100 cm<3> vann og 300 g butylbromid. Man tilbakeløpsbehandler i 2 timer, og derpå destilleres alkoholen fra reaksjonsblandingen. Residuet behandles med vann, og ekstraheres deretter med eter eller med kar-bontetraklorid, og vaskes med karbonat og vann, deretter tørkes oppløsningen. Produktet destilleres og 278 g ortometylbutyloxybenzen oppnås (kokepunkt: 222°C/760 mm Hg). Utbytte: 85 pst. (2) 278 g ortometylbutyloxybenzen behandles med 260 g eddiksyreanhydrid og 19 g sink-klorid. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time under omrøring, og fortynnes deretter med vann og ekstraheres med eter. Den eteriske oppløsning vaskes med vann, karbonat og vann, og tørkes, deretter over magnesiumsulfat. Produktet destilleres i vakuum (150°C/2 mm). 254 g p-n-butyloxy-m-metylacetofenon oppnås. Utbytte: 73 pst. 156 g p-n-butyloxy-m-metylacetofenon, 58 g svovel og 156 g morfolin blandes. Blandingen

tilbakeløpsbehandles over natten. 240 g natriumhydroksyd og 1200 cm<3> etanol tilsettes, og blandingen tilbakeløpsbehandles igjen over natten. Syren isoleres etter den vanlige behandling. 218

g p-n-butyloxy-m-metylfenyleddiksyre oppnås. Utbytte: 78 pst. (4) 185 g etanol og 9.2 cm<3> konsentrert svovelsyre blandes med 112 g p-n-butyloxy-m-metylfenyleddiksyre, og tilbakeløpsbehandles deretter i 2 timer. 83 g etyl-p-n-butyloxy-m-metyl-fenylacetat isoleres ved destillasjon i vakuum (162—163°C/3 mm). Utbytte 66 pst. (5) 23.1 hydroksylaminhydroklorid blandes i 330 cm<3> metanol med en oppløsning av 15.5 g natrium i 495 cm<3> metanol. Til den filtrerte opp-løsning tilsettes dråpevis 83 g etyl p-n-butyloxy--m-metylfenylacetat under omrøring. Omrørin-gen fortsettes i 1 time. Blandingen helles på is, og surgjøres deretter med 20 pst. HC1. 52 g p-n-butyloxy-m-metylfenylacethydroksamsyre isoleres til slutt etter behandling med petroleter. Utbytte: 65 pst. (Smeltepunkt: 110°—111°C).

Eksempel 7.

p- isobutyloxy- m- metylfenylacethydroksamsyre Man går frem som i eksempel 6, men erstat-ter butylbromid under 1) med isobutylbromid.

Tilslutt isoleres 48 g p-isobutyloxy-m-metylfenylacethydroksamsyre fra 70 g etyl-p-isobutyloxy-m-metylfenylacetat. Utbytte: 72 pst.

(Smelte punkt: 117.5°—118.5°C).

Ingen av de angitte hydroksamsyrer har hittil vært beskrevet. Disse syrer er bestemt for bruk alene eller i blanding med andre stoffer for å fremstille farmasøytiske produkter.

Diverse farmakologiske resultater som er oppnådd med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, gjengis i de følgende tabeller. For sam-menligning er resultater også gitt for tidligere kjente produkter, dvs. «Aspirin», fenylbutazon, indometacin, hydrocortison og fenacetin. Som det vil sees har forbindelsene fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse, en terapeutisk virkning som er minst lik og noen ganger høyere enn den for de tidligere kjente forbindelser, men med en langt lavere giftighet.

S<*>: «Aspirin» ble tatt som kontroll, angivelse av «S» betyr samme virkning eller en meget ekvivalent virkning med hensyn til «Aspirin».

Syrene som fremstilles etter oppfinnelsen,

kan anvendes i human og veterinær medisin,

idet de blir anvendt alene eller sammen med

andre terapeutiske midler som har lignende eller forskjellig effekt.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte fenylacethydroxamsyrer med den generelle formel

hvor R betegner et alkyl-, alkyloxy-, alkylthio-, fenylalkyloxy-, fenylalkylthio-, cykloalkyl-, cyk-loalkyloxy-, cykloalkylalkyloxy- eller cykloalkylthioradikal, hvor cykloalkylgruppene inneholder 5 eller 6 carbonatomer, i hvilke redikaler alkylgruppene inneholder 1-8 carbonatomer, eller et alkenyloxyradikal med 2-8 carbonatomer, og R' betegner hydrogen eller et alkyl-, alkyloxy-, alkylthio-, fenylalkyloxy- eller fenylalkylthiora-dikal, i hvilke alkylgruppene inneholder 1-8 carbonatomer, eller et cykloalkyl-, cykloalkyloxy-eller cykloalkylthioradikal med 5 eller 6 carbonatomer, karakterisert ved at en alkylester av en fenyleddiksyre med formel