NO131814B

NO131814B -

Info

Publication number: NO131814B
Application number: NO740034A
Authority: NO
Inventors: W Nygaard
Original assignee: Mustad Ind A S
Priority date: 1974-01-07
Filing date: 1974-01-07
Publication date: 1975-05-05

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et ring-tri-substituert anilin.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av ring-tri-substituerte anilinderivater.

Oppfinnelsen består i fremstilling av en forbindelse i hvilken en primær amino-substituent er forbundet med en benzen-ring som er videre substituert med lavere hydrokarbyloksy-, halogen- og visse lavere tertiær-amino-(polykarbon-lavere-alkoksy)-radikaler. Oppfinnelsen vedrører således (a) ring-tri-substituerte aniliner i hvilke substituentene er et halogenatom, resp. et lavere hydrokarbyloksyradikal og et lavere tertiært-aminosubstituert polykarbori-lavere alkoksyradikal, samt (b) addisjonssalter derav.

Halogen- (lavere-hydrokarbyloksy) -

[lavere-tertiært-amino(polykarbon-lavere-alkoksy) ]-anilin-derivater i fri baseform har formelen (I)

hvor halogenradikalet er brom, klor, jod eller fluor, R er et lavere alkyl- eller ben-zylradikal i beskrivelsen kalt hydrokarbyl-radikal, X er et polykarbon-lavere alkylen-radikal hvis fri valenser er bundet til forskjellige karbonatomer, Y er hydrogen eller lavere acyl og NB er et lavere-tertiært-aminoradikal, som di-(lavere-alkyl)amino, 1-piperidyl, (lavere-alkylert}-1 -piperidyl, 1-pyrrolidyl og (lavere-alkylert)-1-pyrro-

lidylradikaler. Halogen-, lavere hydrokarbyloksy- og lavere-tertiært-amino(polykarbon-lavere-alkoksy) -substituentene kan stå i en hvilken som helst av de tilgjenge-lige ringstillinger i forhold til hverandre.

Disse forbindelser og deres addisjons-saltderivater har sterk lokal anestetisk aktivitet og er lite irriterende. Generelt for-løper disse forbindelsers akutte giftighet parallelt med deres aktivitet.

Blant de spesielt foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er 3-halogen-4-[lavere-tertiært-amino(polykarbon-lavere-alkoksy)]-5-(lavere-alkoksy) aniliner hvis fri base har formelen (II)

hvor X, Y og NB har de ovenfor angitte betydninger, halogenet er brom eller klor, og R er et lavere alkylradikal.

I den ovenstående alminnelige formel II har det med X betegnede polykarbon-lavere-alkylen-radikal fortrinnsvis fra to til fire kullstoffatomer og dets to fri valenser bundet til forskjellige karbonatomer. Således omfatter X fortrinnsvis slike grup-per som -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2

-CH(CH:j), -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2(CH3) CH2-, og liknende. Det ovenfor angitte la-

vere-tertiært-amino-radikal NB omfatter di-(lavere-alkyl)amino-radikaler hvor de lavere alkylgrupper er like eller forskjellige og hver alkylgruppe fortrinnsvis har ett til seks karbonatomer, som f. eks. di-(lavere-alkyl)amino-radikaler som inneholder di-metylamino, dietylamino, etylmetylamino, diisopropylamino, etyl-n-propylamino, di-n-butylamino, di-n-heksylamino, og liknende. Videre omfatter det lavere-tertiært-amino-radikal som kalles NB visse mettede N-hetéromonosykliske radikaler med fem til seks ringatomer, f. eks. 1-piperidyl; (lavere-alkylert)-1-piperidyl som 2-metyl-l-piperidyl, 3-etyl-l-piperidyl, 4-metyl-l-piperidyl, 2,6-dimetyl-l-piperidyl; 1-pyrroli-

dyl; (lavere-alkylert)-1-pyrrolidyl som f. eks. 2-metyl-l-pyrrolidyl, 2,5-dimetyl-l-pyrrolidyl, og liknende. Når det lavere-hy-drokarbylradikal R er lavere-alkyl har det ett til åtte kullstoffatomer og omfatter slike radikaler som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl, n-amyl, isoamyl, 2-amyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, og liknende.

Fortrinnsvis fremstilles i henhold til oppfinnelsen forbindelsene ved den fremgangsmåte som er representert ved de føl-gende likninger, hvor X, NB og R har de ovenfor angitte betydninger og Hal er klorid, bromid eller jodid.

I trinn I blir en halogen-(lavere-hydrokarbyloksy)-nitro-fenol (III) omdannet til en halogen-[lavere-tertiær-amino(polykarbon-lavere-alkoksy) ] - (lavere-hydrokarbyloksy)-nitrobenzen (V) ved reaksjon med et tertiært-aminoalkylhalid (IV). I trinn 2 blir det tri-substituerte nitrobenzen (V) redusert til det tilsvarende tri-substituerte anilin (I). Et spesifikt eksempel på denne arbeidsmåte er dannelse av 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-etoksyanilin ved å la 2-brom-4-nitro-6-etoksyfenol, fortrinnsvis i form av et alkalisalt, reagere med et 2-dietylaminoetylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, så det fåes 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksynitroben-zen, og redusere dette tri-substituerte nitrobenzen til det tilsvarende 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksyanilin.

Trinn 1 utføres fortrinnsvis ved å omsette en halogen-nitro-(lavere-hydrokarbyloksy)fenol (III) i form av et metall-. derivat, f. eks. av et alkalimetall, med et tertiært aminoalkylhalogenid (IV). Alternativt kan trinn 1 utføres ved å anvende en halogen-nitro- (lavere-hydrokarbyloksy)fenol som sådan, men dette medfører et lavere utbytte av tri-substituert-nitrobenzen (V).

Reduksjonstrinnet 2 utføres fortrinnsvis ved kjemiske metoder, eller, alternativt, ved katalytisk hydrering, omenn den sist nevnte metode er mindre ønskelig hvor halogensubstituenten er brom eller jod. Blant egnede kjemiske reduksjonsmidler kan nevnes jern og saltsyre, ferrosulfat og ammoniakk, tinn og saltsyre, natriumhy-drosulfitt, osv. Fortrinnsvis anvendes jern og saltsyre. Blant egnede katalysatorer ved katalytisk hydrering kan nevnes Raney-nikkel, platina, palladium og andre katalysatorer som i sin alminnelighet er effek-tive for katalysering av hydrering av nitro-grupper til aminogrupper.

Trinn 1 kan også utføres skrittvis, nemlig ved først å halogenalkylere en halogen-nitro- (lavere-hydrokarbyloksy) f e-nol (III) så det dannes en halogen-halo-genalkoksyhydrokarbyloksynitrobenzen, som deretter behandles med et sekundært amin som har formelen HNB. Det første skritt kan utføres ved å bringe en halogen-nitro-(lavere-hydrokarbyloksy)fenol eller et metallderivat derav til å reagere med et halogenalkyleringsmiddel, fortrinnsvis med en halogenalkylester av en sterk an-organisk syre eller av en organisk sulfon-syre, f. eks. halogenalkyl-para-toluensul-fonat, halogen-alkyl-benzensulfonat, ha-logenalkylhalogenid, og liknende. Et eksempel på denne skrittvise arbeidsmåte består i at 2-klor-4-nitro-6-n-propoksyfe-nol halogenalkyleres ved å behandle dets kaliumsalt med 3-klorpropyl-paratoluen-sulfonat så det dannes 3-klor-4-(3-klor-propoksy) -5-n-propoksynitrobenzen som deretter behandles med dimetylamin eller piperidin så det dannes 3-klor-4-(3-dietyl-aminopropoksy) -5-n-propoksyanilin resp. 3-klor-4- [3- (1-piperidyl) -propoksy] -5-n-propoksyanilin.

Meilomstof f ene halogen- (lavere-hydrokarbyloksy)-nitro-fenoler (III) er i sin alminnelighet kjente, og kjente er også forskjellige fremgangsmåter til deres fremstilling. Oppfinnerne har fremstillet disse mellomstoffer, i hvilke halogensubstituenten er klor, brom eller jod, ved å bringe de tilsvarende (lavere-hydrokarbyloksy) -ni-trofenoler til å reagere med et halogenise-ringsmiddel, f. eks. brom, pyridinium-bromid-perbromid, sulfurylklorid, klor, jod-monoklorid, osv. Alternativt kan disse halogen- (lavere-hydrokarbyloksy) -nitrof e-noler fremstilles ved å nitrere en halogen-(lavere-hydrokarbyloksy)^-fenol, eller ved andre offentliggjorte fremgangsmåter som er vel kjente for kjemikerne (se eksemplene IA og 2B). En fremgangsmåte til fremstilling av fluor-(lavere-hydrokarbyloksy) -nitrofenoler består i å diazotere en amino- (lavere-hydrokarbyloksy) -nitrof e-nol, la diazoniumsaltet reagere med fluorborsyre så det dannes diazonium-fluorbo-rat, og opphete det sistnevnte, hvorved den ønskede fluor- (lavere-hydrokarbyloksy) - nitrofenol dannes.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstilling av N-(lavere-acylerte)-derivater av de nevnte halogen-(lavere-hydrokarbyloksy ) - [lavere-tertiær-amino

(polykarbon-lavere-alkoksy) ] -aniliner og disses addisjonssalter. Foretrukne forbindelse er 3-halogen-4-[lavere-tertiær-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ] -5- (lavere-alkoksy) -N- (lavere-alkanoyl) -aniline-ne, hvis fri base har en formel som svarer til formelen II i hvilken et av hydrogen-atomene i den primære aminogruppe er erstattet med et lavere-alkanoyl-radikal, som betegnes med Ac, hvor Ac represente-

rer et sådant radikal som fortrinnsvis har ett til seks karbonatomer. Disse N-acylerte derivater har også lokalanestetisk aktivitet. De fremstilles ved å la et halogen-(lavere-hydrokarbyloksy) - [lavere-tertiær-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ] -anilin reagerer med et lavere-acyleringsmiddel. De foretrukne stoffer blir således fremstillet ved å la et 3-halogen-4-[lavere-tertiær-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ] -5-(lavere-alkoksy)-anilin reagere med et lavere alkanoylerende middel som f. eks. et lavere-alkano-anhydrid av formelen (Ac)2 O, et lavere-alkanoylhalogenid av formelen Ac-halogen hvor halogen fortrinnsvis er klorid, bromid eller jodid eller — når det gjelder formiatene, dvs. hvor Ac er HCO — det lavere alkanoyleringsmiddel er maursyre.

De nye halogen-(lavere-hydrokarbyloksy) - [lavere-tertiær-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ]-anilinderivater kan anvendes i form av fri base eller i form av addisjonssalter. De syrer som kan anvendes til fremstilling av addisjonssaltene er fortrinnsvis slike som når de forenes med basen gir salter hvis anioner er forholdsvis uskadelige for den dyriske organisme når saltene anvendes i terapeutiske doser, slik at den frie bases gunstige fysiologiske virk-ninger ikke nedsettes av bivirkninger som kan tilskrives anionene; de sistnevnte inn-virker med andre ord ikke vesentlig på ka-tionenes farmakodynamiske egenskaper. Oppfinnerne har funnet det hensiktsmessig å anvende hydrokloridsaltene, men andre nyttige addisjonssalter kan fås ved hjelp av andre mineralsyrer som hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, fosforsyre og svovelsyre og organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, kina-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre og liknende.

Den kjemiske struktur av de i henhold til oppfinnelsen fremstilte halogen-(lavere-hydrokarbyloksy) - [lavere-tertiær-amino(polykarbon-lavere-alkoksy)]aniliner er blitt fastslått ved deres fremstillingsmåte og verifisert ved overensstemmelsen mel-lom de beregnede og fundne verdier ved elementæranalyse av representative stoffer.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1:

A. Halogen- nitro-( laver e- alkoksy)- jenoler.

Som bemerket foran er disse forbindelser generelt kjent fra før, og i littera-turen er det angitt forskjellige fremgangsmåter for deres fremstilling. En av disse fremgangsmåter består i å la en (lavere-alkoksy) -nitrofenol reagere med et halo-geniseringsmiddel. Denne fremgangsmåte illustreres ved den følgende syntese av 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol: En opp-løsning av 4,9 g brom i 75 ml eddiksyre ble i løpet av 4 timer satt til en omrørt opp-løsning av 5,33 g 2-n-propoksy-4-nitrofenol i 40 ml eddiksyre. Den resulterende oppløsning ble omrørt på et vannbad i ytterligere 2y2 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en blanding av is og vann, hvorved det falt ut et fast stoff. Dette ble oppsamlet og omkrystallisert én gang fra etanolvann og én gang fra isopropanol, hvorved man fikk 2-brom-4-nitro-6-n-pro-poksyfenol, smp. 116,0—118,0° C (korr.).

Analyse: Beregnet for CøHioBrNOé: N = 5,07; Br = 28,94. Funnet: N = 5,05; Br = 29,03.

Mellomproduktet 2-n-propoksy-4-nitrofenol ble fremstillet av katekol (1,2-di-hydroksybenzen) ved at man først dipro-pylerte katekol så det ble dannet 1,2-di-n-propoksybenzen og deretter nitrerte denne forbindelse til l,2-di-n-propoksy-4-nitrobenzen, hvoretter 1-eteren ble dealkylert. Denne tre-skritts arbeidsmåte var som føl-ger: 1, 2- di- n- propoksybenzen. 343,4 g n-propyl-benzensulfonat ble langsomt, under nitrogen og ved et temperaturområde på ca. 45—80° C satt til en oppløsning som inneholdt 188,9 g katekol, 111,5 g kaliumhydroksyd, 650 ml etanol og 215 ml vann. Etter at reaksjonsblandingen hadde rea-gert i 1 time under tilbakeløpskjøling ble det tilsatt ytterligere 13 g kaliumhydroksyd og reaksjonen fortsattes med tilbakeløps-kjøling i ialt 12 timer. Til den resulterende oppløsning ble det satt 98,5 g kaliumhydroksyd i vann, fulgt av en langsom tilsetning av 343,4 g n-propyl-benzensulfonat. Etter 1 time med tilbakeløpskjøling ble det ytterligere tilsatt 15 g kaliumhydroksyd og reaksjon med tilbakeløpskjøling ble fort-satt i ytterligere 11 timer. Den avkjølte blanding ble skilt i skilletrakt og det vandige lag ble ekstrahert med eter. Eterek-straktene ble forenet, tørket og eteren fjernet ved destillasjon i vakuum. Etter destillasjon av restmaterialet fikk man 238,4 g 1,2-di-n-propoksybenzen kp. 142—148° C ved 30 mm. 1, 2- di- n- propoksy- 4- nitrobenzen. Til en oppløsning av 58 ml kons. salpetersyre i 220 ml eddiksyre, som ble holdt på ca. 5—10° C, ble det langsomt satt en oppløsning av 84,3 g 1,2-di-n-propoksybenzen i 130 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 5—10° C i ca. 20 minutter, og temperaturen fikk deretter stige til romtemperatur i løpet av ca. 3— y2 time. Blandingen ble deretter helt ut i isvann, det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol-vann, hvorved man fikk 97,2 g 1,2-di-n-propoksy-4-nitrobenzen, smp. 62,0—63,2° C. 2- n- propoksy- 4- nitrofenol. En reaksjonsblanding som inneholdt 29,1 g 1,2-di-n-propoksy-4-nitrobenzen, 58 g kaliumhydroksyd, 580 ml vann og 580 ml etylenglykol-monometyleter ble omrørt under til-bakeløpskjøling i ca. 5 dager. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble tilsatt 350 ml vann og blandingen ble igjen inndampet til tørrhet. Resten ble suspendert i ca. 1 liter vann, filtrert og filtratet ble syret med kons. saltsyre. Den sure vandige oppløsning ble ekstrahert med eter, eter-ekstrakten ble inndampet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvorved man fikk 22,6 g krystallinsk 2-n-propoksy-4-nitrofenol, smp. 81,5—82,5° C.

2-klor-4-nitro-6-n-propoksyfenol fåes ved å klorere 2-n-propoksy-4-nitrofenol med sulfurylklorid som kloreringsmiddel, idet man følger den fremgangsmåte som i eks. 8A er angitt for fremstilling av 2-klor-4-nitro-6-metoksyfenol.

Andre halogen-nitro- (lavere-alkoksy) fenoler som kan fremstilles ved å anvende den arbeidsmåte som er angitt ovenfor for fremstilling av 2-halogen-4-nitro-6-n-pro-poksyfenoler, ved anvendelse av passende reaksjonsdeltakere, er: 2-brom-4-nitro-6-n-oktoksyfenol ved å omsette 2-n-oktoksy-4-nitrofenol med brom; 2-nitro-4-brom-5-isopropoksyfenol ved å omsette 2-nitro-5-isopropoksyfenol med brom; 2-brom-4-n-butoksy-6-nitrofenol ved å omsette 2-nitro-4-n-butoksyfenol med brom; 2-n-propoksy-4-brom-5-nitrofenol ved å omsette 2- n-propoksy-5-nitrofenol med brom; 2-klor-4-nitro-5-etoksyfenol ved å omsette 3- etoksy-4-nitrofenol med sufurylklorid;

2-jod-4-nitro-6-n-propoksyfenol ved å omsette 2-n-propoksy-4-nitrofenol med jod-monoklorid, og liknende.

Disse halogen-nitro- (lavere-alkoksy) - fenol-mellomprodukter kan også fremstilles ved andre kjente metoder, som nitrer-ing av halogen-(lavere-alkoksy)-fenoler, f. eks. fremstilling av 2-nitro-3-klor-5-metoksyfenol ved å nitrere 3-klor-5-metoksyfenol (Hodgson og Batty, J. Chem. Soc. 1934, 1433), eller ved å omsette et halogen-hydroksy- (lavere-alkoksy) -benzaldehyd med kold, rykende salpetersyre, f. eks. fremstilling av 2-nitro-4-brom-5-metoksyfenol ved å omsette 2-hydroksy-4-metoksy-5-brombenzaldehyd med kold, rykende salpetersyre (Srikantia et al., J. Chem. Soc.

1932, 524), eller andre fremgangsmåter. Illustrerende for fremstillingen av en fluor-nitro-(lavere-alkoksy)-fenol er fremstilling av 2-fluor-4-nitro-6-metoksyfenol ved at man diazoterer 2-amino-4-nitro-6-metoksyfenol, lar det resulterende diazo-niumsalt reagere med fluorborsyre så det dannes det tilsvarende diazoniumfluorbo-rat og oppheter fluorboratet så det dannes 2-fluor-4-nitro-6-metoksyf enøl!. Andre syn-teser av halogen-nitro-(lavere-alkoksy) - fenoler er gitt i eksemplene 2A og 2B.

B. Halogen- ( lavere- alkoksy)-[ lavere- ter-ticere- amino( polykarbon- lavere- alkoksy) J-nitrobenzener.

Fremstillingen av disse forbindelser belyses ved den følgende fremstilling av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-prop-oksynitrobenzen: En oppløsning av na-triumetoksyd ble oppnådd ved å reagere 0,5 g natrium med 20 ml absolutt alko-hol, tilsette 5 ml toluen og fjerne over-skuddet av etanol ved destillasjon. Til denne oppløsning ble det satt 6,1 g 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol for å omdanne denne til dens natriumsalt. Det ble deretter tilsatt en oppløsning av 2,98 g 2-dietylaminoetylklorid i 50 ml toluen, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt under tilbakeløpskjøling i ca. 87 timer under vannfri betingelser. Det faste natrium-klorid ble filtrert fra, oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon i vakuum, og det resterende, oljeaktige materiale 3-brom-4-(2-dietylamino-etoksy) -5-n-propoksyni-trobenzen, i dets form av fri base, ble tatt opp i eter og behandlet med et overskudd av eterisk hydrogenklorid, hvorved man fikk et lysbrunt fast stoff. Dette ble løst opp i vann og behandlet med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Det oljeaktige produkt som skilte seg ut ble tatt opp i eter og den eteriske oppløsning ble behandlet med et overskudd av eterisk hydrogenklorid, hvorved man fikk det faste hydroklorid. Dette salt ble omkrystallisert tre ganger fra etanol-eter, hvorved man i renset tilstand fikk 3-brom-4-(2-dietyl-aminoetoksy)-5-n-propoksynitrobenzen i form av dets monohydrokloridsalt, smp. 148,6—151,2° C (korr.).

j Analyse: Beregnet for CiBH2:tBrN204.HCl:

Cl- = 8,61; N = 6,80. Funnet: Cl- 8,61; N = 6,63. c Andre halogen-(lavere-alkoksy)-[lavere-tertiæramino- (polykarbon-lavere-alkoksy)]-nitrobenzener som kan fremstil les etter den foregående for fremstilling av 3- brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-prop-oksynitrobenzen angitte metode ved å benytte passende halogen-(lavere-alkoksy) - nitrof enol og lavere-tertiært-amino-(polykarbon-lavere-alkyl)halogenid er: 3-brom-4- (2-dimetylaminoetoksy) -5-n-propoksy-nitrobenzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 2-dimetylaminoetyl-klorid; 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-propoksynitrobenzen ved å anvende 2-klor-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 2-di-etylaminoetylbromid; 3-brom-4-(2-di-n-butylaminoetoksy)-5-n-propoksynitro-benzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 2-di-n-butylaminoetyl-jotil.d; 3-brom-4-(4-dietylaminobutoksy0;-5- n-propoksynitrobenzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 4-di-etylaminobutylklorid; 3-brom-4- [2- (N-metyl-N-etyl) -aminoetoksy] -5-n-propok-synitrobenzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 2-(N-metyl-N-etyl)-aminoetylklorid; 3-brom-4-(3-dietylamino-2-propoksy)-5-n-propoksynitro-benzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 3-dietylamino-2-propyl-klorid; 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-oktoksynitrobenzen ved å anvende 2-brom-4-nitro-6-n-oktoksyfenol og 2-dietylaminoetylklorid; 2-(2-dietylaminoetoksy)-4-isopropoksy-5-bromnitrobenzen ved å anvende 2-nitro-4-brom-5-isopropoksyfe-nol og 2-dietylaminoetylklorid; 2-(2-dietyl-aminoetoksy)-3-brom-5-n-butoksynitro-benzen ved å anvende 2-brom-4-n-butok-sy-6-nitrofenol og 2-dietylaminoetylklorid; 2-brom-4-n-propoksy-5- [3- (1-piperidyl) - propoksy]-nitrobenzen ved å anvende 2-n-propoksy-4-brom-5-nitrofenol og 3-(1-piperidyl) propylklorid; 2-etoksy-4-[2-(3-etyl-l-piperidyl)etoksy]-5-klornitroben-zen ved å anvende 2-klor-4-nitro-5-etoksyfenol og 2-(3-etyl-l-piperidyl)etylklorid; 2-klor-4-metoksy-6- [3- (1-pyrrolidyl) propyl]nitrobenzen ved å anvende 2-nitro-3-tclor-5-metoksyfenol og 3-(1-pyrrolidyl)-propylklorid; 2- [2- (2,5-dimetyl-1 -pyrroli-Jyl)etoksy]-4-metoksy-5-bromnitroben-sen ved å anvende 2-nitro-4-brom-5-me-;oksyfenol og 2-(2,5-dimetyl-l-pyrrolidyl)-Jtylklorid; 3-jod-4-(2-dietylaminoetoksy)-i-n-propoksynitrobenzen ved å anvende 2-od-4-nitro-6-n-propoksyfenol og 2-dietyl-iminoetylklorid; 3-fluor-4- (2-dietylamino-:toksy)-5-metoksynitrobenzen ved å an-<g>ende 2-fluor-4-nitro-6-metoksyfenol og 2-lietylaminoetylklorid; og liknende. Disse >asiske etere kan isoleres som fri base eller form av addisjonssalter, fortrinnsvis som lydroklorider. C. Halogen- ( lavere- alkoksy) - { lavere- tertiær- amino ( polykarbonlavere- alkoksy)] - aniliner.

Fremstillingen av disse forbindelser belyses ved den følgende fremstilling av 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-n-pro-poksyanilin: En oppløsning som inneholdt 4,1 g 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy)-5-n-propoksynitrobenzenmonohydroklorid, 35 ml etanol og 35 ml vann ble langsomt under omrøring og under en atmosfære av nitrogen samt anvendelse av tilbakeløps-kjøling, satt til en blanding som inneholdt 3,3 g jernpulver, 0,3 ml kons. saltsyre, 50 ml etanol og 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble med tilbakeløp og omrøring opphetet i ytterligere to timer. Deretter ble den gjort basisk med natriumbikarbonat, det faste stoff som skilte seg ut ble filtrert fra, og filterkaken ble vasket godt med varm etanol. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, resten ble løst opp i vann, og den vandige oppløsning ble gjort sterkt basisk med kaliumhydroksyd, hvorved det ble frigjorte 3-brom-4-(2-dietyl-aminoetoksy)-5-n-propoksyanilin, som ble tatt opp i eter. Eteroppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Et lite overskudd av eterisk hydrogenklorid ble satt til det annet filtrat. Den resulterende utfelning ble omkrystallisert fra etanol-eter, og man fikk, som fine nåler, 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-n-propoksy-anilin i form av dettes dihydrokloridsalt, smp. 146,4° C — ubestemt (korr.).

Analyse: Beregnet for CioHMBrN202.2HCl: Cl- = 16,96; C = 43,08; H = 6,51. Funnet: Cl-= 16,91; C= 42,92; H = 6,27.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-propoksyani-lindihydroklorid i vandig oppløsning gitt marsvin intradermalt etter den av Bul-bring og Wajda angitte metode [J. Phar-macol. & Exptl. Therap. 85, 78 (1945)] har vist at denne forbindelse (beregnet som fri base) er omtrent 15 ganger mere aktiv som lokalanestetikum enn prokainhydroklorid. Ved anvendelse av trypanblåttirri-tasjonsprøven, som er beskrevet av Hoppe et al. [J. Am. Pharm. Assoc. 39, 147 (1950) modifisert av Luduena og Hoppe [J. Pharm & Exptl. Therap. 104, 40 (1952)] ble det funnet at denne forbindelse er bare ca. 4 ganger så irriterende som prokainhydroklorid.

Andre halogen- (lavere-alkoksy) - [lavere-tertiæramino (polykarbon-lavere-alk-

oksy)]-aniliner som kan fremstilles etter den foregående metode for fremstilling av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-propoksy-anilin angitte fremgangsmåte ved bruk av det tilsvarende halogen-(lavere-alkoksy)-[lavere-tertiær-amino-(polykarbon-lavere-alkoksy) ] -nitrobenzen er: 3-brom-4- (2-dimetylaminoetoksy) -5-n-propoksyanilin, 3-klor-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-n-propoksyanilin, 3-brom-4-(2-di-n-butylaminoetoksy)-5-n-propok-syanilin, 3-brom-4- [2- (N-metyl-N-etyl) - aminoetoksy] -5-n-propoksyanilin, 3-brom-4- (3-dietylamino-2-propoksy) -5-n-pro-poksyanilin, 3-brom-4-( 2-dietylaminoetoksy) -5-n-oktoksyanilin, 2- (2-dietaylamino-etoksy)-4-isopropoksy-5-bromanilin, 2-(2-dietylaminoetoksy)-3-brom-5-n-butoksy-anilin, 2-etoksy-4-[2-(3-etyl-l-piperidyl)-etoksy] -5-kloranilin, 2-klor-4-metoksy-6-[3-(l-pyrrolidyl)propyl]-anilin, 2-[2-(2,5-dimetyl-l-pyrrolidyl)etoksy]-4-metoksy-5- bromanilin, 3-jod-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-n-propoksyanilin, 3-f luor-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-metoksyanilin, og liknende. Disse etere kan isoleres som fri base eller i form av addisjonssalter, fortrinnsvis som hydroklorider.

Eksempel 2:

A. 2- brom- 4- nitro- 6- metoksyfenol.

Oppfinnerne har fremstilt denne forbindelse [Robertson, J. Chem. Soc. 93, 792

(1908)] ved den i eks. IA beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av den tilsvarende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol, idet det ble anvendt 33,8 g 2-metoksy-4-nitrofenol, 300 ml eddiksyre og 35,2 g brom i 250 ml eddiksyre. Man fikk 43,1 g 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol, smp. 159,7—160,3° C. Den samme tri-substituerte fenol ble fått ved langsom tilsetning av 8,0 g brom i 100 ml metanol til 6,22 g av kaliumsaltet av 2-metoksy-4-nitrofenol i 125 ml vann, hvorved det fås 3,03 g produkt. 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol ble også erholdt ved å anvende pyridiniumbromid-perbromid som bromeringsmiddel på følgende måte: Til en oppløsning som inneholdt 8,5 g 2-metoksy-4-nitrofenol i 75 ml eddiksyre og 0,6 ml 30 %'s hydrogenbromid i eddiksyre ble det dråpevis og under omrøring i løpet av 30 minutter satt en varm oppløsning som inneholdt 20,5 g pyridiniumbromid-perbromid og 4,51 g smeltet natriumacetat i 200 ml eddiksyre. Omrøringen ble fort-satt i ytterligere 40 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen under omrøring ble helt ut i 2 liter av en blanding av is og vann. Det utfelte produkt ble oppsamlet og-omkrystallisert fra etanolvann. 2-metoksy-4-nitrofenol ble fremstillet av 1,2-dimetoksybenzen som utgangsmateriale ved den arbeidsmåte som i eks. IA er angitt for fremstilling av 2-n-propoksy-4-nitrofenol. Det ble på denne måte erholdt 61,1 g l, 2- dimetoksy- 4- nitrobenzen, smp. 97,3—98,0° C, ved å anvende 50 g 1,2-dimetoksybenzen i 50 ml eddiksyre, 60 ml kons. salpetersyre og 100 ml vann. 2- metoksy- 4- nitrofenol, smp. 100—100,5° C, ble fått i en mengde av 3,9 g ved å anvende 5,0 g l,2-dimetoksy-4-nitrobenzen, 10 g kaliumhydroksyd, 100 ml vann og en tilbake-løpsperiode på ca. 15 timer.

B. Halogen- metoksy-[ lavere- tertiære- ami-noipolykarbonlavere- alkoksy) ]- nitrobenzener.

Fremstillingen av disse forbindelser belyses ved fremstillingen av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-metoksynitroben-zen ved den i eks. IB angitte arbeidsmåte idet man anvender 9,9 g 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol, 0,9 g natrium, 20 ml etanol, 75 ml toluen og 5,4 g 2-dietylaminoetylklorid i 75 ml toluen. Det erholdtes 8,24 g 3- brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-me-toksynitrobenzen i form av dettes monohydroklorid, smp. 170,4—172,6° C (korr.). Analyse: Beregnet for CiHHioBrN204.HCl: Cl- = 9,24; NTi = 3,65.

Funnet: Cl- = 9,17; NTi = 3,63.

NTi betegner her nitro-nitrogen be-stemt ved titrering med standard titano-klorid i iseddikoppløsning.

Andre halogen-metoksy- [lavere-tertiære-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ] -

nitrobenzener som kan fremstilles etter den metode som er beskrevet ovenfor for fremstilling av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-metoksynitrobenzen ved anvendelse av passende halogen-metoksynitro-fenol og lavere-tertiært-amino(polykarbon-lavere-alkyl)-halogenid er: 3-brom-4-[3- (1-piperidyl) propoksy] -5-metoksyni-trobenzen ved bruk av 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol og 3-(1-piperidyl) propylklo-rid; 2- (2-dietylaminoetoksy) -3-metoksy-5-bromnitrobenzen ved bruk av 2-metoksy-4- brom-6-nitrofenol [Robertson, J. Chem. Soc. 93, 791 (1908)] og 2-dietylaminoetyl-bromid; 2-brom-3- (2-dietylaminoetoksy) - 4-metoksynitrobenzen ved bruk av 2-brom-3-nitro-6-metoksyfenol [Jones og Robin-son, J. Chem. Soc. 111, 917 (1916)] og 2-dietylaminoetylklorid; 2-brom-4-metoksy-

5- (2-dietyl-aminoetoksy) nitrobenzen ved bruk av 2-metoksy-4-brom-5-nitrofenol [Raiford og Silker, J. Org. Chem. 2, 346

(1937)] og 2-dietylaminoetylklorid; 2-[2-(1 -pyrrolidyl) etoksy] -3-klor-6-metoksy-nitrobenzen ved bruk av 2-nitro-3-metoksy-6-klorfenol [Meldola og Eyre, J. Chem. Soc. 81, 999 (1902)] og 2-(1-pyrrolidyl)-etylklorid; 2-metoksy-4-klor-6-(2-dietyl-aminoetoksy) nitrobenzen ved bruk av 2-nitro-3-metoksy-5-klorfenol (Hodgson og Batty, J. Chem. Soc. 1934, 1433) og 2-dietylaminoetylklorid ; 2-klor-4-metoksy-6-(2-dietylaminoetoksy)nitrobenzen ved bruk av 2-nitro-3-klor-5-metoksyfenol (Hodgson og Hignall, J. Chem. Soc. 1928, 329) og 2-dietylaminoetylklorid; 2-(2-dietylaminoetoksy) -4-metoksy-5-bromni-trobenzen ved bruk av 2-nitro-4-brom-5-metoksyfenol (Hodgson og Dyson, J. Chem. Soc. 1935, 946) og 2-dietylaminoetylklorid;

2- (2-dietylaminoetoksy) -4-metoksy-5-klornitrobenzen ved bruk av 2-nitro-4-klor-5-metoksyfenol [Beilstein, 6 (404)] og 2-dietylaminoetylklorid; 2-metoksy-4-brom-5- (2-dietylaminoetoksy) nitrobenzen ved bruk av 2-brom-4-metoksy-5-nitrofenol og 2-dietylaminoetylklorid; 2-(2-dietylaminoetoksy) -4-metoksy-5-j odni-trobenzen ved bruk av 2-nitro-4-jod-5-metoksyfenol [Stephens, J. Chem. Soc. 87, 1201 (1905)] og 2-dietylaminoetylklorid; 2-(2-dietylaminoetoksy)-3-jod-6-metoksy-nitrobenzen ved bruk av 2-nitro-3-metoksy-6-jodfenol [Meldola og Hay, J. Chem. Soc. 91, 1484 (1907)] og 2-dietylaminoetylklorid; og liknende. C. Halogen- metoksy-{ lavere- tertiære-amino( polykarbon- lavere- alkoksy) ] - aniliner.

Fremstillingen av disse forbindelser belyses ved fremstillingen av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-metoksyanilin etter den metode som er angitt i eks. 1C ved bruk av 23,0 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-metoksynitrobenzen-hydroklorid, 420 ml av en blanding inneholdende like deler etanol og vann, 19,9 g jernpulver og 1,5 ml saltsyre i 600 ml av 1 : 1 etanol-vannblan-ding. Det erholdtes 23,3 g 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-metoksyanilin i form av dets dihydroklorid, smp. 175—180° C. Da man i et tidligere forsøk hadde funnet at dette dihydroklorid ved tørking mister en del av en hydrogenklorid-ekvlvalent ble det omdannet til monohydroklorid ved at man først omdannet mere enn halvparten av dihydrokloridsaltet til den fri base ved å behandle en vandig oppløsning av det med alkali og ekstrahere basen enten med eter eller med etylacetat, og tilsette det resterende dihydrokloridsalt oppløst i absolutt etanol. Det utfelte monokloridsalt ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol-eter, hvorved man fikk 15,4 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-metoksyanilin-monohydroklorid, smp. 220,8—224,6° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci3H2iBrN220.HCl: C = 44,14; H = 6,27; Cl- = 10,02. Funnet: C = 44,24; H = 6,36; Cl- = 10,02.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylamino-etoksy)-5-metoksyanilin-monohydroklorid ved de metoder som er omtalt i eks. 1C har vist at denne forbindelse, regnet som base, er et ca. 3 ganger mere aktivt lokalanestetikum enn prokainhydroklorid og er ca. 1— y2 gang så irriterende.

Andre halogen-metoksy- [lavere-tertiære-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ] - aniliner som kan fremstilles ved den ovenfor beskrevne arbeidsmåte for fremstilling av 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-me-toksyanilin ved bruk av den tilsvarende halogen-metoksy-[lavere-tertiære-amino-(polykarbon-lavere-alkoksy)]nitrobenzen er: 3-brom-4-[3-(l-piperidyl)propoksy]-5-metoksyanilin, 2-( 2-dietylaminoetoksy)-3-metoksy-5-bromanilin, 2-brom-3- (2-dietylaminoetoksy)-4-metoksyanilin, 2-brom-4-metoksy-5-(2-dietylaminoetoksy) -anilin, 2- [2 - (1 -pyrrolidyl) etoksy] -3-klor-6-metoksyanilin, 2-metoksy-4-klor-6-(2-dietylaminoetoksy) anilin, 2-klor-4-metoksy-6-(2-dietylaminoetoksy)anilin, 2-(2-dietylaminoetoksy)-4-metoksy-5-bromanilin, 2-(2-dietylaminoetoksy) -4-metoksy-5-kloranilin, 2-metoksy-4-brom-5- (2-dietylaminoetoksy) -anilin, 2- (2-dietylaminoetoksy )-4-metoksy-5-jodanilin, 2-(2-dietylaminoetoksy)-3-jod-6-metoksyanilin, og liknende. Disse basiske etere kan isoleres som fri baser eller i form av addisjonssalter, fortrinnsvis som monohydroklori-der.

Eksempel 3:

A. 2- brom- 4- nitro- 6- etoksyfenol.

Denne forbindelse ble fremstillet ved den arbeidsmåte som er beskrevet i eks. IA for fremstilling av den tilsvarende 2-brom-4- nitro-6-n-propoksyfenol, idet man anvendte 36,6 g 2-etoksy-4-nitrofenol, 250 ml eddiksyre og 35,2 g brom i 160 ml eddiksyre. Man fikk da 39,5 g 2-brom-4-nitro-6-etoksyfenol, smp. 160,2—161,8° C (korr.). Analyse: Beregnet for C<g>HsBrNCU: N = 5,34; Br = 30,50.

Funnet: N = 5,32; Br = 30,85.

2-etoksy-4-nitrofenol ble fremstillet fra katekol ved den metode som er angitt i eks. IA for fremstilling av 2-n-propoksy-4-nitrofenol. 1, 2- dietoksybenzen ble fremstillet på følgende måte: Til en oppløsning av 220,2 g katekol, 171,5 g natriumhydroksyd og 1 liter vann ble det langsomt, under nitrogenatmosfære og hurtig omrøring ved ca. 10° C satt 524 ml dietylsulfat. Den resulterende supensjons temperatur fikk stige til romtemperatur, hvilket tok ca. 4 timer, hvoretter suspensjonen ble opphetet til ca. 70—80° C i ytterligere 2y2 time. Blandingen ble destillert med vanndamp, destillatet ble avkjølt og det utfelte samlet opp. Det sistnevnte ble omkrystallisert fra metanol-vann, hvorved man fikk 207,1 g 1,2-dietoksybenzen, smp. 41,3—42,1° C. Et utbytte på 240,1 g l, 2- dietoksy- 4- nitrobenzen, smp. 72,0—73,4° C erholdtes ved å anvende 199,5 g 1,2-dietoksybenzen i 400 ml eddiksyre og 190 ml kons. salpetersyre i en blanding av 330 ml vann og 250 ml eddiksyre. 2- etoksy- 4- nitrofenol, smp. 95,5—97,5° C ble erholdt i en mengde av 50,5 g ved å anvende 63,3 g l,2-dietoksy-4-nitrobenzen, 127 g kaliumhydroksyd, 800 ml vann, 800 ml etylenglykolmonometyleter og reaksjon med tilbakeløp i ca. 3 dager.

B. 3- brom- 4-( 2- dietylaminoetoksy)-5-etoksynitrobenzen.

Denne forbindelse ble fremstillet ved den i eks. IB angitte arbeidsmåte og anvendelse av 13,1 g 2-brom-4-nitro-6-etoksyfenol, 1,2 g natrium, 25 ml etanol, 75 ml toluen og 6,8 g 2-dietylamino-etylklorid i 70 ml toluen. Man fikk da 15,8 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksynitrobenzen som monohydroklorid, smp. 167,0—168,2° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci4H2iBrN2C>4.HCl: Cl- = 8,92; Nti = 3,53.

Funnet: Cl- = 8,90; NTi = 3,32. C. 3- brom- 4-( 2- dietylaminoetoksy)- 5-etoksyanilin.

Denne forbindelse ble fremstillet på den måte som er beskrevet i eks. 1C ved å anvende 23,9 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksynitrobenzen-hydroklorid,

420 ml av en blanding som inneholdt like deler etanol og vann, 19,9 g jernpulver og 1,5 ml saltsyre i 600 ml av en 1 : 1-etanol-vannblanding. Man fikk 22,3 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksyanilin i

form av dets dihydrokloridsalt, smp. 148— 168° C. Dihydrokloridet ble på ovenfor be-skreven måte omdannet til 16,0 g av det tilsvarende monohydrokloridsalt, smp. 169,0

—173,4° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci4H2:iBrN202.HCl: C = 45,73; H = 6,58; Cl- = 9,64. Funnet: C = 45,43; H = 6,58 Cl-= 9,78.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksyanilindi-hydroklorid ved den i eks. 1C angitte metode har vist at denne forbindelse (regnet som dens base) er et omtrent seks ganger så aktivt lokalanestetikum som prokainhydroklorid og er omtrent fire ganger så irriterende:

Eksempel 4:

A. 2- brom- 4- nitro- 6- n- butoksyfenol.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å arbeide som beskrevet i eks. IA for fremstilling av den tilsvarende 2-brom-4-nitro-6-n-propoksyfenol, idet man anvendte 8,8 g 2-n-butoksy-4-nitrofenol, 80 ml eddiksyre og 7,4 g brom i 90 ml eddiksyre. Man fikk da 5,9 g 2-brom-4-nitro-6-n-butoksyfenol, smp. 97,2—98,4° C (korr.).

Analyse: Beregnet for CioHi2BrNC>4: N = 4,83; Br = 27,53. Funnet: N = 4,87; Br = 27,38.

2-n-butoksy-4-nitrofenol ble fremstillet av katekol som utgangsmateriale ved å følge den arbeidsmåte som er beskrevet i eks. IA for fremstilling av 2-n-propoksy-4-nitrofenol. Det ble fremstillet 1, 2- di- n- butoksybenzen, kp. 149—152° C ved 16 mm, ved å anvende 154,2 g (en porsjon) n-butyl-benzensulfonat, 39,6 g katekol, 46,9 g kaliumhydroksyd, 270 ml etanol, 90 ml vann og en ekstra 5,0 g porsjon kaliumhydroksyd; utbyttet var 50,1 g. 1, 2- di- n- butoksy-4- nitrobenzen, smp. 51,5—53,0° C ble erholdt i en mengde av 58,0 g ved å anvende 50,1 g 1,2-di-n-butoksybenzen i 65 ml eddiksyre og 30 ml kons. salpetersyre i 115 ml eddiksyre. Det erholdtes 9,0 g 2- n- but-oksy- 4- nitrofenol, smp. 38—39° C, ved å anvende 13,1 g l,2-di-n-butoksy-4-nitrobenzen, 26 g kaliumhydroksyd, 260 ml vann,

260 ml etylenglykol-monometyleter og en tilbakeløpsperiode på ca. 4 dager.

B. 3- brom- 4- ( 2- dietylaminoetoksy) - 5- n-butoksynitrobenzen.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den i eks. IB beskrevne arbeidsmåte og anvende 14,5 g 2-brom-4-nitro-6-n-butoksyfenol, 1,2 g natrium, 5 ml etanol, 100 ml toluen og 6,8 g 2-dietylamino-etylklorid i 140 ml toluen. Man fikk da 15,4 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-butoksy-nitrobenzen i form av dets monohydroklorid, smp. 98,2—100° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci8H2sBrN204.HCl: N = 6,58; Cl- = 8,33.

Funnet: N = 6,84; Cl- = 8,24. C. 3- brom- 4- ( 2- dietylaminoetoksy)- 5- n-butoksyanilin.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i eks. 1C og benytte 5,5 g 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-n-butoksyni-trobenzenhydroklorid, 90 ml av en 1:1 blanding av etanol-vann, 4,4 g jernpulver og 0,4 ml saltsyre i 130 ml av en 1 : 1 blanding av etanol-vann. Man fikk 5,0 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-but oksyanilin i form av dets dihydrokloridsalt, smp. 171,0—190,6° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci6H27BrN202.2HCl: C = 44,46; H = 6,77; Cl- = 16,41.

Funnet: C = 44,61; H = 6,88; Cl-= 16,29.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylamino-etoksy)-5-n-butoksyani-lindihydroklorid ved de fremgangsmåter som er beskrevet i eks. 1C har vist at denne forbindelse (regnet som dens base) er omtrent tyve ganger mere aktiv som lokalanestetikum enn prokainhydroklorid og ca. seks ganger så irriterende.

Eksempel 5:

A. 2- brom- 4- nitro- 6- n- heksoksyfenol.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den arbeidsmåte som i eks. 2A er beskrevet for fremstilling av den tilsvaT rende 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol og å anvende 2,2 g av kaliumsaltet av 2-n-hek-soksy-4-nitrofenol i 45 ml eddiksyre og en blanding av 3,27 g pyridiniumbromidper-bromid og 0,2 ml 30 %'s HBr i eddiksyre i 45 ml eddiksyre. Man fikk da 1,79 g 2-brom-4-nitro-6-n-heksoksyfenol, smp. 84,2

—88,2° C (korr.).

Analyse : Beregnet for C^HmBrNCv.

N = 4,40; Br = 25,12. Funnet: N = 4,37; Br = 24,90.

2-n-heksoksy-4-nitrofenol ble fremstillet fra katekol som utgangsmateriale ved å følge den arbeidsmåte som er angitt i eks. IA for fremstilling av 2-n-propoksy-4-nitrofenol. Man fikk 33,8 g 1, 2-di- n- heksoksybenzen, kp. 182—185° C ved 10 mm, ved å anvende 116,3 g (en porsjon) n-heksyl-benzensulfonat, 22,0 g katekol, 26,1 g kaliumhydroksyd, 15 ml etanol, 50 ml vann og en ekstra porsjon på 9,8 g kaliumhydroksyd. Man fikk 39,4 g 1, 2- di- n-heksoksy- 4- nitrobenzen, smp. 48—50° C, ved å anvende 36,1 g 1,2-di-n-heksoksyben-zen i 40 ml eddiksyre og 17,3 ml kons salpetersyre i 65 ml eddiksyre. 2-n-heksoksy-4-nitrofenol ble fått som en rødbrun olje ved å anvende 5,0 g l,2-di-n-heksoksy-4-nitrobenzen, 25 g kaliumhydroksyd, 100 ml vann, 100 ml etylenglykol-monoetyleter og en tilbakeløpsperiode på over 5 dager; utbyttet var 2,73 g av produktet.

B. 3- br om- 4-( 2- dietylaminoetoksy)- 5- n-heksoksy- nitrobenzen.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den i eks. IB beskrevne fremgangsmåte og å anvende 8,0 g 2-brom-4-nitro-6-n-heksoksyfenol, 0,6 g natrium, 40 ml etanol, 100 ml toluen og 3,4 g 2-dietylamino-etylklorid i 20 ml toluen. Utbyttet var 8,2 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)5-n-hek-soksynitrobenzen i form av dets monohydroklorid, smp. 127,6—129,0° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci8H2!)BrN2Oj.HCl: N'Ti = 3,09; Cl- = 7,83. Funnet: N'Ti = 3,04; Cl- = 7,76.

Ved å følge den ovenstående fremgangsmåte og å anvende en ekvivalent mengde 2-brom-4-nitro-6-n-amoksyfenol eller 2-brom-4-nitro-6-isoamoksyfenol i stedet for 2-brom-4-nitro-6-n-heksoksyfenol, får man i form av monohydroklorid-saltet 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-n-amoksynitrobenzen resp. 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-isoamoksynitroben-zen. C. 3- brom- 4- ( 2- dietylaminoetoksy)- 5- n-heksoksy' anilin.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den i eks. 1C angitte fremgangs-

måte og benytte 6,1 g 3-brom-4-(2-dietyl-aminoetoksy ) -5-n-heksoksy-nitrobenzen-hydroklorid, 95 ml av en 1 : 1-blanding av etanol og vann, 4,6 g jernpulver og 0,4 ml saltsyre i 135 ml av en 1 : 1 etanol-vann blanding. Man fikk da 5,0 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-n-heksoksyanilin i

form av dets dihydrokloridsalt, smp. 193,0

—196,0° C (korr.).

Analyse: Beregnet for Ci8H3iBrN202.2HCl: C = 46,97; H = 7,21; Cl-= 15,41.

Funnet: C = 47,13; H = 7,56; Cl- = 15,36.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-heksoksyani-lindihydroklorid ved den i eks. 1C angitte fremgangsmåte har vist at denne forbindelse (regnet som dens base) er ca. 39 ganger så aktiv som lokalanestetikum som prokainhydroklorid er.

Ved å følge den ovennevnte fremgangsmåte og anvende 3-brom-4-(2-dietyl-aminoetoksy )-5-n-amoksynitrobenzen-hydroklorid eller 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy)-5-isoamoksynitrobenzenhydroklo-rid, får man i form av dihydrokloridet 3- brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-n-amoksyanilin resp. 3-brom-4-(2-dietyl-aminoetoksy) -5-isoamoksyanilin.

Eksempel 6:

A. 2- brom- 4- nitro- 6- benzyloksyfenol.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den i eks. 2A angitte arbeidsmåte

for fremstilling av den tilsvarende 2-brom-4- nitro-6-metoksyfenol og anvende 24,5 g 2-benzyloksy-4-nitrofenol, 3 ml 30 %'s HBr i eddiksyre, 40,9 g pyridiniumbromid-perbromid, 8,2 smeltet natriumacetat og 700

ml eddiksyre. Man får da 20,2 g 2-brom-4-nitro-6-benzyloksyfenol, smp. 126,0—134,4°

C (korr.).

Analyse: Beregnet for CnHioBrNCU: N = 4,32; Br = 24,66.

Funnet: N = 4,04; Br = 24,95.

2-benzyloksy-4-nitrofenol ble fremstillet med katekol som utgangsmateriale ved

den arbeidsmåte som er beskrevet i eks. IA for fremstilling av 2-n-propoksy-4-nitrofenol. 1, 2- di- benzyloksybenzen ble fremstillet som følger: En blanding som inneholdt 278,2 g benzylklorid, 110,1 g katekol, 148,5 g natriumkarbonat, 16,8 g kaliumjo-did, 8 ml vann (anvendt for å løse opp kaliumjodidet) og 900 ml etanol, ble i ca.

12 timer omrørt med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. Den varme suspensjon ble filtrert og filterkaken ble vasket godt med varm absolutt etanol. De forente fil-trater ble dampet inn til et volum av ca. 400 ml, avkjølt og det utfelte stoff ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 130,3 g 1,2-dibenzyloksy-benzen, smp. 58—59° C, 1,2-dibenzyloksy-4-nitrobenzen, smp. 98,8—99,5° C, erholdtes ved å anvende 116,1 g 1,2-dibenzyloksy-benzen i 600 ml eddiksyre og 53,4 ml kons. salpetersyre i 650 ml eddiksyre; utbyttet var 124,6 g. 2- benzyloksy- 4- nitrofenol, smp. 80,2—82,0° C, erholdtes i en mengde av 42,9 g ved å anvende 100,6 g l,2-dibenzyloksy-4-nitrobenzen, 201 g kaliumhydroksyd, 1800 ml vann, 1800 ml etylenglykolmonometyleter og en tilbakeløpsperiode på ca. 40 timer.

B. 3- brom- 4-( 2- dietylaminoetoksy)- 5-benzyloksynitrobenzen.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den arbeidsmåte som er angitt i eks. IB og å anvende 16,2 g 2-brom-4-nitro-6-benzyloksyfenol, 1,2 g natrium, 50 ml etanol, 100 ml toluen og 6,8 g 2-dietylamino-etylklorid i 40 ml toluen. Man fikk da 20,9 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-benzyloksynitrobenzen i form av dets monohydroklorid, smp. 165,8—167,0° C (korr.).

Analyse: Beregnet for C19H2.iBrN2O4.HCl: NTi = 3,05; Cl- = 7,72. Funnet: NT1 = 2,99; Cl- = 7,69. C. 3- brom- 4- ( 2- dietylaminoetoksy)- 5-benzyloksy anilin.

Denne forbindelse ble fremstillet ved å følge den i eks. 1C beskrevne fremgangsmåte og å anvende 4,6 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-benzyloksynitroben-zenhydroklorid, 70 ml av en 1 : 1-blanding av etanol og vann, 3,3 g jernpulver og 0,30 ml saltsyre i 100 ml av en 1 : 1 blanding av etanol og vann. Man fikk da 4,0 g 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-benzyloksy-anilin i form av dets dihydrokloridsalt, smp. 223,2—224,6° C (korr.).

Analyse: Beregnet for CioH2oBrN202.2HCl: C = 48,94; H = 5,84; Cl- = 15,21. Funnet: C = 49,04; H = 5,92; Cl- = 15,11.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-benzyloksyani-lindihydroklorid ved den i eks. 1C angitte fremgangsmåte har vist at denne forbindelse (regnet som dens base) er ca. 6 ganger mere aktiv som lokalanestetikum enn prokainhydroklorid og ca. 11 ganger så irriterende.

Eksempel 7: Halogen-( lavere- alkoksy)-[ lavere tertiær e-amino ( polykarbon- lavere- alkoksy )~\- N-acylerte aniliner.

Fremstillingen av disse forbindelser belyses ved den følgende syntese av 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-etoksy-acetanilid: En blanding som inneholdt 3,7 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etok-syanilin-monohydroklorid, 80 ml pyridin og 4,17 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i ca. 30 minutter. Omtrent halvparten av oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon i vakuum, eter ble tilsatt, og stoffet som falt ut ble oppsamlet. Ved omkrystallisasjon av dette materiale fra etanol-eter fikk man 3,7 g 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksy-acetanilid-monohydroklorid, smp. 161,7— 164,0° C (korr.).

Analyse: Beregnet for CioH2r,BrN20:s.HCl: C = 46,90; H = 6,40; Cl- = 8,65.

Funnet: C = 46,61; H = 6,33; Cl- = 8,37.

3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksyacetanilid fås i form av fri base ved å løse opp hydrokloridet i vann, gjøre den vandige oppløsning alkalisk med natrium-hydroksydoppløsning, ekstrahere den frigjorte base med benzen og fjerne benzenet ved destillasjon i vakuum. Alternativt kan denne basiske eter fremstilles direkte ved å acylere 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) - 5-etoksyanilin i fri baseform ved å følge den foran beskrevne fremgangsmåte for acetylering av dets monohydroklorid.

Farmakologisk prøvning av 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksyacetani-lid-hydroklorid ved den i eks. 1C angitte fremgangsmåte har vist at denne forbindelse (regnet som dens base) er ca. y2 mere aktiv som lokalanestetikum enn prokainhydroklorid.

Ved å følge ovennevnte arbeidsmåte men anvende propionsyreanhydrid, n-hek-sanoylklorid eller maursyre som acyleringsmiddel i stedet for eddiksyreanhydrid kan det fås følgende forbindelser: 3-brom-4- (2-dietylaminoetoksy)-5-etoksy-N-(n-propanoyl) anilin, 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-etoksy-N- (n-heksanoyl) anilin, resp. 3-brom-4-(2-dietylaminoetoksy)-5- etoksy-N-formylananilin. Disse basiske etere kan isoleres i fri form eller som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis som hydroklorider.

Eksempel 8:

A. 2- klor- 4- nitro- 6- metoksyfenol.

En blanding som inneholdt 12,6 g 2-metoksy-4-nitrofenol og 65 ml sulfurylklo-

rid ble under vannfri betingelser oppvarmet med tilbakeløp i tre timer. Overskud-det av sulfurylklorid ble spaltet ved for-siktig tilsetning av etanol, og den resulterende oppløsning ble helt i vann. Det faste stoff som falt ut ble omkrystallisert fra etanol-vann og ga et krystallinsk materiale som smeltet over et stort område, hvilket antyder at kloreringen har vært ufullstendig. Det krystallinske materiale ble løst opp i 100 ml kloroform, 65 ml sulfurylklorid ble tilsatt og blandingen oppvarmet med tilbakeløpskjøling i fire timer. Reaksjonsblandingen ble ved destillasjon konsentrert til et volum av ca. 150 ml, og et like stort volum varmt vann ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble samlet og omkrystallisert én gang fra etanol-vann og én gang fra isopropanol, hvorved man fikk 3,02 g lysebrunt krystallinsk produkt, 2-klor-4-nitro-6-metoksy-fenol, smp. 146— 148,9° C.

Analyse: Beregnet for C7H6CINO4:

Cl = 17,43.

Funnet: Cl = 16,90.

B. 3- klor- 4-( 2- dietylaminoetoksy)-5-metoksy- nitrobenzen.

Denne forbindelse ble fremstillet etter metoden i eks. 2B ved å anvende en ekvivalent mengde 2-klor-4-nitro-6-metoksyfenol i stedet for 2-brom-4-nitro-6-metoksyfenol. Man fikk 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy )-5-metoksynitrobenzen i form av dets monohydroklorid. C. 3- klor- 4- ( 2- dietylaminoetoksy) - 5-metoksy anilin.

Denne forbindelse ble fremstillet ved

å følge metoden i eks. 2C men bruke en ekvivalent mengde 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-metoksynitrobenzen-monohydroklorid i stedet for den tilsvarende 3-brom-forbindelse. Det erholdte produkt er 3-klor-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-metok-syanilin i form av dets monohydroklorid.

De følgende klor-(lavere alkoksy)-[lavere-tertiæreamino(polykarbon-lavere-

alkoksy)]-aniliner og klor-(lavere-alkok-

sy) - [lavere-tertiære-amino (polykarbon-lavere-alkoksy) ]-nitrobenzener ble også fremstillet etter fremgangsmåten i eksemplene IA og IB: 3-klor-4-(2-dimetylaminoetoksy) -5-metoksyanilin-hydroklorid, smp. 162,0—164,2° C (korr.), fremstilt av 3-klor-

4- (2-dimetylaminoetoksy) -5-metoksyni-trobenzen, smp. 173,4—175,4° C (korr.); 3-klor-4- (3-dimetylaminopropoksy) -5-met-oksyanilin-hydroklorid, smp. 210,8—213,2°

C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-(3-dimetylaminopropoksy)-5-metoksy-nitrobenzen-hydroklorid, smp. 179,0—181,6° C (korr.);

3-klor-4-(3-dietylaminopropoksy) -5-met-oksyanilin-hydroklorid, smp. 135,0—137,6°

C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-(3-dietyl-aminopropoksy) -5-metoksynitrobenzen-hydroklorid, smp. 162,8—164,4° C (korr.);

3-klor-4- (2-dietylaminoetoksy) -5-etoksy-anilin-hydroklorid, smp. 178,2—180,8° C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-etoksynitrobenzen-hydroklo-

rid, smp. 170,0—174,4° C (korr.); 3-klor-4-(3-dietylaminopropoksy) -5-etoksyanilin - hydroklorid, smp. 147,4—149,4° C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-(3-dietylaminoprop-oksy)-5-etoksynitrobenzen-hydroklorid,

smp. 165,0—166,2° C (korr.); 3-klor-4-[2-(2-metyl-l -piperidyl) -etoksy] -5-metok-syanilin-hydroklorid, smp. 208,8—216,2° C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-[2-(2-metyl-1-piperidyl) etoksy]-5-metoksynitroben-zen-hydroklorid, smp. 170,4—171,4° C (korr.); og 3-klor-4-[3-(2-metyl-l-piperidyl) propoksy ] -5-metoksyanilin-hydroklo-

rid, smp. 169,2—172,4° C (korr.) fremstilt av 3-klor-4-[2-(2-metyl-l-piperidyl)propoksy]-5-metoksynitrobenzen-hydroklorid,

smp. 153,2—156,4° C (korr.).

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte halogen- (lavere-alkoksy) -[lavere-tertiær-amino- (polykarbon-lavere-alkoksy) ] - anilin-derivater kan anvendes på den måte som er vanlig for lokalanestetika. Eksem-pelvis kan de med fordel benyttes i form av deres syreaddisjonssalter, f. eks. hydroklorider, i vandige, flytende preparater. Disse preparater kan gis lokalt eller inji-seres intramuskulært eller intravenøst. Forbindelsene kan også med fordel kom-bineres med andre farmakologisk aktive forbindelser, f. eks. med vasokonstriktor-midler.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et anestetisk virksomt ring-tri-substituert anilin med formel

i hvilken R er et lavere alkyl- eller benzyl-radikal, X er et polykarbon-lavere-alkylen-radikal hvis to fri valenser er bundet til forskjellige karbonatomer, Y er hydrogen eller lavere acyl og NB er et di-(lavere-alkyl)amino, 1-piperidyl, (lavere-alkylert) - 1-piperidyl-, 1-pyrrolidyl- eller (lavere-alkylert)-1-pyrrolidylradikal, eller syreaddi- sjonssalter derav, karakterisert ved at man bringer det tilsvarende ring-tri-substituerte nitrobenzen til å reagere med et reduk-sjonsmiddel som kan redusere nitrogrup-per til aminogrupper, og om det ønskes, bringer det erholdte produkt til å reagere med et lavere-acyleringsmiddel så man får N-(lavere-acylert) derivatet, og — om det ønskes — fremstiller et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, for fremstilling av 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy)-5-metoksyanilin, karakterisert ved at man reduserer 3-klor-4-(2-dietylaminoetoksy) -5-metoksynitrobenzol.