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JPH01311076A - １―〔３―（４―ヒドロキシフェニル）１―ヒドロキシ１―プロピル〕ベンゼン誘導体 - Google Patents

１―〔３―（４―ヒドロキシフェニル）１―ヒドロキシ１―プロピル〕ベンゼン誘導体

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Publication number
JPH01311076A
JPH01311076A JP1103287A JP10328789A JPH01311076A JP H01311076 A JPH01311076 A JP H01311076A JP 1103287 A JP1103287 A JP 1103287A JP 10328789 A JP10328789 A JP 10328789A JP H01311076 A JPH01311076 A JP H01311076A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyloxy
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1103287A
Other languages
English (en)
Inventor
Mona Ward
モナ　ワルト
Pierre-Andre Settembre
ピエール―アンドレ　セッテムブル
Alain Renaud
アレイン　ルナウ
Michel Langlois
ミシェル　ラングロワ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of JPH01311076A publication Critical patent/JPH01311076A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２位がアミノアルキレンオキシ鎖によす置換さ
れた１−（３−（４−ヒｐａキシフェニル）　　１−ヒ
ｖＩ：Ｉキシ　１−ｒロビル〕ベンゼンの新規誘導体、
同製造法ならびにその治療剤への応用に関する。
更に詳しく言えば、本発明に係る誘導体は、式：（式中
、 Ｒ１およびＲ２は、 Ｒ１がメトキシ基を表わす場合には、Ｒ２は次の基、ヒ
トミキシル、ｃｌＳ−ｃ４アルキル、０２〜ｃ８アルキ
ルオキシ、ｃ、〜ｏ７シクロアルキルオキシ、ペンシル
オキシから選ばれる基であり、あるいはＲ２がメトキシ
基を表わ丁揚合ンこは、Ｒ１は次の基、ヒトミキシル、
０２〜ｃ８アルキルオキシ、メトキシ基により置換され
た０２〜ｃ８アルキルオキシ、０１〜Ｃ４トリプルオａ
アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ４アんケニルオキシ、０５〜
Ｃ，シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、０１〜ｃ
４アルキルチオから選ばれる基であるようにし、ｎ　＝
　２または６、そして １）＝４．５または６である） に相当する。
本発明はまたこれら誘導体の酸付加塩に関するものでも
あり、これら塩は鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン
酸を用いて、あるいは有機酸、例工ばフマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、コハク酸、または酒石酸を
用いて形成される。
本明細書中で「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という表現は、と
りわけメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル
基を包含し、「０２〜Ｃ８アルキルオキシ」という表現
は、特にエトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオ
キシ、ｎ−＜メチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、ｎ−
へブチルオキシおよびｎ〜オクチルオキシ基を含み、「
Ｃ５〜Ｃフシクロアルキルオキシ」という表現は、シク
ロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシフａ
へブチルオキシ基を含み、「０３〜Ｃ，アルケニルオキ
シ」という表現は、とりわけ基０ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＡ１
２．０ＣＨ２−ＯＨ＝ＯＨ−ＣＨ３、および０ＯＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を包含し、「０１〜Ｃ４アルキル
チオ」という表現は、とりわけメチルチオ、エチルチオ
、ｎ−プロピルチオおよびｎ−ブチルチオ基を包含する
。
本発明は式（Ｉ）で表わされる誘導体の合成法にも更に
関するものであり、これら方法は下記の反応スキームに
従う。
ぐＶフ　　　　　　　　（ＸＩＸ）　　　　　　　　（
ＸＸ）　　　　　　　　（ＸＸＩ）上記反厄スキーム中
、式（［Ｉ〕から（ＸＸ）に使用されているパラメータ
ーは次の意味をもつ。
ｒ１＝２または３、 ｐミ４．５または６、 Ｒ３”　Ｈｓ　２−ナト２ヒＶロピラニル、またはベン
ジル、 Ｒ１０およびＲ２０は、ベンジルオキシ基を除外して、
それぞれ式（Ｉ）中のＲよおよびＲ２と同じ意味をもち
、 ＲｌｚｂよびＲ２１は、とｆロキシル基を除外して、そ
れぞれ式（Ｉ）中のＲ１およびＲ２と同じ意味をもち、
Ｒ２１０”　０２〜Ｃ８アルキルまたはｃ５〜Ｃフシク
ロアルキル、 ”ｆ　＝＝　ハａデン、ｏｓｏ２ｃＨ３または０８Ｏ３
Ｃ２Ｈ５、ＲＩＩＯ＝”２〜ａｓアルキルオキシまたは
０３〜Ｃ。
トリプルオロアルキルオキシ Ｍ８＝メシル、 ＴＨＰ　＝　２−テトラヒ）Ｉａピラニル、Ｒ１２およ
びＲ２２は、Ｒ１２＝　ＯＣＨ３の場合には、Ｒ２２＝
ベンジルオキシであり、あるいはＲ２□＝ＯＣＨ３の場
合には、Ｒ１２”　ｃ２〜Ｃ８アルキルオキシ、メトキ
シ基により置換された０２〜Ｃ８アルキルオキシ％　（
’３またはＣ４アルケニルオキシ、ｃ５〜ｃ７シクロア
ルキルオキシ、ペンシルオキシまたはＣ工〜ｃ４ア＾キ
ルチオ、 Ｒ２３＝＝　０ＣＲ３またはベンジルオキシ、Ｘ　＝　
Ｂｒまたは工。
更にまた、これら反応スキームに使用さｎている指標■
から０は次の意味をもつ。
■　水素化ホウ素ナトリウムにより、とりわけアルコー
ル中で、なるべくはエタノール媒質中塩基、例えばＮ　
ａＯＨ存在下で還元する、 ■　特にエタノール中で炭末上酸性パラジウム存在下に
水素化する、 ■　エタノール中でピリジンおよびＮａＯＨ存在下後、
Ｒ３＝２−テトラヒｒロビラニルの場合には酸加水分解
、またＲ３　＝ベンジルの場合にはエタノール中で炭末
上パ２ゾウム存在下で水素化分解する、 ■　式： のベンズアルデヒｒをエタノール中アルカリ性媒質の中
で化合物（ＩＶ）と縮合させるが、Ｒ３＝Ｈのときには
５当量の５　Ｑ　ｉ　ＮａＯＨを使用するのがよく、一
方Ｒ３＝ベンジルま′ｒＳは２−テトラヒｒロピラニル
のときには２．５当量の４０％ＮａＯＨで十分である、 ■　式： の化合物（塩酸塩の形がよい）を化合物（Ｖ）（式中、
Ｒ２２＝メトキシ、そしてＲ１２＝　Ｃ２〜Ｃ８アルキ
ルオキシ、メトキシにより置換された０２〜Ｃ８アルキ
ルオキシ、Ｃ３または０４アルケニルオキシ、０５〜Ｃ
）−７りｏアルキルオキシ、ベンジルオキシ、または０
１〜Ｃ４アルキルチオ）と、なるべくはアセトニトリル
のような非デａトン有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウム存在下で縮合させる、 ■　なるべくは有機溶媒、例えばアセトニトリル中で炭
酸カリウムのような塩基の存在下に０−アんキル化する
、 ■　エタノール媒質中で炭末上酸性パラジウム存在下に
水素を作用させることにより脱ペンシルする、 ■　式： の化合物（なるべくは塩酸塩の形がよい）を、化合物（
Ｖ）（式中、Ｒ１２＝　ＯＣＨ３そＬ　テｌ’？　２２
　＝へ７ジルオキシ）と工程５と同様の操作条件下で縮
合させる、 ■　過剰に用いた式： のアミンと還流状態で縮合させる、 Ｏ有機溶媒中トリエチルアミン存在下に塩化メシルを冷
時作用させる、 Ｏ化合物（Ｘ）に対しアセトン中に２ｃｏ３存在下でト
リプルオロ（０１〜Ｃ４）アルキルトリプレートと縮合
させるか、あるいはＤＭＦ中に２００３存在下Ｃ２〜Ｃ
８アルキルハｏｆン化物と縮合させ、続いて酸加水分解
する、 ○エタノール中で炭末上パラジウムの存在下に水素を作
用させる、 ０式： の化合物をアセトニトリル中に２１：！０３の存在下で
化合物（Ｖ）〔式中（Ｒ１２＊　Ｒ２２）　＝　（ＯＣ
Ｈ２φ、　０ＣＨ３）］に作用させる、 Ｏなるべくはジクロロメタン中で塩化アルミニウムによ
り脱メチルする、 Ｏエチルエーテル中で２当量のＯＨ３Ｍｎ工と縮合させ
る、 Ｑ　　）ルエン中で塩化チオニルを作用させる、＠　Ｎ
ａｏＨ水溶液存在下で臭素を作用させ、続いて還流下に
Ｒ２８０，で酸性にする、 Ｏエチルエーテル中で１当量のＣＨ３Ｍｎ工と縮合させ
る、 Ｏトルエン中で塩化チオニルを作用させる、０２当量の
ｎ−ブチルリチウム存在下にＣ１〜Ｃ４アルキルハｏｆ
ン化物によりアルキル化する、０式： ％式％ （式中、Ｒ１２０＝ｃ２〜ＣＢアルキル、メトキシによ
り置換された０２〜Ｃ８アルキル、Ｃ３普たはＣ４アル
ケニル、Ｃ５〜Ｃフシクロアルキル、またはベンジルで
ア’）　、Ｒ１２１＝　Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）の
化合物とａＵ工（Ｒ１２０ＯＮａを用いるときンあるい
はｃｕ２ｏ　（Ｊ２１８Ｎａを用いるとき）の存在下で
縮合させる、 ＠　　ＣＨ’Ｊ　、、中で臭素を、あるいは酢酸中で塩
化ヨウ素を作用させる、 Ｏアセトン中でに２Ｃ！０３存在下に塩化ベンジルまた
は臭化ベンジルあるいは硫酸メチルを作用させてＯ−ア
ルキル化する。
Ｒ１＝　０１（の化合物（Ｉ）はＲ１＝　Ｏ−Ｃ！Ｈ２
φの対応する化合物（１）をエタノール媒質中炭末上パ
ラジウムを用いて水素化分解によっても製造できる。
式（１）の誘導体の塩は、前記誘導体自身を適当ｒ、を
溶媒に浴かし、これに例えば鉱酸塘たは有機酸を適当な
溶媒に溶かして作用させることにより得られるのが普通
である。
本発明を説明するために下記の例を示すが、これらは例
として示したに過ぎない。
例１ ２−ヒ）、ｌｊ　ｏキシ−６−メドキシアセトフエノン
〔（豆）：　Ｒ２３＝　ＯＣＨ３〕 コーｒ番号＝９ ２．６一ゾヒＶロキシアセトフエノン２５ミリモル、硫
酸メチル２６ミリモル、Ｋ２ＣＯ３７５ミリモル、およ
びアセトン６０−の混合物を１２時間還流加熱する。次
に反応混合物を冷却し、無機物全濾別し、ジクロロメタ
ンです丁ぐ。有機相を蒸発しフラッシュクロマトグラフ
ィーを行なった後、期待の生成物を実際上定量的収着で
得る（融点＝５５℃）。
同じ操作条件を用いて、しかし２．６−ジヒＶロキシア
セトフエノンの代りに臭化ベンジルを用いることにより
２−とｌ、Ｆ　Ｏキシ−６−メドキシアセト７：ｒ−／
ンＣ（ＫＸ）、　Ｒ２３＝ＯＣ！Ｈ２＄　：　ツー１Ｆ
番号４２〕を６０４の収率で得る（ｍｐ＝１０９℃八例
２ ６−プへモー２−ヒＶロキシー６−メトキシアセトフエ
ノン 〔αＩＸ）：　　）ｊ　＝　Ｂｒ　、Ｒ２３＝　０ＯＨ
３］コ一一番号：１０ 上記の例でつくられたコー一番号９の化合物に、Ｃ，Ｌ
、　Ｃ００Ｎ、　Ｗ、　Ｇ、　ＢＬσ’ｒＯＨＢＲ，Ｍ
、Ｆ、Ｈ工ＬＬ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。
３８．４２４３　（１９７５）により記述された技術を
用いて、塩化メチレン中で臭素を作用させることにより
、期待の化合物を収率７６％で得る（融点＝１０１℃）
。
同様にして、しかしコーｒ番号４２の化合物から出発し
、３−プａモー２−ヒＰ　Ｏキシ−６−ベンジルオキシ
アセトフェノン〔（薫）　、　Ｒ２３＝ｏｃｕ２φ。
Ｘ　＝　Ｂｒ　：コーＶ番号４３〕を８４％の収率で得
る（融点＝１２４℃、工Ｒ：１６２０ＣｒＩＬ−”にＣ
ＯＢｒ ぎ−ク）。
例３ ２−ヒ（ｅ　ａキシ−３−ヨーｙ−６−メドキシアセト
フエノン 〔αＩＸ）　　：　Ｒ２３＝　０ＣＨｓ　＊　　Ｘ＝工
〕コーｐ番号：１３ 別１でつくられたコーｒ番号９のアセトフェノン４０９
　Ｍ　（２，４５モル）を氷酢酸６１に溶解する。同時
に塩化ヨウ素４２０　、Ｖ　（２，６０モル）をｆｆ［
４００−に溶か丁。このアセトフェノン溶液に塩化ヨウ
素溶液を１７°Ｃで１５分間で加える。
１０分間のかきまぜ後、反応を終える。次に得られた混
合物を１０７の冷水中に注ぎ、全体を３０分かきまぜて
から濾過し、液をきり、２／の水で丁すぎ、液をきり、
通風オープン中５０°Ｃで１時間３０分乾燥する。この
生成物をエタノールから再結晶し、期待の化合物６３０
’（収率＝８１３％）を得る。
融点＝１１５℃、 ■ＲＫＢｒ　：　１６１５　ｃｍ−”　ＩＣｃｏピーク
、ＮＭＲ１３Ｃ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）　：　ｐｐｍで
化学シー／トをＣ２＝１４４．７：０３＝１０３．８：
０４＝５５．９（：！５　　＝　　３　３−２　　：　
　０６　　＝　２　０　４．７　　：　　Ｃ）　＝１１
５．５ｃ８＝　７５．７ ２−ヒ１，１１　ｏキシ−３−アリルオキシ−６−メト
キシアセトフエノン （（Ｖ）　、　Ｒ１２＝アリルオキシｍ　Ｒ２２＝　０
ＣＨ３）コーＶ番号１５ 窒素で掃気しつつ、油中に８０％分散させた水素化ナト
リウム０．１−をＤＭＦ　３０−で覆う。ＤＭ’ＥＦ２
〇−中アリルアルコール０．１２モルの溶液ヲ、３０℃
を越えないように滴加する。添加終了後、２０℃で１時
間かきまぜを行なう。次に例３でつくられたコーＶ番号
１３の化合物０．０２５モルおよびａＵＵＯ３００２６
モルを加え、次に約８０℃で１時間かきまぜを行なう。
反応終了後、反応媒質を水１５〇−上に注ぎ、−を希塩
酸で３に調節し、エチルエーテルで抽出する。有機相な
Ｈａ２Ｓｏ４上で乾燥し、これを蒸発乾固し、フラッシ
ュクロマドグラフイーにより精製する〔溶離剤：へブタ
ン（８５）−酢！エチル（１５））。このようにして期
待の化合物を４５％の収率で得る。
同様な方法を用いて、適当な試薬から出発し、アリルア
ルコールの代りにアルキルチオアルコールを用いるとき
にはａＵＵＯ３００２５モルの代りに０ｕ２０　ｏ、ｏ
　３５モルを使用することにより次の表■に示した他の
化合物（Ｖ）ならびに２−ヒＰ　Ｏキシ−３−メトキシ
−６−ペンジルオキシアセトフ！　／　７　（（Ｖ）　
、　Ｒ４２＝　０ｃＨ３，Ｒ，２＝　０ＣＨ２φ〕、コ
ーｒ番号４４〔融点＝１０６℃、工Ｒ（ＫＢｒ）　：１
６２５ＣＷＬ−１にｃｏ吸収帯〕。
例５ ２〜（２−ピペリジノエトキシ）−６−メドキシー　６
　＋　、＜ンジルオキシアセトフェノン［（■）：ｎ＝
２．ｐ＝５］ コール番号：４５ 世１４に従ってつくられたコール番号４４の化合物０．
１５モル、Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸
塩０．１５モル、Ｋ２ＣＯｓ　０．４６モル、およびア
セトニトリル７５０−の混合物を２時間還流する。次に
これを冷却し、濾過し、蒸発乾固し、残留物をエチルエ
ーテル３００ｄＫとり、有機相を５０−の水で洗浄し、
Ｎａ２８０．上で乾燥し、蒸発させる。通常の技術を用
いて精製した後、期待の化合物を収率８７％で得る（工
Ｒ：　１７１０ｃｍ−１Ｂｒ にＣＯ吸収帯）。
例６ ２−（２−ピペリジノエトキシ）−６−ノドキシ−６−
ヒｒロキシアセトフエノン ［（Ｖｌ）　：　ｎ＝２．　ｐ＝５　］コーＶ番号＝４
６ 例５でつくられたコール番号４５の化合物３０ミリモル
をエタノール１００−に溶解した溶液に、水分５０４お
よび痕跡のエタノール塩酸を含む炭末上１０４パラジウ
ム２Ｉを加える。水素雰囲気中２０℃でかきまぜを２時
間行なう。次に混合物を濾過し、触媒をエタノールです
すぎ、媒質を蒸発乾固することにより、期待の化合物を
純粋な油状物として８２％の収率で得る（工ＲＫＢｒ：
１６４０ｃＲ−”　Ｋ　ｃｏ吸収帯）。
例７ 式（Ｍ　（式中、Ｒ１１＝　０ＯＨ３）　ノ比合物を得
るため、例６でつくられたコール番号４６のアセトフェ
ノンの６位を０−アルキル化する。
アセトフェノン＜４６）２０ミリモル、下記の表■中で
定義される式ｒｔ２１０　”’Ｙの化合物２２ミリモル
、Ｋ２ＣＯ３６０ミリモル、およびアセトニトリル７０
−の混合物を還流加熱する。反応が終了したならば（４
〜１２０時間）、混合物を蒸発乾固し、水にとり、エチ
ルエーテルで抽出する。塩酸塩を有機相から１ＮＨＣｊ
により抽出し、水相をエチルエーテルで洗浄し、０−ア
ルキル化アセトフェノンを水相からＮＨ４ＯＨで塩析し
、エチルエーテルで抽出し、Ｍｇ８０４上で乾燥し、蒸
発乾固する。
得られた油をシリカ上で濾過する（溶離剤：ゾクａロメ
タン、次に酢酸エチル）。この油は期待の化合物Ｃｒｙ
）ＶＣ相当する。幾つかのこれら化合物を次の表■に示
す。
例８ 式（ＩＶ）（式中、Ｒ２１＝ＯＣＨ３）ノアモトフェノ
ン類の製造 用いムニ操作法は例５記載のものであるが、ただし出発
生成物として化合物（Ｖ）（式中、Ｒ２２＝ＯＣＲ３）
を使用する。
このようにして合成された幾つかの化合物（これらは丁
べて油状である）を下記の表■に示す、表■ これら化合物の”ＨＮＭＲＫ　ｂいて、アミノ化エーテ
ル鎖に相当するビーク： ／　　・ ４　ｐｐｍ　ｔ　（２Ｈ）、　０ＣＨ２ｃＨ２Ｎ　　、
　２．５１）１）ｍ、　ｍ（＜５Ｈ）ｆｉ＼ １６８０−１７００ｃＷＬ−１に現われる。
例９ ２．３−ジメトキシ−６−プａモ安息香酸（ＸＶ）コー
ド番号ニア２ ２、３−ジｆｉトキシ安息香酸（ＸＶＩ）　９１　、Ｖ
　Ｃ０，５モル）を１．６　Ｎ　ＮａｏＨ１，２を中に
溶解し、０℃に冷却し、３８．４ｄ　（０，７５モル）
の臭素を０口え、かきまぜを＋５°Ｃで６０分間行なう
。
次にＨＣＩを用いて混合物を酸性にし、エチルエーテル
で抽出し、有機相なチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。残留物をエタノール２００−にとり、
硫酸３滴を加え、−晩還流する。次にこれを蒸発乾固し
、残留物を３００−のエチルエーテルにとり、水相を３
００−の２ＮＮａＯＨで抽出する。水相をエチルエーテ
ルで洗浄後、獣炭存在下にＮａ　２８０４上で乾燥する
。次に、これをｄ＃過し、蒸発させ、乾燥する。このよ
うにして、１０７ｙの期待の純化合物が得られる。この
ものは石油エーテル（５０）−）ルエン（５０）混合物
で結晶化できる。
融点二８７°Ｃ 工ＲＫＢｒ　”　１７１０　ｃｍ−’にＣｏ吸収帯質量
スペクトル＝２６１に分子イオンビークＣフ＝　　１　
１　８．３ Ｃｅ＝　１７０．６ 例１０ ２．６−ジメトキシ−６−デａモ安息香酸クロリ　　ド
°　　Ｏｆｆν′） コー一番号＝７６ 前記例でつくられたコール番号７２の酸６．８ミリモル
をトルエン５−中頃化チオニル３４ミリモルと４８時間
かきまぜる。次に、混合物を蒸発乾固し、過剰の塩化チ
オニルをトルエンの共沸蒸留により除去する。得られた
期待の化合物をそのまま例１１の方法に使用する。
例１１ ２．３−ジメトキシ−６−メチルアセトフェノン（ＸＩ
ＩＩ） コード番号ニア５ Ｍｎ工２０．２５０−１−／’を、Ｌｔ、ａｚｕ、　上
テ新Ｌ　＜　蒸Ｗｌしたエチルエーテル８０〇−中に分
散させる。０℃で０．２４モルのメチルリチウム（エチ
ルエーテル中１．６Ｎ溶液ンを１５分で加え、次に０℃
でかきまぜを３０分間、次に室温で２時間行なう。
次に反応混合物を０６Ｃに冷却し、例１０でつくられた
コール番号７３の化合物０．１２モルをエチルエーテル
５０−で希釈して加える。０℃で６０分、次１ｃ２５℃
で２時間６０分反応させた後、２Ｎアンモニア１２０−
を加え、１５分間かきまぜ、反応混合物を塩酸で中和し
、エチルエーテルで抽出し、有機相なチオ硫酸塩溶液で
洗浄し、次に乾燥し、蒸発乾固する。期待の生成物が８
８ｑｂの収率で得られる。
工Ｒ（ｘＢｒ）　：　１７　Ｃｌ　Ｏｃｍ−１にｃｏ吸
収帯１３ｃ　ＮＭＲ：　Ｃ１＝　１１３．３−１２５．
９０６　＝　２０５　　　０ＣＨ” 例１２ ２．６−ジメトキシ−６−エチル安息香酸（Ｘ）’Ｉ） コール番号：９４ コール番号７２の酸（ｘｖ）　１３　ｇ（５０ミリモル
）をＴＨＦ　１６０−中に一１００℃で溶かし、１．＜
ＳＮ　　ｎ−ブチルリチウム溶液６７ｍｊ（１０７ミリ
モル）をゆっくり加える。これを１５分間かきまぜ、ヨ
ウ化エチル３７．６　ｍ　（５００ミリモル）を加える
。これを−９０℃で１時間、次に一６０℃で１時間そし
て２０℃で１時間放置する。反応混合物を２ＮＨｃｌ上
に注ぐ。水相をエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥
し、濃縮する。この残留物を数滴のａ２ＳＯ，と共にエ
タノールにとり、−晩還流加熱し、濃縮する。この残留
物をＨａｏａ（２Ｎ）−エチルエーテル混合物にとる。
抽出後水相をＨＣｊで酸性にし、エチルエーテルで抽出
する。有機相を乾燥後濃縮し、期待の生成物８．２１／
を油状物として得る。
ＩＲＫＢｒ：　１７００　ｃｍ−”　ＶＣＣｊＯ吸収Ｍ
３１００ｃｒＩＬ−（１０）ＣＯＨ吸収帯。
例１６ ２．３−ジメトキシ−６−エチル安息香酸クロリ　　ド
　　（ＸＶＩ） コーＶ番号＝９７ この化合物は例１０の方法と同様の操作法を用いてつく
られるが、しかしコーｒ番号９４の化合物から出発する
。
収率ニア７％ 工ＲＫＢｒ　：　１７９５　ｃＷＬ−’にｃｏ吸収帯。
例１４ ２．６−ジメトキシ−６−エチルアセトフェノン（ＸＩ
ＩＩ） コーｒ番号：９８ この化合物は例１１の方法と同様の操作法を使用して、
しかしコーｒ番号９７の化合物から出発してつくられる
。
工ＲＩＩＣＢｒ：　１７０５　ｃｍ−’にＣＯ吸収帯。
例１５ ２−とｖｃ１キシ−６−ノドキシ−６−メチルアセトフ
ェノン（ＸＩ） コーＶ番号：９２ ０℃のｃ）１２ＣＪ２１００−中、例１１でつくられた
コーＰ番号７５の化合物８．３２．９　（４３ミリモル
）の溶液に、５．７９　（４３ミリモル）のＡｊＣｊ３
を加え、かきまぜを０℃で１時間、次に還流状態で６時
間行なう。次に、反応混合物を冷却し、濃塩酸５〇−上
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次Ｋ　
Ｎａ２８０４上で乾燥し、蒸発乾固ｊ６゜りａマトグ２
フィーによる精製後、純粋な黄色油状物５．９３９を得
、このものは期待の化合物に一致する。
工ＲＫＢｒ　：　ＣＯ吸収帝：　１６９０ｃＷＬ−”Ｏ
Ｈ吸収帯：　３４００Ｌ：ＭＬ−１ １’ａ　ＮＭＲ：　ｃ２−ｃ３　＝　１１３．５−１２
　Ｌ６例１６ ２−（２−ピペリジノエトキシ）−３−メトキシ−６−
メチルアセトフェノン （（ＩＶ）　：　ｎ＝２．　ｐ＝＝５．　Ｒ１１＝ｏｃ
）！３゜Ｒ２１＝　ＣＨ３） コー一番号：１０８ この化合物は例５の方法と同様な操作法を使用し、例１
５でつくられたコー一番号９２の化合物から出発してつ
くられる。
問題の化合物の工ＲおよびＩＨＮＭＲスペクトルは例８
記載の特性をもつ。
例１７ ２−［２−（２−テトラヒＰ　Ｏぎラニルオキシ）エト
キシ〕−３−ベンジルオキシ−６−メトキシアセトフェ
ノン（ＸＩ） コーＶ番号＝３１ 例４に従ってつくられたコーＶ番号１６の化合物５．４
４．９　（２０ミリモル）、２−（２−クロロエトキシ
）テトラヒｒロビラン４．８．！？（２９ミリモル）オ
ヨびに２ＣＯｓ　８．３　！？（６０ミリモル）をアセ
トニトリル中で５日間還流加熱する。次に混合物を蒸発
乾固し、残留物を水２５−により、エチルエーテル６５
−で抽出し、乾燥し、シリカ（溶離剤：ジクロロメタン
）上で濾過後蒸発させる。
期待の化合物３．９５．９が油状物として得られる。
エＲＫＢｒ：ＣＯ吸収帝：　１７１０ｃＷＬ−１例１８ ２−［２−（２−テトラヒｖｃ２ぎラニルオキシ）エト
キシ−３−ヒＶロキシ−６−メトキシアセトフエノン（
Ｘ） コード番号：３２ 上記例で得られたコード番号３１の化合物３．９５９　
（１０ミリモル）を、水５０％を含有する炭末上１０４
　Ｐｄ　Ｏ，８ｇと水素気中２０°Ｃでかきまぜる。−
晩接触後、触媒を濾別し、エタノールですすぎ、残留物
を蒸発乾固する。このようにして、期待の化合物３．０
５．９が単離される。
融点＝８６℃ ■’ＫＢｒ　：　Ｃｏ吸収帝：　１７００ｃｒｖ−”Ｏ
Ｈ吸収帯：　３３００　ｅｒａ−” 例１９ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２゜２．２−
）リフルオロエトキシ）−６−メトキシアセトフェノン
［（ＩＸ）　＊　Ｒｘｘｏ　＝　ＱＣ！Ｈ２０Ｆｓ〕コ
ーＶ番号：６６ａ 上記例でつくられたコード番号６２の化合物５．７５．
！９　（１８，５ミリモル）、トリプルオロエチルトリ
フレート８．６．９　（６４，４ミリモル）、！２００
３７．６８　Ｍ　（５５，６ミリモル）、およびアセト
ン６０−からなる混合物を還流加熱する。３時間接触後
、混合物を濾過し、蒸発乾固し、３Ｎエタノール性塩酸
（２５，ｄ）−水（２５ｍ／）混合物にとる。かきまぜ
てから重炭酸ナトリウムで中和した後、蒸発乾固し、蒸
発残留物を水５０−にとり、水相をエチルエーテルで抽
出し、抽出液を乾燥し、蒸発乾固する。このようにして
、４．４７．Ｖの期待の化合物が純粋な油状物として得
られる。
工ＲＫＢｒ：ＣＯ吸収帯：　１７００ｍ−１０Ｈ吸収帯
：　３４３０ｃＲ−１ 列２０ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−イソゾａビルオ
キシ−６−メトキシアセトフェノン（（ＩＸ）　−Ｒｘ
ｘｏ　＝　０ＣＲ（ＯＨ３）ｚ〕コード番号：６３ｂ 例１８で得たコード番号６２の化合物５．７９（１８，
５ｊリモル）をＤＭＦ　６０−に溶か丁。粉末にしｒ、
：ＮａｏＨ２，２３ｇ（５６ミリモル）を加え、混合物
を５０℃に加温し、臭化イソデミビル６．５ｔｄ（３７
ミリモル）を加える。５０℃で２時間３０分後、反応混
合物を水２０〇−中忙注ぎ、エチルエーテル２００−ず
つで２回抽出する。エーテル相を１５−の濃塩酸と数分
間かきまぜ、次に水洗し、次に重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発させる。このようにして、純粋な
油状物４．９７１が得られ、このものは期待の化合物に
一致する。
工ＲＫＢｒ：ＣＯ吸収帯：　１７００ｃＩ！Ｌ−”０）
！吸収帯：　３３５０ｃｒ！Ｌ−’例２１ ２−（２−メシルオキシエトキシ）−３−（２゜２．２
−トリフルオロエトキシ）−６−メトキシアセトフェノ
ン〔（■）　＊　Ｒｘｘｏ　＝　ＣＦ３０Ｈ２０）コー
ド番号：３４ａ コード番号３３ａの化合物１４ミリモルをジクａ口メタ
ン５０−に溶か丁。トリエチルアミン２１ミリモルを卯
え、混合物を０℃に冷却し、塩化メシル１５きりそルを
非常にゆっくり加える。
添加終了後、かきまぜを０℃で３０分行ない、次に混合
物を水洗し、）ｉａ２８０４上で乾燥し、蒸発乾固する
。このようにして、期待の化合物が得られる。
■ＲＫＢｒ：１７１０ｃＷＬ−１ＶｃＣＯ吸収帯同じ方
法を用いて、ただしコード番号３３ｂの化合物から出発
して、２−（２−メシルオキシエトキシ）−３−イソプ
ロポキシ−６−メトキシアセトフェノンを得る。そのコ
ード番号は３４１）〔（■）　＊　Ｒｌｘｏ　＝　０１
Ｐｒ〕。
例２２ ２−（２−ピペリジノエトキシ）−３−（２゜２．２−
）リフルオロエトキシ）−６−メトキシアセトフェノン
［（ＩＶ）、ｎ＝２．　ｐ＝５゜Ｒ１１＝　０ＣＨ２Ｃ
Ｆ３　、　Ｒ２１＝　ＱＣ！Ｈ３］コーＶ番号＝３５ａ 上記例でつくられたコード番号３４ａの化合物１２．９
ミリモルをぎペラシン５００ミリモルに加えて沸点まで
上げる。次にこれを蒸発乾固し、酢酸エチルにとり、２
　Ｎ　ＨＣｊで抽出し、水相をエチルエーテルで洗浄し
、この相の生成物をＮＦＬ、ＯＨの添加により塩析し、
次に酢酸エチルで抽出する。
有機相を水で数回洗浄し、次にＮａ２ｓｏ４上で乾燥し
、濾過し、蒸発させる。このようにして、期待の化合物
が油状物として得られる。
ＩＨＮＭＲ（ａＤｅ１３．ｒＭｓ）：　　６．７ｐｐｍ
、　　ｑ（２Ｈ）、Ａｒ−旦；４．３　ｐｐｍ、　　Ｒ
１１（４Ｈ）、　　Ａｒ−０−ｃＲ２−ＣｒＦ２および
Ａｒ−０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ　： ３．７１）Ｉ）ｍｌ　５（３Ｈ）、　０ＯＨ３：ＣＲ２ ／ ２．５　ｐｐｍ、　　ｍ（９Ｈ）、　　ｃｏ−ｃＲ３お
よびＣＲ２−Ｎ゛＼ 同様にして、コーｒ番号３４ｂの化合物から出発して２
−（２−ピペラジノエトキシ）−３−イソゾロホキシー
６−メトキシアセトフェノン［（ｉＶ）、　　ｎ　＝＝
　２．　　ｐ　＝＝　５　、　　Ｒ１１＝＝　０１Ｐｒ
、　　Ｒ２１”ＯＣＨ３］を得る。このもののコーｒ番
号は３５ｂである。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭ８）：　６．７　ｐｐｍ
、ｑ（２Ｈ）、Ａｒ−Ｈ：４．２　ｐｐｌｎ、　　ｔ＋
ｍ（３Ｈ）、　　Ａｒ０（！Ｈ２ＣＨ２Ｎ＋Ａｒ０ＣＨ
（ＣＨ３）２：１．４　　ｐｐｍ、　　ｄ十ｍ（１２Ｈ
）、（ｃＨｇ）ｓ＋ｃＨ（ＯＨ３）２例２３ １−［２−（２−ピペリジノエトキシ）−６−アリルオ
キシ−６−メドキシフエニル］−３−（４−とｒロキシ
フエール）−２−デａ（ンー１−１：ＩＣ（Ｕｌ）＊　
ｎ−１ｐ＝５＊　Ｒ１１＝アリルオキシ＋　Ｒ２１＝Ｏ
ＣＨ３＊　Ｒｓ＝Ｈ：１コ−Ｖ番号＝１２５ 例８に従ってつくられたコーＶ番号１０２の化合物７．
７．９　（２３ミリモル）をエタノール１０〇−に溶か
し、４−ヒｒロキシベンズアルデヒｒ３．１．９　（２
５ミリモル）および５　Ｑ　％　ＮａＯＨ水浴液４．６
．％’（１１０ミリモル）を加え、次に混合物を２０℃
で６日間かきまぜる。次に、アルコールを蒸発させ、そ
の残留物を水にとり、イソプロピルエーテルで洗浄し、
塩酸で酸性にしく塩酸塩が沈殿する）、この不均一水相
をイソゾロビルエーテルで洗浄し、水相を５　Ｎ　ＮＨ
，ＯＨ５０−で処理し、酢酸エチルで抽出し、次に有機
相を乾燥し、蒸発させ、得られた生成物を酢酸５０−で
結晶化させる。このようにして、期待の化合物６．０３
　ｇを得る。
融点＝１３２℃ ■ＲＫＢｒ　：　（Ｈ□吸収帯：　１６５０ｃＷＬ−１
ＯＨ吸収帯：　３４００ｃＦＦＬ−” 同じ操作法を用いて、ただし適当な試薬から出発して次
の表■に示したコーｒ番号１２０．１２２および１２６
の化合物を得る。
例２４ １−［２−（２−ピペリジノエトキシ）−３−メトキシ
−６−ベンジルオキシフェニル］−３−（４−［（２−
テトラヒ１，１　ｏピラニル）オキシ〕フェニル）２−
デａペン−１−オン〔（■ン。
ｎ＝２　＊　ｐ＝　５　ｍ　Ｒ１１＝ＯＣＨ３ｍ　Ｒ２
１＝　０ＣＨ２φ。
Ｒ３＝２−テトラヒトａピラニル〕 コード番号：１１４ 例５でつくられたコーｒ番号４５の化合物５６．６　、
？　（１４８ミリモル）および４−（２−テトラヒＶロ
ビラニル）オキシペンズアルデヒｐ３０ｇ（１４８ミｌ
Ｊモル）ヲエチルアルコール６００−に溶か丁。次に１
Ｑ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液３７ｍ（３７０ミリモル）を加
え、２５℃で５時間かきまぜを行ない、アルコールを３
／４に濃縮し、反応混合物を１１の水に注ぎ、２００−
ずつのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を水２００−
ずつで３回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。期待の生成物
をエチルエーテルで結晶化させ、このようにして期待の
化合物６５ｆｌを得る。
融点＝１０３°Ｃ 工ＲＫＢｒ：　１６５０　ｃｍ−’にＣＯ吸収帯同じ方
法を用いて、ただし適当な試薬から出発して、下記の表
■に示したコーｒ番号１１０．１１４〜１１９．１２４
および１２７〜１３１の化合物を得る。
例２５ 前記の例でつくられたＲ３　＝　Ｈの化合物（ｍ）を還
元し対応する化合物（Ｉ）を得る Ｒ３　＝　Ｈの化合物（ＩＩＩ）　１０ミリモルをエタ
ノール１５０−に溶か丁。ピリジン５０ミリモルおよび
１０　Ｎ　ＮａｏＨ２５ミリモルを加え、混合物を還流
させる。次に水素化ホウ素ナトリウム５０〜１００ミリ
モルを３時間で加える。反応の終了後、反応混合物を氷
を加えた０、５　Ｎ　Ｈｒ：Ｊ、　７００−上に注ぎ、
０℃で３０分かきまぜ、次にアンモニアで生成物を塩析
し、ＣＨ２Ｊ２で抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ｓｏ
４上で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクＯｆトゲ２フィ
ー〔溶離剤：　ａｍ２ａｔ２（９５）−ａＨ，、ｏｕ　
（４，５）　−ＮＨ，ＯＨ（０，５）’］により精製し
、酢酸エチルで結晶化させ、必要に応じエタノールで再
結晶する。
この方法を用いて、下記衣Ｖに示したコーｒ番号１６７
および１６８の化合物を、それぞれコーｒ番号１２５お
よび１２６の化合物から得る。
例２６ 例２４でつくられたＲ３＝２−ナト２ヒｒ口ビラニルの
化合物（ＩＩＩ）を還元し対応する化合物（Ｉ）を得る Ｒ３＝２−テトラヒー〇ピラニルの化合物（ｍ）１０ミ
リモルをＨａＱＨ１滴を含むエタノール１０〇−中で還
流加熱する。水素化ホウ素ナトリウム５０ミリモルを３
時間で加え、次に反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残
留物を１５０−の酢酸エチルにとり、０℃でＨ（ＪｊＱ
−に注ぎ、混合物を１５分間かきまぜ、次にアンモニア
により塩析し、１２０−ずつの酢酸エチルで３回抽出し
、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ｓ
ｏ４上で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラ
フィー〔溶離剤：　０Ｈ２ｃｊ＝　（９７）　−（１！
１（３０Ｈ（２，７）−ＮＨ４ＯＨ（０，３））により
精製する。
この方法を用いて、下記の表ＶＫ示したコーシ番号１４
６．１７４および１７５の化合物を、それぞれコーＶ番
号１１４．１２９および１３０の化合物から得る。
愕２７ 例２４でつくられた化合物（ＩＩＩ）を還元し対応する
化合物（Ｉ）を得る Ｗｃ１段階：化合物（ＩＩ）の製造 化合物（ＩＩＩ）　１０ミリモルをエチルアルコール（
５０ｗｊ）−ＴＨＦ（５０ｍ）混合物に溶解し、水分５
０係を含む炭末上１０チＰ（ｉ２０ｉ１％を加え、水素
気中でかきまぜを２０℃で行なう。反応終了後、触媒を
諸別し、ＴＨＦで１丁ぎ、混合物を蒸発乾固し、適当な
溶媒で再結晶する。
このようにして、下記表■に示した化合物（ＩＦ）を得
る。
第２段階：化合物（Ｕ）から対応する化合物（Ｉ）への
還元 上記工程で得られた化合物（ＩＩ）　１０　ミＩＪモル
をエタノール５０−に溶かし、１Ｑ　Ｎ　ＮａＯＨ１ｍ
（即ち、１０ミリモル）をＪＪＯえ、混合物を還流加熱
し、次に５０〜１００ミリモルの水素比ホウ素す）　Ｉ
Ｊウムを６時間で卯える。添加終了後、混合物を２時間
還流状態に保ち、冷却し、蒸発乾固し、ｆｆ［エチルに
とり、２ＮＨ’？、！２５−に０℃で注ぎ、０℃で１５
分間かきまぜ、ＮＨ４ＯＨで中和し、１０〇−ずつの酢
酸エチルで２回抽出し、乾燥し、Ｍ全乾固し、心安に応
じシリカ上でりａマトグ２フィーにかけ〔溶離剤：　ｃ
ｇ２ツ２　（９５）　−ｃｇ３ｏａ（４＝５　）　−Ｎ
Ｈ４ＯＨ（［１，５）］　、結晶化させ、必要に応じ再
結晶する。
このようにして、コーｒ番号１４６．１６７．１６８．
１７４および１７５のｆヒ合物以外の化合物（Ｉ）も表
Ｖに示す。
！！　　■ 化合物（Ｉ）およびそれらの薬理上容認しうる塩を実験
動物で調べた結果、これらは薬理活性とりわけカルシウ
ム拮抗物質活性を示した。
カルシウム拮抗物質活性は、Ｋ、Ｔｏｗａｒｔ、　Ｓ。
Ｋａｚｄａ　ｉｎ　Ｎｉｍｏｄｉ　ｐｉｎｅ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅａ、　Ｐ、
　＆　Ｂｅｔｚ、　Ｋ、　ＤｅｃｋおよびＦ。
［（ｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ編（１９８４）　、　Ｅ、に
、　Ｓｃｈａｔｔａｖｅｒｖｅｒｌａｇ出版により記述
されているように家兎の取出した脳底動脈のカリウム過
剰媒質中での収縮の試験により示された。
この試験の実験記録は次のようである。家兎を３０５ｗ
／ｋｇの用針でペンドパルビタールにより麻酔し、次に
放血により殺し、第三頚椎のところで断頭する。頚椎動
脈とＷｉｌｌｌｓの多角形との間の脳底動脈（１，５α
）を収出丁。次にこの脳底動脈を４５°の角度でらせん
状に切り、これをＬ字形をしたガラス支持体と運動セン
サー（（）ｒａ８１３゜ＦＴＯ３型）の間に曲がった針
を用いて固定する。
この血管に５００岬の機械的張力をかけた後、平衡状態
に達せしめる。
血管を安定したレベルが得られるまで１時間にわたり２
０分毎にてすぐ。
Ｋ’ＪＫより起こる脱分極後の強直性収縮は生存Ｉ質中
のカルシウム抑制により消滅するので、カルシウムの移
動に依存する。
６５ミリモルのＫＣＪ、により誘発される収縮の大きさ
を５０％だけ減少させる濃度（ｎＭ）を測定する。
上記の試験で本発明に係る幾つかの化合物について得ら
れた結果を、例として下記の表■に示すが、この表は試
験した化合物のうちの若干の急性毒性も更に示している
。前記毒性は、Ｔ、　Ｔ。
Ｌ工ＴＯＨＦＩＥＬＤおよびＦ、Ｗ工ＬＣＯＸＯＮ、　
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｆ！ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１９４９．９６．９９＋７）
方法を用いマウスについて計算したものである。
表■ 上記事項を考慮すると、化合物（Ｉ）およびそれらの製
薬上容認し５る塩類は、脳レベルでのカルシウムの細胞
内および細胞外の移動障害に関連する疾患の治療、とり
わけ脳血管系障害、例えば脳出血、脳梗塞および片頭痛
の治療のために、ヒトおよび動物の治療薬として使用で
きる。
本発明のもう一つの目的は、上記諸疾患治療用の治療薬
調製に対する本発明化合物の使用、とりわけこれら化合
物の少なくとも一つと共に前記化合物に対して適する生
理学上容認しうる支持体あるいは賦形剤を含有する医薬
品組成物からなる。
これら組成物は、例えば経口、非経口、または直腸投与
用として処方できる。
経口投与のための組成物は、錠剤、糖衣丸削、またはカ
プセルの形をとることができ、そしてこれらは公知の支
持剤および賦形剤、例えば結合剤、充てん剤、潤滑剤、
および崩壊剤を使用して通常の技術により調製される。
これらはまた溶液、シミツブまたは懸濁液の形もとりう
る。
非経口投与のための本発明組成物は、非経口投与に対し
て容認できる液体、油状あるいは水性ビヒクルを含有す
る注射用溶液、懸濁系、″または乳濁系の形をと９うる
。
最後に、直腸投与のための本発明組成物は、座削用の普
通の基剤を含有する座削の形をとりうる。
有効成分、即ち本発明化合物をヒトあるいは温血動物に
投与する用験は、とりわけ投与の型、患者の体重および
病状ならびに用いた化合物の治療効力により左右される
。一般に、経口投与の場合の用槍は１日当りの有効成分
＃５００■（−回またはそれ以上に分割）に達すること
がある。非経口投与の場合の用譬は、有効成分１００ｑ
／日（１日に注射１回またはそれ以上）に違することか
で曽、直腸投与の場合の粗目は活性成分６００１１ｑ７
日（座前１個以上として）に達しさる。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、Ｒ＿１がメトキシ基を表わす場
    合には、Ｒ＿２は次の基、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ４アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキシ、Ｃ＿５〜
    Ｃ＿７シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシから選ば
    れる基であるか、 あるいはＲ＿２がメトキシ基を表わす場合には、Ｒ＿１
    は次の基、ヒドロキシル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキ
    シ、メトキシ基により置換されたＣ＿２〜Ｃ＿８アルキ
    ルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４トリフルオロアルキルオキシ
    、Ｃ＿３〜Ｃ＿４アルケニルオキシ、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シ
    クロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    アルキルチオから選ばれる基であるようにし、ｎ＝２ま
    たは３、そして ｐ＝４、５または６） で表わされる化合物ならびにこれらの鉱酸または有機酸
    との付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１＝メトキシであり、Ｒ＿２はベンジルオキ
    シ、ヒドロキシル、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−プロピルオ
    キシ、１−プロピルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、シク
    ロヘキシルオキシ、エトキシ、メチル、エチルから選ば
    れる基である、特許請求の範囲第１項記載の化合物なら
    びに塩。
  3. （３）Ｒ＿２＝メトキシであり、Ｒ＿１は次の基、２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ、エトキシ、ｎ−プロピ
    ルオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ
    ル、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシルオキシ、メ
    チルチオ、エチルチオから選ばれる基である、特許請求
    の範囲第１項記載の化合物ならびに塩。
  4. （４）治療薬調製のための、特許請求の範囲第１項、第
    ２項または第３項記載の製薬上容認しうる化合物ならび
    に塩の使用法。
  5. （５）有効成分として、特許請求の範囲第１項、第２項
    または第３項記載の少なくとも１種の化合物あるいは塩
    および生理学上容認しうる賦形剤からなる医薬品組成物
    。
  6. （６）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
    の化合物（ I ）ならびに塩の製造法において、式：▲
    数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１＿０およびＲ＿２＿０は、ベンジルオキ
    シ基を除き、それぞれ特許請求の範囲第１項で定義され
    た式 I 中のＲ＿１およびＲ＿２と同じ意味をもち、ｎ
    ＝２または３、ｐ＝４、５または６である）で表わされ
    る化合物を還元し、この還元後必要に応じ、このように
    して得た化合物（ I ）を鉱酸または有機酸を用いて塩
    に導くことからなる上記方法。
  7. （７）還元をアルコール媒質中、塩基存在下に水素化ホ
    ウ素ナトリウムを用いて行なう、特許請求の範囲第６項
    記載の方法。
  8. （８）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
    の化合物（ I ）ならびに塩の製造法において、式：▲
    数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１＿１およびＲ＿２＿１は、ヒドロキシル
    基を除き、それぞれ特許請求の範囲第１項で定義された
    式 I 中のＲ＿１およびＲ＿２と同じ意味をもち、Ｒ＿
    ３＝Ｈ、ｎ＝２または３、そしてｐ＝４、５または６で
    ある）で表わされる化合物を還元し、この還元後必要に
    応じ、このようにして得た化合物（ I ）を鉱酸または
    有機酸を用いて塩に導くことからなる上記方法。
  9. （９）還元をエタノール媒質中、ピリジンとＮａＯＨの
    存在下で水素化ホウ素ナトリウムを使用して行なう、特
    許請求の範囲第８項記載の方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記
    載の化合物ならびに塩の製造法において、式：▲数式、
    化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１＿１およびＲ＿２＿１は、ヒドロキシル
    基を除き、それぞれ特許請求の範囲第１項で定義された
    式 I 中のＲ＿１およびＲ＿２と同じ意味をもち、Ｒ＿
    ３＝２−テトラヒドロピラニル、ｎ＝２または３、そし
    てｐ＝４、５または６である）で表わされる化合物を還
    元し、次にこのようにして得た還元化合物を酸加水分解
    し、そして必要に応じ、このようにして得た化合物（
    I ）を鉱酸または有機酸を用いて塩に導くことからなる
    上記方法。
  11. （１１）還元をエタノール中水素化ホウ素ナトリウムを
    用いて行なう、特許請求の範囲第１０項記載の方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記
    載の化合物ならびに塩の製造法において、式：▲数式、
    化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１＿１およびＲ＿２＿１は、ヒドロキシル
    基を除き、それぞれ特許請求の範囲第１項で定義された
    式 I 中のＲ＿１およびＲ＿２と同じ意味をもち、Ｒ＿
    ３＝ベンジル、ｎ＝２または３、そしてｐ＝４、５また
    は６である）で表わされる化合物を還元し、次に生じた
    化合物を接触水素化分解し、そして必要に応じ、このよ
    うにして得た化合物（ I ）を鉱酸または有機酸を用い
    て塩に導くことからなる上記方法。
  13. （１３）還元をエタノール中水素化ホウ素ナトリウムを
    用いて行ない、また接触水素化分解をエタノール中で炭
    末上パラジウムの存在下に行なう、特許請求の範囲第１
    ２項記載の方法。
  14. （１４）特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記
    載の化合物（ I ）ならびに塩（ただし、Ｒ＿１＝ＯＨ
    ）の製造法において、対応する化合物（ I ）（ただし
    、Ｒ＿１＝ベンジルオキシ）を接触水素化分解し、そし
    て必要に応じ、このようにして得た化合物（ I ）を鉱
    酸または有機酸を用いて塩に導くことからなる上記方法
    。
  15. （１５）接触水素化分解をエタノール媒質中、炭末上パ
    ラジウムの存在下に行なう、特許請求の範囲第１４項記
    載の方法。
  16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿１＿０およびＲ＿２＿０は、Ｒ＿１＿０がメトキシ
    基を表わす場合には、Ｒ＿２＿０は次の基、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキシ、ヒドロ
    キシル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルオキシから選ば
    れる基であるようにするか、 あるいはＲ＿２＿０＝メトキシである場合には、Ｒ＿１
    ＿０は次の基、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキシ、メトキ
    シ基により置換されたＣ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキシ、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４トリフルオロアルキルオキシ、Ｃ＿３〜
    Ｃ＿４アルケニルオキシ、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキ
    ルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ
    から選ばれる基であるようにし、 ｎ＝２または３、そして ｐ＝４、５または６である） で表わされる化合物。
  17. （１７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 Ｒ＿１＿１およびＲ＿２＿１は、 Ｒ＿１＿１＝メトキシである場合には、Ｒ＿２＿１は次
    の基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキ
    ルオキシ、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルオキシ、ベン
    ジルオキシから選ばれる基であるようにするか、 あるいはＲ＿２＿１＝メトキシである場合には、Ｒ＿１
    ＿１は次の基、Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルキルオキシ、メトキ
    シ基により置換されたＣ＿２〜Ｃ＿８アルキルオキシ、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４トリフルオロアルキルオキシ、Ｃ＿３〜
    Ｃ＿４アルケニルオキシ、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキ
    ルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチ
    オから選ばれる基であるようにし、 ｎ＝２または３、そして ｐ＝４、５または６である） で表わされる化合物。
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