NL8800867A

NL8800867A - Gebilamineerd systeem voor de afgifte van een heilzaam geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8800867A
Application number: NL8800867A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-05
Publication date: 1988-11-01
Also published as: EP0413061A1; PT91442A; SE8801240D0; JPS63258808A; GR1000053B; US4871548A; AU1406588A; ATE116844T1; JP2916147B2; IT1219750B; JPH0393731A; EP0413061B1; DE68920578D1; CH677447A5; PT91442B; KR880012212A; ES2069588T3; GB2203338B; FR2613224B1; BE1001699A3

Description

2 N035061 1

Gebilamineerd systeem voor de afgifte van een heilzaam geneesmiddel.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een doseringsvorm met onafgebroken vrijgeving. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een doseringsvorm, die een eerste dunne laag en een tweede dunne laag in gelamineerde opstelling bevat. De eerste dunne laag 5 bevat een cellulose-etherpreparaat en de tweede dunne laag bevat een ander cellulose-etherpreparaat, waarbij de hoeveelheid cel!ulose-ether-preparaat in de doseringsvorm 30 gew.% overschrijdt. Een doserings-hoeveelheid geneesmiddel is in ten minste een van de dunne lagen aanwezig.

10 Doseringsvormen, vaak vervaardigd in de vorm van een gecomprimeerd tablet uit een enkele laag, die een cellulose-ether bevatte, zijn in de farmaceutische techniek voor het toedienen van geneesmiddel bekend.

Bijvoorbeeld zijn doseringsvormen, die de cellulose-ether hydroxy-propylmethyl cellulose bevatte, beschreven in de Amerikaanse octrooi-15 schriften 3.870.790, 4.140.755, 4.167.588, 4.226.849, 4.259.314, 4.357.469, 4.369.172, 4.389.393 en 4.540.566.

Terwijl de in de stand der techniek bekende doseringsvormen gebruik maken van de cellulose-ether hydroxypropylcel 1ulose voor de vervaardiging van de doseringsvorm, zijn er aanzienlijke nadelen, die met 20 de doseringsvormen van de stand der techniek samenhangen. Bijvoorbeeld is de mechanische samenhang van sommige doseringsvormen van de stand der techniek vaak onvoldoende om zowel hun onafgebroken als gecontroleerde vrijgeving van geneesmiddel over een voortgezette tijdsperiode te verschaffen. De doseringsvormen van de stand der techniek vertonen 25 vaak onvoldoende mechanische samenhang, dat wil zeggen, het vermogen tezamen te blijven in een omgeving met een zich verplaatsend fluïdum, zoals het maagdarmkanaal, zonder vroegtijdige openbreking en vroegtijdige vrijgeving van alle geneesmiddel ervan. De hierboven vermelde wenselijke eigenschappen zijn niet duidelijk in de doseringsvormen van de 30 stand der techniek, die een aanzienlijke desintegratie in minder dan 8 uur in een stromende gebruiksomgeving ondergaan.

Een ander nadeel, dat samenhangt met de doseringsvormen van de stand der techniek is, dat de doseringsvormen vaak een ongewenst, variabel en niet moeilijk te reproduceren patroon van vrijgevingssnel-35 heid vertonen. Bijvoorbeeld vertonen doseringsvormen van de stand der techniek, die een kleine hoeveelheid van een cellulose-ether bevatten, vaak dit gedrag, zoals die met minder dan 5 gew.% hydroxypropylmethyl- 8800867 * * ^ cellulose met een molecuul gewicht groter dan 50.000 en gemengd met een hydroxypropyl cellulose met een molecuul gewicht, dat veel lager is dan 50.000 gram per mol. De aanwezigheid van het polymeer met groot mole-cuulgewicht in de doseringsvorm maskeert de vrijgevingseigenschappen 5 van het polymeer met klein molecuul gewicht in de doseringsvorm, hetgeen resulteert in een onregelmatig patroon van vrijgevingssnelheid, dat moeilijk van doseringsvorm tot doseringsvorm en van partij tot partij doseringsvormen is te reproduceren.

Nog andere nadelen, die samenhangen met de doseringsvormen van de 10 stand der techniek zijn, dat de doseringsvorm gedurende de houdbaar-heidsperiode ervan een niet-voorspel bare verandering in zijn eigenschappen van vrijgevingssnelheid kan vertonen; de doseringsvorm van de stand der techniek geeft, indien beproefd in een in vitro proef, die in hoofdzaak het in vivo milieu van het maagdarmkanaal reproduceert, vaak 15 het geneesmiddel bij een grotere vrijgevingssnelheid in vivo eerder dan in vitro vrij, welk verschil kan worden toegeschreven aan een voortijdige desintegratie van de doseringsvorm van de stand der techniek; en, de doseringsvorm van de stand der techniek geeft in een milieu met hoge afschuiving zijn geneesmiddel te snel vrij, gewoonlijk in minder dan 20 6 uur en is derhalve voor voortgezette vrijgeving niet geschikt.

Derhalve zal in het licht van de bovengenoemde voorstelling, het voor degenen, die ervaren zijn in de toedieningstechniek duidelijk zijn, dat wanneer een nieuwe doseringsvorm beschikbaar wordt gesteld voor de medische en farmaceutische technieken voor het toedienen van 25 moeilijk af te geven geneesmiddelen vrij van de aan de stand der techniek bekende beproevingen, een dergelijke doseringsvorm wel omschreven gebruik zou hebben en ook een waardevolle bijdrage aan de toedieningstechniek zou zijn. Het zal voorts door degenen, die ervaren zijn in de toedieningstechniek, duidelijk zijn, dat wanneer een doseringsvorm kan 30 worden verschaft, die (a) een wenselijke vrijgevingssnelheid en mechanische eigenschappen voor de toediening van een geneesmiddel over een voortgezette tijdsperiode bezit en welke doseringsvorm (b) rendabel kan worden vervaardigd, een dergelijke doseringsvorm een positieve en een praktische waarde zal hebben en ook een vooruitgang in de farmaceu-35 tische techniek zal voorstellen.

Dienovereenkomstig is het een oogmerk van de onderhavige uitvinding een nieuwe doseringsvorm te verschaffen voor de gecontroleerde afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een biologisch gebruiksmilieu, welke doseringsvorm een verbetering en een vooruitgang in de afgifte-40 technieken voorstelt.

,8800867 5.

3

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van zowel een nieuwe als bruikbare doseringsvorm, die de moeilijkheden, die samenhangen met de stand der techniek, overwint.

Een ander oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een 5 doseringsvorm, die een eerste dunne laag en een tweede dunne laag bevat, die een cellulose-etherpreparaat bevat, waarbij ten minste een van de dunne lagen een heilzaam geneesmiddel bevat.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een doseringsvorm, die bruikbaar is voor de afgifte van een formu-10 lering van een heilzaam geneesmiddel, die moeilijk is af te geven en nu kan worden afgegeven door de doseringsvorm van de onderhavige uitvinding bij een zinvolle therapeutische snelheid gedurende een voortgezet-te tijdsperiode.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen 15 van een doseringsvorm, die een heilzaam geneesmiddel bevat, dat van on oplosbaar tot zeer oplosbaar in een waterig fluïdum kan zijn, en welk geneesmiddel door de doseringsvorm kan worden afgeleverd bij een vrij-gevingssnelheid in vitro, die parallel is aan de vrijgevingssnelheid in vivo.

20 Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een doseringsvorm, die aan een warmbloedige gastheer een volledig farmaceutisch regiem kan toedienen, dat zeer oplosbare of slecht oplosbare geneesmiddelen bevat, bij een gecontroleerde en continue snelheid gedurende een bijzondere tijdsperiode, waarvan het gebruik alleen tus-25 senkomst vereist voor initiëring en mogelijke beëindiging van het regiem.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een doseringsvorm voor afgifte van een geneesmiddel aan het maag-darmkanaal, die in hoofdzaak een voortijdige openbreking vermijdt en in 30 zijn samenhang een verandering ondergaat bij een snelheid, die overeenkomt met de vrijgevingssnelheid van geneesmiddel gedurende een voortgezette tijdsperiode van ten minste 8 uur.

Andere oogmerken, kenmerken, aspecten en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden voor degenen, die ervaren zijn in de toe-35 dieningstechniek uit de volgende gedetailleerde beschrijving, in samenhang genomen met de figuren en de begeleidende conclusies.

.8800867 » 4 KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN In de tekeningen, die niet op schaal zijn, maar zijn vermeld om verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding toe te lichten, zijn 5 de getekende figuren als volgt: figuur 1 is een verhoogd zijaanzicht van een doseringsvorm, die door de onderhavige uitvinding is verschaft, die ontworpen en gevormd is voor orale toediening van een heilzaam geneesmiddel aan het maag-darmkanaal van een ontvanger; 10 figuur 2 is een geopend aanzicht van de doseringsvorm van figuur 1 door 2-2 van de doseringsvorm ter toelichting van de inwendige structuur van de doseringsvorm en figuren 3, 4, 5 en 6 stellen vrijgevingspatronen in de tijd voor doseringsvormen verschaft door de onderhavige uitvinding voor.

15 In de tekeningen en in de beschrijving worden gelijke delen in verwante figuren door gelijke nummers geïdentificeerd. De eerder in de beschrijving en in de tekeningen optredende uitdrukkingen, alsmede uitvoeringsvormen daarvan, worden verder elders in de onderhavige beschrijving beschreven.

20 Een voorbeeld van de doseringsvormen, verschaft door de onderhavi ge uitvinding, die niet als beperkend mag worden uitgelegd, is de dose-ringsvorm toegelicht in figuur 1 en in figuur 2 en aangeduid met nummer 10. In figuur 1 omvat de doseringsvorm 10 lichaam 11. De doseringsvorm 10 kan in verscheidene grootten en vormen aangepast voor orale toedie- 25 ning aan het maagdarmkanaal van een warmbloedig dier worden vervaardigd. Bijvoorbeeld kan de doseringsvorm van elke geschikte geometrische vorm zijn, zoals ellipsoïde, boonvormig, rond, rechthoekig, kapvormig en dergelijke.

In figuur 2 is de doseringsvorm 10 bezien in een geopende doorsne- 30 de door 2-2 van figuur 1. In figuur 2 bevat de doseringsvorm 10 lichaam 11, welk lichaam 11 een eerste dunne laag 12 en een tweede dunne laag 13 bevat. De eerste dunne laag 12 en de tweede dunne laag 13 zijn tezamen gelamineerd en zij functioneren gezamenlijk als een enkelvoudige doseringsvorm 10. Doseringsvorm 10 bevat tenminste een heilzaam genees- 35 middel 14 aanwezig in tenminste een van de eerste dunne laag 12 of aanwezig in de tweede dunne laag 13 of eventueel aanwezig in zowel de eerste dunne laag 12 als de tweede dunne laag 13. Doseringsvorm 10, die dunne laag 12 en dunne laag 13 bevat een niet-toxische cellulose-ether-samenstelling en eventueel andere farmaceutische aanvaardbare dunne la- 40 gen vormende bestanddelen.

.8800867 5 %

Doseringsvorm 10 bevat ongeveer 30 gewichtsprocent tot 90 gewichtsprocent (gew.%) van een cellulose-ethersamenstelling betrokken op het totale gewicht van de doseringsvorm. In een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, bevat de cellulose-ethersamenstelling 5 van doseringsvorm 10 ten minste een hydroxyprapylmethylcellulose en ten minste een hydroxypropylcellulose. Het voor het doel van de onderhavige uitvinding bruikbare hydroxypropylcellulose heeft een hydroxypropoxyl-gehalte van 4% tot 12¾ en een methyloxygehalte van 19¾ tot 24¾, en het hydroxypropylcellulose heeft een hydroxypropoxylgehalte van 7% tot 16¾.

10 Een voorbeeld van hydroxypropylmethylcellulose, dat gebruikt kan worden voor de vorming van de doseringsvorm 10, bevat ten minste eien van een lid gekozen uit de groep bestaande uit (a) een hydroxypropylmethylcellulose met een polymerisatiegraad (PG) van ongeveer 50, een viscositeit van ongeveer 3 centipoise van een 2 procents oplossing in water, een 15 getalsgemiddelde molecuul gewicht van ongeveer 9.200; (b) een hydroxy-propylmethyl cellulose met een PG van 100, een viscositeit van 35 centipoise (cPs), een getalsgemiddelde molecuulgewicht (MWn) van 19.600; (c) een hydroxypropylmethylcellulose met een PG van 145, een viscositeit van 100 cPs, een MWn van 27.800; (d) een hydroxypropylmethyl cel-20 lulose met een PG van 460, een viscositeit van 4.000 cPs, een MWn van 88.300; (e) een hydroxypropylmethylcellulose met een PG van 690, een viscositeit van 15.000 cPs, een MWn van 132.500 en (f) een hydroxypropyl methyl cellulose met een PG van 1.260, een viscositeit van 100.000 cPs, een MWn van 242.000.

25 Het voor het doel van de onderhavige uitvinding gebruikte hydroxy propyl cel lulose is een niet-ionogene ether met een neutraal pH traject en een hydroxypropylgehalte van 7% tot 16^ met meer specifieke hydroxypropylcellui osen met een hydroxypropylgehalte van 7% tot 10¾; een hydroxypropylgehalte van 10¾ tot 13¾, en een hydroxypropylgehalte 30 van 13¾ tot 16¾. In de voorgaande beschrijving is PG de polymerisatiegraad, die het aantal monomeren gepolymeriseerd in het eindpolymeer aanduidt en is MWn het getalsgemiddelde molecuulgewicht van het polymeer.

Andere hydroxypropylmethylcellulose-ethers, die voor het doel van 35 het verschaffen van de doseringsvorm 10 kunnen worden gebruikt, zijn (g) een hydroxypropylmethylcellulose met een PG van 59, een viscositeit van 6 en een MWn van 11.900 en (h) een hydroxypropylmethylcellulose, dat een PG van 860, een viscositeit van 30.000 en een MWn van 165.000 bezit. De voorbeelden, zoals hiervoor vermeld, bevatten in het algemeen 40 een hydroxypropylmethylcellulose met een PG van 40 tot 1.600, een vis- .8800067 6 cositeit van 2 tot 225.000 en een MWn van 9.000 tot 307.200 en mengsels daarvan.

Dunne laag 12 van de doseringsvorm 10 bevat ten minste een hydroxypropylmethylcellulose in een hoeveelheid van ten minste 30 gew.% 5 tot 80 gew.%, betrokken op het totale gewicht van de doseringsvorm 10, of ten minste 40 gew.% tot 80 gew.%, betrokken op het totale gewicht van dunne laag 12. Dunne laag 13 van de doseringsvorm 10 bevat ten min- s/ ste een hydroxypropylcellulose in een hoeveelheid van ten minste 2 gew.% tot 20 gew.%, betrokken op het totale gewicht van de doserings-10 vorm 10, of ongeveer 10 gew.% tot 50 gew.%, betrokken op het totale gewicht van dunne laag 13. Dunne laag 12 en dunne laag 13 kunnen elk een afzonderlijke cellulose-ether, een mengsel van twee cellulose-ethers, een tertair mengsel, dat drie cellulose-ethers bevat, en dergelijke, bevatten.

15 Representatieve cellulose-ethersamenstellingen aanwezig in dunne laag 12 zijn ()a) een samenstelling bevattende een hydroxypropylmethyl-cellulose met een MWn van ongeveer 242.000; (b) een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 132.500; (c) een samenstelling, die zowel een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 20 9.200 als een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 242.000 bevat; (d) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose met een MWn van 19.600 en een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 242.000 bevat; (e) een samenstelling, die een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 27.800 en een hydroxypropyl-25 methyl cellulose met een MWn van ongeveer 242.000 bevat; (f) een samenstelling, die een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 88.300 en een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 242.000 bevat; (g) een samenstelling, die een hydroxypropylmethyl cellulose met een MWn van 132.500 en een hydroxypropylmethylcellulose met 30 een MWn van ongeveer 242.000 bevat; (h) een samenstelling, die een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 9.200, een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn 19.600 en een hydroxypropyl methyl-cellulose met een MWn van ongeveer 242.000 bevat; (i) een samenstelling, die een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 9.200, een 35 hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 88.300 en een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 24.200 bevat; (j) een samenstelling, die een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van 19.600, een hydroxypropylmethylcellulose met een MWn van ongeveer 27.800 en hydroxypropylmethyl cel!ulose met een MWn van ongeveer 40 242.000 bevat en dergelijke. Een binaire samenstelling, die twee . 8 8 0 0 P 6 7 7 cellulose-ethers bevat, In een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, bevat 1 gew.% tot 99 gew.% van de ene cellulose-ether en van 99 gew.% tot 1 gew.% van de andere cellulose-ether. Een tertiaire samenstelling bevat 1 gew.% tot 99 gew.% van elke celTulose-ether met 5 een totaal gehalte cellulose-ether tot 80 gew.% betrokken op het totale gewicht van de dunne laag 12.

Dunne laag 13 bevat, in een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, van 2 gew.% tot 30 gew.% van een enkelvoudige, laag gesubstitueerde hydroxypropylcellulose-ether met een hydroxypropylgehalte van 10 7% tot 16%. Dunne laag 13 bevat in andere uitvoeringsvormen, die de voorkeur verdienen, (a) een binair mengsel van een hydroxypropylcel 1u-lose met een hydroxypropylgehalte van 7 tot 10 gew.% gemengd met een hydroxypropylcellulose met een hydroxypropylgehalte van 13 tot 16 gew.%; (b) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose met een 15 hydroxypropylgehalte van 7 tot 10 gew.% gemengd met een hydroxypropyl-cellulose met een hydroxypropylgehalte van 10 tot 13 gew.% bevat; (c) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose en een hydroxypropyl-methylcellulose met een MWn van 9.200 bevat; (d) een samenstelling, die een hydroxypropylcel!ulose en een hydroxypropylmethyl celluiose met 20 een MWn van ongeveer 19.600 bevat; (e) een hydroxypropylcelluiose en een hydroxypropylmethyl celluiose met een MWn van 27.800; (f) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose en een hydroxypropyl-methylcellulose met een MWn van ongeveer 88.300 bevat; (g) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose en een hydroxypropylmethyl-25 cellulose met een MWn van ongeveer 132.500 bevat; (h) een samenstelling, die een hydroxypropylcellulose en een hydroxypropylmethylcellu-lose met een MWn van ongeveer 242.000 bevat en dergelijke.

Doseringsvorm 10 bevat een heilzaam geneesmiddel 14. Geneesmiddel 14 kan in dunne laag 12 aanwezig zijn; geneesmiddel 14 kan in dunne 30 laag 13 aanwezig zijn en geneesmiddel 14 kan zowel in dunne laag 12 als dunne laag 13 aanwezig zijn. In de onderhavige beschrijving omvat de uitdrukking "geneesmiddel" elke fysiologisch of farmaceutisch actieve stof, die een lokaal of systemisch effect in dieren, met inbegrip in warmbloedige zoogdieren, mensen en primaten; vogels; huis-, sport- en 35 boerderijdieren; laboratoriumdieren; vissen, reptielen en dierentuindieren, voortbrengt. De uitdrukking "fysiologisch", zoals hierin gebruikt, betekent de toediening van een geneesmiddel om in het algemeen normale niveaus en functies in een warmbloedig dier voort te brengen.

De uitdrukking "farmacologisch" betekent in het algemeen variaties in 40 reactie op de hoeveelheid aan de gastheer toegediend geneesmiddel. Zie .8800867 8

Stedman's Medical Dictionary, 1966, gepubliceerd door Williams en Wilkins, Baltimore, MD.

Tot het actieve geneesmiddel, dat kan worden afgeleverd, behoren anorganische en organische verbindingen zonder beperking, met inbegrip 5 van geneesmiddelen, die werken op het periferale zenuwstelsel, adrener-gische receptoren, cholinergische receptoren, het zenuwstelsel, skelet-spieren, het cardiovasculaire systeem, gladde spieren, het bloedcircu-latiesysteem, synaptische plaatsen, neuro-effectorknooppunten, het endocrine systeem, hormoonsystemen, het immunologische systeem, orgaan-10 systemen, het reproductieve systeem, het skeletsysteem, autocolde systemen, voedings- en uitscheidingssystemen, remmers van autocolden en histamine systemen. Tot het actieve geneesmiddel, dat kan worden afgeleverd, voor het inwerken op deze ontvangers, behoren anticonvulsiva, analgetica, anti-parkinsonmiddelen, anti-inflammatoria, anesthetica, 15 antimicrobiële middelen, antimalariamiddelen, antiparasitaire middelen, antihypertensiva, angiotensine omzettende enzymremmer, anti-histaminen, antipyretica, alfa-adrenergische agnoist, al fa-blokkers, biociden, bactericiden, bronchiale dilatatoren, beta-adrenergische stimulatoren, beta-adrenergische blokkeringsgeneesmiddelen, contraceptiva, 20 cardiovasculaire geneesmiddelen, calciumkanaalremmers, depressiva, diagnostica, diuretica, elektrolyten, hypnotica, hormonen, hyper-glycemica, spiercontraherende middelen, spierontspanningsmiddelen, opthalmica, psychische activeringsmiddelen, parasympathomimetica, sedativa, sympathomimetica, tranquillizers, geneesmiddelen voor het 25 urinekanaal, vaginale geneesmiddelen, vitaminen en dergelijke.

Tot typische geneesmiddelen, die sterk in water oplosbaar zijn, die door de doseringsvorm 10 van de onderhavige uitvinding kunnen worden afgeleverd, behoren prochloorperazine-edisylaat, ijzer(II)sulfaat, aminocapronzuur, kaliumchloride, mecamylaminehydrochloride, procaine-30 amidehydrochloride, amfetaminesuifaat, benzfetaminehydrochloride, iso-proteronolsulfaat, methamfetaminehydrochloride, fenmetrazinehydrochlo-ride, bethanecholchloride, metacholinechloride, pilocarpinehydrochlo-ride, atropinesui faat, scopolaminebromide, isopropamidejodide, tridi-hexethylchloride, fenforminhydrochloride, methylfenidaathydrochloride, 35 cimetidinehydrochloride, theofyllinecholinaat, cefalexinehydrochloride en dergel ijke.

Tot typische geneesmiddelen, die slecht in water oplosbaar zijn en die door doseringsvorm 10 van de onderhavige uitvinding kunnen worden afgeleverd, behoren difenidol, meelizinehydrochloride, 40 prochloorperazinemaleaat, fenoxybenzamine, thiethylperazinemaleaat, ,8800867 9 anisindon, difenadion, erytrityltetranitraat, digoxin, isoflurofaat, acetazolamide, methazolamide, bendrofl umethiazide, chloorpropamide, tolazamide, chloormadionacetaat, fenaglycodol, allopurinol, aluminiumaspirine, methotrexaat, acetyl sulfisoxazool, erytromycine, 5 progestinen, esterogene, progestationele, corticosteroiden, hydrocortison, hydrocorticosteronacetaat, cortisonacetaat, triamcinolon, methyltesteron, 17-beta-oestradiol, ethynyloestradiol, prazosinehydrochloride, ethynyloestradiol 3-methylether, pednisolon, 17-alfa-hydrocyprogesteronacetaat, 19-nor-progesteron, norgestrel, 10 norethindron, progesteron, norgesteron, norethynodrel en dergelijke.

Tot voorbeelden van andere geneesmiddelen, die door doseringsvorm 10 kunnen worden afgeleverd, behoren aspirine, indomethacine, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglycerine, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidine, clonidine, imipramine, levodopa, 15 chloorpromazine, methyldopa, dihydroxyfenylalanine, pivaloyloxyethyl-ester van alfa-methyldopa, theofylline, calciumgluconaat, ketoprofen, ibuprofen, cefalexine, erytromycine, haloperidol, zomepirac, ijzer(II)lactaat, vincamine, diazepam, captopril, fenoxybenzamine, nifedipine, diltiazem, verapamil, milrinon, madol, quanbenz, hydro-20 chloorthiazide en dergelijke. De heilzame geneesmiddelen zijn aan de techniek bekend in Pharmaceutical Sciences, 14de druk, red. Remington, (1979) gepubliceerd door Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, door Falconer et al., (1974-1976) gepubliceerd door Sunder Co., Philadelphia, PA; 25 Medicinal Chemistry, 3de druk, deel 1 en 2, door Burger, gepubliceerd door Wiley-Interscience, New York en in Physicians' Desk Reference, 38ste druk, (1984) gepubliceerd door Medical Economics Co., Oradell, NJ.

Het geneesmiddel in doseringsvorm 10 kan in verscheidene vormen 30 zijn, zoals ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, lauraat, palmitaat, fosfaat, nitriet, boraat, acetaat, maleaat, tar-traat, oleaat en salicylaat. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of organische kationen, bijvoorbeeld kwaternaire ammo-35 nium, worden gebruikt. Derivaten van geneesmiddelen zoals esters, ethers en amiden kunnen worden gebruikt. Ook kan een geneesmiddel, dat in water onoplosbaar is, worden gebruikt in een vorm, die een in water oplosbaar derivaat daarvan is, om als opgeloste stof te dienen, en bij de vrijgeving ervan uit het middel, door enzymen worden omgezet, door 40 de pH van het lichaam of andere metabolische processen worden gehydro- ..8 8 0 0 8 67 ' 'Ί 10 lyseerd tot de oorspronkelijk biologische actieve vorm.

Geneesmiddel 14 kan in doseringsvorm 10 als zodanig of, zoals in een eventuele uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, met een bindmiddel, dispergeermiddel, bevochtigingsmiddel, glijmiddel of kleur-5 stof aanwezig zijn. Representatief hiervoor zijn acacia, agar, calcium-carrageenan, alginezuur, algine, agarosepoeder, collageen, col 1 ofdaal magnesiumsilicaat, pectine, gelatine en dergelijke; bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon; glijmiddelen zoals magnesium-stearaat; bevochtigingsmiddel en zoals vetaminen, kwaternaire ammonium-10 vetzouten, esters van sorbitol en dergelijke. De uitdrukking geneesmiddel formul ering geeft aan, dat het geneesmiddel aanwezig is in doseringsvorm 10 als zodanig of vergezeld van een bindmiddel en dergelijke. De hoeveelheid heilzaam geneesmiddel in doseringsvorm 10 is in het algemeen van ongeveer 0,05 ng tot 5 g of meer, waarbij de individuele do-15 seringsvorm 10 bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g en dergelijke bevat. In een thans de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm bevat dunne laag 12 meer geneesmiddel 14 dan dunne laag 13; echter kan de hoeveelheid geneesmiddel dezelfde zijn. In het algemeen zal de hoeveelheid geneesmiddel in een verhouding 20 in dunne laag 12 tot dunne laag 13 van 1:1 tot 15:1 zijn. De doseringsvorm kan eenmaal, tweemaal of driemaal per dag worden toegediend.

Doseringsvorm 10 wordt vervaardigd door eerst onafhankelijk dunne laag 12 of dunne laag 13 te maken, welke dunne lagen gemaakt worden uit een goed gemengde samensteling van de dunne lagen vormende elementen.

25 Bijvoorbeeld wordt een bijzondere dunne laag als volgt gemnaakt: eerst wordt elk van de bestanddelen, die een dunne laag vormen, onafhankelijk gezeefd en vervolgens tezamen gemengd, behalve het glijmiddel. Vervolgens wordt het homogene mengsel nat gegranuleerd door toevoeging van een oplosmiddel, zoals watervrij ethanol, en de vochtige bestand-30 delen worden gemengd tot een homogeen mengsel volgens deze werkwijze is verkregen. Vervolgens wordt het natte mengsel door een zeef geleid en gedroogd om het oplosmiddel te verdampen. De resulterende granules worden opnieuw door een zeef geleid. Vervolgens wordt een kleine hoeveelheid fijn verdeeld glijmiddel aan de droge granules toegevoegd en het 35 glijmiddel en de granules worden gemengd onder het verschaffen van een gelijkmatig mengsel. Vervolgens wordt de bovenbeschreven methode herhaald voor de andere dunne laag.

Vervolgens worden de twee dunne laagvormende samenstellingen onafhankelijk aan gescheiden trechters van een comprimeermachine toege-40 voerd. De machine comprimeert enigszins een dunne laag en voegt vervol- ,88 0 0 8 f/ 11 gens de tweede dunne laagvormende granulering in laminerende opstelling aan de eerste dunne laag toe en comprimeert vervolgens de twee dunne lagen op elkaar. Gewoonlijk wordt ongeveer twee ton druk toegepast om de dunne lagen te lamineren en de uiteindelijke doseringsvorm op te le-5 veren.

De doseringsvorm kan ook worden gemaakt door een droog granule-ringsproces. Het droge proces omvat het eerst mengen, voor een bijzondere dunne laag, van alle de dunne laag vormende bestanddelen, behalve het glijmiddel, het leiden van de gemengde bestanddelen door een molen 10 tot een kleine zeefgrootte en vervolgens het overbrengen van het gesorteerde poeder naar een droge comprimeerinrichting. De comprimeerinrich-ting verdicht het poeder, welk verdicht poeder vervolgens door een sor-teringsmolen wordt geleid om de samenstelling opnieuw te malen. De samenstelling wordt tot een kleine afmeting, gewoonlijk 20 mesh of klei-15 ner gemalen. Tenslotte wordt een droog glijmiddel toegevoegd en worden de bestanddelen gemengd onder vorming van de uiteindelijke dunne laag vormende samenstelling. De tweede dunne laag wordt op een soortgelijke wijze gemaakt. Vervolgens wordt elke samenstelling onafhankelijk aan de comprimeerpers toegevoerd en tot de doseringsvorm, die evenwijdige dun-20 ne lagen bevat, gecomprimeerd.

Andere standaardfabricagemethoden kunnen worden gebruikt om de dunne lagen en de gelamineerde doseringsvorm te vormen. Bijvoorbeeld kunnen de verschillende bestanddelen met een oplosmiddel worden gemengd door malen met kogels, kalanderen, roeren of mengen op de wals, en kun-25 nen vervolgens tot een vooraf gekozen naar grootte gesorteerde en gevormde dunne laag worden geperst. Een tweede dunne laag, die volgens een dergelijke werkwijze is gemaakt, die een vorm en grootte bevat, die overeenkomt met de eerste dunne laag, worden vervolgens met druk op de eerste dunne laag gelamineerd om de doseringsvorm op te leveren.

30 Tot voorbeelden van oplosmiddelen, die geschikt zijn voor de vervaardiging van de dunne laag behoren anorganische en organische oplosmiddelen, die de dunne laag, de dunne laagvormende bestanddelen en de uiteindelijke doseringsvorm, niet nadelig beschadigen. Tot de oplosmiddelen behoren in ruime zin een lid gekozen uit de groep bestaande uit 35 alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, geha-1 ogeneerde oplosmiddelen, cycloalifatische oplosmiddelen, aromatische, heterocyclische oplosmiddelen, en mengsels daarvan. Tot gebruikelijke oplosmiddelen behoren aceton, diaceton, methanol, ethanol, isopropyl-alcohol, butanol, methyl acetaat, ethyl acetaat, isopropyl acetaat, 40 n-butylacetaat, methylisobutylketon, methyl propylketon, n-hexaan, .8800867 12 n-heptaan, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloorpropaan, diethyl-ether, mengsels zoals aceton en ethanol, aceton en methanol, dichloormethaan en methanol', dichloorethaan en methanol en dergelijke.

De volgende voorbeelden lichten middelen en werkwijzen voor de 5 uitvoering van de onderhavige uitvinding toe. De voorbeelden zijn louter illustratief en zij mogen niet beschouwd worden als beperking van de omvang van de uitvinding, aangezien deze voorbeelden en andere equivalenten daarvan duidelijker zullen worden voor de in de farmaceutische toedieningstechniek ervaren in het licht van de onderhavige beschrij-10 ving, de tekeningen en de begeleidende conclusies.

VOORBEELD I

Een dunne laag vormende samenstelling, die 29,5 gew.% isosorbide-dinitraat, 29,5 gew.% lactose, 40,0 gew.% hydroxypropylmethylcelluiose, 15 met een gemiddeld molecuul gewicht van 27.800 en 1,0 gew.% magnesium-stearaat bevat, wordt tot een eerste dunne laag gecomprimeerd. Vervolgens wordt een tweede dunne laag vormende samenstelling, die 97,0 gew.% hydroxypropylmethyl celluiose met een molecuul gewicht van 242.000, 1,0 gew.% ijzer(III)oxide en 2,0 gew.% magnesiumstearaat bevat, over de 20 eerste dunne laag afgezet en de tweede dunne laag wordt op de eerste dunne laag met een druk van 2 ton gelamineerd. De eerste dunne laag woog 271 mg en de tweede dunne laag woog 100 mg. De dunne lagen worden in een rond mondstuk van 1 cm gecomprimeerd. Het vrijgevingspatroon van de doseringsvorm, gemeten in een schudkolf, die water en enkele knik-25 kers voor de vorming van een mechanische beschadiging bevatten, vertoonde een cumulatieve vrijgeving van 98% gedurende een tijdsperiode van 24 uur. Dunne laag 1, die de cellulose-ether met klein molecuul-gewicht bevat, erodeert in het waterige milieu en dient het geneesmiddel in de loop van de tijd toe. Dunne laag 2, die de ether met groter 30 molecuulgewicht bevat, handhaaft de mechanische samenhang ervan langer vanwege de samenstelling ervan. Dunne laag 2 dient als een dragerorgaan voor dunne laag 1.

VOORBEELD II

35 De hierboven beschreven methoden worden in dit voorbeeld gevolgd.

Eerst wordt een dunne laag vormende samenstelling, die 58,0 gew.% acetaminofen, 25,0 gew.% hydroxypropylmethyl celluiose met een getals-gemiddelde molecuulgewicht van 242.000, een getalsgemiddelde polymeri-satiegraad van ongeveer 1260 en een viscositeit van 100.000 centipoise, 40 15,0 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een getalsgemiddelde mole- ,8800867 13 cuulgewicht van 9.200, een getalsgemiddelde polymerisatiegraad van 50 en een viscositeit van 3 centipoise, en 2,0 gew.% magnesiumstearaat bevat, tot een eerste dunne laag gecomprimeerd. De dunne laag woog 604 mg. Vervolgens wordt een tweede dunne laag vormende samenstelling, 5 die 170,5 mg weegt en 88,0 gew.% acetaminofen, 10,0 gew.% hydroxy-propylcel 1ulose met een hydroxypropylgehalte van 10-13 gew.% en 2.0 gew.% magnesiumstearaat bevat, op de eerste dunne laag gelamineerd onder oplevering van de doseringsvorm. De in mg/h voor deze gebilamineerde doseringsvorm gemeten vrijgevingssnelheid is in fig. 3 10 voorgesteld. De cumulatieve hoeveelheid acetaminofen, vrij gegeven over een percentagebasis gedurende een tijdsperiode van 12 uur is in fig. 4 voorgesteld. De doseringsvorm vertoonde een initiële vrijgeving van 200 mg geneesmiddel binnen het eerste uur, gevolgd door een gemiddelde vrijgevingssnelheid van 24 mg per uur voor de volgende elf uur.

15

VOORBEELD III

De hierboven beschreven methode wordt in dit voorbeeld gevolgd.

Een eerste dunne laag vormende samenstelling, die 690 mg weegt en 58.0 gew.% ibuprofen, 25,0 gew.% hydroxypropylcel!ulose met een getals-20 gemiddelde molecuul gewicht van 242.000, 15,0 gew.% hydroxypropyl cellulose met een getalsgemiddelde molecuul gewicht van 9.200, en 2,0 gew.% stearinezuur bevat, wordt tot een eerste dunne laag gecomprimeerd. Vervolgens wordt een tweede dunne laag, die 230 mg weegt, die 87,0 gew.% ibuprofen, 10,0 gew.% hydroxypropylcel 1ulose met een hydroxypropyl- 25 gehalte van 10-13 gew.%, 2,0 gew.% hydroxypropylmethylcelluiose met een getalsgemiddelde molecuulgewicht van 9.200, en 2,0 gew.% stearinezuur bevat, op een oppervlak van de eerste dunne laag afgezet en de tweede dunne laag wordt daarop gecomprimeerd. De doseringsvorm vertoonde een initiële uitstoot van 200 mg geneesmiddel binnen het eerste uur ge-30 volgd door een gemiddelde vrijgevingssnelheid van 28 mg/h gedurende de volgende elf uur. De vrijgevingssnelheid in mg/h is in figuur 5 toegelicht. De cumulatieve hoeveelheid in de tijd vrijgegeven ibuprofen is in figuur 6 toegelicht.

35 VOORBEELDEN IV TOT XXI

De hierboven beschreven methoden worden gevolgd ter vervaardiging van doseringsvormen, die de volgende geneesmiddelen bevatten: (a) 150 mg ibuprofen in de eerste dunne laag en 50 mg ibuprofen in de tweede dunne laag; (b) 400 mg ibuprofen in de eerste dunne laag en 40 200 mg ibuprofen in de tweede dunne laag; (c) 300 mg aspirine in de .8800867 14 eerste dunne laag en 200 mg aspirine in de tweede dunne laag; (d) 400 mg cimetidine in de eerste dunne laag en 200 mg cimetidine in de tweede dunne laag; (e) 200 mg umetidine in de eerste dunne laag en 100 mg umetidine in de tweede dunne laag; (f) 100 mg ranitidine in de 5 eerste dunne laag en 50 mg ranitidine in de tweede dunne laag; (g) 250 mg acetoaminofen in de eerste dunne laag en 250 mg acetoaminofen in de tweede dunne laag; (h) 250 mg aspirine in de eerste dunne laag en 20 mg cafeïne in de tweede dunne laag; (i) 150 mg aspirine in de eerste dunne laag en 12 mg cafeïne in de tweede dunne laag; (j) 10 350 mg naproxen in de eerste dunne laag en 175 mg naproxen in de tweede dunne laag; (k) 50 mg fenylpropanol amine in de eerste dunne laag en 25 mg fenylpropanol amine in de tweede dunne laag; (1) 80 mg pseudoefedrine in de eerste dunne laag en 40 mg pseudoefedrine in de tweede dunne laag; (m) 40 mg pseudoefedrinehydrochloride in de eerste 15 dunne laag en 20 mg pseudoefedrinehydrochloride in de tweede dunne laag; (n) 20 mg pseudoefedrine in de eerste dunne laag en 1 mg chloor-feniraminemaleaat in de tweede dunne laag; (o) 40 mg pseudoefedrine in de eerste dunne laag en 3 mg chloorfeniraminemaleaat in de tweede dunne laag; (p) acetaminofen in de eerste dunne laag en codeïne in de twee-20 de dunne laag en (q) ibuprofen in de eerste dunne laag en codeïne in de tweede dunne laag.

VOORBEELD XXII

Een doseringsvorm voor de gecontroleerde en de continue toedie-25 ning van het geneesmiddel 6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleenazijnzuur wordt vervaardigd door het hierboven beschreven bereidingsproces te volgen. De doseringsvorm wordt vervaardigd door een eerste dunne laag te maken, die 59 gew.% geneesmiddel bevat, met 39 gew.% hydroxypropyl-methylcellulose met klein molecuul gewicht met een getalsgemiddelde 30 molecuul gewicht van 19.600; een getalsgemiddelde polymerisatiegraad van 100 en een viscositeit van 35 centipoise; een tweede dunne laag, die 1 gew.% hydroxypropylcel 1ulose met een hydroxypropoxygehalte van 10-13 gew.% en 1 gew.% magnesiumstearaat en een verschillend hydroxypropyl methyl cel lui ose met een getalsgemiddelde molecuul gewicht van 35 242.000; een getalsgemiddelde polymerisatiegraad van 1260 en een viscositeit van 100.000 centipoise, gemeten als een 2 procents waterige oplossing bij 20°C, bevat, werd op de eerste dunne laag gelamineerd. De twee dunne lagen werden uitgevoerd als een eenheidsdoseringsvorm voor het vrijgeven van het geneesmiddel bij een gecontroleerde snelheid in 40 de tijd.

.8800067 15

VOORBEELD XXIII

Een doseringsvorm voor de gecontroleerde en continue toediening van isosorbidedinitraat wordt bereid door het hierboven beschreven 5 bereidingsproces te volgen. De doseringsvorm wordt vervaardigd door een eerste dunne laag te maken, die 59 gew.% isosorbide/lactose, 50/50, met 39 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met klein molecuulgewicht met een getalsgemiddelde molecuul gewicht van 27.000; een getalsgemiddelde poly-merisatiegraad van 145 en een viscositeit van 100 centipoise bevat; en 10 een tweede dunne laag, die 1 gew.% hydroxypropylcellulose met een hydroxypropoxygehalte van 10-13 gew.%; 97 gew.% van een verschillend hydroxypropylmethylcellulose met een getalsgemiddelde molecuul gewicht van 242.000; een getalsgemiddelde polymerisatiegraad van 1260; een viscositeit van 100.000 centipoise gemeten als een 2 procents waterige op-15 lossing bij 20°C; 1% ijzer(III)oxide en 1 gew.% magnesiumstearaat, bevat.

VOORBEELD XXIV

Doseringsvorm 10 van de onderhavige uitvinding zorgt voor vele 20 voordelen bij de toedieningstechniek. Bijvoorbeeld bevat de gebilamineerde structuur van doseringsvorm 10 een snel geneesmiddel vrijgevende dunne laag 12 en een langzamer geneesmiddel vrijgevende dunne laag 13. De snel geneesmiddel vrijgevende dunne laag 12 begint geneesmiddel 14 onmiddellijk toe te dienen om een initiële plasma-25 concentratie van geneesmiddel 14 in een warmbloedig dier, welke uitdrukking mensen omvat, te vormen. De langzamer geneesmiddel vrijgevende dunne laag 13 geeft geneesmiddel 14 continu en in de tijd vrij om een constante concentratie van geneesmiddel 14 te vormen. De uitdrukking "snel geneesmiddel 14 vrijgevende dunne laag 12 en langzamer geneesmid-30 del 14 vrijgevende dunne laag 13" zoals gebruikt voor het doel van de onderhavige uitvinding, betekent, dat dunne laag 12 geneesmiddel 14 met een grotere snelheid per tijdseenheid vrijgeeft dan dunne laag 13. Ook verschaft dunne laag 13, vanwege de fysische eigenschappen ervan, mechanische ondersteuning voor dunne laag 12, waarbij de vrijgevings-35 periode van het geneesmiddel in de tijd wordt uitgebreid. Een ander voordeel verschaft door doseringsvorm 10 is, dat zij maagretentie gedurende een deel van de duur van vrijgeving van het geneesmiddel ervan vertoont. Deze maagretentie verschaft vrijmaking van geneesmiddel in de maag voor geneesmiddel absorptie in het bovenste maagdarmkanaal. Deze 40 retentie in het bovenste maagdarmkanaal en afgifte van geneesmiddel uit ,8 8 0 c ε e 7 t 16 de maag maakt het mogelijk het geneesmiddel door het maagdarmkanaal te doen absorberen. Dit afgiftesysteem is bijzonder geschikt vor geneesmiddelen met bekende absorptievensters in het bovenste kanaal.

Additionele voordelen van doseringsvorm 10 zijn de vrijgeving van 5 geneesmiddel 14 ervan bij een snelheid, die onafhankelijk van de pH van het gebruiksmilieu is, doseringsvorm 10 geneesmiddel 14 vrijgeeft bij ongeveer dezelfde snelheid per tijdseenheid in kunstmatige maagvloei-stof en in kunstmatige darmvloei stof, doseringsvorm 10 geneesmiddel 14 in hoofdzaak vrij van irritatie van laboratoriumslijmweefsel vrijgeeft 10 en eventueel doseringsvorm 10 volledig in het maagdarmkanaal in hoofdzaak vrij van restdeeltjes erodeert en oplost.

De nieuwe doseringsvorm van de onderhavige uitvinding bevat middelen voor het verkrijgen van een nauwkeurige vrijgevingssnelheid in het gebruiksmilieu, terwijl gelijktijdig een heilzame therapie aan een ont-15 vanger wordt verschaft.

.8800867

Claims

1. Gebïlamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu, waarbij het gebilamineerde systeem tenmin- 5 ste 30 gew.% van een cellulose-ethersamenstelling bevat; welke samenstelling een eerste dunne laag, die een cellulose-ether gekozen uit de groep van hydroxypropylmethylcellulose-ethers met een gemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 en een doseringshoeveelheid heilzaam geneesmiddel bevat; en een tweede dunne laag in contact makende opstel- 10 ling met de eerste dunne laag bevat, waarbij de tweede dunne laag een andere cellulose-ethersamenstelling bevat, die een hydroxypropylcel1u-lose met een hydroxypropoxylgehalte van 7% tot 16¾ bevat.

2. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 15 tweede dunne laag een hydroxypropylmethylcellulose-ether bevat met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 9.000 tot 250.000.

3. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de tweede dunne laag een doseringshoeveelheid van een heilzaam 20 geneesmiddel bevat.

4. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de tweede dunne laag een hydroxypropylmethylcellulose-ether met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 9.000 tot 250.000 en een 25 doseringshoeveelheid van een heilzaam geneesmiddel bevat.

5. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het geneesmiddel in de eerste dunne laag ibuprofen is en waarbij de tweede dunne laag een doseringshoeveelheid van het geneesmidel ibupro- 30 fen bevat.

6. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel volgens conclusie 1 tot 4, met het kenmerk, dat het geneesmiddel in de eerste laag acetaminofen is en waarbij de tweede dunne laag een doseringshoeveelheid van het geneesmiddel acetaminofen bevat.

7. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid del aan een gebruiksmilieu volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de eerste dunne laag acetaminofen bevat en de tweede dunne laag het geneesmiddel codeïne bevat.

8. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid- 40 del aan een gebruiksmilieu volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, .8800807 dat de eerste dunne laag ibuprofen bevat en de tweede dunne laag codeïne bevat.

9. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens concusies 1 tot 8, met het kenmerk, 5 dat de eerste dunne laag meer dan een hydroxypropylmethyl cellulose-ether bevat.

10. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu, met het kenmerk, dat het gebilamineerde systeem: (a) tenminste 30 gew.% van een cellulose-ethersamenstelling; 10 (b) een eerste dunne laag, die een cellulose-ether bevat gekozen uit de groep van hydroxypropylmethylcellulose-ethers met een getalsgemiddelde molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000; en (c) een tweede dunne laag in evenwijdig corresponderend verband met de eerste dunne laag bevat, waarbij de tweede dunne laag een cellulose-ethersamenstelling, die een 15 hydroxypropyl cellulose bevat met een hydroxylpropoxylgehalte van 7% tot 16% en een doseringseenheidshoeveelheid van een heilzaam geneesmiddel, bevat.

11. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel een een gebruiksmilieu volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 20 de tweede dunne laag een hydroxypropyl methyl cellulose-ether met een getal sgemiddelde molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 bevat.

12. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat het heilzame geneesmiddel in de tweede dunne laag codeïne is.

13. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid del aan een gebruiksmilieu volgens conclusies 10 tot 12, met het kenmerk, dat de tweede dunne laag een hydroxypropylmethylcellulose-ether met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 bevat en het heilzame geneesmiddel ibuprofen is.

14. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid del aan een gebruiksmilieu volgens conclusies 10 tot 12, met het kenmerk, dat de tweede dunne laag een hydroxypropyl methylcellulose-ether met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 9.000 tot 250.000 bevat en het geneesmiddel acetaminofen is.

15. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid del aan een gebruiksmilieu, met het kenmerk, dat het gebilamineerde systeem: (a) ten minste 30 gew.% van een cellulose-ethersamenstelling aanwezig in een eerste dunne laag en een tweede dunne laag bevat; waarbij de eerste dunne laag als cellulose-ether hydroxypropylmethylcellu- 40 lose met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 be- . 8 8 0 e S L ;· vat en waarbij de tweede dunne laag als cellulose-ether hydroxypropyl-methylcel 1ulose met een ander getalsgemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 en een doseringshoeveelheid van een heilzaam geneesmiddel bevat en dikker is dan de eerste dunne laag.

16. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid del aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de eerste dunne laag meer dan een hydroxypropylmethylcellulose-ether bevat.

17. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmid-10 del aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat de tweede dunne laag meer dan een hydroxypropylmethylcellulose-ether bevat.

18. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu, met het kenmerk, dat het gebilamineerde 15 systeem: (a) ten minste 30 gew.% van een cellulose-ethersamenstelling bevat, welke samenstelling een eerste dunne laag en een tweede dunne laag bevat; waarbij de eerste dunne laag als cellulose-ether hydroxy-propylmethylcellulose-ether met een getalsgemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 en een doseringseenheidshoeveelheid van een heilzaam 20 geneesmiddel bevat; en waarbij de tweede dunne laag als cellulose-ether hydroxypropylmethyl celluiose met een ander getalsgemiddeld molecuul gewicht van 9.000 tot 250.000 bevat.

19. Gebilamineerd systeem voor afgifte van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksmilieu volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat 25 de eerste dunne laag meer dan een cellulose-ether bevat en de tweede laag meer dan een cellulose-ether bevat. .8800867