NL8800575A - Optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten. - Google Patents
Optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800575A NL8800575A NL8800575A NL8800575A NL8800575A NL 8800575 A NL8800575 A NL 8800575A NL 8800575 A NL8800575 A NL 8800575A NL 8800575 A NL8800575 A NL 8800575A NL 8800575 A NL8800575 A NL 8800575A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compound
- physiologically acceptable
- active compound
- Prior art date
Links
- -1 OXO-ISOINDOLINYL Chemical class 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(N)C=C1 WAPLXGPARWRGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ZQKLRJAOOUMVSA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQKLRJAOOUMVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACRMAHMDLNNSNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ACRMAHMDLNNSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1 SOFQDLYSFOWTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical class NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1N RBMUAGDCCJDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VXAPCRRBIWSEAP-UHFFFAOYSA-N C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC Chemical compound C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC VXAPCRRBIWSEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N indoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N.0. 35011 / " '“S.
*
Optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten.
Het Britse octrooischrift 1.344.663 heeft betrekking op l-oxo-2-isoindolinylverbindingen met formule 1, waarin R waterstof of Cj-5 Chalky 1 is, Rj waterstof, C]-C4-alkyl of een groep -(CH2)ls» waarbij η 1 of 2 is en R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of C^^-alkyl zijn.
In dat octrooischrift worden alleen racemische verbindingen beschreven en worden geen optisch actieve derivaten aangeduid.
10 De Duitse octrooiaanvrage 2.258.088 openbaart in algemene termen optisch actieve isomeren met de bovenstaande formule. Alleen echter optische isomeren met formule 1, waarin R methyl en Rj waterstof is, worden uitdrukkelijk genoemd en aangeduid. In deze Duitse octrooiaanvrage wordt gezegd dat de optisch actieve verbindingen worden bereid 15 zoals beschreven voor de racemische verbindingen in het Belgische octrooi schrift 774.895 dat overeenkomt met het reeds genoemde Britse oc-trooischrift 1.344.663.
Volgens een van de in het Britse octrooischrift 1.344.663 vermelde synthesewegen kunnen de racemische verbindingen met formule 1 worden 20 bereid door reactie van o-ftaalzuuranhydride met het gewenste racemische p-aminofenylazijnzuurderivaat met formule 2, waarin R en Rj de reeds eerder genoemde betekenissen hebben, gevolgd door reductie van de verkregen racemische ftaalimidoverbinding met formule 3, waarin R en R^ als eerder gedefinieerd zijn.
25 De stand van de techniek leert dus dat een optisch actieve verbindingen met formule 1 kan worden bereid door: (i) reactie van een racemische verbinding met formule 2 met o-ftaalzuuranhydride onder vorming van een racemische ftaalimidoverbinding met formule 3; 30 (ii) reductie van de verkregen racemische ftaalimidoverbinding met formule 3 onder vorming van de racemische l-oxo-2-isoindolinyl-verbinding met formule 1; en (iii) splitsing van de verkregen racemische l-oxo-2-isoindolinylverbinding in de afzonderlijke optische isomeren met formule 1.
35 Gevonden is nu dat dezelfde optisch actieve l-oxo-2-isoindolinyl- verbindingen met formule 1 met meer voordeel kunnen worden bereid volgens een nieuwe werkwijze die als kenmerk heeft dat de splitsing in optische antipoden in een eerdere fase van de synthese plaatsvindt en . 8 8 e C l 7 5 2 niet aan het eind van de werkwijze, d.w.z. aan de uiteindelijke produk-ten.
Een eerste doel van de uitvinding is dan ook een nieuwe werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding met formule 1 5 waarin R Cj^-alkyl is en waterstof, C^-C^alkyl of "^CH2^n“NR2R3 15> waarbij η 1 of 2 is en R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of Cj-C^-alkyl zijn, alsmede van de zouten van de verbindingen met formule 1 met R^ gelijk aan waterstof met fysiologisch aanvaardbare basen.
10 Een tweede doel van de uitvinding zijn de optisch actieve rechts- draaiende isomeren met formule 1, waarin R ethyl is, welke zoals reeds vermeld niet als zodanig in de Duitse octrooiaanvrage 2.258.088 worden vermeid.
Volgens de werkwijze van de uitvinding worden de optisch actieve 15 verbindingen met formule 1 bereid door (a) splitsing van een racemische verbinding met formule 2, waarin R en Rj de hierboven vermelde betekenissen hebben, in de optische isomeren onder vorming van een optisch actieve verbinding met formule 2 als zodanig of als een zout; 20 (b) reactie van een aldus verkregen optisch actieve verbinding met formule 2, als zodanig of als zout, met o-ftaalzuuranhydride onder vorming van een optisch actieve ftaalimidoverbinding met de formule 3, waarin R en Rj de hierboven genoemde betekenissen hebben; en 25 (c) reductie van de optisch actieve verbinding met formule 3, en, indien gewenst, verestering van een daarbij verkregen optisch actieve verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is; onder vorming van een optisch actieve verbinding met formule 1, waarin R1 Cj-C^-alkyl of -((^2),,-^2^3 als hierboven om-30 schreven is of, indien gewenst, zoutvorming met een fysiologisch aanvaardbare base onder vorming van een fysiologisch aanvaardbaar zout.
In formule 1 is de groep R bij voorkeur methyl of ethyl.
Wanneer R^ een groep -(CH2)n-NR2R3 is zijn R2 en R3 35 bij voorkeur beide waterstofatomen of beide methyl groepen. Bij voorkeur is R] waterstof, methyl of ethyl en met de meest voorkeur is het waterstof.
Zouten van verbindingen met formule 1 waarin Rj waterstof is met fysiologisch aanvaardbare basen zijn bijvoorbeeld de zouten met fysio-40 logisch aanvaardbare anorganische basen, zoals de hydroxiden van al ka- . β ε ·? o ü η * 3 limetalen, zoals natrium of kalium, van aardalkalimetalen, zoals calcium of magnesium, danwel fysiologisch aanvaardbare organische basen, zoals alifatische, aromatische of heterocyclische aminen, bijvoorbeeld triethyl amine, benzylamine of pyridine of ook wel dimethylaminoethanol 5 of aminozuren, zoals bijvoorbeeld lysine, arginine of betaine.
Onder het begrip "rechtsdraaiend" of "(+)" wordt verstaan een verbinding waarvan een verdunde oplossing (met 0,1 tot 1% van die verbinding) in dimethylformamide (DMF), methanol (MeOH) of ethanol (EtOH) bij kamertemperatuur een positieve draaiing van licht met een golflengte 10 van ongeveer 589/Um vertoont.
Evenzo wordt onder het begrip "linksdraaiend" of verstaan een verbinding die onder de genoemde omstandigheden een negatieve draaiing vertoont.
Optisch actieve verbindingen met formule 1 die de voorkeur hebben 15 zijn de rechtsdraaiende isomeren omdat zij een sterkere biologische werking vertonen dan de linksdraaiende isomeren, in het bijzonder wat betreft pijnstillende en onstekingswerende werking en ook de remmende werking op de klontering van bloedplaatjes.
De werkwijze volgens de uitvinding waarbij de splitsing in opti-20 sche antipoden in een vroeg stadium van de synthese plaatsvindt heeft, zoals al vermeld, belangrijke voordelen, vooral uit economisch oogpunt, ten opzichte van de bekende werkwijze waarbij de scheiding aan het eind van de synthese, dus met de produkten met formule 1, wordt uitgevoerd.
Splitsing in antipoden van de verbindingen met formule 1 heeft on-25 der meer de volgende niet geringe nadelen.
Eerst en vooral kan de ongewenste isomeer die bij de scheiding van racemische verbindingen met formule 1 ontstaat, de rechtsdraaiende antipode dus, niet zonder meer in het proces worden teruggevoerd; omzetting in bruikbaar materiaal door racemisatie verloopt slechts met ge-30 ringe opbrengst, vooral als gevolg van de instabiliteit van de Verbinding gepaard gaande met de vorming van ontledingsprodukten, die moeilijk te verwijderen zijn. Wat er aan racemisch produkt kan worden gewonnen, is niet zuiver. Pogingen om het opnieuw in optische antipoden te scheiden hebben uit het oogpunt van opbrengst en optische zuiverheid 35 niet het gewenste resultaat.
Gevolg hiervan is dat de bij de scheiding van de racemische verbindingen met formule 1 verkregen ongewenste optische isomeer grotendeels of zelfs geheel verloren gaat. Uit kostenoogpunt is dit een groot nadeel gezien het hoge percentage aan gewenste rechtsdraaiende isomeer 40 dat aan het eind van het splitsingsproces met de ongewenste isomeer . β$η·ϊί?5 Λ 4 * verloren gaat: zie bijvoorbeeld de in de voorbeelden bij de Duitse octrooiaanvrage 2.258.088 vermelde scheidingsopbrengsten.
Verder vergt de splitsing, omdat deze wordt uitgevoerd op een verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, het gebruik van een 5 optisch actieve base en optisch actieve basen zijn, zoals bekend, in het algemeen zeer duur, vooral het soort basen, dat in de eerder genoemde Duitse octrooiaanvrage wordt genoemd, te weten a-methylbenzyl -amine, kinine, kinidine, cinchonine, cinchonidine, efedrine, brucine, morfine, yohimbine, benzedrine, menthylamine, l-(l-naftyl)-ethylamine 10 en sec-butyl amine.
Bovendien is een volledige terugwinning van die dure basen in het algemeen onmogelijk en ook dit doet de uiteindelijke proceskosten aanzienlijk oplopen.
De werkwijze volgens de uitvinding ondervangt de meeste zo niet 15 alle hierboven genoemde nadelen en biedt een veel goedkopere en op industriële schaal bevredigende werkwijze voor de bereiding van optisch actieve l-oxo-2-isoindolinylverbindingen met formule 1.
Het belangrijkste voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is dat door uitvoering van de scheiding van optische antipoden in een 20 zeer vroeg stadium van de synthese, op de verbindingen met formule 2, een vrijwel volledige terugwinning van de ongewenste isomeer en daardoor een volledig hergebruik daarvan mogelijk is: de racemisatie verloopt met zeer hoge opbrengst omdat de verbindingen met formule 2 onder racemisatie-omstandigheden in andere opzichten volledig stabiel zijn en 25 er dus geen ontledingsprodukten worden gevormd.
Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt de ongewenste isomeer in zijn geheel opnieuw in de produktiekringloop opgenomen samen met restwater afkomstig van de opwerking van de gewenste isomeer, zonder vermindering van opbrengst en zonder de noodzaak van verdere zuive-30 ring.
Door het vrijwel volledige hergebruik van de ongewenste isomeer wordt het rendement sterk verbeterd en gaan de kosten aanzienlijk omlaag. Het blijkt dat wanneer hergebruik van de ongewenste isomeer in aanmerking wordt genomen de opbrengst bij uitvoering van de scheiding 35 van de verbindingen met formule 2 uiteindelijk tenminste tweemaal zo hoog is als de opbrengst bij uitvoering van de scheiding aan de produk-ten met formule 1.
Verder is het duidelijk dat door de vrijwel volledige terugwinning van de ongewenste isomeer, de benodigde hoeveelheid van de verbinding 40 met formule 2 aanzienlijk wordt beperkt, waardoor er evenredig wordt .8 6 0 00 5 * bespaard op uitgangsstoffen en reagentia, die gebruikt worden voor de bereiding van deze verbinding met formule 2.
Verder wordt de enantiomerenscheiding van de verbindingen met formule 2 volgens de uitvinding bij voorkeur uitgevoerd met behulp van een 5 optisch actief zuur, zoals bijvoorbeeld optisch actief wijnsteenzuur, amandelzuur, dibenzoylwijnsteenzuur of kamfersulfonzuur. Optisch actieve zuren zijn zoals bekend in het algemeen veel goedkoper dan optisch actieve basen - zo is bijvoorbeeld (+)-wijnsteenzuur tenminste tienmaal goedkoper dan (+)-o-methylbenzyl amine - en daarnaast kunnen deze zuren 10 in tegenstelling tot de optisch actieve basen, kwantitatief worden teruggewonnen wat een verdere bijdrage tot verlaging van de kosten is.
Volgens de werkwijze van de uitvinding worden de optisch actieve verbindingen met formule 2 in zeer hoge optische zuiverheid verkregen en wordt er in de volgende bereidingsstappen geen verlies aan optische 15 activiteit waargenomen.
Het zal nu duidelijk zijn dat de werkwijze volgens de uitvinding aanzienlijke voordelen biedt ten opzichte van de meest verwante bekende werkwijze voor het bereiden van optisch actieve verbindingen met formule 1, wegens de betere opbrengsten en lagere kosten, terwijl tegelij-20 kertijd sprake is van een uit industrieel oogpunt bevredigende werkwijze.
In de scheidingsstap (a) van de werkwijze volgens de uitvinding wordt het racemaat met formule 2 zoals gezegd behandeld met een optisch actief zuur, zoals een van de eerder genoemde zuren, in een geschikt 25 oplosmiddel zoals bijvoorbeeld water, een alkanol, zoals methyl-, ethyl- of isopropyl alcohol, aceton, acetonitril of methylethylketon bij een temperatuur bijvoorbeeld tussen kamertemperatuur en 100°C, bij reactietijden die uiteen kunnen lopen van enkele minuten tot 24 uur.
L(+)-Wijnsteenzuur heeft bijzondere voorkeur en als oplosmiddel 30 gaat de voorkeur uit naar water.
De verkregen optisch actieve zouten worden op bekende wijze uit het mengsel afgescheiden, bijvoorbeeld door filtratie of centrifugeren, of door fractionele kristallisatie, en het gewenste, geïsoleerde optisch actieve zout wordt hetzij verzeept onder vorming van de optisch 35 actieve aminoverbinding met formule 2, hetzij als zodanig in stap (b) behandeld met o-ftaalzuuranhydride.
De verzeping kan op bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld met een alkalimetaalhydroxide in een waterhoudend medium bij een temperatuur tussen ongeveer kamertemperatuur en 40°C.
40 Alhoewel de enantiomerenscheiding van de verbindingen met formule 75 6 2 bij voorkeur geschiedt door middel van een optisch actief zuur kunnen indien gewenst verbindingen met formule 2, waarin Rj waterstof is ook, zij het met minder voordeel, worden gescheiden met behulp van een optisch actieve base zoals een van de eerder genoemde. In dit geval 5 wordt de verbinding met formule 2 uit het optisch actieve zout vrijgemaakt door behandeling met zuur, op bekende wijze.
Alle bij het opwerken van de gewenste isomeer verkregen restvloei-stoffen worden gecombineerd en aan racemisatie onderworpen teneinde de ongewenste isomeer alsmede nog eventueel aanwezig niet-gescheiden pro-10 dukt terug te winnen en opnieuw te gebruiken.
De racemisatie geschiedt bij voorkeur door behandeling met base, bij voorkeur met een al kalimetaalhydroxide zoals geconcentreerd natrium- of kaliumhydroxide, in een waterhoudend medium bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij het kookpunt van het oplosmiddel.
15 De teruggewonnen geracemiseerde verbinding met formule 2 wordt vervolgens in de produktiecyclus teruggevoerd.
Wanneer bij de reactie met o-ftaalzuuranhydride een zout van de optische isomeer met formule 2 wordt gebruikt, is dit zout zoals gezegd het zout dat afkomstig is uit de scheidingsstap (a) dus, volgens de 20 voorkeursuitvoeringsvorm, het zout met het voor racemaatsplUsing gebruikte zuur, zoals L(+)-wijnsteenzuur.
De reactie tussen de gewenste optische isomeer met formule 2 afkomstig uit stap (a) en o-ftaalzuuranhydride in stap (b) kan geschieden in een polair, bij voorkeur waterhoudend, oplosmiddel zoals water of 25 azijnzuur bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 50 en 160°C.
De reductie van de optisch actieve verbinding met formule 3 in stap (c) kan geschieden met een geschikt reductiemiddel, bij voorkeur zink en mierezuur of zink en azijnzuur waarbij bij voorkeur onder stikstof bij een temperatuur tussen ongeveer 60 en 160°C, bij voorkeur bij 30 het kookpunt van het oplosmiddel wordt gewerkt volgens de voor dit soort reducties gebruikelijke werkwijzen.
De verkregen optisch actieve verbinding met formule 1 kan op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkanol zoals ethanol, worden gezuiverd. 35 Ook voor de eventuele verestering van een optisch actieve verbin ding met formule 1 waarin waterstof is, onder vorming van een verbinding waarin R| een Ci-Czpalkylgroep of een groep -(CH2)n-NR2R3 is, met de eerder aangegeven betekenissen van R2 en R3, alsmede voor de zoutvorming van verbindingen met formule 40 1 kunnen de bekende procedures worden gevolgd.
81 D- 7
De als uitgangsstoffen gebruikte racemische verbindingen met formule 2 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen worden bereid. Zij kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie van een overeenkomstige nitroverbinding, bijvoor-5 beeld door hydrogenering bij kamertemperatuur op 5% palladium/koolstof in een inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, water of azijnzuur.
Ook deze nitroverbindingen zijn bekende verbindingen danwel kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen worden bereid.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de optisch actieve 10 rechtsdraaiende isomeren met formule 1 waarin R ethyl is, alsmede op de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.
Binnen deze groep is een voorkeursverbinding het (+)a-[4-(l-oxo- 2-isoindolinyl)fenyl]boterzuur (rechtsdraaiend) met de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.
15 De uitvinding heeft ook betrekking op de optisch actieve ftaalimi- doverbindingen, in het bijzonder de rechtsdraaiende isomeren, met formule 3.
De volgens de werkwijze van de uitvinding verkregen optische actieve verbindingen met formule 1 hebben niet alleen een goede pijnstil -20 lende en ontstekingswerende werking maar ook, en dat geldt in het bijzonder voor de groep verbindingen met formule 1, waarin R ethyl is, een sterke remmende werking op de samenklontering van bloedplaatjes. Deze klontenng remmende werking van de verbindingen wordt reeds bij zeer lage doseringen verkregen, niet alleen vergeleken met verbindingen met 25 een verschillende chemische structuur maar ook met de racemische verbindingen met dezelfde structuur.
Uit de in de onderstaande tabel vermelde gegevens betreffende de remming van de bloedplaatjesaggregatie blijkt bijvoorbeeld duidelijk de superioriteit van de optisch actieve verbinding volgens de uitvinding 30 {+) a-[4-{l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl]boterzuur ten opzichte van de overeenkomstige racemische verbinding, die bijvoorbeeld wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.010.274. De gegevens in de tabel zijn verkregen door bepaling van het remmend effect van de onderzochte verbindingen op de piaatjesklontering die teweeg werd gebracht 35 door 2 mcg/ml collageen in plaatjesrijk plasma (PRP) van respectievelijk cavia's en de mens.
Het remmende effect op de klontering wordt uitgedrukt als EDgg-waarde, d.w.z. de dosis die 30¾ remming van de geïnduceerde klontering ten opzichte van de controle veroorzaakt.
. S C V V 7 L> b 8 v
TABEL
Remming van door collageen ge-i nduceerde bloedplaatjesklontering in PRP van cavia's en van de mens Verbindingen ED30 (mcg/ml)
_Cavia-PRP_Mensel i.ik PRP
(+)a-[4-(l-oxo-2-i soi ndolinyl)- fenyljboterzuur 1,68 1,29 (+)a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)- fenyl]boterzuur 3,37 2,43
Gezien de klontering remmende werking van de optisch actieve verbindingen volgens de uitvinding, zijn deze verbindingen, vooral die met formule 1, waarin R ethyl is, bruikbaar voor de voorkoming en de behandeling van verborgen ischemische arteriële aandoeningen van de cere-5 brale, coronaire en perifere bloedsomloop. In het bijzonder kunnen ze worden toegepast bij de behandeling van onderbroken mankheid (claudicatio intermittens).
Zij kunnen ook nuttig zijn voor het open houden van vaten na een omleidingstransplantatie, endoarterectomie, percutane trans!uminale an-10 gioplastie, voor de preventieve behandeling van veneuze tromboëmbolie en voor de antitrombische werking in extracorporale omloop.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen door middel van gangbare therapeutische preparaten, waaronder langzaam afgevende preparaten worden toegediend. Bij voorkeur worden zij oraal toegediend. Farmaceu-15 tische preparaten met voorkeur zijn daarom tabletten, capsules, pillen en dergelijke waarin het werkzame bestanddeel gemengd is met gangbare vaste dragers zoals talk, zetmeel, stearinezuur, magnesiumstearaat, cellulose en dergelijke.
De dagelijkse doses die geschikt zijn voor orale toediening aan de 20 mens kunnen voor volwassenen liggen tussen ongeveer 25 mg en ongeveer 200 mg. Bij voorkeur worden de verbindingen in twee dagelijkse doses toegediend.
De giftigheid van de verbindingen volgens de uitvinding is bij de therapeutische doses zeer laag en derhalve kunnen zij veilig therapeu-25 tisch worden toegepast.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding zonder deze te , 8 e c- ί; : 9 beperken.
De afkorting DMF staat voor dimethylformamide.
Voorbeeld I
Een mengsel (+) 2-(4-aminofenyl)propionzuur (4,34 g) en L(+)-wijn-5 steenzuur (3,94 g) in 26,04 g gedeioniseerd water wordt 10 minuten bij 80°C geroerd. Nadat de vaste stoffen volledig zijn opgelost wordt niet meer verwarmd en wordt bij kamertemperatuur nog 24 uur geroerd. Vervolgens wordt bij 20°C het neergeslagen linksdraaiende tartraat (A) door centrifugeren afgescheiden en bewaard voor terugwinning door racemisa-10 tie. De oplossing het rechtsdraaiende tartraat bevat wordt onder verminderde druk bij 40-45°C ingedampt. Bij 30-32°C wordt 1,04 g natrium-hydroxide-oplossing van 35°Be in tien minuten toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij 30°C geroerd en gecentrifugeerd waarna het verzamelde neerslag met koud water wordt gewassen en wordt gedroogd waarbij 15 1,36 g (+)-2-(4-aminofenyl)propionzuur wordt verkregen met een smp. van 172-174°C, Ca]§° +73,4° (c=0,l% in EtOH).
De moederloog van de centrifugering en de wasvloeistof van het rechtsdraaiende zuur worden bij het linksdraaiende tartraat (A) gevoegd met 13 g water. Aan het mengsel wordt 3,8 g gebluste kalk toegevoegd en 20 de suspensie wordt 4,5 uur op 50°C gehouden. De warme suspensie wordt gecentrifugeerd ter verwijdering van neergeslagen calciumtartraat dat bij kamertemperatuur met water wordt gewassen. De moederloog van de centrifugering en het waswater worden gecombineerd en daaraan wordt 10,1 g natronloog van 35°Bé toegevoegd. Het mengsel wordt aan de kook 25 gebracht en nadat 24 g water door destillatie is verwijderd wordt het 22 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling tot 0-5°C wordt de pH met 32% zoutzuur op 4,3 gebracht. De suspensie wordt op 15-20°C gebracht en gecentrifugeerd. De vaste stof wordt met water gewassen en gedroogd waarbij 2,52 g racemisch (+) 2-(4-aminofenyl)propionzuur wordt 30 verkregen, smp. 146-148°C.
Voorbeeld II
Aan 17 g ijsazijn worden achtereenvolgens 3,56 g ftaalzuuranhydri-de en 3,78 g (+) 2-(4-aminofenyl)propionzuur toegevoegd: Na 8 uur koken onder terugvloei koeling en onder roeren bij 118°C wordt het mengsel 35 langzaam tot kamertemperatuur afgekoeld en nog 2 uur bij 20°C geroerd.
De suspensie wordt gecentrifugeerd en de vaste stof worden grondig met water gewassen en bij 70°C onder verminderde druk gedroogd waarbij 5,84 g (+)-2-(4-ftaalimidofenyl)propionzuur wordt verkregen, smp. 234-236°C, [<x]D +68° (c=0,l%, DMF).
. 8 ε o rr ' 5 > 10 %
Voorbeeld III
Aan 37,5 g 99% mierezuur worden onder roeren en onder een stik-stofatmosfeer achtereenvolgens 3,25 g 85% zinkpoeder en 2,5 g (+)-2-(4-ftaalimidofenyl)propionzuur toegevoegd. Na 8 uur koken onder terug-5 vloei koeling wordt het mengsel tot 60°C afgekoeld en wordt het mierezuur door destillatie verwijderd. Het residu wordt opgenomen in verdund zwavelzuur, verkregen uit 25 g water en 5,6 g 96% zwavelzuur, en de verkregen suspensie wordt 30 minuten bij 50°C onder een stikstofatmos-feer geroerd. Na afkoeling wordt het mengsel gecentrifugeerd waarna de 10 vaste stof meermalen met water wordt gewassen, in 30 g gedeioniseerd water wordt gesuspendeerd en door toevoeging van natronloog van 35°Be tot een pH van 12 onder roeren in oplossing wordt gebracht. Na opwarmen tot 50°C wordt 1 ml 20% ammoniumsulfide toegevoegd waarna het neerslag onder verminderde druk wordt afgefiltreerd. Aan de gefiltreerde oplos-15 sing wordt onder roeren 99% mierezuur toegevoegd totdat een pH van 3,5-4 is bereikt. De verkregen suspensie wordt gecentrifugeerd, de vaste stof wordt meermalen met gedeioniseerd water gewassen en bij 70°C onder verminderde druk gedroogd waarna 2,2 g ruw produkt wordt verkregen dat na herkristallisatie uit 95% ethanol 2 g zuiver (+)2-[4-(l-oxo-20 2-isoindolinyl)fenyl]propionzuur oplevert, smp. 207-208°C, [a]§° +77,41° (c=l%, DMF).
Voorbeeld IV
Een suspensie van 100 g (+)-2-(4-aminofenyl)boterzuur en 83,7 g L(+)-wijnsteenzuur wordt onder terugvloei koeling gekookt in 2000 ml wa-25 tervrije ethanol totdat de vaste stof is opgelost waarna het mengsel een dag bij kamertemperatuur wordt gezet zodat het ontstane zout kan uitkristalliseren. Het neerslag wordt afgefiltreerd en meermalen uit watervrij ethanol herkristalliseerd. Het zout wordt onder verminderde druk bij 50°C gedroogd waarna 70 g rechtsdraaiend tartraat wordt ver-30 kregen [a]^ + 57° (c = 1%, DMF). Voor het vrijmaken van het optisch actieve zuur wordt het zout in water gesuspendeerd waarna natronloog wordt toegevoegd tot een pH van ongeveer 4-5. De suspensie wordt gefiltreerd en de vaste stof wordt met water gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd waarna 35 g (+)-2-(4-aminofenyl)boterzuur 35 wordt verkregen, smp. 157-158°C, [a]j^ +75° (c=0,l%, MeOH).
Alle moedervloei stoffen van de eerste filtratie en van de herkris-tallisaties van het tartraat worden bijeengevoegd en onder verminderde druk drooggedestilleerd. Het vaste residu wordt in 5 delen water (600 ml) opgelost waarna 40 g calciumhydroxide wordt toegevoegd. De suspen-40 sie wordt bij 50°C geroerd en na 5 uur wordt het neergeslagen calcium-tartraat afgefiltreerd en wordt het L(+)wijnsteenzuur door aanzuren te- » 81 0 0 i 7 b 11 ruggewonnen en opnieuw gebruikt. De gefiltreerde oplossing in water wordt met 200 g 35¾ natronloog behandeld, onder normale druk tot de helft van het oorspronkelijke volume ingedampt en vervolgens onder te-rugvloeikoeling verhit. Na 24 uur wordt de oplossing aangezuurd en 5 wordt het neerslag door filtratie verzameld, met water gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd waarbij 50 g racemisch 2-(4-ami-nofenyljboterzuur wordt teruggewonnen met een smp. van 143-144°C, [ct]20 + o° (c = 0,1%, MeOH).
Voorbeeld V
10 Een mengsel van 8,5 g ftaalzuuranhydride en 9 g (+)2-(4-aminofe-nyl)boterzuur in 140 ml ijsazijn wordt 8 uur onder terugvloei koeling gekookt en vervolgens tot ongeveer 20°C gekoeld. Het neerslag wordt afgefiltreerd, met 100 ml water gewassen en bij 50°C onder verminderde druk gedroogd waarna 13,4 g (+)2-(4-ftaalimidofenyl)boterzuur wordt 15 verkregen, smp. 234-237°C, [a]J° +71° (c=l%, DMF).
Voorbeeld VI
Een mengsel van 17,8 g ftaalzuuranhydride, 15 g 35% natronloog en 12,7 g (+)-2-(4-aminofenyl)boterzuur-tartraat wordt 6 uur onder terug-vloeikoeling gekookt en vervolgens tot ongeveer 50°C afgekoeld.
20 Het neerslag wordt afgefiltreerd, met 100 ml water bij 50°C gewas sen en bij 50°C onder verminderde druk gedroogd waarbij 10 g (+)-2-(ftaalimidofenyl)boterzuur wordt verkregen, smp. 234-237°C, ω§° +71· (C-K, DMF).
Voorbeeld VII
25 Aan een oplossing van 11 g (+)-2-(4-ftaalimidofenyl)boterzuur in 200 ml 99% mierezuur wordt 18 g zinkpoeder onder roeren toegevoegd. Het mengsel wordt 8 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens onder verminderde druk drooggedampt; het residu wordt in 125 ml verdund zwavelzuur gesuspendeerd en geroerd. De vaste stof wordt afgefi 1treerd en 30 in 150 ml water gesuspendeerd en in oplossing gebracht door toevoeging van verdund natriumhydroxide tot pH 12. Na verwijdering van de zware metalen door behandeling met 20% ammoniumsulfide wordt de oplossing met mierezuur op pH 4,5 gebracht waarna de gevormde vaste stof wordt afgefiltreerd, met water wordt gewassen en bij 70°C onder verminderde druk 35 wordt gedroogd.
Het ruwe produkt wordt uit 8 volumes ethanol (85 ml) herkristalli-seerd waarbij 8,2 g (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl]boterzuur wordt verkregen, smp. 197-198°C, [a]^ +83° (c=l%, DMF).
8 8 ü C7 t; * 12 *
Voorbeeld VIII
Tabletten van 150 mg die 25 mg werkzame stof bevatten, worden als volgt bereid.
5 Samenstelling voor 10.000 tabletten: (+)-2-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl]boterzuur 250 g 1actose 800 g maïszetmeel 415 g talkpoeder 30 g 10 magnesiumstearaat 5 g
Het oxoisoindolinylfenylboterzuur, de lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt door een zeef met mazen van 0,5 mm gedrukt. 10 g maïszetmeel wordt gesuspendeerd in 90 ml warm 15 water en de daarbij verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren. Het granulaat wordt gedroogd, verkleind op een zeef met mazen van 1,4 mm waarna de rest van het zetmeel, de talk en het magnesiumstearaat wordt toegevoegd en het geheel zorgvuldig wordt gemengd en tot tabletten wordt verwerkt.
pent ' V r.
f V V: t * '·
Claims (15)
1. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding met formule 1 volgens het formuleblad, waarin R een C2-C4 alkyl groep is en Rj een waterstofatoom, een 5 C2-C4 alkylgroep of een groep -(CH2)^-NR2R3 is, waarbij n 1 of 2 is en R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof of C1-C4 alkyl zijn, of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men (a) een racemische verbinding met formule 2, waarin R en R^ de bo- 10 vengenoemde betekenissen hebben, splitst in in de optische isome- ren waarbij een optisch actieve verbinding met formule 2 als zodanig of als een zout wordt verkregen; (b) de optisch actieve verbinding met formule 2, als zodanig of als zout, omzet met ftaalzuuranhydride onder vorming van een optisch 15 actieve ftaalimidoverbinding met formule 3, waarin R en R2 de bovengenoemde betekenissen hebben; en (c) de optisch actieve ftaalimidoverbinding met formule 3 reduceert en indien gewenst een daarbij verkregen optisch actieve verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, verestert om een 20 overeenkomstige optisch actieve verbinding met de formule 1 te verkrijgen, waarin R C2-C4 alkyl of een groep -(0^)^^2¾ voorstelt of met een fysiologisch aanvaardbare base in een fysiologisch aanvaardbaar zout omzet.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de ra-25 cemische verbinding met formule 2 in stap (a) splitst met behulp van een optisch actief zuur.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het optisch actieve zuur optisch actief wijnsteenzuur, amandelzuur, dibenzoylwijn-steenzuur of kamfersulfonzuur is.
4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het ken merk. dat R gelijk aan methyl of ethyl is en Rj in de racemische verbinding met formule 2 in stap (a) waterstof is.
5. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men in stap (a) de rechtsdraaiende isomeer met formule 2 af- 35 scheidt en in stap (b) gebruikt.
6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men het in stap (a) afgescheiden isomeer met formule 2 die niet voor gebruik in stap (b) nodig is, racemiseert en opnieuw gebruikt in stap (a).
7. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding .881 · * met formule 1 volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een optisch actieve verbinding met formule 3 zoals genoemd in conclusie 1 reduceert en indien gewenst een daarbij verkregen optisch actieve verbinding met formule 1 waarin Rj 5 waterstof is verestert om een overeenkomstige optisch actieve verbinding met de formule 1 te verkrijgen waarin Rj C1-C4 alkyl of een groep -(CH2)n-NR2R3 als in conclusie 1 gedefinieerd of met een fysiologisch aanvaardbare base omzet in een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R methyl of ethyl is en Rj in de verbinding met formule 3 waterstof is.
9. Rechtsdraaiende isomeer van de verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R ethyl is, of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.
10. Rechtsdraaiende isomeer volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat deze de verbinding (+)-a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)fenyl]boterzuur of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan is.
11. Farmaceutisch preparaat dat een werkzame stof en een inerte drager omvat, met het kenmerk, dat de werkzame stof een verbinding vol- 20 gens conclusie 10 of 11 is.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat dit geschikt is voor het remmen van de bloedplaatjesaggregatie.
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat dit geschikt is voor het behandelen van onderbroken mankheid.
14. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding met formule 3 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een optische actieve isomeer met formule 2 volgens conclusie 1 omzet met ftaal-zuuranhydride.
15. Optisch actieve verbinding met formule 3 volgens conclusie 1, 30 waarin R ethyl is. ++++++++++++ . 86 0 fi; i :>
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8705601 | 1987-03-10 | ||
| GB878705601A GB8705601D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Oxo-isoindolinyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800575A true NL8800575A (nl) | 1988-10-03 |
Family
ID=10613660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800575A NL8800575A (nl) | 1987-03-10 | 1988-03-08 | Optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0759555B2 (nl) |
| KR (1) | KR880011096A (nl) |
| CN (1) | CN1017527B (nl) |
| AT (1) | AT392068B (nl) |
| AU (1) | AU605253B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003280A3 (nl) |
| CH (1) | CH675419A5 (nl) |
| DE (1) | DE3807595A1 (nl) |
| DK (1) | DK168568B1 (nl) |
| ES (1) | ES2006361A6 (nl) |
| FI (1) | FI93725C (nl) |
| FR (1) | FR2612185B1 (nl) |
| GB (2) | GB8705601D0 (nl) |
| GR (1) | GR1000515B (nl) |
| HU (1) | HU201011B (nl) |
| IE (1) | IE60565B1 (nl) |
| IL (1) | IL85651A (nl) |
| IT (1) | IT1227787B (nl) |
| MY (1) | MY103898A (nl) |
| NL (1) | NL8800575A (nl) |
| NO (1) | NO174666C (nl) |
| NZ (1) | NZ223805A (nl) |
| PH (1) | PH26254A (nl) |
| PT (1) | PT86933B (nl) |
| SE (1) | SE500710C2 (nl) |
| SU (1) | SU1731046A3 (nl) |
| UA (1) | UA12840A1 (nl) |
| YU (1) | YU46565B (nl) |
| ZA (1) | ZA881686B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5981584A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
| CN100400633C (zh) * | 2006-03-30 | 2008-07-09 | 中国日用化学工业研究院 | 一种手洗餐具洗涤剂及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2154525A1 (de) * | 1970-11-05 | 1972-06-15 | Carlo Erba S.P.A., Mailand (Italien) | Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1344663A (en) * | 1970-11-10 | 1974-01-23 | Erba Carlo Spa | Isoindoline compounds |
| US4010274A (en) | 1973-07-27 | 1977-03-01 | Carlo Erba | Isoindoline derivatives having platelet anti-aggregating activity |
| JPS516959A (en) * | 1974-07-04 | 1976-01-20 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Isoindorinjudotaino seizohoho |
| US4400520A (en) * | 1980-09-10 | 1983-08-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel process for preparing isoindoline derivatives |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| JPH07120969B2 (ja) * | 1989-03-30 | 1995-12-20 | クラリオン株式会社 | スペクトラム拡散変調装置 |
-
1987
- 1987-03-10 GB GB878705601A patent/GB8705601D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 PH PH46539A patent/PH26254A/en unknown
- 1988-03-04 CH CH826/88A patent/CH675419A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 IL IL85651A patent/IL85651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 AU AU12679/88A patent/AU605253B2/en not_active Ceased
- 1988-03-07 AT AT0058988A patent/AT392068B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 FR FR888802872A patent/FR2612185B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-08 HU HU881124A patent/HU201011B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-08 IT IT8819683A patent/IT1227787B/it active
- 1988-03-08 ES ES8800684A patent/ES2006361A6/es not_active Expired
- 1988-03-08 YU YU46788A patent/YU46565B/sh unknown
- 1988-03-08 NL NL8800575A patent/NL8800575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 GR GR880100137A patent/GR1000515B/el unknown
- 1988-03-08 DE DE3807595A patent/DE3807595A1/de not_active Withdrawn
- 1988-03-08 KR KR1019880002373A patent/KR880011096A/ko not_active Ceased
- 1988-03-09 FI FI881075A patent/FI93725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 BE BE8800258A patent/BE1003280A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 SU SU884355276A patent/SU1731046A3/ru active
- 1988-03-09 NO NO881055A patent/NO174666C/no unknown
- 1988-03-09 DK DK128988A patent/DK168568B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 PT PT86933A patent/PT86933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 SE SE8800846A patent/SE500710C2/sv unknown
- 1988-03-09 UA UA4355276A patent/UA12840A1/uk unknown
- 1988-03-09 GB GB8805631A patent/GB2204579B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-09 CN CN88101200A patent/CN1017527B/zh not_active Expired
- 1988-03-09 NZ NZ223805A patent/NZ223805A/en unknown
- 1988-03-09 ZA ZA881686A patent/ZA881686B/xx unknown
- 1988-03-09 JP JP63055954A patent/JPH0759555B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 MY MYPI88000246A patent/MY103898A/en unknown
- 1988-08-07 IE IE64888A patent/IE60565B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1265517A (fr) | DERIVES DE L'ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE | |
| EP0074863B1 (fr) | Nouveau dérivé de la pyridazine actif sur le système nerveux central | |
| RS53403A (sr) | Postupak za dobijanje amlodipin maleata | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| EP0589037A1 (en) | Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same | |
| NL8800575A (nl) | Optisch actieve oxo-isoindolinylderivaten. | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| FR2550091A1 (fr) | Composition pharmaceutique ou veterinaire destinee a combattre des troubles ischemiques cardiaques contenant un derive du benzofuranne | |
| EP0894794A1 (en) | Optical isomers of cloperastine | |
| US4512994A (en) | Long-acting theophylline in medicinal form | |
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine | |
| JPH0514708B2 (nl) | ||
| FR2878524A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| NL7906554A (nl) | Hydroxyazijnzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| MC1287A1 (fr) | Derives de cyclohexadiene | |
| FR2864535A1 (fr) | Derives acides de quinoline et leurs applications en therapeutique | |
| FR2539742A1 (fr) | Derives amines de la pyridazine substitues en position 6 par un heterocycle ou un alicycle, lesdits derives etant actifs sur le systeme nerveux central | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| JPS62174019A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| CH393364A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide | |
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| CH652386A5 (fr) | Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques comme medicaments. | |
| FR2738567A1 (fr) | Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6323188B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |