NO138338B - Fremgangsmaate til fremstilling av tresponplater med kondensasjonsharpikser som bindemiddel - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme, i 6-stillingen substituerte 7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benztia-diazin-1,1-dioksyder.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av slike i 6-stillingen substituerte 7~sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benztiadiazin-1,1-dioksyder med formelen

hvor R betegner et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy- eller tri-fluormetylgruppe.

Forbindelsen med formelen (I) hvor R betegner klor,

som er en av de kjente forbindelser, har funnet anvendelse som lege-middel, idet den har vist seg å ha en utpreget diuretisk og natriuretisk virkning.

Denne forbindelse kan fremstilles ved omsetning av 5~klor-2,4-disulfamylanilin eller et salt herav med formaldehyd, men da formaldehydet også kan reagere med sulfamylgruppen i 4-stillingen, idet en slik reaksjon alltid inntrer hvis formaldehydet anvendes i overskudd, kan det vanskelig unngås at det oppstår blandingsprodukter ved reaksjonen, og dette medfører øket rensningsarbeide og forminsket utbytte.

Det har nå vist seg at forbindelser med formelen I kan fremstilles i en tilfredsstillende renhetsgrad og i meget høye ut-bytter ved ifølge oppfinnelsen å omsette et alkalimetallsalt av et anilinderivat med formelen

hvor R har den ovennevnte betydning, med et metylenhalogenid.

Med natriumsalt av forbindelsen (II), hvilket salt antas å ha nedenstående konstitusjon, og under anvendelse av mtetylen-bromid ved omsetningen skjer reaksjonen etter følgende reaksjons-ligning:

Anilinderivatene kan fremstilles ved klorsulfonering

av 3-substituerte aniliner og omsetning av de dannede sulfonylklorider med ammoniakk. Omdannelsen til alkalimetallsalt kan f.eks. foregå ved at forbindelsen av formelen (II) omsettes med•en ekvivalent mengde alkalimetallhydroksyd i vandig alkoholisk oppløsning eller alkali-metallalkoholat i alkoholisk oppløsning og inndamping til tørrhet

eventuelt etterfulgt av en onikrystallisasjon.

Som metylenhalogenid anvendes fortrinnsvis kloridet eller bromidet og omsetningen med alkalimetallsaltet av anilin-derivatet skjer hensiktsmessig i nærvær av et reaksjonsmedium som et dialkylformamid, fortrinnsvis dimetylformamid.

Por å fremskynde omsetningen oppvarmes det hensiktsmessig i autoklav til en temperatur på 100-150°C, inntil reaksjonen er av-sluttet, hvilket vanligvis varer 2-10 timer. Deretter kan reaksjons-blandingen inndampes til tørrhet og av inndampingsresten som inne-holder det ønskede i 6-stillingen substituerte 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benziiadiazin-l,1-dioksyd sammen med det eller de ved reaksjonen dannede uorganiske salter, så fåes førstnevnte ved omkrystallisasjon av vann eller en alkohol som etanol, og vanligvis i 80-90$ utbytte.

Forbindelsene av formelen (I) kan danne salter med metaller, f-, eks. alkalimetaller, og fremstilling og utvinning av forbindelsene i form av slike farmasøytisk akseptable salter faller også innenfor oppfinnelsens rammer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det følgende belyses ved hjelp av noen utførelseseksempler.

Eksempel 1.

17 g (0,04 mol) av et trinatriumsalt som fåes ved omsetning av 14,6 g N-(5-klor-2,4-disulfamylfenyl)-sulfamid med 3 ekvivalenter natriumhydroksyd i vandig eller alkoholisk, f.eks. metanolisk oppløsning eller natriumalkoholat i alkoholisk oppløsning og inndamping av oppløsningen til tørrhet, oppslemmes i 100 ml di-metylf ormamid og oppvarmes med 8 g (0,046 mol) metylenbromid til 120°C i 3 timer. Allerede etter ca. 20 min. oppvarming begynner trinatriumsaltet å gå i oppløsning idet det samtidig begynner en ut-skillelse av natriumsulfamat. Etter endt reaksjon frafiltreres det utskilte natriumsulfamat og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Ved omkrystallisering av inndampingsresten av vann fåes 9 g 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benztiadiazin-l,1-dioksyd med smeltepunkt 265-267°C. Utbyttet tilsvarer 16% av det teoretiske.

På tilsvarende måte kan det fremstilles 6-metoksy-forbindelsen med smeltepunkt 243-245°C i et utbytte på 77$ og 6-metylforbindelsen med smeltepunkt 252-253°C i et utbytte på 85$ av det teoretiske.

Eksempel 2.

19 g (0,04 mol) av et trinatriumsalt som fremstilles av

N- ( 5-brom-2 , 4-disulf amylf enyl )-sulf amid på den i eksempel 1 beskrevne måte, oppslemmes i 100 ml dimetylformamid og oppvarmes i autoklav med 4,3 g (0,05 mol) metylenklorid til 120°C i 10 timer. Det utskilte natriumsulfamat frafUtreres, filtratet inndampes til tørrhet og inndampingsresten omkrystalliseres av vann. Derved fåes 11,5 g 6-brom-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benztiadiazin-1,1-dioksyd med smeltepunkt 287-289°C. Utbyttet tilsvarer 84% av det teoretiske.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme i 6-stillingen substituerte 7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benztiadiazin-1,1-dioksyder med formelen

   hvori R betegner et halogenatom eller en alkyl-, alkoksy- eller tri-fluormetylgruppe samt farmasøytisk- akseptable metallsalter av disse,-karakterisert ved at et alkalimetallsalt av et anilinderivat med formelen hvori R har den ovennevnte betydning, omsettes med et metylenhalogenid, hvoretter, om ønsket, saltene fremstilles på i og for seg kjent måte.