NO137694B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heteroaryl-metyl)-5 , 9/3-dialkyl-6 , 7-benzomorfaner med den generelle formel

hvor R betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl med 1-3 karbonatomer, R^ betyr hydrogen eller metyl, og Y betyr et oksygen- eller svovel-

atom, og syreaddisjonssalter derav.

Foretrukket er ifølge oppfinnelsen forbindelser fremstilt med den generelle formel

hvor R^ til R^ såvel som Y har den ovennevnte betydning.

Ved forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og la er restene R^ og R2 anordnet i transstil-ling til hverandre. Benzomcrfaner med denne konfigurasjon betegnes som 5 , 9/3-dialkyl-benzomor f aner i motsetning til de isomere a-forbindelsene, hos hvilke restene R^ og R2 står i cis-stilling til hverandre. Oppfinnelsen omfatter fremgangsmåte til fremstilling av såvel optisk inaktive racemater henh. racemiske blandinger såvel som også de rene optiske antipoder....

Fremgangsmåten for fremstilling -av benzomorfaner med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at:

1) Et benzomorfan med formelen

hvor R, R^ og R2 er som ovenfor angitt, alkyleres med en forbindelse med formel

hvor R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod,

eller trialkylammonium, fortrinnsvis trimetylammonium.

Omsetningen av benzomorfanderivatene med formel II gjen-nomføres med den beregnete mengde eller et lite overskudd av alkyl-eringsmidlet med formel III, hensiktsmessig i nærvær av syrebindende stoffer. Som syrebindende middel er aminer som f.eks. trietylamin, di-cykloheksyletylamin eller metallkarbonater som f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller metallhydrogenkarbonat-er, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller metallhydroksyder eller -oksyder anvendbare." Omsetningen gjennomføres fordelaktig i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd. Fortrinnsvis anvendes blandinger av tetrahydrofuran og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er variabel innen vide grenser, foretrukket er temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for løsningsmidlet eller løsningsmiddelblandingen. Etter omsetningen isoleres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder og krystalliseres .

2) Et benzomorfan med formel II omsettes med formaldehyd og en forbindelse med formel

hvor R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger.

Omsetningen av benzomorfanderivatene med formel II med formaldehyd og et heteroarylderivat med formel IV skjer i svakt sur, særlig eddiksur løsning, fortrinnsvis 50%-ig eddiksyre.

Egnede løsningsmidler er videre vann, alkoholer, tetrahydrofuran, dioksan og liknende, hvilke også kan anvendes i blanding. Heteroarylderivatene med formel IV tilsettes i beregnet mengde eller i et lite overskudd, oppløst eller suspendert i et løsnings-middel. Formaldehyd kan anvendes som paraformaldehyd eller fortrinnsvis som vandig løsning i beregnet mengde eller i et lite overskudd. Som reaksjonstemperaturer kommer -10°C opp til koke-temperaturen for løsningsmidlet på tale, foretrukket arbeides ved temperaturer mellom 0 og 40°C. Etter omsetningen isoleres reaksjonsproduktene ved hjelp av kjente metoder og krystalliseres.

3) Et benzomorfan med formel II omsettes med et aldehyd med formel

hvor R^ og Y er som ovenfor angitt, i nærvær av hydrogen eller maursyre.

Ved den reduktive alkylering i nærvær av katalytisk frembrakt hydrogen tilsettes aldehydene i den beregnede mengde eller i overskudd, fortrinnsvis opp til 2 mol aldehyd pr. mol benzo-mor f an. Det arbeides i løsningsmidler som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis i metanol eller etanol. De forskjelligste hydrerings-katalysatorer kan anvendes, eksempelvis Raney-nikkel og beslekt-ede katalysatorer eller edelmetallkatalysatorer, spesielt pal-ladium- eller platinakatalysatorer. De sistnevnte kan anvendes i findelt form, frie eller på bærermaterialer som f.eks. kull, bari-umsulfat, kalsiumkarbonat eller kiselgur.

Katalysatorenes aktivitet kan eventuelt svekkes for å hindre bireaksjoner, f.eks. ved sulfidering. Katalysatormengden er ikke kritisk og kan derfor varieres innen vide grenser. Hyd-reringen gjennomføres hensiktsmessig under omrøring eller rysting ved normaltrykk eller svakt overtrykk, fortrinnsvis 1-3 ato. Høye reaksjonstemperaturer begunstiger bireaksjoner, derfor arbeides fortrinnsvis ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur opp til ca. 60°C. Reaksjonsproduktene isoleres ifølge kjente metoder og krystalliseres.

Omsetningen av benzomorfaner med formel II med aldehyder av formel V i nærvær av maursyre kan gjennomføres i løsning eller smelte. Det kan dog også anvendes egnede, organiske løsningsmid-ler eller løsningsmiddelblandinger. Av aldehydene med formel V anvendes beregnet mengde eller et overskudd, fortrinnsvis opp til 1,5 mol aldehyd pr. mol benzomorfan. Maursyre tilsettes hensiktsmessig i overskudd, fortrinnsvis opp til 10 mol. Det arbeides ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 150°C. Reaksjonsproduktene isoleres ifølge kjente metoder og krystalliseres.

4) En forbindelse med formel

hvor R, R^ til R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, reduseres med komplekse metallhydrider, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, til forbindelser med den generelle formel I eller Ia.

Det tilsettes enten beregnet mengde eller fordelaktig et overskudd av det som reduksjonsmiddel anvendte hydrid, fortrinnsvis opp til det dobbelte av den beregnede mengde. Det arbeides hensiktsmessig i egnede inerte løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger, eksempelvis etere, fortrinnsvis i tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen vide grenser. Foretrukket er temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for løsningsmidlet henh. løsningsmiddelblandingen.

Om det anvendes forbindelser med den generelle formel VI hvor R betyr en acylgruppe, oppnås ved reduksjonen forbindelser med den generelle formel Ia.

5) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia, avspaltes beskyttelsesgruppen fra forbindelser med formelen

hvor R^ til R.j har de ovenfor angitte betydninger og Bes betyr en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe. Spaltingen kan skje hydrolyt-isk. Hydrogenolyse er derimot mulig bare i spesialtilfelle. Normalt avhydreres den ved nitrogenatomet plasserte heteroarylmetylrest samtidig ved hydrogenolysen. 6) Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr metyl eller acetyl oppnås ved at forbindelser med den generelle formel Ia metyleres eller acetyleres.

Fremstillingen av metyleter skjer på vanlig måte ved omsetning av forbindelser med den generelle formel la med vanlige metyleringsmidler, f.eks. diazametan, metylestere av uorganiske syrer, fortrinnsvis dimetylsulfat eller fenyltrimetylammoniumjodid.

Acetyleringen kan utføres med acetylhalogenider, foretrukket acetylklorid eller eddiksyreanhydrid henh. andre brukbare acetyleringsmidler.

7) Forbindelser med den generelle formel

hvor R, R^, R2 og Y er som ovenfor angitt, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, en karboksylgruppe eller en formyl- eller hydroksymetylgruppe, dekarboksyleres eller reduseres til forbindelser med den generelle formel I.

Reduksjonen kan herved foregå ifølge forskjellige kjente metoder fra litteraturen, f.eks. ved katalytisk hydrering, reduksjon med natrium/alkohol eller sink/eddiksyre eller etter Wolff-Kishner. Forbindelser med formel VIII, hvor Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et-klor- eller bromatom, lar seg omvandle ved katalytisk hydrering til forbindelser med formel I der R^ betyr et hydro-genatom.

8) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Y betyr svovel, ringsluttes forbindelser med de generelle formler X og XI

hvor R og R^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et halogenatom, en alkoksy-, acyloksy-, alkylsulfonyl-oksy- eller arylsulfonyloksy- eller hydroksygruppe.

Ringslutningsreaksjonen skjer ifølge kjente metoder, f.eks. under anvendelse av katalysatorer av Friedel-Crafts-typen i inerte løsningsmidler eller med sterke syrer som f.eks. konsentrert bromhydrogensyre, bromhydrogen/iseddik, fosforsyre, poly-fosforsyre og liknende. Temperaturer for gjennomføring av ring-slutningen kan variere innen vide grenser og ligger eksempelvis mellom 0 og 200°C. Produktene krystalliseres og isoleres på vanlig måte.

Utgangsmaterialene som skal anvendes ved fremgangsmåten er i stor utstrekning kjente og kan fremstilles på vanlig måte. De ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling er gjennomfør-bare både med racemiske og også med optisk aktive benzomorfaner, hvorved det i sistnevnte tilfelle oppnås optisk aktive sluttpro-dukter. Det er på den annen side også mulig å skille racemater eller racemiske blandinger av sluttforbindelsene med formel I i optiske antipoder ifølge kjente metoder fra litteraturen.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel II er flere ganger beskrevet i litteraturen. En oversikt over de forskjellige fremstillingsmuligheter finnes hos N.B. Eddy og E.L. May, Synthetic Analgesics, del IIB, Pergamon Press Ltd., Oxford / 1966. Benzomorfaner med formel II kan f.eks. oppnås ved ringslutning av forbindelser med formel

Derved oppstår hovedsakelig o—isomerer (hvori restene R og B.^ står i cis-stilling til hverandre). De tilsvarende 13-forbindelser utvinnes fra moderluten til a-derivatene.

Utgangsforbindelsene med formel VI oppnås ved omsetning av benzomorfaner med formel II med karboksylsyreklorider med formel

Forbindelser med formel VII lar seg fremstille ved alky™ lering av forbindelser med formel

med alkylderivater med formel III.

Forbindelser med formel VIII er tilgjengelige ved alkylering av benzomorfaner med formel II med alkylderivater med formel XV

De kvartære ammoniumsaltene med formel IX kan oppnås utgående fra nor-benzomorfan med formel II ved alkylering med fenyletylklorid, naftyletylklorid eller 1,2-difenyletylklorid og etterfølgende kvaternisering med en forbindelse med formel III.

De ringåpne forstadier til formel X og XI kan eksempelvis fremstilles ved omvandling av forbindelser med formel XII til de tilsvarende nor-forbindelsene og omsetning av disse sekundære aminene med tienylmetylktorid. Ved anlagring av HX kan forbindelser med formel X overføres i derivater med formel XI.

De heterocykliske forbindelsene med formlene III, IV og

V er vanlige handelsprodukter som det ikke er vanskelig å skaffe.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. Syrer som egner seg til saltdannelse er eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpeter-syre eller organiske syrer som f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre„ kapronsyre, oksalsyre, malon-syre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, branndruesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre, p-aminobenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, ascorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre, etansulfonsyre og lignende.

De ifølge oppfinnelsen fremstile 2-(heteroaryl-metyl) - 5,9Æ-diakyl-6,7-benzomorfanene og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk utnyttbar virkning på sentralnervesystemet. De tilsvarende furylmetyl-forbindelser er anvendbare som tilvennings-frie analgetika og antitussiva. I rekken av tilsvarende tienylmetyl-derivater finnes det derimot rene opiat-antagonister. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tilsvarende derivater av a-rekken spesielt ved en vesentlig lavere toksisitet.

Ved den farmakologiske analgesiundersøkelse på forsøks-dyr som rotter og mus viser samtlige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen seg uvirksomme i Haffner-testen (Deutsche Medizinische Wochenschrift, 55 side 731 (1929)). Forbindelsene, spesielt furyl-metylderivatene, viser dog en entydig analgetisk virkning i de mere følsomme farmakologiske analgesitestene, f.eks. Hot-plate-testen (J.Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 80, side 300 (1944)eller Writhing-testen (J.Pharmacol. Exp. Therap. Bd. 154, side 319 (1966)).

Ifølge herskende lære (Adv. Chem. Ser., Bd 49, sidene 162-169,

1964) er uvirksomhet i Haffner-testen et tegn på at forbindelsene ikke fremkaller morfinliknende tilvenningsfenomen. Ved et positivt forhold i Hot-plate-testen eller Writhing-testen bevises imidler-

tid på den annen side at der er til stede en analgetisk aktivitet.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilt

ifølge oppfinnelsen såvel som deres syreaddisjonssalter kan an-"

vendes enteralt eller parenteralt. Doseringen for den orale anvendelse ligger ved ca. 10-300, fortrinnsvis mellom 50 og 200 mg.

Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen uten å begrense

den.

EKSEMPEL 1 ( fremgangsmåte 1)

2-( furfuryl)- 2'- hydroksy- 5, 9Æ- dimetyl- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid

2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5,9if-dimetyl-6,7-benzo-

morf an, 1,26 g (0,015 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,28 g (0,011 mol) furfurylklorid kokes i en blanding av 15 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran i 4 timer under omrøring og på tilbakeløp. Derpå inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform og 25 ml vann. Den vandige fase avskilles og utrystes enda en gang med 10 ml kloroform. De forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Resten løses i 20 ml absolutt etanol og løsningen ansyres med 4 ml

2,5 n etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av absolutt eter til løsningen blir uklar krystalliserer hydrokloridet. Etter å ha stått over natten i kjøleskap avsuges det, vaskes med etanol/eter 1:1 og så med eter og tørkes først i luft og til slutt ved 80°C. Utbytte 3,1 g = 91,5% av det teoretiske. Sm.p. 249-251°C, uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 2 ( fremgangsmåte 1)

2-( 3- tiBnylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 913- dimetyl- 6 , 7- benzomorf an-hydroklorid

1,09 g (0,005 mol) 2 '-hydroksy-5,9jS-dimetyl-6, 7-benzo-

morfan, 0,63 g natriumhydrogenkarbonat og 1,0 g 3-brommetyl-tiofen kokes under omrøring i 4 timer på tilbakeløp i 10 ml dimetylformamid

og 20 ml tetrahydrofuran. Derpå opparbeides som beskrevet i eksempel 1. Den som kloroformrest oppnådde base løses med 10 ml absolutt etanol under tilsetning av etanolisk saltsyre og løsningen tilsettes eter til den blir uklar. Hydrokloridet utkrystalliserer. Etter henstand over natten i kjøleskap avsuges det, vaskes med etanol/eter 1:1 og til slutt med eter. Krystallene tørkes først i luft og så ved 80°C. Utbytte = 1,1 g, 65% av det teoretiske.

Sm.p. 286°C, uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 3 ( fremgangsmåte 1)

2-( furfuryl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 913- dimetyl- 6 , 7- benzomorfan- hydroklorid

2,17 g (0,01 mol) 2 * -hydroksy-5 ,95-dimetyl-6, 7-benzo-

morf an og 8,0 g (0,03 mol) furfuryl-trimetyl-ammoniumjodid opp-

varmes 1,5 timer i 5 ml dimetylformamid i oljebad ved 150°C.

Deretter inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform

og 50 ml vann. Den vandige løsningen ekstraheres enda en gang med 25 ml kloroform og de forente kloroformekstraktene vaskes med vann toganger, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres analogt eksempel 1 som hydroklorid. Utbytte 1,85 g = 55,5% av det teoretiske. Sm.p. 247-250°C. En prøve som ble omkrystallisert fra etanol/eter smeltet ved 249-251°C.

EKSEMPEL 4 ( fremgangsmåte 2)

2-( 5- metyl- furfuryl) - 2 '- hydroksy- 5 , 9J3- dimetyl- 6 , 7- benzomorfan-metansulfonat

2,17 g (0,01 mol) 2 '-hydroksy-5,913-dimetyl-6, 7-benzomorf an oppløst i 10 ml 50%-ig eddiksyre tilsettes under omrøring etter hverandre 1,1 g 30%-ig vandig formaldehydoppløsning og 1,0 g 2-metyl-furan. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved romstemperatur, fortynnes med 50 ml vann og tilsettes i nærvær av is 15 ml konsentrert ammoniakk. Den utfelte base avskilles ved tre gangers ekstraksjon med hver 50, 25 og 25 ml kloroform, de forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kan analogt eksempel 2 krystalliseres direkte som metansulfonat. For å øke utbyttet og renheten an-

befales dog kromatografi på aluminiumoksyd. For denne operasjon løses resten i 50 ml kloroform og kromatograferes over 75 g aluminiumoksyd (aktivitet III, nøytral) under anvendelse av

kloroform som elueringsmiddel. Den rensede substansen gjenfinnes i de 3 første 250 ml fraksjonene av eluatet. Disse forenes og inndampes i vakuum. Resten løses i 20 ml etanol under tilsetning av 1,0 g metansulfonsyre. Løsningen tilsette absolutt eter til det oppstår en uklarhet. Metansulfonatet utkrystalliserer. Etter henstand over natten i kjøleskap avsuges det, vaskes med etanol/ eter og tilslutt med eter og tørkes ved 80°C. Utbytte 3,0 g = 73,5% av det teoretiske. Sm.p. 217-219°C. En prøve som krystalliseres fra metanol/eter smeltet ved 218-220°C.

EKSEMPEL 5 ( fremgangsmåte 3)

2-( 2- tienylmetyl) - 2 '- hydroksy- 5 , 9j3- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid .2,17 g (0,01 mol) 2 1-hydroksy-5 ,913-dimetyl-6, 7-benzomorf an og 2,5 g nydestillert tiofen-2-aldehyd løses i 120 ml metanol og løsningen hydreres i nærvær av ca. lg Raney-nikkel under rystning ved 20°C under normaltrykk. Reaksjonen avbrytes etter 5 timer og fortsettes etter tilsetning av nye 1 g Raney-nikkel. Etter opptak av 350 ml hydrogen avsluttes hydreringen. Katalysatoren fjernes ved filtrering på kiselgur og filtratet inndampes i vakuum. Resten løses i 15 ml av en blanding av kloroform/metanol/kons. ammoniakk i volumforholdet 90:10:0,5 og løs-ningen kromatograferes på en silikagelsøyle (300 g silikagel) under anvendelse av det nevnte elueringsmiddel. Eluatet samles i 25 ml fraksjoner og disse testes tynnskiktkromatografisk. Fraksjonene med den rene substansen forenes og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres som hydroklorid analogt eksempel 1. Utbytte 0,6 g = 17% av det teoretiske. Sm.p. 252-254°C.

EKSEMPEL 6 ( fremgangsmåte 3)

2-( furfuryl)- 2'- hydroksy- 5, 9, fi- dimetyl- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid

2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5,9fi-dimetyl-6,7-benzomorfan og 1,0 g maursyre blandes på oljebad ved 150°C og holdes i en åpen kolbe i 15 minutter ved denne temperatur. Så tilsettes 1,05 g (0,011 mol) nydestillert furfurol og reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring med påsatt tilbakeløpskjøler i ytterligere 30 minutter på oljebad. Deretter oppvarmes til kokning med 50 ml ln saltsyre og reaksjonsblandingen overføres til en skilletrakt

med etterspyling med varmt vann. Etter avkjøling gjøres alkalisk med kons. ammoniakk og den utskilte base ekstraheres med kloroform (50, 25 og 25 ml). De forenede kloroformfasene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kan analogt eksempel 1 krystalliseres direkte som hydroklorid, hvorved det oppnås et sterkt brunfarget produkt. Produktet oppnås i renere form når kloroformresten renses kromatografisk som beskrevet i eksempel 5 og så krystalliseres som hydroklorid. Sm.p. 249-251°C, utbytte 1,3 g= 39,0% av det teoretiske.

EKSEMPEL 7 ( fremgangsmåte 4)

2- ( 3- metyl- furfuryl) - 2 '- hydroksy- 5, 9J3- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-me tan sulfonat

2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroksy-5,9fi-dimetyl-6,7-benzomorfan løses under oppvarming i 70 ml metanol og tilsettes etter avkjøling til romstemperåtur og under omrøring an løsning av 2,5 g kaliumkarbonat i 4 ml vann. Derpå tilsettes 1,6 g (0,011 mol) 3- metyl-furan-2-karboksylsyreklorid i 0,4 g porsjoner i avstand på hver 5 minutter og reaksjonsblandingen røres videre enda en time etter fullført tilsetning. Derpå inndampes i vakuum, resten løses i 50 ml kloroform og løsningen vaskes i rekkefølge med 10 ml vann, 10 ml 2n saltsyre og enda to ganger med vann. Derpå tørkes kloroformløsningen med natriumsulfat og imdampes i vakuum. For å fjerne fuktighetsrester løses i absolutt benzen og inndampes igjen i vakuum. Resten består av 2-(3-metyl-2-furoyl)-2'-hydroksy-5,913-dimety1-6,7-benzomorfan.

For reduksjon løses resten i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og tildryppes i løpet av en time til en suspensjon av 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, som kjøles i isbad og omrøres. Reaksjonsblandingen får så oppvarmes til romstemperatur og den kokes endelig i enda to timer på tilbakeløp. Derpå avkjøles i isbad og tilsettes under omrøring dråpevis 1,5 ml vann og derpå 75 ml mettet ammoniumtartratløsning. Det røres kraftig i en time og avsettes i skilletrakt. Tetra-hydrofuranskiktet (det øvre) avskilles og inndampes i vakuum.

Den vandige fase ekstraheres tre ganger med hver 25 ml kloroform. Med de forenede kloroformfasene løses resten fra tetrahydrofuran-løsningen og løsningen vaskes med vann. Etter tørking med natriumsulfat inndampes i vakuum og resten krystalliseres som metån-sulfonat analogt eksempel 3. Utbytte 3,5 g = 86,0% av det teoretiske. Sm.p. 192-194°C. En prøve som ble omkrystallisert fra etanol/eter smeltet ved 194-195°C.

EKSEMPEL 8 ( fremgangsmåte 4)

2-( 3- furylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5 , 913- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat

Til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 2<1->hydroksy-5 , 9i3-dimetyl-6, 7-benzomorf an i 22 ml absolutt metylenklorid og

4 ml trietylamin tildryppes i løpet av ca. en time under omrøring

en løsning av 2,9 g (0,022 mol) 3-furankarboksylsyreklorid i 10 ml absolutt metylenklorid, Derpå kokes i ytterligere fire timer på tilbakeløp. Derpå avkjøles og vaskes i nærvær av is to ganger med hver 10 ml 2n saltsyre og så tre ganger med vann. Etter tørking med natriumsulfat inndampes i vakuum. Resten løses i absolutt benzen og løsningen inndampes igjen. Resten består av 2-(3-furoyl) -2 '-(3-furoyloksy) -5 ,913-d ime tyl-6, 7-benzomorf an.

Resten løses analogt eksempel 7 i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, reduseres med litiumaluminiumhydrid (0,76 g/0,02 mol) og krystalliseres etter opparbeiding som metansulfonat. Utbytte 3,7 g = 91,0% av det teoretiske. ' Sm.p. 217-218°C, uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 9 ( fremgangsmåte 5)

2-( 3- metyl- furfuryl) - 2 '- hydroksy- 5, 913- dimetyl- 6 , 7- benzomorf an-metansulfonat

0,5 g 2-(3-metyl-furfuryl) -2 '-acetoksy-5,913-dimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat kokes i 20 minutter på tilbakeløp i 15 ml metanol og 10 ml 2n natronlut. Derpå inndampes i vakuum og resten rystes med 25 ml 2n ammoniumklorid og 50 ml kloroform. Det vandige skiktet avskilles og ekstraheres to ganger med kloroform. Kloroformekstraktene forenes, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres analogt eksempel 3 som metansulfonat. Utbytte 0,38 g = 73% av det teoretiske. Sm.p. 190-191°C, etter omkrystallisering fra etanol/eter 194-195°C.

EKSEMPEL 10 ( fremgangsmåte 5)

2-( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 2 ' - hydroksy- 5, 9i3- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat

0,5 g 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2'-acetoksy —5,9Æ-dimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat kokes i 30 minutter på tilbakeløp i 15 ml metanol og 10 ml 2n saltsyre. Derpå inndampes i vakuum og resten rystes med 25 ml 2n ammoniakk og 50 ml kloroform. Den videre opparbeidelse foregår analogt eksempel 9. Reaskjonsproduktet krystalliseres som metansulfonat. Utbytte 0,45 g, ca. 100% av det teoretiske. Sm.p. 215-216°C, etter omkrystallisering fra etanol/eter 218-219°C.

EKSEMPEL 11 ( fremgangsmåte 6)

2-( 2- tienyl- metyl) - 2 '- hydroksy- 5 , 9J3- dimetyl- 6 , 7- benzomorf an-metansulfonat

3,6 g (0,01 mol) 2-( 2-tienylmetyl) -2 ' -acetoksy-5 ,913 — dimetyl-6,7-benzomorfan løses i absolutt eter og løsningen tildryppes til en suspensjon av 0,38 g (0,01 mol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml absolutt eter under omrøring og iskjøling. Derpå omrøres over natten ved romstemperatur og kokes derpå en time p tilbakeløp. Derpå avkjøles i isbad og spaltes under omrøring dråpevis med 0,4 ml vann, 0,4 ml 15%-ig natronlut og igjen 1,2 ml vann. Utfelningen avsuges og vaskes godt med eter. Etter inndamping av filtratet blir reaksjonsproduktet tilbake, hvilket som i eksempel 5 beskrevet krystalliseres som hydroklorid. Utbytte 3,1 g = 88,5% av det teoretiske. Sm.p. 251-253°C, etter omkrystallisering fra etanol/eter 252-254°C.

EKSEMPEL 12 ( fremgangsmåte 6)

2-( 3- furylmetyl) - 2 '- hydroksy- 5, 913- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat

0,5 g (0,00123 mol) 2-(3-furylmetyl) -2 '-me tok sy-5,9 J3-dimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat sammensmeltes på oljebad med 5 g pyridinhydroklorid ved 190°C og holdes ved denne temperatur i 45 minutter. Etter avkjøling tilsettes 50 ml vann og 10 g soda ,og vanndampdestilleres for å fjerne pyridinet. Den derved som olje utskilte base avskilles ved tre ganger ekstraksjon

med kloroform. De forenede kloroformløsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres som metansulfonat analogt eksempel 3. Utbytte 0,4 g = 83%

av det teoretiske. Sm.p. 20l-205°C. Etter to gangers omkrystallisering smelter substansen ved 217-218°C.

EKSEMPEL 13 ( fremgangsmåte 6)

2-( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 2 '- hydroksy- 5, 913- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-me tansulfonat.

0,5 g (0,00138 mol) 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2 '-metoksy-5,9l3-dimetyl-6, 7-benzomorfan-hydroklorid oppvarmes i fem timer på oljebad ved 210°C med 2,5 g pulverisert kaliumhydroksyd og 20 ml dietylenglykol. Derpå avkjøles blandingen, fortynnes med 125 ml vann, med kons. saltsyre og gjøres så ammoniakalsk med kons. ammoniakk. Så ekstraheres tre ganger med kloroform, de forenede kloroformløsninger vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres som metan - sulfonat analogt eksempel 3. Utbytte 0,3 g = 53% av det teoretiske. Sm.p. 210-211°C, etter to gangers omkrystallisering smelter substansen ved 218-219°C.

EKSEMPEL 14 ( fremgangsmåte 4)

2-( 3- metyl- furfuryl) - 2 ' - hydroksy- 5, 913- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat

3,7 g (0,0l mol) 2-( 3-metyl-2-furoyl)-2 '-acetoksy-5,913-dimetyl-6, 7-benzomorf an reduseres analogt eksempel 8 med litiumaluminiumhydrid. Reduksjonsproduktet krystalliseres som metansulfonat. Utbytte 3,8 g = 93% av det teoretiske. Sm.p. 194-195°C, uforandret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 15 ( fremgangsmåte 7)

2-( furfuryl) - 2 ' - hydroksy- 5, 913- dimetyl- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid

a) 2-(5-karbometoksy-furfuryl)-2'-hydroksy-5,9&-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid oppnås ved alkylering av 2'-hydroksy-5,913-dimetyl -6, 7-benzomorf an med 5-karbometoksy-furfurylklorid analogt eksempel 1. Utbytte 89,5% av det teoretiske. Sm.p. 263-265°C, etter omkrystallisering 264-265°C. b) 2-(5-karboksy-furfuryl) -2 '-hydroksy-5,913-dimetyl-6,7-benzomorfan oppnås ved forsåpning av 1,1 g av det ovenstående 2-(5-karbometoksy-furfuryl) -2 1 -hydroksy-5 ,913-dimetyl-6 , 7-benzomorfan-hydroklorid ved to timers koking med 10 ml 2n natronlut under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet isoleres ved felning ved pH 6,5. Utbytte 0,85 g = 88% av det teoretiske. Sm.p.•207-210°C. c) 2-(furfuryl) -2 1-hydroksy-5 ,913-dimetyl-6, 7-benzomorf an-hydroklorid . 0,5 g (l,47mmol) 2-(5-karboksy-furfuryl)-2<1->hydroksy-5 ,913-dimetyl-6, 7-benzomor f an, 0,25 g kopperpulver og 5 ml kinolin oppvarmes i 15 minutter ved 225°C på oljebad. Derpå fjernes kinolinet ved vanndampdestillasjon og resten fordeles mellom vann og kloroform. Kloroformfasen avskilles, den vandige fasen ekstraheres to ganger med kloroform. De forenede kloroform-ekstrakter vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres som hydroklorid analogt eksempel 1. Utbytte 0,22 g = 50,5% av det teoretiske. Sm.p. 249-251°C. EKSEMPEL 16 ( fremgangsmåte 7) 2-( 5- metyl- furfuryl) - 2 '- hydroksy- 5 , 913- dimetyl- 6, 7- benzomorf an-metansulfonat a) 2-(5-formyl-furfuryl) -2 1-hydroksy-5,913-dimetyl-6, 7-benzomorfan. 2,17 g (0,01 mol) 2-hydroksy-5 ,9 J3-dimetyl-6 , 7-benz.omorf an kokes analogt eksempel 1 med 1,26 g natriumhydrogenkarbonat og 1,56 g (0,011 mol) 5-klor-metylfurfurol i 15 ml dimetylformamid og 25 ml tetrahydrofuran i 30 minutter på tilbakeløp ag reaksjonsblandingen opparbeides som der beskrevet. Inndampningsresten fra klcroformløsningen anvendes for neste reaksjonstrinn. b) 2-(5-metyl-furfuryl) -2 '-hydroksy-5 ,913-dimetyl-6, 7-benzomorfan-metansulfonat.

Det i foregående reaksjonstrinn fremstilte produkt kokes

i 1,5 timer på oljebad på tilbakeløp ved 195°C med 20 ml trietylen-glykol, 5,0 g 85% hydrazinhydrat og 2,3 g finpulverisert kaliumhydroksyd. Derpå avkjøles, fortynnes med 100 ml vann, 20 g ammoniumklorid tilsettes og ekstraheres med kloroform (50, 25

25 ml). De forenede kloroform-løsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes

analogt eksempel 5 på 400 g silikagel under anvendelse av kloroform/metanol/kons. ammoniakk i volumforholdet 80:20:1. Eluat-fraksjonene med den rene substansen forenes og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres analogt eksempel 3 som metansulfonat. Utbytte 0,6 g =14,8% av det teoretiske. EKSEMPEL 17 ( fremgangsmåte 8) 2-( 2- tienylmetyl) - 2 '- hydroksy- 5 , 9J3- dimetyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid a) l-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3 ,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. 4,7 g (0,02 mol) 2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin kokes i 15 timer på tilbakeløp i 30 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran med 3,9 g (0,03 mol) 2-klor-metyl-tiofen og 2,5 g natriumbikarbonat. Derpå inndampes i vakuum og resten rystes med kloroform og vann. Kloroformfasen avskilles, det vandige skiktet ekstraheres med kloroform. De forenede kikro-formløsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i 40 ml etanol og ansyres med etanolisk saltsyre og tilsettes eter til uklarhet oppstår. Reaksjonsproduktet krystalliserer som hydroklorid. Etter henstand over natten i kjøleskap avsuges dette og vaskes med etanol/eter og så med eter og tørkes ved 80°C. Utbytte 6,6 g = 89,5% av det teoretiske. Sm.p. 208-210°C. b) 2-( 2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5,9a;- og 5 , 913-dimetyl - 6,7-benzomorfan-hydroklorid. 6,6 g l-(2-tienylmetyl)-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid oppvarmes i nitrogen-atmosfære i 20 timer under omrøring ved 135°C med 32 g fosforsyre (100% H^PO^). Derpå fortynnes med 35 ml vann og kokes på tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling tilsettes 60 ml benzen, 60 ml n-butanol og 65 ml kons. ammoniakk og rystes kraftig. Den organiske fase avskilles og den vandige løsning utrystes med to ganger benzen/ butanol. De forenede benzen/bucanol-fåsene vaskes tre ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i ca. 50 ml kloroform og kromatograferes på en søyle med 50 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet III). Eluatene forenes med den rene substans, inndampes i vakuum og resten krystalliseres som hydroklorid fra etanol/eter. Utbytte 2,3 g 37% av det teoretiske av 2-(2-tienylmetyl) -2 1 -hydroksy-5,9q-rdimetyl-6, 7-benzomorfan-hydroklorid. Sm.p. 258-259°C.V.

Det som biprodukt oppnådde 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroksy-5 , 9I3-dimetyl-6, 7-benzomorfan isoleres fra moderlutene til a-for-bindelsen ved søylekromatografi på silikagel. For dette inn-

dampes moderlutene og resten overføres ved rysting med kixoform og ammoniakk som base i den organiske fase. Kloroformløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Resten løses i 40 ml av en blanding av kloroform/metanol/kons.

ammoniakk i volumforholdet 95:5:0,1 og løsningen kromatograferes på en søyle med 750 g silikagel under anvendelse av det ovennevnte elueringsmiddel. Fraksjoner av eluatet undersøkes tynnskiktkromatografisk. Fraksjonene med den rene søkte substans (iden-

tifisert med medkromatografert sammenligningssubstans) forenes og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres analogt eksempel 1

som hydroklorid. Utbytte 0,3 g. Sm.p. 252-254°C.

EKSEMPEL 18 ( fremgangsmåte 6)

2-( furfuryl) - 2 ' - acetoksy- 5 , 913- dimetyl- 6 , 7- benzomorfan- hydroklorid

Tittelforbindelsen oppnås f.eks. ved omsetning av 2-(furfuryl)-2 '-hydroksy-5 ,913-dimetyl-6, 7-benzomorfan med 1 ekvi-

valent eddiksyreanhydrid i metylenklorid i nærvær av trietylamin analogt eksempel 8. En annen variant er acetyleringen med over-

skudd eddiksyre-anhydrid som løsningsmiddel:

3,0 g (0,01 mol) 2-furfuryl) -2 1 -hydroksy-5 ,913-dimetyl-6,7-benzomorfan oppvarmes i tre timer på kokende vannbad med 50 ml eddiksyreanhydrid. Derpå avdestilleres overskudd anhydrid nesten fullstendig i vakuum. Resten rystes med 100 ml eter og 50 ml vann i nærvær av is og under tilsetning av soda til blivende sodaalkalisk reaksjon. Eteren avskilles, vaskes med' vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres under unn-gåelse av overskudd syre analogt eksempel 1 som hydroklorid.

Utbytte 2,2 g = 58,5% av det teoretiske. Sm.p. 252-253°C, ufor-

andret etter omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 19 ( fremgangsmåte 6)

2-( 3- furylmetyl) - 2 ' - me tok sy- 5 , 913- dimetyl - 6 , 7- benzomorf an-metansulfonat

3,95 g (0,01 mol) 2 -(3-furylmetyl) -2 1 -hydroksy-5 ,913-dimetyl -6,7-benzomorfan-metansulfonat overføres i basen ved rysting med 50 ml kloroform og 25 ml 2n ammoniakk. Kloroform-skiktet avskilles, og det vandige skiktet ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstraktene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i 25 ml tetrahydrofuran og løsningen tilsettes 0,018 mol diazometan (100 ml eter-løsning) og reaksjonsblandingen får stå fire dager ved romstemperatur. Derpå tilsettes 5 ml 2n etanolisk saltsyre for å spalte overskudd diazometan og inndampes i vakuum. Resten løses i 50 ml kloroform og løsningen vaskes med 20 ml 2n natronlut og så to ganger med vann. Etter tørking med natriumsulfat og inndamping i vakuum blir det igjen en rest som løses ved tilsetning av litt etanol med metansulfonsyre og krystalliseres analogt eksempel 2 som metansulfonat. Utbytte 2,5 g = 61,5% av det teoretiske. Sm.p. 18 7°C, uforandret ved omkrystallisering fra etanol/eter.

EKSEMPEL 20 ( fremgangsmåte 6)

2-( 2- metyl- 3- furylmetyl) - 2 '- metoksy- 5 , 913- dimetyl- 6 , 7- benzomorfan-hydroklorid

4,1 g (0,01 mol) 2-(2-metyl-3-furylmetyl)-2'-hydroksy-5,9fl-dimetyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat omdannes til basen som beskrevet i eksempel 19. Denne løses i 3 ml absolutt metanol og tilsettes til en blanding av 1,9 g (0,011 mol) fenyl-trimetyl-ammoniumklorid i 2,5 ml metanol og 03 9" (0,01 mol) natriummetylat. Det utfelte natriumklorid avsuges og filtratet inndampes. Resten løses i 2 ml dimetylformamid og løsningen inndampes for å fjerne metanol-rester. Nå oppløses i 10 ml dimetylformamid og oppvarmes i to timer på tilbakeløp. Derpå inndampes i vakuum og resten rystes med 50 ml kloroform og 20 ml 2n natronlut. Kloroformfasen vaskes to ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten løses i litt etanol og krystalliseres etter an-syring med etanolisk saltsyre og tilsetning av eter som hydro-

klorid. Utbytte 1,7 g = 47% av teorien. Sm.p. 280-281°C.

Analogt de foranstående eksempler ble de i tabellen sammenfattede forbindelser fremstilt:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heteroaryl-metyl)-5,9Æ-dialkyl-6,7-benzomorfaner med den generelle formel hvor R betyr hydrogen, metyl eller acetyl, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl med 1-3 karbonatomer, R^ betyr hydrogen eller metyl, og Y betyr et oksygen- eller svovelatom, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at a) et benzomorfan med formelen hvor R, R^ og R 9 er som ovenfor angitt, alkyleres med en forbindelse med formel III hvor R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod eller trialkylammonium, fortrinnsvis trimetylammonium; eller b) et benzomorfan med formel II omsettes med formaldehyd og en forbindelse med formelen

   hvor R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller c) et benzomorfan med formel II omsettes med et aldehyd med formelen

   hvor R og Y er som ovenfor angitt, i nærvær av hydrogen eller maursyre; eller d) en forbindelse med formelen

   hvor R, R^ til R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, reduseres med komplekse metallhydrider, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid; eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr hydrogen, avspaltes beskytteIsesgruppen fra forbindelser med formelen hvor til R^ har de ovenfor angitte betydninger og Bes betyr en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe; eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr metyl ellar acetyl, metyleres eller acetyleres forbindelser med den generelle formel hvor R^ til R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller g) forbindelser med den generelle formel hvor R, R^, R2 og Y er som ovenfor angitt, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, en karboksylgruppe eller en formyl- eller hydroksymetylgruppe, dekarboksyleres eller reduseres til forbindelser med den generelle formel I; eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Y betyr svovel ,ring.sluttes forbindelser med de generelle formler X og XI

   hvor R og til R3 har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et halogenatom, en alkoksy-, acyloksy-, alkylsulfonyl-oksy- eller arylsulfonyloksy- eller hydroksygruppe;

   og eventuelt overføres forbindelsene med den generelle formel I til de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.