NL8803126A - AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING A PIPERIDINYL CYCLOPENTYL HEPENIC ACID DERIVATIVE. - Google Patents
AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING A PIPERIDINYL CYCLOPENTYL HEPENIC ACID DERIVATIVE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cyclodextrin
- hydrochloride
- solution
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* * - 1 -* * - 1 -
Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentyl- hepteenzuurderivaat bevatten.Aqueous preparations containing a piperidinylcyclopentyl-heptenoic acid derivative.
Deze uitvinding heeft betrekking op waterige preparaten die als actief bestanddeel / IR-/ Ια(Z) ,2(3,3β,5β 7 7-(+)-7-/ 5-/ / (1, 5 1’-bifenyl-4-yl 7methoxy 7-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopenyl 7-4- hepteenzuur (hierna aangeduid als "verbinding A") bevatten, op werkwijzen voor hun bereiding en op hun toepassing in geneesmiddelen.This invention relates to aqueous preparations containing as active ingredient / IR- / Ια (Z), 2 (3,3β, 5β 7 7 - (+) - 7- / 5- / / (1,5 1'-biphenyl- 4-yl 7methoxy 7-3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopenyl 7-4-heptenoic acid (hereinafter referred to as "compound A"), methods of their preparation and their use in medicaments.
Verbinding A is beschreven in het Britse octrooischrift 2097397 van aanvraagster als één uit een groep van aminocyclopentaan-10 derivaten met endoperoxyde en tromboxaan antagonistische werking en daarin is beschreven, dat dergelijke verbindingen van belang zijn voor de behandeling van astma en cardiovasculaire ziekten. Onlangs werd gevonden dat het hydrochloride zout van verbinding A voordelen heeft ten opzichte van verbinding A en andere zouten en sulfaten daar-15 van, zowel bij de bereiding als bij de toepassing ervan op geneeskundig gebied. Het hydrochloride-zout is beschreven in het Britse octrooischrift 2127406 van aanvraagster.Compound A is described in Applicant's British Patent 2097397 as one of a group of aminocyclopentane-10 derivatives with endoperoxide and thromboxane antagonistic activity and discloses that such compounds are of interest for the treatment of asthma and cardiovascular diseases. It has recently been found that the hydrochloride salt of Compound A has advantages over Compound A and other salts and sulfates thereof, both in its preparation and application in the medical field. The hydrochloride salt is described in applicant's British patent 2127406.
Verbinding A is ongelukkigerwijze slechts matig oplosbaar in water en preparaten in water die het hydrochloride van 20 verbinding A tezamen met standaard-excipiënten en/of dragers bevatten bleken onaanvaardbaar voor intraveneuze toediening te zijn, omdat het hydrochloride van verbinding A in de buurt van de fysiologische pH wordt omgezet in de vrijwel onoplosbare verbinding A.Compound A unfortunately is only sparingly soluble in water and preparations in water containing the hydrochloride of compound A together with standard excipients and / or carriers have been found to be unacceptable for intravenous administration because the hydrochloride of compound A is in the vicinity of the physiological pH is converted into the virtually insoluble compound A.
Er werd nu gevonden dat de oplosbaarheid in water van 25 verbinding A of het hydrochloride ervan in de buurt van de fysiologische pH in aanzienlijke mate wordt verbeterd in aanwezigheid van een ongesubstitueerd of gesubstitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan). Eveneens werd gevonden dat waterige preparaten die verbinding A of het hydrochloride ervan en een al of niet ge-30 substitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) bevatten, geschikt zijn om als geneesmiddel te worden toegepast, meer in het bijzonder bij de behandeling of ter voorkoming van aandoeningen die door tussenkomst van tromboxaan A^ verlopen, indien ze oraal, door inhaleren of parenteraal, in het bijzonder door injectie 35 (bijvoorbeeld intraveneus) worden toegediend.It has now been found that the water solubility of compound A or its hydrochloride near the physiological pH is significantly improved in the presence of an unsubstituted or substituted α-, β- or γ-cyclodextrin (or a hydrate thereof ). It has also been found that aqueous preparations containing compound A or its hydrochloride and an unsubstituted or substituted α-, β- or γ-cyclodextrin (or a hydrate thereof) are suitable for use as a drug, more in especially in the treatment or prevention of conditions mediated by thromboxane A 1 when administered orally, by inhalation or parenterally, in particular by injection (eg intravenous).
8003 126.’ Λ - 2 -8003 126. Λ - 2 -
Een aspect van de onderhavige uitvinding heeft dus betrekking op het verschaffen van een waterig pceparaat dat verbinding A en/of het hydrochloride ervan en een al of niet gesubstitueerd α-, β-, en/of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) 5 bevat.Thus, an aspect of the present invention relates to providing an aqueous composition comprising compound A and / or its hydrochloride and an unsubstituted or substituted α-, β-, and / or γ-cyclodextrin (or a hydrate thereof). contains.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een hiervoor gedefinieerd waterig preparaat voor toepassing in geneesmiddelen, in het bijzonder voor de behandeling of ter voorkoming van aandoeningen die via tromboxaan verlopen, verschaft.In accordance with another aspect of the invention, a previously defined aqueous composition for use in medicaments, in particular for the treatment or prevention of thromboxane pathologies, is provided.
10 Volgens nog een ander aspect van de uitvinding wordt een werkwijze gegeven voor het behandelèn van aandoeningen die via tromboxaan A^ verlopen, welke werkwijze het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van . verbinding A in een waterig preparaat, zoals hiervoor gedefinieerd, aan een humane of dierlijke patiënt 15 omvat.According to yet another aspect of the invention, there is provided a method of treating thromboxane A 1 disorders, which method of administering an effective amount of. Compound A in an aqueous composition, as defined above, to a human or animal patient.
Onder geschikte ziekten of aandoeningen die met de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld vallen die beschreven in de Britse octrooischriften 2097397 en 2127406 die zijn behandeld onder toepassing van andere 20 (bijvoorbeeld orale) preparaten van respectievelijk verbinding ASuitable diseases or conditions that can be treated with the aqueous compositions of the present invention include those described in British Pat. Nos. 2097397 and 2127406 which have been treated using other (e.g. oral) preparations of Compound A, respectively.
en het hydrochloride van verbinding A. De waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen in het bijzonder worden gebruikt ter behandeling of voorkoming van occlusieve vasculaire ziekten, waaronder myocardinfarct, fatale hartinfarcten,instabiel an-25 gina pectoris, voorbijgaande cerebrale ischemie en cerebraalinfarct, atherosclerose en ziekten van de vaatwand,perifere vasculaire ziekte, retinopatie, postoperatieve thrombosé en pulmonaire embolie. De waterige preparaten kunnen eveneens worden aangewend ter voorkoming van peri- en postoperatieve complicaties na orgaantransplan-30 taties (in het bijzonder van het hart en de nieren), bypassen van kransslagaderen, bypassen van perifere arteriën en thrombolyse.and the hydrochloride of compound A. The aqueous compositions of the present invention can be used in particular to treat or prevent occlusive vascular diseases, including myocardial infarction, fatal myocardial infarction, unstable angina pectoris, transient cerebral ischemia and cerebral infarction, atherosclerosis and vascular wall diseases, peripheral vascular disease, retinopathy, postoperative thrombosis and pulmonary embolism. The aqueous preparations can also be used to prevent peri- and postoperative complications after organ transplants (especially of the heart and kidneys), coronary artery bypasses, peripheral artery bypasses and thrombolysis.
De waterige preparaten zijn eveneens van potentieel nut in verband met maagzweren, in het bijzonder ter voorkoming van de opleving van geheelde maagzweren.The aqueous preparations are also potentially useful in connection with gastric ulcers, in particular to prevent the recovery of healed gastric ulcers.
35 Bij voorkeur wordt in de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding verbinding A als het hydrochloridezout ervan toegepast.Preferably, in the aqueous compositions of the present invention, compound A is used as its hydrochloride salt.
Het zal deskundigen duidelijk zijn dat de gunstige 8803126.' - 3 - *! effekten van de onderhavige uitvinding kunnen worden verkregen door toepassing van meer dan één cyclodextrine, hoewel het gebruik van één enkel cyclodextrine in het algemeen de voorkeur heeft.It will be clear to experts that the favorable 8803126. " - 3 - *! effects of the present invention can be obtained by using more than one cyclodextrin, although the use of a single cyclodextrin is generally preferred.
Bij toepassing van een gesubstitueerd cyclodextrine, 5 kan elk geschikt gesubstitueerd cyclodextrine dat bekend is uit de stand der techniek volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast. Geschikte gesubstitueerde cyclodextrinen om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast zullen deskundigen op het gebied bekend zijn en hieronder vallen zwavel bevattende cyclodextrinen, 10 stikstof bevattende cyclodextrinen, gealkyleerde (bijvoorbeeld ge-methyleerde) cyclodextrinen, zoals mono-, di- of trigemethyleerde derivaten van een cyclodextrine (bijvoorbeeld 3-cyclodextrine) en hydroxyalkyl (bijvoorbeeld hydroxypropyl) cyclodextrinen, zoals hydroxypropyl β-cyclodextrine en geacyleerde derivaten daarvan.When using a substituted cyclodextrin, any suitable substituted cyclodextrin known in the art of the present invention can be used. Suitable substituted cyclodextrins for use in the present invention will be known to those skilled in the art, and include sulfur-containing cyclodextrins, nitrogen-containing cyclodextrins, alkylated (eg methylated) cyclodextrins, such as mono-, di- or trigemethylated derivatives of a cyclodextrin (e.g. 3-cyclodextrin) and hydroxyalkyl (e.g. hydroxypropyl) cyclodextrins, such as hydroxypropyl β-cyclodextrin and acylated derivatives thereof.
15 Hydroxyalkyl (bijvoorbeeld hydroxypropyl) cyclodextrinen, zoals hydroxypropyl 8-cyclodextrine^bleken bijzonder geschikt te zijn om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast.Hydroxyalkyl (eg, hydroxypropyl) cyclodextrins, such as hydroxypropyl 8-cyclodextrin, have been found to be particularly suitable for use in the present invention.
Geschikt wordt een enkel, ongesubstitueerd cyclodextrine volgens de onderhavige uitvinding toegepast. Bijzonder 20 aanbevolen wordt 0-cyclodextrine, geschikt in de gehydrateerde vorm ervan toegepast.Suitably, a single, unsubstituted cyclodextrin according to the present invention is used. Particularly recommended is 0-cyclodextrin, suitably used in its hydrated form.
Opdat het waterige preparaat de gewenste eigenschappen zal vertonen, is het belangrijk dat de juiste molaire verhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan ten opzichte van de 25 cyclodextrine(n) wordt toegepast. Gevonden werd dat een molverhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan ten opzichte van de cyclodextrine(n) binnen het trajekt van 1:1 tot 1:4 geschikt is.In order for the aqueous preparation to exhibit the desired properties, it is important that the correct molar ratio of compound A or its hydrochloride to the cyclodextrin (s) be used. It has been found that a molar ratio of compound A or its hydrochloride to the cyclodextrin (s) within the range of 1: 1 to 1: 4 is suitable.
Het zal deskundigen op dit gebied duidelijk zijn dat de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding desgewenst 30 één of een aantal farmaceutische dragers of excipiënten kan bevatten.Those skilled in the art will appreciate that the aqueous compositions of the present invention may optionally contain one or more pharmaceutical carriers or excipients.
Onder geschikte excipiënten die in het waterige preparaat kunnen worden opgenomen vallen middelen die het preparaat isotonisch met bloedplasma maken (bijvoorbeeld natriumchloride, dextrose en bij voorkeur mannitol) en buffermiddelen (bijvoorbeeld fosfaatbuffer of 35 een mengsel van natriumzuurfosfaat en dinatriumfosfaat).Suitable excipients which can be included in the aqueous preparation include agents that make the preparation isotonic with blood plasma (eg sodium chloride, dextrose and preferably mannitol) and buffering agents (eg phosphate buffer or a mixture of sodium acid phosphate and disodium phosphate).
De waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor parenterale toediening, in het bijzonder door injectie (bijvoorbeeld intraveneus). Bij toepassing 8803126.The aqueous compositions of the present invention are particularly suitable for parenteral administration, especially by injection (e.g. intravenous). For application 8803126.
1» - 4 - voor parenterale toediening is het wenselijk dat het preparaat ongeveer de fysiologische pH heeft. Het kan daarom geschikt zijn de pH met behulp van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld onder toepassing van een geschikte base, zoals een hydroxyde (bijvoorbeeld 5 een alkalimetaalhydroxyde, zoals een natriumhydroxydeoplossing) op ongeveer de fysiologische pH te brengen. Geschikt wordt de pH op ongeveer 6,0 ingesteld.1 - 4 - for parenteral administration, it is desirable that the composition has approximately the physiological pH. It may therefore be convenient to adjust the pH to about physiological pH by conventional means, for example, using a suitable base, such as a hydroxide (eg, an alkali metal hydroxide, such as a sodium hydroxide solution). Suitably, the pH is adjusted to about 6.0.
Voor parenterale toediening, in het bijzónder door injectie (bijvoorbeeld intraveneus), is het erg gewenst dat het 10 preparaat als een heldere oplossing wordt aangeboden. Een heldere oplossing vereist geen verdere behandeling (bijvoorbeeld constitutie van een droog poeder) en kan zonder uitstel worden toegediend.For parenteral administration, especially by injection (eg intravenous), it is very desirable that the preparation be presented as a clear solution. A clear solution does not require further treatment (e.g. constitution of a dry powder) and can be administered without delay.
Het gebruik van een heldere oplossing verzekert eveneens dat het produkt gemakkelijk op deeltjesvormige of andere zichtbare veront-15 reinigingen kan worden geïnspecteerd. Bovendien kan een intraveneuze injectie van een waterige oplossing van een geneesmiddel direkt een fysiologische werking teweeg brengen. Gevonden werd dat tenminste éën mol van het cyclodextrine per elk mol hydrochloride van verbinding A moet worden gebruikt, teneinde een heldere oplossing 20 bij de fysiologische pH bij normale opslagtemperaturen moet te verkrijgen; in het geval van β-cyclodextrine moet tenminste ongeveer 1.2 mol worden toegepast.The use of a clear solution also ensures that the product can be easily inspected for particulate or other visible contaminants. In addition, an intravenous injection of an aqueous solution of a drug can directly produce a physiological effect. It has been found that at least one mole of the cyclodextrin should be used for each mole of hydrochloride of compound A in order to obtain a clear solution at the physiological pH at normal storage temperatures; in the case of β-cyclodextrin, at least about 1.2 moles should be used.
Volgens een aanbevolen uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt dus een helder, waterig preparaat verschaft 25 dat het hydrochloride van verbinding A en β-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) bevat, met ongeveer de fysiologische pH, welk preparaat tenminste ongeveer 1,2 mol β-cyclodextrine (bijvoorbeeld 1.2 tot 2 mol) per elk mol hydrochloride van verbinding A bevat.Thus, according to a recommended embodiment of the present invention, there is provided a clear, aqueous preparation containing the hydrochloride of compound A and β-cyclodextrin (or a hydrate thereof), at about the physiological pH, which preparation is at least about 1.2 moles of β cyclodextrin (e.g., 1.2 to 2 moles) per each mole of hydrochloride of compound A.
Het verdient aanbeveling dat de molverhouding ongeveer 1:1,4 is.It is recommended that the molar ratio be about 1: 1.4.
30 De concentratie van verbinding A of het hydrochloride ervan in de hiervoor genoemde, waterige preparaten die geschikt zijn voor parenterale toediening, in het bijzonder voor toediening door Injectie (bijvoorbeeld intraveneus), ligt geschikt in het trajekt 0,1-10 mg/ml, bijvoorbeeld 0,1-5 mg/ml, uitgedrukt als vrije base.The concentration of compound A or its hydrochloride in the aforementioned aqueous preparations suitable for parenteral administration, in particular for administration by Injection (eg intravenous), is suitably in the range 0.1-10 mg / ml, for example 0.1-5 mg / ml, expressed as a free base.
35 Bij voorkeur is de concentratie 1 mg per ml, uitgedrukt in de vrije base, indien het waterige preparaat door intraveneus injecteren wordt toegediend. Desgewenst kan een hogere concentratie worden toegepast en de oplossing kan voor het gebruik bijvoorbeeld worden ver- 8803126.Preferably, the concentration is 1 mg per ml, expressed in the free base, when the aqueous preparation is administered by intravenous injection. If desired, a higher concentration can be used and the solution can be used, for example, 8803126.
- 5 - dund met een isotonische zoutoplossing of een dextrose- of mannitol-oplossing. Geschikt worden oplossingen die goed voor injecteren kunnen worden toegepast aangeboden in een geschikt dosisvolume (bijvoorbeeld 1-100 ml). Verdunningen die geschikt zijn voor continu in-5 infuseren kunnen een concentratie van verbinding A of het hydro chloride ervan van 0,01-0,2 mg/ml, uitgedrukt als de vrije base, hebben. De oplossing voor continu infuseren kan in deze vorm worden aangeboden, bijvoorbeeld in pakken van 50-100 ml, of kan worden aangeboden in meer geconcentreerde vormen die voor de toepassing 10 moeten worden verdund,met bijvoorbeeld een isotonische zoutoplossing of een dextrose- of mannitoloplossing. Het is ook mogelijk geringe volumen van een geconcentreerdere oplossing (bijvoorbeeld 0,1-5 mg/ml) toe te passen voor een continue infusie, geschikt met een snelheid van 0,5 tot 9,9 ml per uur toegediend.- 5 - dilute with an isotonic saline solution or a dextrose or mannitol solution. Conveniently, solutions that are readily usable for injection are presented in an appropriate dose volume (e.g., 1-100 ml). Dilutions suitable for continuous infusion can have a concentration of compound A or its hydrochloride of 0.01-0.2 mg / ml, expressed as the free base. The continuous infusion solution may be presented in this form, for example, in 50-100 ml packs, or may be presented in more concentrated forms to be diluted before use, for example, with an isotonic saline or a dextrose or mannitol solution. It is also possible to use low volumes of a more concentrated solution (e.g. 0.1-5 mg / ml) for a continuous infusion, suitably administered at a rate of 0.5 to 9.9 ml per hour.
15 De hierin beschreven preparaten kunnen geschikt worden bereid door verbinding A of, bij voorkeur, het hydrochloride ervan, met de overige bestanddelen in water te mengen. Het verdient aanbeveling verbinding A cf het hydrochloride ervan op te lossen in water en de overige bestanddelen daaraan toe te voegen. Voor paren-20 t erale toediening, in het bijzonder door injecteren (bijvoorbeeld intraveneus), wordt de voorraadoplossing bij voorkeur gefiltreerd, daarna gebracht in geschikte houders en tenslotte gesteriliseerd, bijvoorbeeld door verhitten. Het is ook mogelijk de oplossing door filtreren te steriliseren en daarna aseptisch geschikte houders 25 er mede te vullen.The compositions described herein can be conveniently prepared by mixing compound A or, preferably, its hydrochloride, with the remaining ingredients in water. It is recommended that compound A or its hydrochloride be dissolved in water and the other ingredients added thereto. For parental administration, in particular by injection (eg intravenous), the stock solution is preferably filtered, then placed in suitable containers and finally sterilized, for example by heating. It is also possible to sterilize the solution by filtration and then aseptically fill suitable containers with it.
Het zal duidelijk zijn dat water dat geschikt is voor injectiedoeleinden zal worden toegepast indien het parenterale preparaat intraveneus of door continu infuseren zal worden toegediend.It will be understood that water suitable for injection purposes will be used if the parenteral preparation is to be administered intravenously or by continuous infusion.
Preparaten voor injectiedoeleinden kunnen in een een-30 heidsdoseringsvorm in geschikte houders, zoals ampullen, flesjes of van tevoren gevulde injectiespuiten, of in houders met veelvuldige doses, met een toegevoegd verduurzamingsmiddel, worden aangeboden.Injection formulations may be presented in a unit dosage form in suitable containers, such as ampoules, vials or pre-filled syringes, or in multiple dose containers, with an added preservative.
Zoals hiervoor reeds werd vermeld, zijn de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding eveneens geschikt voor 35 orale toediening (bijvoorbeeld als capsule, siroop of oplossing) of voor toediening door inhaleren (bijvoorbeeld als een aerosolspray geschikt aangeboden als een nevel). In de Britse oc- trooischriften 2097397 en 2127406 zijn geschikte, algemene methoden 8805 126 r - 6 - voor het bereiden of vervaardigen van orale preparaten of door inhaleren toe te dienen preparaten gegeven, die gemakkelijk, zonder veel experimenteren, voor de onderhavige doeleinden kunnen worden aangepast.As previously mentioned, the aqueous compositions of the present invention are also suitable for oral administration (eg as a capsule, syrup or solution) or for inhalation administration (eg as an aerosol spray suitably presented as a mist). British Pat. Nos. 2097397 and 2127406 teach suitable general methods 8805 126 r-6 - for the preparation or manufacture of oral or inhalation preparations which can be easily used for the present purposes without much experimentation. adjusted.
5 W&terige preparaten kunnen eveneens worden verkregen doorheen vast cyclodextrinecomplex van verbinding A en/of het hydrochloride ervan samen op te. lossen in water, indien gewenst met één of een aantal andere bestanddelen, zoals hiervoor vermeld.Other aqueous compositions can also be obtained by co-combining solid cyclodextrin complex of compound A and / or its hydrochloride. dissolve in water, if desired with one or a number of other ingredients, as mentioned above.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uit-10 vinding wordt dus een waterig preparaat verschaft dat een complex van verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, en een cyclo-dextrine bevat.Thus, according to another aspect of the present invention, there is provided an aqueous preparation containing a complex of compound A, and / or its hydrochloride, and a cyclo-dextrin.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een complex van verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, en 15 een cyclodextrine verschaft. De verhouding van verbinding A of het hydrochloride van verbinding A tot het cyclodextrine in het genoemde complex zal natuurlijk in aanzienlijke mate variëren, afhankelijk van het toegepaste cyclodextrine en de voor de bereiding van het complex toegepaste omstandigheden. Gebleken is echter dat een mol-20 verhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan tot het cyclodextrine geschikt tussen 1:1 en 1:3 zal liggen.According to another aspect of the invention, a complex of compound A, and / or its hydrochloride, and a cyclodextrin is provided. The ratio of compound A or the hydrochloride of compound A to the cyclodextrin in the said complex will, of course, vary considerably depending on the cyclodextrin used and the conditions used for the preparation of the complex. However, it has been found that a mol-20 ratio of compound A or its hydrochloride to the cyclodextrin will suitably be between 1: 1 and 1: 3.
Het in het vaste complex toegepaste cyclodextrine kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine, zoals hiervoor gedefinieerd, of een mengsel van dergelijke cyclodextrinen 25 (bijvoorbeeld een mengsel van twee van dergelijke cyclodextrinen) zijn Bij voorkeur wordt γ-cyclodextrine of vooral β-cyclodextrine gebruikt .The cyclodextrin used in the solid complex may be unsubstituted or substituted α-, β- or γ-cyclodextrin, as defined above, or a mixture of such cyclodextrins (for example, a mixture of two such cyclodextrins). Preferably, γ-cyclodextrin or especially use β-cyclodextrin.
Volgens een speciaal effekt van de onderhavige uitvinding wordt een complex van verbinding A en β-cyclodextrine ver-30 schaft, waarin de molverhouding van verbinding A tot β-cyclodextrine tussen 1:1 tot 1:2 ligt en bij voorkeur ongeveer 1:1 is.According to a special effect of the present invention, a complex of compound A and β-cyclodextrin is provided, wherein the molar ratio of compound A to β-cyclodextrin is between 1: 1 to 1: 2 and is preferably about 1: 1 .
Volgens een ander bijzonder aspekt van de onderhavige uitvinding wordt een complex van verbinding A en γ-cyclodextrine verschaft waarin de molverhouding van verbinding A tot γ-cyclo-35 dextrine ongeveer 1:1,5 is.According to another particular aspect of the present invention, a complex of compound A and γ-cyclodextrin is provided in which the molar ratio of compound A to γ-cyclo-dextrin is about 1: 1.5.
Complexen van verbinding A of het hydrochloride ervan en cyclodextrine kunnen worden verkregen door verbinding A of het hydrochloride ervan in een geschikt oplosmiddel, onder de dm- 8803 126/ * - 7 - standigheden waarbij het gewenste complex wordt gevormd, te mengen met de cyclodextrine(n) of een hydraat ervan. Zo kunnen bijvoorbeeld de complexen worden verkregen door verbinding A of het hydrochloride ervan, op te lossen in water of in een organisch 5 oplosmiddel dat mengbaar is met water (bijvoorbeeld een alkanol, zoals methanol) en aan deze oplossing een oplossing van het geschikte cyclodextrine(n) of een hydraat ervan in water en/of een organisch oplosmiddel dat mengbaar is met water, toe te voegen.Complexes of compound A or its hydrochloride and cyclodextrin can be obtained by mixing compound A or its hydrochloride in a suitable solvent under the conditions of forming the desired complex with the cyclodextrin (dm-8803 126 / * - 7). n) or a hydrate thereof. For example, the complexes can be obtained by dissolving compound A or its hydrochloride in water or in an organic solvent that is miscible with water (eg an alkanol, such as methanol) and a solution of the appropriate cyclodextrin to this solution ( n) or its hydrate in water and / or an organic solvent that is miscible with water.
De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur 10 tussen 0 en 80°C, doch hét mengsel wordt bij voorkeur in de buurt van kamertemperatuur gehouden en het gewenste complex verkregen door het mengsel onder verminderde druk te concentreren of door het mengsel te laten afkoelen. De mengverhouding van organisch oplosmiddel en water kan aanzienlijk variëren, afhankelijk van 15 de oplosbaarheden van de uitgangsmaterialen en produkten. Bij voor keur worden 1-4 mol cyclodextrine per mol verbinding A of het hydrochloride ervan toegepast.The reaction can be carried out at a temperature between 0 and 80 ° C, but the mixture is preferably kept near room temperature and the desired complex is obtained by concentrating the mixture under reduced pressure or by cooling the mixture. The mixing ratio of organic solvent and water can vary considerably depending on the solubilities of the starting materials and products. Preferably 1-4 moles of cyclodextrin are used per mole of compound A or its hydrochloride.
De verkregen complexen kunnen worden verkregen als witte, vaste produkten met een goede thermische stabiliteit en 20 een goede oplosbaarheid in water. Deze fysische eigenschappen maken ze in het bijzonder geschikt voor formulering tot farmaceutische preparaten voor medische toepassing. Behalve de hiervoor genoemde waterige formuleringen van complexen van verbinding A en/of het hydrochloride ervan, en cyclodextrine, in het 25 bijzonder geschikt voor parenterale toediening, kunnen de complexen eveneens worden geformuleerd voor orale of parenterale toediening of voor toediening via inhaleren, volgens de algemene methoden beschreven in de Britse octrooischriften 2097397 en 2127406.The complexes obtained can be obtained as white solid products with good thermal stability and good water solubility. These physical properties make them particularly suitable for formulation into pharmaceutical preparations for medical use. In addition to the aforementioned aqueous formulations of complexes of compound A and / or its hydrochloride, and cyclodextrin, particularly suitable for parenteral administration, the complexes may also be formulated for oral or parenteral administration or for inhalation administration, according to the general methods described in British Patents 2097397 and 2127406.
Een geschikt dagelijks dosisregime voor verbinding 30 A of het hydrochloride ervan, indien toegepast in één van de formuleringen volgens de onderhavige uitvinding, zal natuurlijk afhangen van de speciale, te behandelen aandoening, de leeftijd en conditie van de patiënt en de wijze van toediening. In het algemeen zullen echter de doseringen vermeld in de Britse octrooischriften 35 2097397 en 2127406 geschikt zijn.A suitable daily dose regimen for compound 30A or its hydrochloride, when used in any of the formulations of the present invention, will of course depend on the particular condition to be treated, the age and condition of the patient and the mode of administration. Generally, however, the dosages disclosed in British Pat. Nos. 35 2097397 and 2127406 will be suitable.
In de volgende voorbeelden werden de molverhoudingen bepaald door Ή N.M.R. analyse.In the following examples, the molar ratios were determined by Ή N.M.R. analysis.
8803 12 6 - 8 -8803 12 6 - 8 -
Voorbeeld 1.Example 1.
(a) /~lR-/~lot(Z) , 2β,3β,5β 7 7- (+) -7-/~5-/~/~ (1,1 '-bi-fenyl)-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl /-4-heptenoaat; β-cyclodextrine (1:1) complex.(a) / ~ lR- / ~ lot (Z), 2β, 3β, 5β 7 7- (+) -7- / ~ 5- / ~ / ~ (1,1'-bi-phenyl) -4-yl / methoxy / -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl / -4-heptenoate; β-cyclodextrin (1: 1) complex.
5 Men loste 0,954 g β-cyclodextrine,hydraat vrijwel ge heel op in 35 ml water, De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd toegevoegd aan een oplossing van 0,2 g verbinding A (voorbeeld 10 in GB-B-2097397) in 10 ml methanol. Daarna roerde men de reactie-oplossing 26 uren bij 21°C, waardoor een heldere oplossing werd ver-10 kregen, die werd ingedampt tot een volume van 12 ml, toen een lichte kristallisatie begon op te treden. De suspensie werd gedurende 1 uur afgekoeld tot 5°C, te verkrijging van een dik neerslag, dat werd afgefiltreerd en gedroogd, waardoor 0,273 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen met smeltpunt: >310°, waarbij de 15 verbinding boven 230°C donker werd.5 0.954 g of β-cyclodextrin, hydrate were almost completely dissolved in 35 ml of water. The suspension was filtered and the filtrate was added to a solution of 0.2 g of compound A (example 10 in GB-B-2097397) in 10 ml of methanol. The reaction solution was then stirred at 21 ° C for 26 hours to give a clear solution which was evaporated to a volume of 12 ml when a slight crystallization started to occur. The suspension was cooled to 5 ° C for 1 hour to obtain a thick precipitate, which was filtered off and dried, yielding 0.273 g of the title compound, melting point:> 310 °, the compound above 230 ° C became dark.
(b) Uit het filtraat verkregen bij de hiervoor beschreven proef begon meer kristallijn materiaal bij staan uit te kristalliseren en daarom werd dit filtraat ingedampt, waardoor een wit, vast produkt werd verkregen dat werd opgelost in 3 ml water, 20 werd afgekoeld tot 5°p en dat men uit liet kristalliseren, waardoor 121 mg van een wit, kristallijn, vast produkt werd verkregen, dat volgens N.M.R.(DMSO) analyses het / IR-/ lg(Z),2β,3β,5α / 7~(+)~ 7-/ 5-/ / (1,1'-bifenyIJ-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl /-4-heptenoaat: β-cyclodextrine (1:1.5) complex bevatte.(b) From the filtrate obtained in the above-described test, more crystalline material started to crystallize on standing and therefore this filtrate was evaporated to give a white solid product which was dissolved in 3 ml of water, cooled to 5 ° p and allowed to crystallize, yielding 121 mg of a white, crystalline solid product, which, according to NMR (DMSO) analyzes, the / IR- / Ig (Z), 2β, 3β, 5α / 7 ~ (+) ~ 7- / 5- / / (1,1'-biphenyIJ-4-yl / methoxy / -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) -cyclopentyl / -4-heptenoate: β-cyclodextrin (1: 1.5) complex contained.
25 Voorbeeld 2.25 Example 2.
/~lR-/~la(Z),2β,3β,5α 7 7-(+)-7-/~5-/~/~(1,1'-bi-fenyl)-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl 7- 4-heptenoaat:_γ-cyclodextrine (1:1,5) complex./ ~ lR- / ~ la (Z), 2β, 3β, 5α 7 7 - (+) - 7- / ~ 5- / ~ / ~ (1,1'-bi-phenyl) -4-yl / methoxy / 3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl 7-4-heptenoate: γ-cyclodextrin (1: 1.5) complex.
Men voegde een oplossing van 1,09 g γ-cyclodextrine 30 in 25 ml water toe aan een oplossing van 0,20 g verbinding A in 10 ml methanol. Daarna roerde men de reactieoplossing 26 uren bij 21°C, ter verkrijging van een dikke, witte suspensie. Het neerslag werd afgefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd, waardoor 880312$; f - 9 - 0,612 g van de in de titel genoemde verbinding als een wit, vast produkt, smeltpunt >310°, dat boven 250°C donker werd, werd verkregen.A solution of 1.09 g of γ-cyclodextrin 30 in 25 ml of water was added to a solution of 0.20 g of compound A in 10 ml of methanol. The reaction solution was then stirred at 21 ° C for 26 hours to obtain a thick white suspension. The precipitate was filtered and dried under reduced pressure to yield $ 880312; f - 9 - 0.612 g of the title compound as a white solid product, melting point> 310 °, which darkened above 250 ° C, was obtained.
Farmaceutische voorbeelden van parenterale injecties/-5 infusies.Pharmaceutical examples of parenteral injections / -5 infusions.
(i) Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 50 mg base β-cyclodextrine hydraat 143 mg 166 mg 238 mg(i) Hydrochloride salt of compound A equivalent to 50 mg base β-cyclodextrin hydrate 143 mg 166 mg 238 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH7 tot pH7 tot pH7 10 Water geschikt voor tot 50ml tot 50ml tot 50ml injectieSodium hydroxide solution up to pH7 to pH7 to pH7 10 Water suitable for up to 50ml to 50ml to 50ml injection
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in 35 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en hieraan voegde men β-cyclodextrine toe. Deze oplossing werd met een 0,02M 15 natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH7 en daarna werd het volume met water geschikt voor injectiedoeleinden ingesteld.The hydrochloride of compound A was dissolved in 35 ml of water suitable for injection purposes and β-cyclodextrin was added thereto. This solution was titrated to pH7 with a 0.02M sodium hydroxide solution and then the volume was adjusted with water suitable for injection.
Vervolgens kan de oplossing door filtreren worden gesteriliseerd en in flesjes of ampullen worden gebracht.The solution can then be sterilized by filtration and placed in vials or ampoules.
(ii) Hydrochloridezout van verbinding A 20 equivalent aan 50 mg base β-Cyclodextrine hydraat 166 mg(ii) Hydrochloride salt of compound A 20 equivalent to 50 mg base β-Cyclodextrin hydrate 166 mg
Natriumchloride 450 mg pH7,0 fosfaatbuffer 2,5 mlSodium chloride 450 mg pH7.0 phosphate buffer 2.5 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH7 25 Water geschikt voor injectie tot 50 mlSodium hydroxide solution up to pH7 25 Water suitable for injection up to 50 ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden. Het β-cyclodextrine werd hierin opgelost en de pH van de verkregen oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 30 6 en fosfaatbuffer. werd toegevoegd. Het natriumchloride werd aan de oplossing toegevoegd en de pH werd met natriumhydroxyde ingesteld op 7. De oplossing werd met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden aangevuld tot het gewenste volume. Een monster van deze oplossing werd in een glazen flesje gebracht, dat werd afge- 8803126.' 4 - 10 - sloten met een rubber stop en een metalen afdichting. Tenslotte werd dit in een autoclaaf behandeld.The hydrochloride of compound A was dissolved in about 25 ml of water suitable for injection purposes. The β-cyclodextrin was dissolved therein and the pH of the resulting solution was adjusted to 30 6 with a 0.02M sodium hydroxide solution and phosphate buffer. was added. The sodium chloride was added to the solution and the pH was adjusted to 7 with sodium hydroxide. The solution was made up to the desired volume with water suitable for injection. A sample of this solution was placed in a glass vial which was decanted 8803126. " 4 - 10 - locks with a rubber stopper and a metal seal. Finally, this was autoclaved.
(iii) Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 50 mg base 5 Hydroxypropyl-β-cyclodetrine 170 mg(iii) Hydrochloride salt of compound A equivalent to 50 mg base 5 Hydroxypropyl-β-cyclodetrine 170 mg
Mannitol 2,5 g pH 6,0 fosfaatbuffer 5,0 mlMannitol 2.5 g pH 6.0 phosphate buffer 5.0 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6Sodium hydroxide solution to pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50 ml 10 Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en het hydroxypropyl-8-cyclodextrine werd toegevoegd. Daarna werd mannitol toegevoegd en de pH van de oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 6. Vervolgens voegde men 15 de fosfaatbuffer toe en stelde de oplossing met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden in op het gewenste volume. Tenslotte werd de oplossing gefiltreerd en gebracht in glazen flesjes, die met rubber stoppen werden afgesloten en met metaal werden afgedicht. Deze werden daarna in een autoclaaf behandeld,Water suitable for injection up to 50 ml. The hydrochloride of compound A was dissolved in about 25 ml water suitable for injection purposes and the hydroxypropyl-8-cyclodextrin was added. Mannitol was then added and the pH of the solution was adjusted to 6 with a 0.02M sodium hydroxide solution. Then the phosphate buffer was added and the solution was adjusted to the desired volume with water suitable for injection purposes. Finally, the solution was filtered and placed in glass vials, which were closed with rubber stoppers and sealed with metal. These were then autoclaved,
20 (iv) Hydrochloridezout van verbinding A(Iv) Hydrochloride salt of compound A
equivalent aan 50 mg base 3-Cyclodextrine hydraat 166 mgequivalent to 50 mg base 3-Cyclodextrin hydrate 166 mg
Mannitol 2,5 gMannitol 2.5 g
Natriumzuurfosfaat 46 mg 25 Watervrij dinatriumfosfaat 5 mgSodium Acid Phosphate 46 mg 25 Anhydrous Disodium Phosphate 5 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6Sodium hydroxide solution to pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50 mlWater suitable for injection up to 50 ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor: injectiedoeleinden. Daarna 30 werden β-cyclodextrine en mannitol er in opgelost en de oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH 6.The hydrochloride of compound A was dissolved in about 25 ml of water suitable for injection purposes. Then β-cyclodextrin and mannitol were dissolved in it and the solution was titrated to pH 6 with a 0.02M sodium hydroxide solution.
Het natriumzuurfosfaat en watervrije dinatriumfosfaat werden opgelost in water voor. injectiedoeleinden en deze oplossing werd toegevoegd aan de voorraadoplossing, die met water geschikt voor in- 8803126 - 11 - jectiedoeleinden werd aangevuld tot het gewenste volume. De oplossing werd gefiltreerd en gebracht in glazen ampullen, die werden afgedicht en vervolgens in een autoclaaf werden behandeld.The sodium acid phosphate and anhydrous disodium phosphate were dissolved in water before. injection purposes and this solution was added to the stock solution, which was made up to the desired volume with water suitable for injection purposes. The solution was filtered and placed into glass ampoules, which were sealed and then autoclaved.
(v) Cyclodextrine 5 α γ β + γ(v) Cyclodextrin 5 α γ β + γ
Hydrochloridezout van verbinding AHydrochloride salt of compound A.
Cyclodextrine 143 mg 190 mg 119 mg 136 mgCyclodextrin 143 mg 190 mg 119 mg 136 mg
Mannitol 2,5 g 2,5 g 2,5 g 10 pH 6,0 fosfaatbuffer 5,0 ml 5,0 ml 5,0 mlMannitol 2.5 g 2.5 g 2.5 g 10 pH 6.0 phosphate buffer 5.0 ml 5.0 ml 5.0 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6 tot pH 6 tot pH 6Sodium hydroxide solution to pH 6 to pH 6 to pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50mL tot 50ml tot 50 mlWater suitable for injection up to 50ml to 50ml to 50ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en cyclo-15 dextrine(n) werd (werden) toegevoegd. Vervolgens werd de mannitol toegevoegd en de oplossing werd met een 0,02 M natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH 6. Vervolgens werd de fosfaatbufferop-lossing toegevoegd en de oplossing werd met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden ingesteld op het geschikte volume. Tenslotte 20 werd de oplossing gefiltreerd en gebracht in glazen flesjes die met rubber stoppen werden afgesloten en met metaal werden afgedicht.The hydrochloride of compound A was dissolved in about 25 ml of water suitable for injection and cyclo-dextrin (s) was (were) added. Then the mannitol was added and the solution was titrated to pH 6 with a 0.02 M sodium hydroxide solution. Then the phosphate buffer solution was added and the solution was adjusted to the appropriate volume with water suitable for injection purposes. Finally, the solution was filtered and placed in glass vials sealed with rubber stoppers and sealed with metal.
Farmaceutisch voorbeeld van een orale siroop. Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 2,5 rag base 25 β-cyclodextrinehydraat 9 mgPharmaceutical example of an oral syrup. Hydrochloride salt of compound A equivalent to 2.5 rag base 25 β-cyclodextrin hydrate 9 mg
Citroenzuur tot pH 4,5Citric acid to pH 4.5
Methylhydroxybenzoaat natrium 5 mgMethyl hydroxybenzoate sodium 5 mg
Propylhydroxybenzoaat natrium 2 mgPropyl hydroxybenzoate sodium 2 mg
Vloeibare sinaasappelsmaakstof qs 30 Sucrose 3,25 gLiquid orange flavoring qs 30 Sucrose 3.25 g
Gezuiverd water tot 5,0 mlPurified water to 5.0 ml
Men loste de sucrose op in een minimale hoeveelheid water. Daarna voegde men het hydrochloride van verbinding A en vervolgens het β-cyclodextrine onder roeren toe, waarna de pH met citroenzuur 8803126.The sucrose was dissolved in a minimal amount of water. The hydrochloride of compound A and then the β-cyclodextrin were then added with stirring, followed by pH 8803126 with citric acid.
- 12 - werd ingesteld op 4,5. Onder voortdurend roeren werd een oplossing van de hydroxybenzoaten en tenslotte de smaakstof toegevoegd. Men vulde met water aan tot bijna het gewenste voltime werd verkregen en roerde. Men controleerde de pH en stelde deze, indien nodig, met 5 citroenzuur in op 4,5. Daarna vulde men het volume aan met water.- 12 - was set to 4.5. With continuous stirring, a solution of the hydroxybenzoates and finally the flavor was added. It was made up with water until almost the desired voltime was obtained and stirred. The pH was checked and, if necessary, adjusted to 4.5 with 5 citric acid. The volume was then supplemented with water.
Farmaceutisch voorbeeld van een oplossing voor inhaleren.Pharmaceutical example of a solution for inhalation.
Per 2 ml dosis.Per 2 ml dose.
Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 2 mg base 10 β-cyclodextrinehydraat 7 mgHydrochloride salt of compound A equivalent to 2 mg base 10 β-cyclodextrin hydrate 7 mg
Natriumchloride 18 mgSodium chloride 18 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 7,2 pH 7,2 fosfaatbuffer 0,2 mlSodium hydroxide solution to pH 7.2, pH 7.2, phosphate buffer 0.2 ml
Water geschikt voor injectie tot 2 ml 15 Men loste het hydrochloride van verbinding A op in water dat geschikt is voor injectiedoeleinden. Vervolgens loste men het β-cyclodextrine hierin op en stelde de pH. van de verkregen oplossing met een natriumhydroxydeoplossing in op 6 en voegde de fosfaatbuffer oplossing toe. Daarna voegde men het natriumchloride toe en stelde 20 de pH met een natriumhydroxydeoplossing in op 2. Men vulde de op lossing met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden aan tot het gewenste volume en steriliseerde de oplossing door filtreren. Tenslotte bracht men de oplossing aseptisch in houders die geschikt zijn voor inhaleren door verstuiven.Water suitable for injection up to 2 ml. The hydrochloride of compound A was dissolved in water suitable for injection purposes. The β-cyclodextrin was then dissolved therein and the pH adjusted. of the obtained solution with a sodium hydroxide solution at 6 and added the phosphate buffer solution. The sodium chloride was then added and the pH adjusted to 2 with a sodium hydroxide solution. The solution was made up to the desired volume with water suitable for injection and sterilized by filtration. Finally, the solution was aseptically introduced into containers suitable for inhalation by spraying.
8803 123.'8803 123. "
Claims (14)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878729823A GB8729823D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Complexes |
| GB8729823 | 1987-12-22 | ||
| GB8804422 | 1988-02-25 | ||
| GB888804422A GB8804422D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8803126A true NL8803126A (en) | 1989-07-17 |
Family
ID=26293226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8803126A NL8803126A (en) | 1987-12-22 | 1988-12-21 | AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING A PIPERIDINYL CYCLOPENTYL HEPENIC ACID DERIVATIVE. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02210A (en) |
| KR (1) | KR890009402A (en) |
| CN (1) | CN1034132A (en) |
| AT (1) | AT395943B (en) |
| AU (1) | AU615245B2 (en) |
| BE (1) | BE1001704A3 (en) |
| CA (1) | CA1328078C (en) |
| CH (1) | CH676665A5 (en) |
| DE (1) | DE3843059A1 (en) |
| DK (1) | DK712888A (en) |
| ES (1) | ES2011727A6 (en) |
| FI (1) | FI885920L (en) |
| FR (1) | FR2624731B1 (en) |
| GB (1) | GB2211737B (en) |
| GR (1) | GR880100854A (en) |
| HU (1) | HU204700B (en) |
| IE (1) | IE61995B1 (en) |
| IL (1) | IL88764A0 (en) |
| IT (1) | IT1224835B (en) |
| LU (1) | LU87411A1 (en) |
| MY (1) | MY103952A (en) |
| NL (1) | NL8803126A (en) |
| NO (1) | NO885689L (en) |
| NZ (1) | NZ227446A (en) |
| PH (1) | PH24982A (en) |
| PL (1) | PL276595A1 (en) |
| PT (1) | PT89301B (en) |
| SE (1) | SE502288C2 (en) |
| ZW (1) | ZW18088A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814725D0 (en) * | 1988-06-21 | 1988-07-27 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| IT1269578B (en) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | MULTI-COMPONENT INCLUSION COMPLEXES WITH HIGH SOLUBILITY CONSISTING OF AN ACID TYPE DRUG, A CYCLODESTRINE AND A BASE. |
| KR100825736B1 (en) * | 2005-12-07 | 2008-04-29 | 한국전자통신연구원 | Apparatus for providing XML signnature in mobile environment and method thereof |
| KR100832740B1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-05-27 | 한국과학기술원 | Mutant microorganism with improved branched chain amino acid production ability and method for producing branched chain amino acid using the same |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (en) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| JPS5443569B2 (en) * | 1972-07-05 | 1979-12-20 | ||
| HU181703B (en) * | 1980-05-09 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
| JPS58116423A (en) * | 1981-12-28 | 1983-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Methanoprostacycline pharmaceutical composition |
| JPS58192821A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Remedy for anoxia of cranial nerve cells |
| JPS5946228A (en) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | Method for producing water-soluble and lymphatic drug of biologically active organic compound |
| JPS5973576A (en) * | 1982-09-16 | 1984-04-25 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | Piperidinylcyclopentanolheptanoate |
| GB2127406B (en) * | 1982-09-16 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt |
| DE3346123A1 (en) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS OF SUBSTANCES MEDICAL OR UNSTABLE IN WATER AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| JPS60150039A (en) * | 1984-01-17 | 1985-08-07 | Minolta Camera Co Ltd | Amphibious fixed-focus camera |
| DE3504044A1 (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-HALOGEN PROSTAGLANDIN CLATHRATE AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
| JPS6327440A (en) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | Glucosylated branched cyclodextrin-containing composition |
-
1988
- 1988-12-21 CH CH4758/88A patent/CH676665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AT AT0313088A patent/AT395943B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 IE IE382088A patent/IE61995B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 GR GR880100854A patent/GR880100854A/en unknown
- 1988-12-21 PH PH37963A patent/PH24982A/en unknown
- 1988-12-21 SE SE8804607A patent/SE502288C2/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NL NL8803126A patent/NL8803126A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PT PT89301A patent/PT89301B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AU AU27356/88A patent/AU615245B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 CN CN88108916A patent/CN1034132A/en active Pending
- 1988-12-21 HU HU886537A patent/HU204700B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 BE BE8801423A patent/BE1001704A3/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 KR KR1019880017106A patent/KR890009402A/en not_active Ceased
- 1988-12-21 LU LU87411A patent/LU87411A1/en unknown
- 1988-12-21 FR FR8816902A patent/FR2624731B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 GB GB8829793A patent/GB2211737B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 CA CA000586606A patent/CA1328078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 FI FI885920A patent/FI885920L/en not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 JP JP63320759A patent/JPH02210A/en active Pending
- 1988-12-21 NZ NZ227446A patent/NZ227446A/en unknown
- 1988-12-21 DE DE3843059A patent/DE3843059A1/en not_active Ceased
- 1988-12-21 DK DK712888A patent/DK712888A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PL PL27659588A patent/PL276595A1/en unknown
- 1988-12-21 NO NO88885689A patent/NO885689L/en unknown
- 1988-12-21 ZW ZW180/88A patent/ZW18088A1/en unknown
- 1988-12-21 ES ES8803876A patent/ES2011727A6/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 IT IT8848702A patent/IT1224835B/en active
- 1988-12-22 MY MYPI88001508A patent/MY103952A/en unknown
- 1988-12-22 IL IL88764A patent/IL88764A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2402008B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| CA2414064C (en) | Clear aqueous anaesthetic composition | |
| CZ289746B6 (en) | Water-soluble nimesulide salt and its preparation, aqueous solution containing it, nimesulide-based combinations and their uses | |
| WO2008133901A1 (en) | Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins | |
| US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
| JPWO2001021175A1 (en) | Antibacterial pharmaceutical composition | |
| JPH0380772B2 (en) | ||
| NL8803126A (en) | AQUEOUS PREPARATIONS CONTAINING A PIPERIDINYL CYCLOPENTYL HEPENIC ACID DERIVATIVE. | |
| US7259153B2 (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins | |
| NL8102362A (en) | PHARMACEUTICAL ANTITUMOR PREPARATION; METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin | |
| US4968673A (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist in renal diseases and dysfunction | |
| NL8101987A (en) | THE COMPOUND 4-AMINO-1-BETA-D-RIBOFURANOSYL-1H-IMIDAZO / 4.5-C / -PYRIDINE OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT; PHARMACEUTICAL PREPARATION. | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2135474C1 (en) | Salts of 1-deoxy-1-n-methylaminohexaalcohols with n-acridone acetic acid showing immunomodulating activity and drugs on their base | |
| JPH0343251B2 (en) | ||
| JPS61171421A (en) | Production of stable prostaglandin e preparation | |
| US12357644B2 (en) | Acetyl salicylic acid composition for intravenous administration, its storage, production and use | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| US4575509A (en) | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid | |
| KR920008700B1 (en) | Method for preparing water-soluble complex of water-soluble or water-labile agent and β-cyclodextrin ether | |
| KR20240121186A (en) | Injectable composition, pharmaceutical formulation including the same, and method for preparing the composition | |
| CA2575916A1 (en) | Methods and compositions to reduce tissue irritation in parenteral formulations | |
| JPH04221379A (en) | New composite of thiaprofenic acid or soluble or partially soluble ester thereof with cyclodextrin or derivative thereof | |
| EP0342030A2 (en) | Use of a thromboxane receptor antagonist to complement arterial surgery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |