[go: up one dir, main page]

NL8801311A - Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. - Google Patents

Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. Download PDF

Info

Publication number
NL8801311A
NL8801311A NL8801311A NL8801311A NL8801311A NL 8801311 A NL8801311 A NL 8801311A NL 8801311 A NL8801311 A NL 8801311A NL 8801311 A NL8801311 A NL 8801311A NL 8801311 A NL8801311 A NL 8801311A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
preparation
ester
acid
hydroxy
stereoisomers
Prior art date
Application number
NL8801311A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Stamicarbon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stamicarbon filed Critical Stamicarbon
Priority to NL8801311A priority Critical patent/NL8801311A/nl
Priority to ES89201236T priority patent/ES2064423T3/es
Priority to DE68919125T priority patent/DE68919125T2/de
Priority to EP89201236A priority patent/EP0343714B1/en
Priority to AT89201236T priority patent/ATE113660T1/de
Priority to JP1124591A priority patent/JPH07121231B2/ja
Publication of NL8801311A publication Critical patent/NL8801311A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i JMD/JdB/WP/ag ·· STAMICARBON B.V.
Uitvinders; Lumbertus A. Hulshof te Baarlo Jan H. Roskam te Baarlo -1- (10) PN 6067
FENYLGLYCIDAATSTEREOISOHEREN, OHZETTINGSPRODUKTEN DAARVAN HET 2-NITR0THI0FENOL EN BEREIDING VAN DILTIAZEH
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van enantiomeer zuivere transesters van fenyl-glycidezuren met de algemene formule: r2o-<o)^ A * 5 Z'" l·/ COORi waarin Ri een alkyl rest voorstelt en R2 een waterstofatoom of een alkyl rest voorstelt.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de omzetting van 10 dergelijke esters met 2-nitrothiofenol. Heer in het bijzonder heeft dit aspect van de uitvinding betrekking op de omzetting van esters van (2R,3S)-3-(4-hydroxy-, resp. 4-alkoxy-fenyl)-glycidezuur met 2-nitrothiofenol tot esters van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-, resp.
4-alkoxyfenyl)-3-(2-nitrofenylthio)propionzuur.
15 De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van laatstgenoemde verbindingen voor de bereiding van diltiazem en op de bereiding van diltiazem uit dergelijke verbindingen.
Diltiazem is de gebruiksnaam van 2-(4*-methoxyfenyl>-3-acetyloxy-5-C2-(dimethylamino)ethy13-2,3-dihydro-1,5-benzo- thi-20 azapine4(5H)-on en is bijvoorbeeld bekend uit US-A-3.562.257.
Diltiazem is krachtig werkzaam als coronaire vasodilatator en wordt als zodanig in de geneeskunde gebruikt.
Het is bekend dat van biologisch actieve verbindingen, zoals farmaceutica, de ruimtelijke molecuulstructuur van grote betekenis is 25 en de gewenste activiteit sterk kan beïnvloeden. Zelfs is in een aan- ,8801311 -2- (10) PN 6067 f tal gevallen gebleken dat één of meer stereoisomeren van een biologisch actieve verbinding niet alleen de gewenste activiteit niet of in onvoldoende mate vertonen, maar bovendien een schadelijke werking vertonen. Dit heeft ertoe geleid dat aan geneesmiddelen en andere 5 biologisch werkzame verbindingen steeds strengere eisen met betrekking tot de zuiverheid worden gesteld en dat met name meer en meer geëist wordt dat voor medische e.d. doeleinden te gebruiken verbindingen uitsluitend of vrijwel uitsluitend uit één stereoisomeer bestaan. In het kader van de onderhavige uitvinding worden verbindingen die geheel 10 of grotendeels uit één stereoisomeer bestaan stereoisomeer zuiver genoemd. Ter vermijding van misverstand wordt opgemerkt dat een dergelijk stereoisomeer voor het overige niet zuiver behoeft te zijn en eventueel zelfs sterk verontreinigd kan zijn. Het spreekt welhaast vanzelf dat men voor een stereoisomeer zuivere verbinding zich zal 15 richten op het stereoisomeer dat het meest de gewenste activiteit bezit en/of de minste bijwerkingen vertoont.
Van diltiazem is het (2S,3S)-isomeer het meest werkzame isomeer gebleken en dat isomeer is dan ook het meest gewenste. Voor geneeskundig gebruik dient het stereoisomeer zuiver, dat wil zeggen zo 20 veel mogelijk vrij van de andere stereoisomeren te zijn.
In het algemeen wordt voor de bereiding van diltiazem uitge-gaan van een methoxyfenylglycidaat dat met amino- of nitrothiofenyl wordt gekoppeld, waarna het koppelingsprodukt in een aantal stappen wordt omgezet in diltiazem. Volgens die syntheses worden mengsels van 25 stereoisomeren van diltiazem verkregen. De opbrengsten van veelstaps-werkwijzen zijn in het algemeen nogal beperkt en dat is ook bij de synthese van diltiazem het geval. Daarenboven is dan nog de opbrengst van het gewenste (2s,3S)-isomeer hooguit de helft van het isomeren-mengsel. Een dergelijke werkwijze is oneconomisch vanwege het verbruik 30 aan chemicaliën, oplosmiddelen, katalysatoren, energie e.d. voor de bereiding van het (de) ongewenste isome(e)r(en) en de daarmee gepaard gaande belasting van het milieu. Ook dienen de installaties onnodig groot te zijn om daarin mede de ongewenste isomeren te kunnen bereiden. Tenslotte is het een nadeel dat voor de scheiding van de 35 stereoisomeren van diltiazem de dure verbinding cinchonidine (Japanse .8801311 -3- (10) PN 6067
Octrooipublicatie 49-3622) moet worden gebruikt. Het is daarom zeer gewenst om reeds in de beginfase van de bereiding van diltiazem de bereiding op het gewenste isomeer te kunnen richten. Tot nu toe is alleen uit US-A-4.552.695 een bereiding van diltiazem bekend waarbij \ 5 reeds in de beginfase de bereiding op stereoisomeer zuivere verbindingen wordt gericht.
Volgens US-A-4.552.695 wordt een derivaat van trans-kaneel-alcohol asymmetrisch geëpoxydeerd, waardoor een optisch actieve epoxy-atcohol ontstaat. Die alcohol wordt tot zuur geoxydeerd en het zuur 10 wordt veresterd. Vervolgens wordt de oxiraanring geopend door inwerking van waterstofchloride en daarna wordt het gevormde chloor-hydrine omgezet met o-nitrothiofenol, waarbij het chlooratoom in het chloorhydrine vervangen wordt door de o-nitrothiofenolrest.
De werkwijze volgens US-A-4.552.695 is omslachtig. Eerst 15 wordt trans-acetoxykaneelalcohol bereid door reductie van trans-acetoxykaneelzuur, dat op zijn beurt uit transhydroxykaneelzuur is bereid. Na de asymmetrische epoxydatie van trans-acetoxykaneelalcohol wordt de geëpoxydeerde alcohol geoxydeerd tot zuur, welk zuur vervolgens wordt veresterd. In een latere fase moet de acetoxygroep door 20 deacyleren worden afgesplitst en vervolgens de OH-groep in de methoxy-groep worden omgezet. Het zuur dat bij de oxydatie van de geëpoxydeerde alcohol ontstaat is een 2,3-epoxypropionzuur. Het is bekend dat dergelijke zuren weinig stabiel zijn en dat gemakkelijk decarboxy-lering plaatsvindt, hetgeen de opbrengst ongunstig beïnvloedt.
25 Gevonden werd nu dat men stereoisomeer zuivere esters van fenylglycidezuurderivaten met de algemene formules r2°—>0 -coor-i
Η H
30 waarin R-j een alkyl rest voorstelt en R2 een waterstofatoom of een alkylrest voorstelt op eenvoudige wijze kan bereiden door een mengsel van de stereoisomeren van esters van transfenylglycidezuurderivaten met de bovenstaande algemene formule enzymatisch te hydrolyseren met 8801311 -4- (10) PN 6067 behulp van een Lipase of een proteolytisch bacterieel enzyme en de niet-gehydrolyseerde ester uit het reactiemengsel te winnen.
Verrassenderwijze is gebleken dat het (2s,3R)-isomeer in het stereoisomerenmengsel enzymatisch gehydrolyseerd wordt tot het 5 overeenkomstige zuur en dat het (2R,3S)-isomeer niet gehydrolyseerd wordt. Wanneer men voor de bereiding van diltiazem de bovenbedoelde (2R,3S)-ester onder zodanige omstandigheden met o-nitrothiofenol doet reageren dat cis-opening van de oxiraanring plaatsvindt dan verkrijgt men een (2S,3S) reactieprodukt dat gemakkelijk verder verwerkt kan 10 worden tot het (2S,3S)-isomeer van diltiazem, dat het meest gewenste isomeer is.
De esters van trans-fenylglycidezuurderivaten met de hiervoor weergegeven algemene formule kan men gemakkelijk bereiden door Darzens condensatie van bijvoorbeeld anijsaldehyd met methylchloroacetaat of 15 door epoxyderen van esters van trans-hydroxy, resp. -alkoxy-kaneel-zuur.
De condensatie van trans-fenylglycidaten met o-nitrothiofenol op zodanige wijze dat cis-opening van de oxiraanring optreedt is beschreven in EP-A-59.335 en in een artikel van Hashiyama et al in J. 20 them. Soc. Perkin Trans. I (1984) 1725-1732. Over een voorafgaande scheiding van de (2R,3S) en (2S,3R) isomeren van de trans-glycidezuurester wordt niets vermeld, zodat ook de toepassing van die werkwijzen voor de bereiding van diltazem tot een mengsel van stereo-isomeren leidt.
25 Volgens US-A-4.533.748 wordt dl-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)- 3-(2-aminofenylthio)propionzuur, dat een bruikbaar tussenprodukt is voor de synthese van farmacologisch actieve verbindingen, met name benzothiazapinen, bijvoorbeeld diltiazem, in zijn enantiomeren gescheiden na zoutvorming met L-lysine.
30 Enzymatische hydrolyse van esters, zoals die volgens de onderhavige uitvinding wordt toegepast voor de hydrolyse van het desbetreffende glycidaat, is algemeen bekend. Hiervoor kunnen zowel pro-teolytische bacteriêle enzymen als lipasen worden gebruikt. Proteoly-tische bacteriêle enzymen zijn eiwit-splitsende enzymen die uit 35 verschillende bacteriën van de soort Bacillus kunnen worden gewonnen.
8801311 -5- (10) PN 6067
Ze worden op technische schaal geproduceerd en zijn in de handel verkrijgbaar. Lipasen zijn vetsplitsende enzymen en kunnen bacteriëel worden gewonnen of uit gist- of schimmelsoorten, varkenslevers e.d.
Ook lipases zijn in de handel verkrijgbaar.
5 De enzymatische hydrolyse van de onderhavige glycidaten wordt bij voorkeur uitgevoerd in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld water-methyl-tert.butylether. De hydrolyse kan bij omgevingstemperatuur of bij weinig verhoogde temperaturen tot ongeveer 60ης worden uitgevoerd. Tijdens de hydrolyse wordt de pH door 10 toevoeging van base constant, bij voorkeur op een waarde van ongeveer 8, gehouden. Wanneer geen base meer wordt verbruikt is de hydrolyse voltooid en dan wordt de overblijvende ester, dat wil zeggen het stereoisomeer dat niet is gehydrolyseerd, gewonnen door afscheiding van het organische oplosmiddel waarin de ester is opgelost en winning 15 van de ester uit die oplossing. Desgewenst wordt de ester door herkristallisatie of op andere bekende wijze gezuiverd.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt zo een stereoisomeer zuivere ester van (2R,3S>-3—(4-hydroxy, resp. 4-alkoxyfenyl)-gLycide-zuur verkregen. Bij voorkeur bereidt men zo een ester van 20 (2R,3S)-3-C4-methoxyfenyl)-glycidezuur. Die ester laat men dan in aanwezigheid van een Lewis-zuur, bij voorkeur in aanwezigheid van een tin(II)-verbinding koppelen met 2-nitrothiofenoU In aanwezigheid van een Lewis-zuur, in het bijzonder een tin(II)-verbinding kan men de koppeling zodanig uitvoeren dat uitsluitend cis-opening van de 25 oxiraanring plaatsvindt, zodat uitsluitend of vrijwel uitsluitend een ester van C2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-fenyl)-3-(2-nitrofenylthio)-propionzuur wordt verkregen, die men dan op bekende wijze kan omzetten in het gewenste <2S,3S)-isomeer van diltiazem.
De onderhavige uitvinding maakt het nu mogelijk de synthese 30 van diltiazem reeds in een vroegtijdig stadium te beperken tot die stereoisomeren - met uitsluiting van andere mogelijke stereoisomeren -die uiteindelijk het (2S,3S)-diltiazem opleveren.
Volgens de onderhavige uitvinding kan nu - met uitsluiting van andere stereoisomeren - het (2S,3S)-isomeer van diltiazem worden 35 bereid door een mengsel van stereoisomeren van een ester van een deri- .8801311 -6- (10) PN 6067 vaat van trans-fenylglycidezuur, in het bijzonder het 3-(4-methoxy-fenyD-derivaat van trans-fenylglycidezuur met de hiervoor weergegeven formule enzymatisch te hydrolyseren met behulp van een lipase of een proteolytisch enzyme, door uit het reactiemengsel de niet gehydroly-5 seerde ester te winnen, door de desbetreffende ester onder zodanige omstandigheden te koppelen met o-nitrothiofenol dat cis-opening van de oxiraanring plaatsvindt. Vervolgens wordt van het zo verkregen kop-pelingsprodukt de nitrogroep op bekende wijze gereduceerd tot de ami-nogroep, waarna desgewenst of zo nodig na invoeren van beschermende 10 groepen volgens gebruikelijke methoden voor de vorming van amiden ringsluiting tot de thiazepinering wordt bewerkstelligd. Dan wordt op bekende wijze aan het stikstofatoom van de thiazepinering en aan de 3-hydroxygroep (in willekeurige volgorde) de dimethylaminoethylgroep resp. de acetoxygroep ingevoerd.
15 De uitvinding wordt verder verduidelijkt door de volgende voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
Voorbeeld 1
Bereiding van (2R,3S)-methyl(p-methoxyfenyl)glycidaat.
90 g racemisch transmethyKp-methoxyfenyOglycidaat wordt opgelost in 20 900 ml methyl-tert.butylether (TBME) bij 30«. Vervolgens wordt toege voegd 900 ml 50 mN Tris-HCl buffer van pH 7,8.
Na toevoegen van 200 ml Bacillus protease wordt met behulp van automatische 5 N NaOH-titratie de pH op 7,8 gehouden.
Als het Loogverbruik nihil is geworden, wordt het roeren 25 gestopt en de lagen gescheiden. De waterlaag wordt nog 2x met 300 ml TBME geëxtraheerd en de verzamelde TBME-fase 3x met 300 ml 20 % Na-bisulfietoplossing gewassen, daarna nog 1x met 5 % Na-bicarbonaat-oplossing. De TBME wordt op MgS04 gedroogd en ingedampt.
Verkregen wordt 44,2 g lichtgele kristallen (49 %) 30 Ü9fl20D = -150,5« (c = 1, MeOH)
Door herkristallisatie uit 45 ml ethylacetaat worden 26,2 g (29,2 %) witte kristallen verkregen
CcG^Op = -205« (c = 1, MeOH). Smeltpunt 84«-87«C.
.8801311 -7- (10) PN 6067
Voorbeeld 2
Voorbeeld 1 werd herhaald met dien verstande dat als oplosmiddel methylisobutylketon in plaats van methyl-tert.butylether werd gebruikt, waarbij 43 g kristallen werden verkregen, die na 5 herkristallisatie uit ethylacetaat 25,5 g witte kristallen met eenzelfde zuiverheid als in voorbeeld 1 opleverden.
Voorbeeld 3
Voorbeeld 1 werd herhaald met dien verstande dat als enzyme een uit schimmels gewonnen lipase werd gebruikt. Hierbij werd weer 10 (2R,3S)-methyl-(p-methoxyfenyl)glycidaat met vrijwel eenzelfde opbrengst en eenzelfde zuiverheid verkregen.
.8801311

Claims (5)

1. Werkwijze ter bereiding van stereoisomeer zuivere esters van fenylglycidezuren met de algemene formule: R2°—©- 5 tl \oOR-| waarin R-j een alkyl rest voorstelt en Rj een waterstofatoom of een alkylrest voorstelt, met het kenmerk, dat men een mengsel van de stereoisomeren van esters van trans-fenylglycidezuurderivaten met de bovenstaande algemene formule enzymatisch hydrolyseert met 10 behulp van een lipase of een proteolytisch bacterieel enzyme en de niet-gehydrolyseerde (2R,3S)-ester uit het reactiemengsel wint.
2. Werkwijze ter bereiding van stereoisomeer zuivere esters van 2-hydroxy-3-(4-hydroxy-, resp. 4~alkoxyfeny!J-S-fë-nitrofenylthioï-proprionzuur, met het kenmerk, dat men een ester van een 15 (2R,3S)-trans-fenylglycidezuur met de in conclusie 1 weergegeven algemene formule waarin R-| en R2 de in conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten onder zodanige omstandigheden met o-nitrothio-fenol koppelt dat cis-opening van de oxiraanring plaatsvindt.
3. Toepassing van een alkylester van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)- 20 glycidezuur voor de bereiding van (2S,3S)-2-(4,-methoxyfenyl)3- acetyloxy-5-C2-(dimethylamino)ethyU-2,3-dihyd ro-1,5-benzo-thi azepi ne-4(5H)-on.
4. Toepassing van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-nitro-fenylthio)-propionzuur voor de bereiding van (2S,3S)-2-(4,methoxy_ 25 fenyl)-3-acetyloxy-5-C2-(dimethylamino)ethyü-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepine-4(5H)-on.
5. Werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2-(4,-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-C2-dimethylamino)ethylII-2,3-dihydro-1,5-benzo- thiazepine-4(5H)-on, met het kenmerk, dat men een mengsel van 30 stereoisomeren van esters van trans-fenylglycidezuur derivaten met ,8801311 t -9- (10) PN 6067 de in conclusie 1 weergegeven algemene formule, waarin R-j een alkyl rest voorstelt en R2 een waterstofatoom of een methylrest voorstelt, enzymatisch hydrolyseert met behulp van een lipase of een proteolytisch bacterieel enzyme, uit het reactiemengsel de 5 niet-gehydrolyseerde ester wint, deze ester koppelt met o- nitrothiofenol onder zodanige omstandigheden dat cis-opening van de oxiraanring optreedt, van het zo verkregen koppelingsprodukt op bekende wijze de nitrogroep reduceert tot de aminogroep, desgewenst of zo nodig na het op bekende wijze invoeren van bescher-10 mende groepen volgens een gebruikelijke methode voor de vorming van amiden ringsluiting tot de thiazepinering bewerkstelligt en dan op bekende wijze in willekeurige volgorde aan het stikstofatoom van de thiazepinering, resp. de 3-hydroxygroep de de dimethy-laminoethylgroep resp. de acetoxygroep invoert. •8801311
NL8801311A 1988-05-20 1988-05-20 Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. NL8801311A (nl)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801311A NL8801311A (nl) 1988-05-20 1988-05-20 Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
ES89201236T ES2064423T3 (es) 1988-05-20 1989-05-17 Estereoisomeros de fenilglicidato, sus productos de conversion con, por ejemplo, 2-nitrotiofenol y preparacion de diltiazem.
DE68919125T DE68919125T2 (de) 1988-05-20 1989-05-17 Phenylglycidat-Stereoisomere, Umsetzungsprodukte mit 2-Nitrothiophenol und Herstellung von Diltiazen.
EP89201236A EP0343714B1 (en) 1988-05-20 1989-05-17 Phenylglycidate stereoisomers, conversion products thereof with e.g. 2-nitrothiophenol and preparation of diltiazem
AT89201236T ATE113660T1 (de) 1988-05-20 1989-05-17 Phenylglycidat-stereoisomere, umsetzungsprodukte mit 2-nitrothiophenol und herstellung von diltiazen.
JP1124591A JPH07121231B2 (ja) 1988-05-20 1989-05-19 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801311A NL8801311A (nl) 1988-05-20 1988-05-20 Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
NL8801311 1988-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8801311A true NL8801311A (nl) 1989-12-18

Family

ID=19852333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8801311A NL8801311A (nl) 1988-05-20 1988-05-20 Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0343714B1 (nl)
JP (1) JPH07121231B2 (nl)
AT (1) ATE113660T1 (nl)
DE (1) DE68919125T2 (nl)
ES (1) ES2064423T3 (nl)
NL (1) NL8801311A (nl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274300A (en) 1988-10-26 1993-12-28 Sepracor, Inc. Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion
US6521445B1 (en) * 1988-10-26 2003-02-18 Sepracor, Inc. Process for preparing optically active glycidate esters
JPH02207799A (ja) * 1989-02-03 1990-08-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の単離方法
US5244803A (en) * 1989-09-13 1993-09-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
JPH0779706B2 (ja) * 1990-03-22 1995-08-30 田辺製薬株式会社 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
IT1249777B (it) * 1990-05-17 1995-03-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
JP3027442B2 (ja) * 1990-10-30 2000-04-04 日東電工株式会社 光学活性エポキシアルコールの製法
FR2672600B1 (fr) * 1991-02-08 1994-10-14 Synthelabo Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle.
JP2687789B2 (ja) * 1991-08-13 1997-12-08 田辺製薬株式会社 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
FI93833C (fi) * 1992-05-14 1995-06-12 Orion Yhtymae Oy Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi
US6020174A (en) * 1992-07-27 2000-02-01 The Board Of Governors For Higher Education Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine
NL9202208A (nl) * 1992-12-18 1994-07-18 Dsm Nv Werkwijze voor de enzymatische bereiding van optisch aktieve glycidezure esters.
US5529929A (en) * 1995-06-07 1996-06-25 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl 1,4-benzodioxan-2-carboxylates using esterase from serratia marcescens
US5658796A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
TW438787B (en) * 1997-02-27 2001-06-07 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
KR20010013668A (ko) * 1997-06-11 2001-02-26 찌바따 이찌로 광학 활성 페닐옥시란 화합물의 제조방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS4936221A (nl) 1972-08-03 1974-04-04
EP0059335B1 (en) * 1981-02-27 1985-05-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester
IT1152721B (it) 1982-10-15 1987-01-07 Luso Farmaco Inst Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico
US4552695A (en) 1983-04-21 1985-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of diltiazem hydrochloride
US4585768A (en) * 1984-04-10 1986-04-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
IT1189069B (it) * 1986-03-14 1988-01-28 Donegani Guido Ist Processo per la preparazione biotecnologica della l(-)-carnitina cloruro
EP0264457B1 (en) * 1986-04-16 1993-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing optically active cyclopropanecarboxylic acids
US4885375A (en) * 1988-05-18 1989-12-05 Marion Laboratories, Inc. Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters
US4908469A (en) * 1988-05-18 1990-03-13 Marion Laboratories, Inc. 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines
CA1329214C (en) * 1988-05-18 1994-05-03 James T. Palmer 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2- aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem
JPH0678B2 (ja) * 1988-09-02 1994-01-05 田辺製薬株式会社 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
US6521445B1 (en) * 1988-10-26 2003-02-18 Sepracor, Inc. Process for preparing optically active glycidate esters

Also Published As

Publication number Publication date
DE68919125T2 (de) 1995-06-01
EP0343714A1 (en) 1989-11-29
EP0343714B1 (en) 1994-11-02
JPH02109995A (ja) 1990-04-23
ES2064423T3 (es) 1995-02-01
ATE113660T1 (de) 1994-11-15
DE68919125D1 (de) 1994-12-08
JPH07121231B2 (ja) 1995-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8801311A (nl) Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
HU203581B (en) New process for producing optically active 3-phenyl-glycidylic acid-esters
EP0459455A2 (en) Process for producing optically active alpha-hydroxyesters
EP0939135A1 (en) Substantially pure hetero-bicyclic alcohol enantiomers
FI102974B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten trans-3-fenyyliglysidihappoestereiden entsymaattiseksi valmistamiseksi
JPWO2004108944A1 (ja) 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法
JPH0260599A (ja) 酵素分解方法
EP0349066B1 (en) Preparation of enantiomers of dropropizine
EP0792936B1 (en) Process for the preparation of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl) ethanol
EP0718407B1 (fr) Intermédiaires de synthèse des énantiomères de l&#39;éliprodil et leur procédé de préparation
US5248601A (en) Process for preparing L(-)-carnitine chloride
JP4030583B2 (ja) ２―置換コハク酸誘導体の立体選択的製法
KR930004288A (ko) 광학 활성 3-페닐글리시드산 에스테르의 제조방법
IL160527A (en) Enzymatic process for the preparation of substituted 2 - amino - 3 (2 - aminophenylsulfanyl) -propionic acid and intermediates therefor and uses thereof
US5605833A (en) Process for preparation of D-lactic acid from D,L lactic acid ester using wheat germ or pancreatic lipase
AU585703B2 (en) Process for the enzymatic resolution of racemic 2-amino- 1-alkanols
JP2000072761A (ja) 光学活性グリシッド酸エステル化合物の製法
JPS63123399A (ja) 光学活性なアルコ−ルおよびエステルの製造法
JPH09501570A (ja) （ｌ）−２−クロルプロピオン酸及びその塩の製法
FR2853327A1 (fr) Procede pour la fabrication de derives de beta-aminoacides enantiopurs et derives de beta-aminoacides enantiopurs
JP2002234881A (ja) 光学活性な５、５−ジメチル−１、３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製造方法
JPH09299099A (ja) 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法
JP2001309798A (ja) Ｄ−アスパラギン誘導体の新規製造方法
JPH07107994A (ja) 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法
JPH0614798A (ja) 光学活性なピペリジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed