NL8701372A - Indoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten. - Google Patents

Description

t i VO 9195

Titel: Indoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.

Deze uitvinding heeft betrekking op indoolderivaten, op werkwijzen ter bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten en de medische toepassing daarvan, in het bijzonder op verbindingen en preparaten ten gebruike voor de 5; bestrijding van migraine.

De door migraine veroorzaakte pijn . hangt samen met een overmatige verwijding van het craniale vaatstelsel, en de bekende bestrijdingswijze van migraine omvat dan ook de toediening van verbindingen met vaatver-nauwende eigenschappen, zoals ergotamine. Ergotamine is echter een 10 niet-selectief vaatvernauwend middel waardoor bloedvaten in het gehele lichaam worden vernauwd waardoor dit ongewenste en gevaarlijke neveneffecten veroorzaakt. Men heeft migraine ook behandeld door toediening ’ van een analgeticum, gewoonlijk in combinatie met een anti-emeticum, maar een dërgelijke behandeling heeft slechts beperkte waarde..

15 Aldus bestaat de behoefte aan een veilig en effectief geneesmiddel voor de behandeling van migraine, dat hetzij preventief of voor het verlichten van een aanhoudende hoofdpijn gebruikt kan worden, waarbij een verbinding met een selectieve vaatvernauwende activiteit een .dergelijke rol zou kunnen vervullen.

20 Er is een aantal klassen van verbindingen met selectieve vaatver nauwende activiteit beschreven.

Zo wordt in het Britse octrooischrift no. 2.035,310 een groot aantal 5-carboxamido en thioamido-gesubstitueerde indoolderivaten beschreven. Van de verbindingen wordt gezegd dat zij een antihypersensieve 25 activiteit bezitten terwijl verder wordt beschreven dat bepaalde verbindingen van de uitvinding tevens potentieel bruikbaar zijn voor de behandeling van migraine.

In het Britse octrooischrift no. 2.082.175 worden verschillende 5-aceetamido- en 5-thioamido-gesubstitueerde indoolderivaten met een 30 selectieve vaatvernauwende activiteit beschreven. Zoals in dit Britse octrooischrift aangegeven hebben deze verbindingen een selectief ver- S' ί - 2 - nauwende werking op het slagaderbed van de verdoofde hond waardoor zij potentieel bruikbaar zijn voor de behandeling van migraine.

Er is nu een nieuwe groep van indoolderivaten met een krachtige en selectieve vaatvernauwende activiteit gevonden. Aldus voorziet de 5 onderhavige uitvinding in een indool van de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R. een groep RR^N-, een groep R_0„C(CH_) -, een 1 56 5 2 2 p groep R_R,.NCO(CH ) -, een groep R^CONH(CEL) een groep R_R.NSO„ (CH ) -5 o 2 p o 2 p 5622p of een groep R^SC^NHiC^)^- voorstelt, (waarin R,- en Rg die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een ^ alkylgroep 10 voorstellen, of Re en R,, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn

3 O

bevestigd een verzadigde monocyclische 5- tot en met 7-ring vormen; R een C alkylgroep voorstelt en p nul of een is); R een waterstof-atoom of een C^^alkylgroep voorstelt; R^ en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn elk .een waterstofatoom, een ^ alkylgroep, of een 15 2-propenylgroep voorstellen; m nul of een geheel getal van 1 - 4 is en n nul of een is (onder voorwaarde dat m en n beide geen nul zijn); alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydra-ten) daarvan.

De uitvinding omvat binnen zijn kader alle optische isomeren van 20 verbindingen met formule (1) en hun mengsels met inbegrip van de racemi-sche mengsels daarvan. Alle geometrische isomeren van de verbindingen met de algemene formule (1) vallen tevens in het kader van de uitvinding.

In de verbindingen met formule (1) kan de substituent R^ zoals duidelijk is,, op de ortho-, meta-of paraplaats aanwezig zijn.

25' In de algemene formule (1) kunnen de alkylgroepen rechte of ver takte groepen zijn, zoals methyl, ethyl of isopropyl. De substituent R^ kan de ortho-, meta- of para-plaats innemen.

Voorkeursverbindingan die door de algemene formule (1) worden voorgesteld zijn die waarin R^, R^, R^, m en n de voornoemde betekenissen 30 hebben en R. een groeD R R N-, RcO„C(CH ) -, R,.RrNC0(CHo) -, RrCONH(CH„) -, 1 -56 5 2 2 p 56 2 p 5 2p R-R.NSO-(CH„) - of een groep R_S0oNH(CH.) is , waarin Rr en Rc die 5 6 2 2- p 3 ^ 7 2 2 p 5 6 gelijk of verschillend kunnen zijn elk een waterstofatoom of een ^ alkylgroep voorstellen, waarbij R^ en p de voornoemde betekenissen hebben.

a * - 3 -

Een voorkeursklasse van verbindingen voorgesteld door de algemene formule (1) is die, waa'rin een waterstofatoom of een methylgroep voor-stelt.

In de verbindingen met de algemene formule (1) kan m nul zijn 5 of een geheel getal van 1-4, bij voorkeur 2.

Een andere voorkeursklasse van verbindingen met de algemene formule (1) is die, waarin en , die gelijk of verschillendkunnen.zijn elk een waterstofatoom ' of een C^_3 alkylgroep voorstellen, bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep.

IQ In de verbindingen met de algemene formule (1) waarin R^ een R_RCN-, R-0oC (CH«) -, RcR_NCO (CH„) -, R;.CONH(CH0) - of R R NSO.(CEL) -ob 52 2 p 56 2 p 5 2 p 5622p groep voorstelt, zijn bij voorkeur Rc en R , die gelijk of verschillend

v O

kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methylgroep. Wanneer R^ en Rg tezamen een verzadigde monocyclisch 5 t/m 7 -ring vormen, zal dit bij 15 voorkeur een pyrrolidinoring zijn.

In de verbindingen met de algemene formule (1), waarin R1 de groep R7S02NH(CH2) -voorstelt is R? bij voorkeur een methylgroep.

Geschikte substituenten in verbindingen met de algemene for-muke (1) omvatten bijvoorbeeld de groepen H2NCOCH2~, CH^SO^NH-, H2NCO-, 20 (CH3)2n-, ch302C-, pyrrolidino en CH3NHS02CH2-.

De -substituent in verbindingen met de algemene formule (1) bevindt zich bij voorkeur op de meta- of para-plaats.

Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen dia binnen het kader van de algemene formule (1) vallen is die waarin R2 een waterstof-25 atoom voorstelt; R3 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen; m een geheel 2 voorstelt; Rt de groep H2NC0CH2-, Ci^SC^EIH-, CH-jCONH-, H2NC0-, {CH3)2N-, CH302C-, CH3NHS02CH2- of een pyrrolidinoring voorstelt; waarbij de Rj—substituent aan de fenylring op de meta- of para-plaats is bevestigd.

30 Bijzondere voorkeursverbindingen met de algemene formule (1) die binnen deze groep vallen zijn die waarin R^ de groep (CH3)2N-, CH302C-, H2NCOCH2~ of CH3C0NH voorstelt en de groep R^ zich op de para-plaats bevindt.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding omvatten: 35 3-(2-aminoethyl)-N- [2-[4-(dimethylamino)fenyl]ethyl]-lH-indool-5-carboxa- ’ * λ r "5 u - 4 - ruidej methyl-4-[2-[[[3—(2-aminoethyl)-lH-indool-5-yl]carbonyl]amino]-ethyl]-benzoaat; en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indolen met 5 de algemene formule (1) omvatten zuutadditiezoutengevormd met anorganische of organische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, nitraten, oxalaten, fosfaten, tartraten, citraten, fumaraten, maleaten, succinaten en sulfonaten bijvoorbeeld mesylaten. Andere zouten, zijn soms bruikbaar voor de bereiding van verbindingen van 10‘ formule (1) bijvoorbeeld creatinine sulfaatadducten.

Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding zich uitstrekt tot andere.fysiologisch·-aanvaardbare equivalenten van de verbindingen volgens de uitvinding, dat wil zeggen fysiologisch aanvaardbare verbindingen die in vivo in de hoofdverbinding worden omgezet. Voorbeelden van 15 dergelijke equivalenten omvatten fysiologisch aanvaardbare, metabolisch labiele N-acylderivaten.

De verbindingen van de uitvinding vermelden selectief het slag-aderbed van de verdoofde hond, waarbij zij een verwaarloosbaar effect op de bloeddruk hebben. De selectieve vaatvemauwende werking van de 20 verbindingen van de uitvinding is tevens in vitro gedemonstreerd.

Verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar voor de behandeling van pijn die ontstaat door verwijding van het craniale vaatstelsel, in het bijzonder migraine en het horton-syndroom.

Aldus voorziet de uitvinding tevens in een farmaceutisch preparaat 25 aangepast ten gebruike als humaan medicijn, opdat tenminste één verbinding met formule (1) of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat (bijvoorbeeld hydraat) daarvan omvat en dat zodanig is samengesteld dat het volgens elke geschikte route kan worden toegediend. Dergelijke preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden samengesteld met behulp van 30 een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of hulpstoffen.

Aldus kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden samengesteld tot preparaten voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening of in een vorm die geschikt is voor toediening door inhalering of inblazing.

35 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm -5--.

aannemen, van bijvoorbeeld tabletten of capsules verkregen volgens gebruikelijke methoden met farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld voorgegelatiniseerd maïszetmeel, polyvinyl- . pyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (bijvoorbeeld 5 lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); desintegratiemiddelen (bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat); of bevochti-gingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat). De tabletten kunnen volgens in de techniek bekende methoden worden bekleed. Vloeibare pre-10 paraten voor orale toediening hebben de vorm van bijvoorbeeld oplossingen, siropen of suspensies, of zij bestaan uit een droog produkt dat met water of een andere geschikte drager juist voor gebruik wordt aangemaakt. Dergelijke vloeistofpreparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden verkregen met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals 15 suspensiemiddelen (bijvoorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose of geharde eetbare vetten); emulgatoren (bijvoorbeeld lecithine of acacia); niet-waterige dragers (bijvoorbeeld amandelolie, olieachtige esters of ethylalcohol) ,* en conserveermiddelen (bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxybenzcaten of sorbinezuur). De vloeistofpreparaten kunnen tevens 20 gebruikelijke buffers, smaak-, kleur- en zoetmiddelen naar behoefte bevatten.

Voor buccale toediening geeft men de preparaten de vorm van tabletten of zuigtabletten die op gebruikelijke wijze worden samengesteld.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook voor parenterale toediening door injectie of in continu infuus worden samengesteld. Een injectiesamenstelling kan men in een eenheidsdoseringsvorm bijvoorbeeld in ampulles of in multi-dosishouders met een toegevoegd conserveermiddel ter beschikking stellen.

30 De preparaten kunnen dergelijke vormen aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, waarbij zij hulpmiddelen kunnen bevatten zoals suspensiemiddelen, stabilisatoren en/of dispersiemiddelen, en/of middelen die de toniciteit van de oplossing instellen. Naar keuze kan de aktieve component in poedervorm zijn 35 en juist voor gebruik met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel - 6 - r ? '' pyrogeen-vrij water worden aangemaakt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens als rectale preparaten zoals zetpullen of lavementen, die bijvoorbeeld gebruikelijke zetpilbaseszoals cacaoboter of ander'glyceridenkunnen bevatten, worden 5 samengesteld.

Voor toediening door inhalering worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aerosolspray in een drukverpakking, met behulp van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld' diehloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluor-10 ethaan, kooldioxide of een ander geschikt gas, of in een vemevelaar.

Bij een spuitbus kan men de doseringseenheid vaststellen door middel van een klep die een gedoseerde hoeveelheid afgeeft. Men kan capsules en patronen van bijvoorbeeld een gelatine ten gebruike in een inhaleer-of inblaastoestel samenstellen die een poedervormig mengsel van een 15 verbinding van de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel bevatten.

Een voorgestelde dosis van de verbindingen van de uitvinding voor orale, parenterale, buccale of rectale toediening aan de mens • (met een gemiddeld lichaamsgewicht van bijvoorbeeld ongeveer 70 kg) 20 voor de behandeling van migraine is 0,1 - 100 mg actieve component per eenheidsdosis, welke bijvoorbeeld tot aan 8 keer per dag, maar meestal 1 tot 4 keer per dag kan worden toegediend. Het is duidelijk dat men soms routinevariaties in de dosering kan aanbrengen die afhangen van de leeftijd, en het gewicht van de patiënt alsmede de ernst van de te 25 behandelen aandoening.

Voor orale toediening bevat bij voorkeur een eenheidsdosis 0,5 tot 50 mg, bijvoorbeeld 2 tot 40 mg van de actieve component'.

Een eenheidsdosis voor parenterale toediening bevat bij voorkeur 0,2 tot 5 mg van de actieve component.

30 Aerosolsamenstellingen worden bij voorkeur zodanig samengesteld dat elke afgegeven dosis of "spuit" uit een spuitbus 0,2 tot 2 mg van een verbinding van de uitvinding bevat terwijl elke dosis die via capsules of patronen in een inhaleer- of inblaastoestel wordt toegediend 0,2 tot 20 mg bevat. De totale dagelijkse dosis door inhalering zal in 35 het traject van 1 mg tot 100 mg liggen. De toediening kan verschillende a; ' ? *? «,-*3, , /. / y

• - 'V

* X

- 7 - keren per dag plaatsvinden., bijvoorbeeld 2 tot 8 keer, waarbij men bijvoorbeeld steeds 1, 2 of 3 doses geeft.

De verbindingen van de uitvinding kunnen desgewenst in combinatie met een of meer andere therapeutische middelen, zoals anaigetica, anti-5 ontstekingsmiddelen en anti-braakmiddel worden toegediend.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen de verbindingen met formule Cl) en fysiologisch aanbaardbare zouten of solvaten (bijvoorbeeld hydraten) ervan, door de hierna aangegeven algemene methoden worden bereid. In de volgende werkwijzen hebben R^, , R^, m en n 10 de betekenissen van de algemene formule (1), tenzij anders aangegeven.

Volgens één algemene werkwijze (A), kan een verbinding met de algemene formule (1) worden bereid door een amine met formule (2) van het formuleblad te condenseren met een zuur met de algemene formule (3) van het formuleblad, of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, 15 of een zout (bijvoorbeeld een organisch of anorganisch zuuradditiezout zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of maleaatzout, of * creatininesulfaatadduct) of een beschermd derivaat daarvan.

De reactie die betrekking heeft op de condensatie van het amine met formule (2) met het zuur met de algemene formule (3) wordt het best 20 uitgevoerd in aanwezigheid van een koppelingsmiddel, bijvoorbeeld car- bonyldiimidazool of een carbodiimide, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide.

De condensatiereactie kan in een geschikt reactiemedium worden uitgevoerd, zoals een watervrij medium, geschikt bij een temperatuur van -50 tot +50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C. Geschikte oplosmiddelen 25. omvatten gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, nitrilen, bijvoorbeeld acetonitril, amiden, bijvoorbeeld N,N-dimethyl-formamide en ethers, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, alsmede mengsels van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. De reactie kan tevens in afwezigheid van een koppelingsmiddel in een geschikt reactiemedium, 30 zoals koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen of xyleen) geschikt bij een temperatuur van 50 tot 120°C worden uitgevoerd.

Acyleringsmiddelen die overeenkomen met het zuur met de algemene formule (3), die bruikbaar zijn voor de bereiding van de verbindingen met formule (1) omvatten zuurhalogeniden, bijvoorbeeld zuurchloriden.

35 Dergelijke acyleringsmiddelen kan men bereiden door reactie van een zuur ·;·►>· ·> - » .Ia

ï V

- 8 - met de algemene formule (3), of een zout of een beschermd derivaat daarvan/ met een halogeringsmiddel zoals fosforpentachloride, thionylchloride,' of oxalylchloride. Andere geschikte acyleringsmiddelen die bruikbaar zijn voor de bereiding van verbindingen met formule (1) omvatten alkyl-5 esters zoals de methylester, geactiveerde esters (bijvoorbeeld de 2-(1-methylpyridinyl) ester) en gemengde anhydriden (bijvoorbeeld gevormd met pivaloylchloride, een sulfonylhalogenide zoals methaansulfonylchlo-ride of een halogeenformiaat, zoals een lager alkylhalogeenformiaat) .

Zuren met formule (3) kunnen zelf bijvoorbeeld worden bereid door 10 cyclisering van een geschikte hydrazineverbinding, op analoge wijze met de hierna te beschrijven werkwijze (3).

Wanneer een acyleringsmiddel dat met het zuur met de algemene formule (3) overeenkomt wordt toegepast kan de condensatiewerkwijze in waterige of niet-waterige reactiemedia worden uitgevoerd geschikt bij 15 een temperatuur van -70 tot +150°C. Aldus kan de condensatiereactie met een zuur halogenide, anhydride of geactiveerde ester in een geschikt reactiemedium, zoals een amide/ bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, een ether bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethylether, een nitril. bijvoorbeeld acetonitril, een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld 20 dichloormethaan, of mengsels daarvan worden uitgevoerd, naar keuze in aanwezigheid van een base zoals een tertiair amine, bijvoorbeeld triethyl-amine of pyridine en bij voorkeur bij een temperatuur van -5 tot +25°C.

De condensatiereactie onder toepassing van een alkylester kan in een geschikt reactiemedium, zoals een alcohol bijvoorbeeld methanol, een 25 amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diethylether, of mengsels daarvan worden uitgevoerd, geschikt bij een temperatuur van 0 tot 100°C. In sommige gevallen kan het amine met formule (2) zelf als het reactieoplosmiddel fungeren.

Volgens een andere algemene werkwijze (B), kunnen verbindingen 30 met formule (1) worden bereid door cyclisering van een verbinding met de algemene formule (4) van het formuleblad, waarin Q de groep NR-^R^ (of een beschermd derivaat daarvan) of een afsplitsend atoom of afsplitsende groep zoals een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom) of een acyloxygroep (bijvoorbeeld een carbonzuur of sulfonzuur acyloxy-35 groep zoals acetoxy, Chlooracetoxy, dichlooracetoxy, trifluoracetoxy,

' ·’*· ‘V · tM

* ·* - 9 - p-nitrobenzoyloxy, p-tolueensulfonyloxy of methaansulfcnyloxy groep)is.

De reactie kan geschikt in waterige of niet-waterigsreactiemedia worden uitgevoerd bij temperaturen van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C.

5 Bijzondere geschikte uitvoeringsvormen van de algemene werkwijze (B) worden hierna beschreven.

Wanneer Q de groep NR^R^ (of een beschermd derivaat daarvan) is is het wenselijk de werkwijze uit te voeren in aanwezigheid van een polyfosfaatester in een reactiemedium, dat een of meer organiscge oplos-10 middelen, bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloordifluormethaan, of mengsels daarvan kan omvatten. De polyfosfaatester is een mengsel van esters die men kan bereiden uit fosforpentoxide, diethylether en chloroform volgens de methode beschreven in "Reagents for Organic Synthesis", 15 (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Naar keuze kan de cyclisering in een waterig of niet-waterig reactiemedium, in aanwezigheid van een zuurkatalysator worden uitgevoerd. Wanneer een waterig medium wordt toegepast kan dit een waterig organisch oplosmiddel zijn, zoals een waterig alcohol (bijvoorbeeld methanol, 20 ethanol of isopropanol) of een waterig ether (bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran) alsmede mengsels van dergelijke oplosmiddelen, terwijl de zure katalysator bijvoorbeeld een anorganisch zuur kan zijn zoals geconcentreerd zoutzuur of zwavelzuur of een organisch zuur, zoals azijnzuur. (In sommige gevallen kan de zure katalysator tevens als reactie 25 oplosmiddel fungeren). In een watervrij reactiemedium dat een of meer ethers (bijvoorbeeld als eerder beschreven) of esters (bijvoorbeeld ethylacetaat) kan omvatten, is de zure katalysator algemeen een Lewis-zuur zoals boortrifluoride, zinkchloride of magnesiumchloride.

Wanneer Q een afsplitsbare groep is zoals een chloor- of broom-30 atoom, kan de reactie in een waterig organisch oplosmiddel, zoals een waterige alcohol ( bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran) in afwezigheid van een zure katalysator, geschikt bij een temperatuur van 20 tot 200°C, bij voorkeur 50 tot 125°C worden uitgevoerd. Deze werkwijze 35 resulteert in de vorming van een verbinding volgens formule (1) waarin ? ' -1 * ***

*» V

- 10 - R^ en R^ beide waterstofatomen zijn.

Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (B) kunnen verbindingen volgens formule (1) direct worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule (5) van het formule-5 blad, of een zout daarvan met een verbinding met formule (6) van het formuleblad (waarin Q de voornoemde betekenis heeft) of een zout of een beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal of ketaal bijvoorbeeld gevormd met een geschikte alkylorthoformiaat of geschikte diol, of beschermd als een bisulfietadditiecomplex) onder toepassing van de 10 geschikte omstandigheden als boven beschreven voor de cyclisering van deverbindingen met de algemene formule (4). Het zal duidelijk zijn dat in deze uitvoeringsvorm van de cycliseringswerkwijze (B) een verbinding met de algemene formule (4) als tussenprodukt wordt gevormd, die in situ kan worden omgezet onder vorming van de gewenste verbinding met de 15 algemene formule (1).

Verbindingen met de algemene formule (4) kunnen desgewenst worden geïsoleerd als tussenprodukten gedurende de werkwijze voor de bereiding van verbindingen van formule (1), waarbij een verbinding volgens formule (5), of een zout of een beschermd derivaat daarvan, met de ver-20 binding volgens formule (6), of een zout of een beschermd derivaat daarvan, in een geschikt oplosmiddel, zoals een waterig alcohol (bijvoorbeeld methanol) bij een temperatuur van bijv. 20 tot 30°C in reactie wordt gebracht. Indien een acetaal of ketaal van een verbinding volgens formule (6) wordt toegepast is het soms noodzakelijk de reactie in 25 aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur) uit te voeren.

Verbindingen met de algemene formule (5) kunnen bijvoorbeeld uit de overeenkomstige nitroverbindingen volgens gebruikelijke procedures worden bereid.

30 Een verdere algemene werkwijze (c) voor het bereiden van verbin dingen met de algemene formule (1) betreft de reactie van een verbinding met de algemene formule (7) van het formuleblad (waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is) of een beschermd derivaat daarvan met een amine met de formule R^R^NH.

35 De vervangingsreactie kan geschikt aan die verbindingen volgens - . *;* -¾ ,;v - 11 - formule (7) worden uitgevoerd, waarin de substituentgroep Y een halogeen-atoom (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) of een groep ORg waarin 0Ro bijvoorbeeld een acyloxygroep afgeleid van een carbonzuur of sulfon-zuur, zoals een acetoxy-, chlooracetoxy-, dichlooracetoxy, trifluor-5 acetoxy-, p-nitrobenzoyloxy-, p-tolueensulfonyloxy- of methaansulfonyl-oxygroep voorstelt.

De vervangingsreactie kan geschikt in een inert organisch oplosmiddel (naar keuze in aanwezigheid van water) worden uitgevoerd, waarvan voorbeelden omvatten alcoholen, bijvoorbeeld ethanol; cyclische ethers, 10 bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran; acyclische ethers bijvoorbeeld diethylether; esters, bijvoorbeeld ethylacetaat; amiden, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide; en ketonen, bijvoorbeeld aceton of methylethyl-keton, bij een temperatuur van -10 tot +150ÖC, bij voorkeur 20 tot 50°C.

De verbindingen met de algemene formule (7) waarin Y een halogeen-15 atoom is kunnen worden bereid door een hydrazine met de algemene formule. (5) in reactie te brengen met een aldehyde of keton (of een beschermd derivaat daarvan) volgens formule (6), waarin Q een halogeen-atoom is, in een waterig alkanol (bijvoorbeeld methanol) dat een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur) bevat. Verbindingen volgens for-20 mule (7), waarin Y de groep OR- is kunnen uit de overeenkomstige ver-

“ O

binding, waarin Y een hydroxyIgroep is worden bereid door acylering of sulfonylering met het geschikte geactiveerde verbindingstype (bijvoorbeeld anhydride of sulfonylchloride) onder toepassing van gebruikelijke technieken. De tussenprodukt alcohol kan worden bereid door een verbin- .

25 ding met formule (4), waarin Q een hydroxylgroep (of een beschermd derivaat daarvan) is onder standaardomstandigheden te cycliserén.

Verbindingen volgens formule. (1) kunnen tevens volgens een andere algemene werkwijze (D) worden bereid, die betrekking heeft op de reductie van een verbinding met de algemene formule (8) van het formuleblad 30 (waarvan W een groep is die kan worden gereduceerd tot de vereiste -(CH^) ^NR^R^ groep of die een beschermd derivaat van — (CH^) of een zout of beschermd derivaat daarvan.

De vereiste - (CS^ 2~ en "^3^4 grcePen op 5e 3-plaats kunnen door reductietrappen die afzonderlijk of gezamenlijk op elke geschikte 35 wijze verlopen worden gevormd.

* -i - 12 -

Voorbeelden van groepen voorgesteld door de substituent w omvatten -(CH2)2N02; -CH=CHN02; -(CH^N^· -C^CN; -C^CHO; -COC^Z; -CH2CH=NOH; en -CH(OH) C^NR^R^; (waarin Z een azidogroep of de groep -NR^R^ of een beschermd derivaat daarvan) is..

5 Groepen die tot de -(CH2)2-eenheid op de 3-plaats kunnen worden gereduceerd omvatten de overeenkomstige onverzadigde groep en de overeenkomstige groepen met een hydroxylgroep of een carbonylfunctie.

Groepen die tot de groep -NR^R^, waarin R^ en R^ beide waterstof zijn, kunnen worden gereduceerd omvatten nitro, azido, hydroxyimino en 10 nitril groepen. In het laatste geval levert de reductie de groep -CH2NH2 en verkrijgt men aldus een methyleengroep van de -(CH2)2-eenheid.

De vereiste -NR^R^ groep, waarin R^ en/of R^ anders zijn dan waterstof, kan door reductie van een nitril -CH2CN of een aldehyde 15 -CH2CHO in aanwezigheid van een amine, R^R^NH worden bereid.

Een bijzonder geschikte werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule (1), waarin R^ en/of R^ anders is dan waterstof, betreft reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ en/of R^ waterstof voorstellen met een geschikte aldehyde of keton 20 (bijvoorbeeld formaldehyde of aceton) in aanwezigheid van een geschikt reductiemiddel. In sommige gevallen (bijvoorbeeld voor het invoeren van de groepen R^ en/of R^, wanneer deze methyl voorstellen) kan het aldehyde (bijvoorbeeld formaldehyde) met het amine worden gecondenseerd en kan het aldus gevormde tussenprodukt vervolgens met een geschikt 25 reductiemiddel worden gereduceerd.

Het zal duidelijk zijn dat de keuze van het reductiemiddel en de reactieomstandigheden afhangen van de aard van de groep W, alsmede van de andere groepen die reeds in het molecuul aanwezig zijn.

Geschikte reductiemiddelen die in de bovenstaande werkwijze voor 30 de reductie van verbindingen met de formule (8), waarin W bijvoorbeeld de groepen -(CH^NC^, -CH=CHNC>2, -(CHj) Ng, -CH2CN, -CH2CH=NOH en -CH(OH)CH2NR3R4 voorstelt bruikbaar zijn omvatten waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator, bijvoorbeeld Raney Nickel of een edele metaalkatalysator zoals platina, platinaoxide, palladium, palladiumoxide, 35 of rhodium, die bijvoorbeeld gedragen kan worden -op houtskool, kiezelguhr - 13 - of alumina. In het geval van Raney Nickel, kan tevens hydrazine als waterstofbrcn worden gebruikt. Deze werkwijze kan geschikt in een oplosmiddel zoals een alcohol bijvoorbeeld ethanol, een ether, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide 5 of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, bij een temperatuur van -10 tot +50 °C, bij voorkeur -5 tot +30 °C worden uitgevoerd.

De reductiewerkwijze kan tevens, worden uitgevoerd aan verbindingen van formule (8), waarin W bijvoorbeeld de groepen -(CH^), -CH=CHN02, - (CH2) 2^, -CH (OH) C^NR^R^ of -COCÏ^Z (waarin Z de voornoemde betekenis-10 sen heeft) voorstelt, onder toepassing van een alkalimetaal- of aard-alkalimetaalboorhydride of cyaanboorhydride, bijvoorbeeld natrium- of calciumboorhydride of cyaanboorhydride, welke werkwijze geschikt om een alcohol zoals propanol of ethanol, of een nitril zoals acetonitril, bij een temperatuur van 10 tot 100°C, bij voorkeur 50 tot 100°C wordt 15 uitgevoerd. In sommige gevallen kan de reductie met boorhydride in aanwezigheid van cobaltochloride worden uitgevoerd.

' De reductieve alkylering van een verbinding met formule (8) kan met; een alkalimetaal- of aardalkalimetaalboorhydride of cyaanboorhydride worden uitgevoerd. De reactie kan in een waterig of niet-waterig reactie-20- medium, geschikt in een alcohol (bijvoorbeeld methanol of ethanol) of een ether (bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran) naar keuze in aanwezigheid van water worden uitgevoerd. De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur in het gebied van 0 tot 100°C, bij voorkeur 5 tot 50°C.

25 Een bepaalde uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (D) omvat de reductie van een verbinding met formule (8), waarin W de groep -Cï^CN is, bijvoorbeeld door katalytische reductie met waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium-op-houtskool of rhodium-op-alumina, naar keuze in aanwezigheid van een amine HNR^R^· 30 De reductie kan in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol bijvoorbeeld methanol of ethanol worden uitgevoerd.

Men kan tevens een verbinding met de algemene formule (i) waarin Rj een waterstofatoom is bereiden door hydrogenolyse van een overeenkomstige verbinding waarin R^ een benzylgroep is, bijvoorbeeld met 35 waterstof in aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld 10% palla-dium-op-kool.

.-j* » * - 14 -

De uitgangsmaterialen of tussenverbindingen met formule (8) , waarin W -(CH2)2N02, -CH=CHN02, -CH2CN of -COCH2Z voorstelt kunnen volgens methoden analoog aan die beschreven in de Britse octrooiaanvrage no. 2.035.310 en in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles 5 Part II"/ Hoofdstuk VI, uitgegeven door W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York, worden bereid.

Verbindingen met de formule (8), waarin W de groep -CH2CHO is kunnen door oxydatie (bijvoorbeeld met Jones' reagens) van een verbinding, met formule (7), waarin Y een hydroxylgroep is, worden bereid.

10 Een verbinding met formule (8), waarin W de groep -CH^CH^NOH is, kan men door behandeling van het overeenkomstige aldehyde met hydroxylamine-hydrochloride onder toepassing van standaardomstandigheden bereiden.

Het tussenprodukt van formule (8), waarin W de groep -(C^)2N^ is, kan uit een verbinding met formule (7), waarin Y een halogeenatoom 15 is onder standaardprocedures worden bereid.

Men kan standaardreductiemiddelen zoals natriumboorhydride toepassen ter bereiding van een verbinding met formule (8) , waarin W de groep -CH(OH)CHjNR^R^ is uit de overeenkomstige verbinding met formule (8), waarin W de groep -COCH^jNR^R^ is.

20 Volgens een verdere algemene werkwijze (E) kan een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding, of een zout of een beschermd derivaat daarvan, in een andere verbinding met formule (1) onder toepassing van gebruikelijke procedures worden omgezet.

Men kan bijvoorbeeld een verbinding met de algemene formule (1), 25 waarin één of meer van R2, R^ en R^ alkylgroepen zijn, uit de overeenkomstige verbindingen met de formule (1), waarin een of meer van R2, R^ en R^ waterstofatomen voorstellen, bereiden door reactie met .een geschikt alkyleringsmiddel, zoals een verbinding met formule R L, (waarin R de

X X

gewenste R2, R^ of R^ groep voorstelt en L een afsplitsbare groep zoals 30 een halogeenatoom of een tosylaatgroep voorstelt) of een sulfaat (R^)2^0^. Aldus kan het alkyleringsmiddel bijvoorbeeld een alkylhalo-genide (bijvoorbeeld methyl-of ethyljodide), alkyltosylaat (bijvoorbeeld methyltosylaat) of dialkylsulfaat (bijvoorbeeld dimethylsulfaat) zijn.

De alkyleringsreactie kan geschikt in een inert organisch oplos-35 middel, zoals een amide (bijvoorbeeld dimethylformamide), een ether “Ü * * *· fc * V/ / ,.m > $ - 15 - (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen) bij voorkeur in aanwezigheid van een base worden uitgevoerd. Geschikte basen omvatten bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden, zoals natrium- of kaliumhydride; alkalimetaalamiden zoals natriumamide; 5 alkalimetaalcarbonaten zoals natriumcarbonaat; alkalimetaalalkoxiden, zoals natrium- of kaliummethoxide, ethoxide, of t-butoxide; en tetra-butylammoniumfluoride. Wanneer een alkylhalogenide als alkylerings-middel wordt toegepast kan de reactie tevens in aanwezigheid van een zuurbindend middel zoals propyleen- of ethyleenoxide worden uitgevoerd.

10 De reactie wordt geschikt bij een temperatuur van -20 tot +100 °C uitgevoerd.

Verbindingen met formule (1) waarin R^ en R^ alleen of beide propenyl voorstellen kan op gelijke wijze worden bereid onder toepassing van een geschikte verbinding met formule R^L of (R^^SO^.

15 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (E) kunnen verbindingen met de algemene formule (1) waarin R^ een groep R_C0NH(CH_) - of een groep R„SO„N(CH_) - voorstelt, worden bereid door o 2 p * K 7 2 2 p een overeenkomstige verbinding met de algemene formule (1)/ waarin R^ HgNiC^) - voorstelt in reactie te brengen met een reactant die dient 20 voor het invoeren van de groep R^CÖ- of R^SQ^-. Geschikte reactanten omvatten zuren met de formule R^COOR en acylerende;derivaten daarvan, alsmede sulfonyleringsmiddelen die overeenkomen met zuren met de formule R-SO.H.

/ 3

Derivaten van de zuren R^COOH en R^SO^H die in deze uitvoerings-25 vorm van de algemene werkwijze (E) bruikbaar zijn omvatten zuurhaloge-niden, bijvoorbeeld carbonzuurchloriden en sulfonylchloriden; gemengde anhydriden; alkylesters; en geactiveerde esters, bijvoorbeeld de 2-(l-methylpyridinyl) ester; als eerder beschreven voor de algemene werkwijze (A). De acyleringsreactie met een zuur met de formule 30 R^COOH of een acylerend derivaat daarvan of een sulfonyleringsmiddel dat overeenkomt met het zuur R^SO^H kan onder soortgelijke reactie-omstandigheden als die bovenbeschreven voor de algemene werkwijze (A) worden uitgevoerd.

Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (E) 35 kunnen verbindingen met de algemene formule (1) waarin een groep

1 V

- 16 -

RrR..NCO (CH„) - voorstelt worden bereid door een overeenkomstige verbin-5 6 2 p ding met de algemene formule (1) waarin R^ RgC^C^C^)^- voor stelt, in reactie te brengen met een amine RCR NH. De vervangingsreactie met een amine met de formule R^RgNH kan onder soortgelijke reactieomstandigheden 5 als die bovenbeschreven voor de algemene werkwijze (C) worden uitgevoerd.

Verbindingen met de algemene formule (1), waarin R^ HjN- voorstelt, kunnen tevens volgens een verdere algemene werkwijze (F) worden bereid, omvattende de reductie van een verbinding met de algemene formule (10) van het formuleblad.

10' De reductie kan bijvoorbeeld met waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator worden uitgevoerd. Bruikbare katalysatoren omvatten Raney Nickel, of een edele metaalkatalysator zoals platina, platinaoxide, palladium, palladiumoxide of rhodium, die bijvoorbeeld gesteund kunnen zijn op houtskool, kiezelguhr of alumina. Voor Raney Nickel is tevens 15 hydrazine bruikbaar als waterstofbron. De reductie volgens de algemene werkwijze (F) kan geschikt in een oplosmiddel zoals alcohol, bijvoorbeeld ethanol; een ether, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran; een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide; of een ester, bijvoorbeeld ethyl-acetaat worden uitgevoerd. De reductie kan bij een temperatuur in het 20 traject van -10 tot +50°C,bij voorkeur -5 tot +30°C worden uitgevoerd.

Verbindingen met de algemene formule (10) kan men door cyclise-ring van een overeenkomstig hydrazon, als beschreven in werkwijze (B) bereiden. Naar keuze kan men verbindingen met formule (10), waarin n nul is, bereiden door een indool met de algemene formule (11) van het 25 formuleblad (waarin X een afsplitsbaar atoom of afsplitsbare groep zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld broom- of jodiumatoom voorstelt) in reactie brengen met een verbinding met formule (12) van het formuleblad in aanwezigheid van koolmonoxide en een palladiumkatalysator.

De reactie kan tevens in aanwezigheid van een base worden uitge-30 voerd. De palladiumkatalysator kan bijvoorbeeld een palladiumzout afgeleid van een organisch zuur, bijvoorbeeld een acetaat, of afgeleid van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld een chloride of bromide; een paladiumcomplex zoals een triarylfosfinecomplex bijvoorbeeld een trifenylfosfine of tri(2-methylfenyl)fosfinepalladiumcomplex, of 35 fijnverdeeldpalladiummetaal, zoals palladium-op-houtskool zijn. Men kan • . - -ï ",-T ' —'t - 17 - een triarylfosfinepalladiumccmplex in situ vormen door een palladiumzout, bijvoorbeeld palladiumacetaat of palladiumchloride, met het geschikte triarylfosfine te laten reageren. Men kan de reactie in aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel uitvoeren.

5 Geschikte oplosmiddelen omvatten nitrilen, bijvoorbeeld acetoni- tril? alcoholen bijvoorbeeld methanol of ethanol; amiden bijvoorbeeld dimethylformamide, N-methylpyrrolidon of hexamethylfosforamide, en water. De reactie kan geschikt bij een temperatuur van -10 tot +150°C worden uitgevoerd.

10 Volgens een andere algemene werkwijze (G) kan een verbinding met de algemene formule (1) volgens de uitvinding, of een zout daarvan worden bereid door een beschermd derivaat volgens de algemene formule (1) of zout daarvan te onderwerpen aan een reactie waarbij de beschermende groep of groepen worden verwijderd.

15 Aldus kan het in een vroeg stadium van de reactievolgorde voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule (1) of een zout • daarvan nodig of wenselijk zijn geweest één of meer gevoelige groepen in het molecuul te beschermen om ongewenste nevenreacties te vermijden.

. Het kan bijvoorbeeld noodzakelijk zijn de groep NR^R^, waarin R^ en/of 20 R^ waterstof voorstelt, te beschermen door protonering of met een groep die aan het einde van de reactievolgorde gemakkelijk verwijderbaar is. Dergelijke groepen bevatten bijvoorbeeld aralkylgroepen, zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl; of acylgroepen zoals N-benzyloxycarbo-nyl of t-butoxycarbonyl of ftaloyl.

25 Het kan in sommige gevallen tevens wenselijk zijn de indoolstikstof met bijvoorbeeld een aralkylgroep zoals benzyl te beschermen.

De latere afsplitsing van de beschermende groep of groepen kan volgens gebruikelijke procedures worden bereid. Aldus kan een aralkyl groep zoals benzyl, door hydrogenolyse in aanwezigheid van een kataly-30 sator (bijvoorbeeld palladium-op-houtskool) of natrium en vloeibare ammoniak worden afgesplitst; een acylgroep zoals N-benzyloxycarbonyl kan door hydrolyse met bijvoorbeeld waterstofbromide in azijnzuur of door reductie bijvoorbeeld door katalytische hyodrgenering worden verwijderd. De ftaloylgroep kan door hyörazinolyse (bijvoorbeeld door 35 behandeling met hydrazinehydraat) of door behandeling met een primair - 18 - amine (bijvoorbeeld methylamine) worden verwijderd.

Het zal duidelijk zijn dat het in sommige van de algemene werkwijzen (A) tot en met (F) als eerder beschreven noodzakelijk of gewenst kan zijn eventuele gevoelige groepen in het molecuul zoals juist beschre-5 ven te beschermen. Aldus betreft een reactietrap de verwijdering van de -beschermgroep uit een beschermd derivaat met de algemene formule (1) of een zout daarvan hetgeen na een van de eerder beschreven werkwijzen (A) tot en met (F) kan worden uitgevoerd.

Aldus kunnen volgens een verder aspect van de uitvinding de 10' volgende reacties in elke geschikte volgorde zo nodig en/of desgewenst na een van de werkwijzen (A) tot en met (F) worden uitgevoerd: (i) verwijdering van alle beschermgroepen; en (ii) omzetting van een verbinding met de algemene formule (1) of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat 15 (bijvoorbeeld hydraat) daarvan.

% < ;· 1-1 -<·» ♦ -«f -19-

Wanneer het wenselijk is een verbinding van de uitvinding als een zout , bijvoorbeeld een zuuradditiezout te isoleren, kan men dit tot stand brengen door de vrije base met de algemene formule (1) te behandelen met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid of met 5 creatininesulfaat in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld waterig ethanol) .

De uitgangsmaterialen of de tussenprodukten voor de bereiding van de verbindingenvolgens de uitvinding kunnen volgens methodendie analoog zijn aan die beschreven in het Britse octrooischrift nr. 2035310 worden 10 bereid.

De algemene werkwijze als boven aangeduid voor de bereiding van de verbinding van de uitvinding kunnen, behalve als de laatste hoofdtrap in de bereidingsvolgorde, ook worden gebruikt voor de invoering van de gewenste groepen in een tussenstadium bij de bereiding van de vereiste 15 verbinding. Aldus kan bijvoorbeeld de vereiste groep op de 5-plaats voor of na cyclisering ter vorming van de indoolkern worden ingevoerd.

Het zal derhalve duidelijk zijn in dergelijke veeltrappige werkwijzen de volgorde van de reacties zodanig dient te worden gekozen dat bij de betreffende reactieomstandigheden geen in het molecuul aanwezige groepen 20 worden aangetast, die in het eindprodukt gewenst zijn.

De uitvinding wordt verder geïllustreerd door de volgende voorbeelden. Alle temperaturen zijn in °C.

De chromatografie werd hetzij op de gebruikelijke wijze met sili-cagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) of door afdampchromatografie over 25: silica (Merck 9385) en dunne laag chromatografie (t.l.c.) over silica (Macherly-Nagel, Polygram) uitgevoerd met uitzondering wanneer anders aangegeven.

Tussenprodukt 1 J

3-[2-(Dimethyl)ethyl]N-[2-(nitrofenyl)ethyl]-lH-indool-5-carboxamide 30 Een oplossing van 5-jood-N,N-dimethyl-lH-indool-3-ethaanamine (100 mg), p-nitrofenethylamine (80 mg), tributylamine (0,3 ml) en di-chloorbis(trifenylfosfine)palladium (II) (24 mg) in droge acetonitrile (5 ml) werd onder een koolmonoxide atmosfeer bij de refluxtemperatuur gedurende 3,5 uur en bij kamertemperatuur gedurende de nacht (16 uur) ge-35 roerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk in de aanwezigheid van silicagel (Merck 9385) verwijderd. Het geïmpregneerde silica werd als een 1 Λ .tl -20- prop op een silicakolom aangebracht (Merck 9385) en men verkreeg onder elutie dichloormethaan-ethanol-ammoniak (75:8:1) De titelverbinding in de vorm van een olie (47 mg).

T.l.c. silicadichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (75:8:1) 5 Rf 0,19 (hoofd) detectie u.v., IPA, KMnO^.

Tussenprodukt 2 3-f2-(Dimethylamino)ethyl1-lH-indool-5-azijnzuur.

Een suspensie van 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-carboni-tril-oxalaat (5,6 g) in 2N natriumhydroxyde (80 ml) werd gedurende 4 uur 10' op 80° verhit. Het reactiemengsel werd door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd zoutzuur geneutraliseerd tot pH 7 waarna het reactiemengsel onder vacuum werd ingedampt. Het residu werd met een mengsel van methanol-chloroform (1:10) geextraheerd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd tot een schuim (4,0 g).

15 Analyse gevonden: C 66,1; H 8,0; N 10,3; CL .H1oN_0,.0.2H-0.0.3CoH,0 vereist: C 66,5; H 7,7; N 10,6% 14 lo 2 2 2. 2 o HO bepaling bevat 1,5% HO w/w a 0,2 mol H O 2 2 2

VOORBEELD I

N-L2- (4-Aminofenyl) ethyl3-3-1-2- (dimethylamino) ethyl]-lH-indool-5-carbox-20 amide.

Een suspensie van 10% PdO/C (34 mg van een 50%'s pasta met ^0) in absolute ethanol (10 ml) werd onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur en druk gedurende 0,5 uur geroerd. Er werd een oplossing van tussenprodukt (1) (98 mg) in ethanol (7 ml) toegevoegd en het mengsel ge-25 durende 4 uur geroerd. Na verwijdering van de katalysator door filtratie werd het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd en verkreeg men een olie (ca 100 mg) die door kolomchromatografie over silicagel (Merck Art, 9385) werd gezuiverd. Elutie met isopropylalcohol-diethylether-waterige ammoniak (20:20:8:1) leverde de titelverbinding in de vorm van 30 een schuim (50 mg).

T.L.c. Silica-isopropyl alcohol-ether-water ammoniak (20:20:8:1) Rf 0,30 detectie u.v., IPA.

N.m.r.δ(DMSO-dg omvatö2,30 (6-H-, s. NMe2); 2,60 (2H, brt, -CH2 NMe2); 2,70 (2H, brt, PhCH2~); 2,90 (2H, brt, -CH2CH2NMe2); 4,86 (brs, NH2); 35 8,38 (1H, brt, NHCO en 11,04 (1H brs indool NH).

♦ 1* .'··< -21-

7QORBESLD II

H-C 2-[4-(Acetylamino)fenyl]ethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl!1H-indool-5-carboxamide.

Acetylchloride (0,32 ml) werd druppelsgewijze gedurende 10 min.

5 aan een geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld I (1,6 g) in pyridine (10 ml) bij 0°C onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen waarna het roeren gedurende 17 uur werd voortgezet. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van ijs en de verkregen oplossing werd gedurende 0,5 uur geroerd. Het oplos-. 10 middel werd onder verlaagde druk verwijderd (laatste sporen water ondêr azeotroopvorming met tolueen) en het residu in methanol (20 ml) opgelost. Concentratie van de oplossing onder vacuum in aanwezigheid van silicagel (Merck Art. 7734) leverde een poeder dat als een prop op de silicakolom werd aangebracht (Merck Art. 9385)). Elutie met dichloormethaan-ethanol-. 15 waterige ammoniak (50:8:1) gaf de titelverbinding in de vorm van een schuim (634 mg), dat verder door HPLC werd gezuiverd en de titelverbinding leverde in de vorm van een schuim (174 mg).

T.1,c. Silica dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (25:8:1), Rf 0,38 detectie u.v., IPA.

20 Analyse gevonden: C 66,9; H 7,2; N 13,2

CooHnoN.0_.0.3 C-K-O.0.8H O vereist: C 67,4; H 7,5; N 13,3% 23 28 4 2 26 2

voorbeeld' III

3-[2- (Dimethylamino) ethyl]-N-[2-[4-[ (methylsulfonyl)amino]fenyl3-ethyl]-25 lH-indool-5-carboxamide.

Aan een koude (ca. 10°) geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld I (694 mg) in pyridine (15 ml) werd methaansulfonylchloride (0,28 ml) onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Roeren werd bij kamertemperatuur gedurende 26 uur voortgezet. Het oplosmiddel werd onder va-30 cuum verwijderd en het residu opgelost in ethanol (ca 20 ml). Water (ca.

10 ml) werd aan de oplossing toegevoegd, gevolgd door vast kaliumcarbonaat tot twee lagen werden waargenomen. De waterfase werd met ethanol (2x10 ml) geëxtraheerd waarna de gecombineerde organische fasen onder verlaagde druk werden geconcentreerd en men een olie (ca. 1,5 g) verkreeg. Zuivering door 35 kolomchromatografie over gedeactiveerd alumina onder toepassing van iso- r-» .

-22- propylalcohol-diethylether-water- waterig ammoniak (65:120:16:2) als eluent als een onzuivere titelverbinding in de vorm van een olie (364 mg) en een zuivere titelverbinding in de vorm van een olie die bij aanwrij-ving met droge ether een vaste stof opleverde (150 mg) smeltpunt 5 106-109° (ontleding).

T.l.c. alumina isopropylalcohol-diethylether-water-ammoniak (65:120:16:2) Rf 0,7 detectie u.v., IPA.

Analyse gevonden C 58,6; H 6,7; N 12,0 C„H_QN.0,S.0.5C_Hc0.o.95 H o vereist: C 59,o; H 7,0? N 12,0% 22 28 4 3 2 b 2

10 VOORBEELD IV

Methyl-4-[2-[[[3-(2-aminoethyl)-lH-indool-5-yljcarbonvl]amino]ethyl]-benzoaat hemisuccinaat hydraat (4:2:3).

(i) Methyl-4-[2-[[[3-[2-[[(fenylmethoxy) carbonyl]amino]ethyl]-lH-indool-5-yl]carbonyl]amino JethylIbenzoaat.

15 Een oplossing van 3-[2-[[(fenylmethoxy)carbonyl]aminojethyl]-lH- indool-5-carbonzuur werd met l,l'-carbonyldiimidazoöl(0,324 g) behandeld en bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. (Oplossing A). Een suspensie van methyl-4-(2-aminoethyl)benzoaat hydrochloride (0,435 g) in watervrij tetrahydrofuran (20 ml) werd met triethylamine (0,28 ml) be-20 handeld en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd (suspensie B).

Suspensie (B) werd aan oplossing (A) toegevoegd en gedurende 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk afgedampt waarbij men een gom (1,3 g) verkreeg die over silicagel (Merck 7734) werd gechromatografeerd en geëlu-2S:- eerd met isopropylacetaat. Het produkt dat zich als kristallen van de geschikte fracties afscheidde, werd verzameld en gedroogd en leverde de titelvarbinding (0,34 g) smeltpunt 151-153°.

(ii) Methyl-4-[2-[[[3-(aminoethyl)-lH-indool-5-yl]carbonyl]aminojethyl] benzoaat hemisuccinaat hydraat (4:2:3).

30 Een suspensie van 10% palladiumoxide-op-kool (0,35 g van een 50%'s pasta met water) in ethanol werd door roeren onder waterstofatmosfeer gedurende 0,5 uur voorgereduceerd. Een oplossing van het produkt van trap (i) (0,333 g) in ethanol (25 ml) werd aan de katalysator suspensie toegevoegd en het mengsel onder een waterstofatomosfeer gedurende 35 0,75 uur geroerd, tot de waterstofopname stopte (18 ml). De katalysator * ·* » «i4 d .«ej -23- en het oplosmiddel werden respectievelijk door filtratie en roterende verdamping verwijderd en leverde een vrije base als een gom (0,22 g).

De vrije base (0,22 g) in hete isopropanol (2 ml) werd met een hete oplossing van1 2bamsteenzuur (0,037 g) in hete isopropanol (2 ml) behandeld. 5 Na verwijdering van het oplosmiddel (door verdamping onder verlaagde druk) werd het residu met watervrije ether aangewreven en verkreeg men de titel verbinding in de vorm van een poeder (0,225 g) smeltpunt 170-5°.

T.l.c. Silica dichloormethaan/ethanol/axnmoniumhydroxide (35/8/1) Rf 0,4 detectie u.v.(IPA

10 Analyse gevonden C 63,0? H 6,05; N 8,99 C-.H-.jN-CL.O.SC.H 0 .0.75 H^O vereist C 63,07; H 6,33; N 9,59%.

21 23 3 3 4 6 4 2 VOORBEELD V.

3-(2-Aminoethyl)-N-[-2-[4-(dimethylamino)fenyl]ethyl3-lH-indool-5-carboxamide dihydrochloride.

15 (i) FenylmethylC2- [5- C C2-(4-dimethylaminofenyl)ethyl]amino]carbonyl3-1H- indool-3-yl)ethyljcarbamaat hemihydraat.

Een oplossing van 3- [2- [ [ (fenylmethoxy) carbonyl ]amino jet’nyl ]-lH-indool-5-carbonzuur (1,69 g) in watervrije tetrahydrofuran (25 ml) werd met N,N'-carbonyldiimidazooK0,89 g) behandeld en gedurende 1 uur roeren 20 onder onder terugvxoeikoeling verhit. Een oplossing van 2-(4-dimethylaminofenyl) ethylamine (0,82 g) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml) werd aan de oplossing toegevoegd en het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 uur geroerd. De oplossing werd onder verlaagde druk drooggedampt en het residu met water (150 ml) gemengd en met ethylacetaat (4 x40 ml) ge-25 extraheerd. De gecombineerde organsiche extracten werden met 8%'s waterige natriumbicarbonaat oplossing ( 3 x 30 ml) gewassen, gedroogd (MgSO^) en ingedampt waarbij een gom (2,5 g) werd verkregen. Dit materiaal werd over silicagel (200 g, Merck 7734) gechromatografeerd onder elutie met isopropylacetaat/petroleumether (kookpunt 60-80°) (1:1) gevolgd door 30 isopropylacetaat. Indamping van de geschikte fractie leverde een vaste stof (2,3 g), die met watervrij ether werd aangewreven waarbij men de titelverbinding als een poeder verkreeg (1,86 g) smeltpunt 139-142°.

T.l.c. Silica, dichloormethaan/ethanol/0,88 ammoniumhydroxide (100:8:1)

Rf 0,45 detectie: u.v. IPA.

1% ». .· 2 _1 - ·'·'<» -24- (ii) 3- (-Aminoethyl9-N-[2-[4- (dimethvlamino) fenyl]ethyl]-lH-indool- 5-carboxamide dihydrochloride.

Een suspensie van 10% palladiumoxide-op-kool (1,0 g van een 50%'s pasta van water) (50 ml) werd door roeren in een stikstofatmosfeer ge-5 durende 0,5 uur voorgereduceerd. Het produkt van trap (i) (1,0 g) in ethanol (100 ml) werd aan de voorgereduceerde katalysator toegevoegd en het mengsel gedurende 1,5 uur onder stikstof geroerd tot de opname van stikstof was gestopt (60 ml). De katalysator en het oplosmiddel werden respectievelijk door filtratie en roterende verdamping verwijderd en men 10 verkreeg een gom (0,9 g) die over een kolom van silicagel (100 g van Merck 7734) werd gechromatografeerd onder elutie met dichloormethaan/ ethanol/0,88 ammoniumhydroxide (50:8:1). Verdamping van de geschikte fracties produceerde de vrije base van de titelverbinding in de vorm van een gom (0,65 g). Dit materiaal (0,65 g) werd in hete ethanol (20 ml) 15 opgelost behandeld met overmaat' etherhoudend waterstofchloride en verdund met ethylacetaat (20ml). De oplossing werd geconcentreerd tot deze troebel werd waarna men liet koelen en een vaste stof werd uitgekristalliseerd. Nadat de vaste stof door filtratie was verzameld werd deze met ethylacetaat (10 ml) gewassen en daarna gedroogd waarbij de titelverbin-20 ding als een poeder werd verkregen (0,415 g) smeltpunt 210-212°.

T.l.c. Silica, dichloormethaan/ethanol/O,88 ammoniumhydroxyde (25/8/1)

Rf 0,45. Dectectie, u.v. IPA.

Analyse gevonden: C 55,83; H 6,34; N 12,01; Cl 18,64 C„,H__N.0.2HC1.0.6H 0.0.4HC1 vereist: C 56,20; H 6,65; N 12,48; Cl 18,95 21 26· 4 2

25 VOORBEELD VI

3-(2-Aminoethyl)-N-CC4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]methyl]-lH-indool-5-carboxamide hemisuccinaat.

(i) Fenylmethyl[2-[5[[[[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]methyl]amino]carbonyl]-lH-indool-3-yl ethyl carbamaat.

30 Een oplossing van 3—[2— C C(fenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-lH- indool-5-carbonzuur (1,69 g) in watervrij tetrahydrofuran (25 ml) werd met 1,1-carbonyldiimidazool (0,89 g) behandeld en gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Een oplossing van 4-(1-pyrrolidinyl)fenyl-methylamine (0,88 g) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml) werd toege-35 voegd en de verkregen oplossing bij kamertemperatuur gedurende 48 uur ··; t’> —** '" · ** ? ί.·β - -25- geroerd. Het mengsel werd onder verlaagde druk drooggedampt en men verkreeg een schuim (2,4 g) die door chromatografie onder elutie met petro-leumether (kookpunt 60-80°) en petroleumether (kookpunt 60-80°)/isopro-pylacetaat (1:1) werd gezuiverd. Indamping van de geschikte fractie le-5 verde de titelverbinding in de vorm van een poeder (0,85 g), smeltpunt 154-157°.

(ii) 3-(2-Aminoethyl9-N- [ [4-(1-pyrrolidon)fenyl] methyl] -lH-indool-5-carboxamide hemisuccinaat.

Een suspensie van 10% palladiumoxide-op-kool (0,8 g van een 50%’s 10 pasta met water ) in ethanol (25 ml) werd onder een waterige atmosfeer gedurende 0,5 uur geroerd. Een oplossing van het produkt van stadium (i) (0,75 g) in ethanol (100 ml) werd aan de voorgereduceerde katalysator-suspensie toegevoegd en het verkregen mengsel werd onder een waterstof-atmosfeer gedurende 4 uur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd en 15 het filtraat verdampt onder verlaagde druk waarbij een gom werd verkregen (0,35 g) die over een kolom van silica werd gechromatografeerd onder elutie met dichloormethaan/ethanol/0,88 ammoniumhydroxyde mengsel (200/8/1 - 25/8/1). Indamping van de geschikte fracties leverde de vrije base van de titelverbinding in de vorm van een gom dat tot een 20 vaste stof stolde (0,079 g) De vrije base (0,079 g) werd in een heet mengsel van isopropanol (2 ml) en methanol (3 ml) opgelost en behandeld met een hete oplossing van barnsteenzuur (0,0134 g) in isopropanol (2 ml). Door concentreren en aansluitend koelen van de oplossing kristalliseerde het titelzout uit als een vaste stof (0,056 g) smeltpunt (234-8°).

25 Analyse gevonden: C 67,99; H 7,08 , N 13,03 C.XJ.O.C LO vereist C 68,39; H 6,93; N 13,29% 22 26 4 2 3 2

VOORBEELD VII

N-2-[ 4-C(2-Amino-2-oxoethyl)fenylJethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-30 indool-5-carboxamide oxalaat (i) 4-(Cyanomethyl)benzeenazijnzuur.

Een suspensie van 4-[(aminocarbonyl)methylübenzeenazijnzuur (1,58 g) in droge 1,4-dioxan (50 ml) werd tot beneden 15° gekoeld en behandeld met droge pyridine (1,3 ml) gevolgd door trifluorazijnzuur-35 anhydirde (2,31 ml). De verkregen oplossing werd onder stikstofatmosfeer gedurende 1,5 uur beneden 15° geroerd. Water (10 ml) werd aan de oplos- * * .* - 26 - sing toegevoegd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen water (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) en de waterlaag werd gescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml) .

De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSC>4) en onder verlaagde druk 5 geconcentreerd waarbij een vaste stof (bij benadering 3 g) werd verkregen die door afdampchromatografie werd gezuiverd. De elutie met 1%'s azijnzuur in dichloormethaan gaf twee monsters van de titelverbinding (200 mg) smeltpunt 116-117°, (500 mg) smeltpunt 115-117° als kristal- lijne vaste stoffen.

10 (ii) 4-(cyanomethyl)benzeenaceetamide

Aan een geroerde fijne suspensie van het produkt van trap (i) (115 mg) in droge tetrahydrofuran werd onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur triechylamine (0,175 ml) gevolgd door difenylfosforylazide (0,28 ml) toegevoegd. Er werd een verzadigde oplossing van ammoniak in droge tetra-15 hydrofuran (10 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en het roeren gedurende 5 uur voortgezet. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu gezuiverd door afdampchromatografie onder elutie met een 10%'s oplossing van azijnzuur in dichloormethaan waarbij men de titelver-binding als een vaste stof verkreeg (bij benadering 30 mg), smeltpunt 20 158-160° (ontleding).

(iii) 4-(2-aminoethyl)benzeenaceetamidehydrochloride)

Het produkt van trap (ii) (136 mg) in ethanolisch waterstofchloride (10 ml) werd onder één atmosfeer waterstof bij kamertemperatuur gedurende 30 uur gehydrogeneerd over voorgereduceerd 10%'s palladium-op-25 kool (150 mg van een 50%'s pasta met water). De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat onder vacuum ingedampt waarbij men onzuivere titelverbinding als vaste stof (bij benadering 40 mg) verkreeg.

De katalysator werd met heet ethanol (100 ml) gewassen en de ethanolische oplossing onder vacuum geconcentreerd waarbij verder een zuivere titel-30 verbinding als een kristallijne vaste stof (133 mg) werd verkregen.

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-azijnzuur (150:8:1), Rf 0,08, detectie u.v., IPA.

- 27 - (iv) N-£2-[4- (2-amino-2-oxoethyl) fenyl] ethyl] -3-[2- (dimethylami.no) -ethyl] -lH-indcol-5-carboxamide oxalaat

Difenylfosforylazide (0,27 ml) werd aan een geroerde suspensie van 3-[(2-dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-carbonzuur (144 mg) en het 5 produkt van trap (iii) (133 mg) in triethylamine (0,2 ml) en droog dimethylformamide (10 ml) bij 0° onder stikstofatmosfeer toegevoegd.

Het reactiemengsel werd langzaam tot kamertemperatuur verwarmd en gedurende 25,5 uur geroerd. De verkregen oplossing werd onder vacuum geconcentreerd (tot bij benadering 1,5 ml) en direct aangebracht op een 10 silicagelkolom (Merck Art 9385; 2,5 cm diameter). De elutie met dichloor-methaan-ethanol-waterige ammoniak (25:8:1) gaf de vrije base van de titelverbinding in de vorm van een schuim (179 mg).

T.l.c., Silica, dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (25:8:1)

Rf 0,31, detectie u.v., IPA.

15 Het schuim (169 mg) werd in absolute ethanol (1 ml) opgelost en toegevoegd aan een oplossing van oxaalzuur (39 mg) in ethanol (0,5 ml). Vervolgens werd ether (30 ml) aan het verkregen neerslag toegevoegd.

Het oplosmiddel werd afgeschonken en de vaste stof gewassen met ether (30 ml) en bij kamertemperatuur onder vacuum gedurende 30 uur gedroogd 20 waarbij de titelverbinding in de vorm van een fijn poeder werd verkregen (202 mg, 97%), smeltpunt 70-72° (opgeschuimd).

Analyse gevonden : C 60,3; H 6,4; N 10,9.

C23H28N4O2*C2H2O4'0,6S H2° vereist : c 60,7; H 6'4? N 11/-3%.

H^O bepaling: 2,46% H^O w/w * 0,68 mol.

25 VOORBEELD VIII

3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]-ethyl]-lH-indool-5-aceetamlde oxalaat

Difenylfosforylazide (1,73 ml) werd aan een gekoelde (ijsbad) oplossing van tussenprodukt 2 (1,0 g), en N-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-methaansulfon-30 amide (0,87 g) in dimethylformamide (140 ml) en triethylamine (1,13 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 62 uur geroerd. De verkregen oplossing werd onder vacuum drooggedampt en het residu werd vooraf op silica (7734, 5g) voorgeadsorbeerd.. Zuivering door afdampchromatografie onder elutie met dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (100:8:1) gaf de V- * - 28 - titelverbinding als vrije base in de vorm van een olie (1,0 g) die in hete ethanol (7 ml) werd opgelost, waarna een oplossing van oxaanzuur _3 (0,25 g, 2,78x10 mol) in ethanol (2 ml) werd toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuum afgedampt en men verkreeg een schuim dat met ether 5 (50 ml) werd aangewreven waarbij de titelverbinding in de vorm van een schuim werd verkregen (0,92 g).

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) Rf 0,5 Detectie u.v. + IPA.

Analyse Gevonden: C 54,8; H 6,1; N 9,9.

10' C23H30N4O3S.C2H2O4.0,7H2O vereist : C 55,1; H 6,2; N 10,3%.

H20 analyse gevonden: 1,83% H2<0 w/w 5 0,55 mol equiv.H2Q'.

VOORBEELD IX

3- [2-(dimethylamino)ethyl]-N-[4-[f(methylamino)sulfonyl]methyl]-fenyl]-lH-indool-5-aceetamide oxalaat 15 Trimethylacetylchloride (0,27 ml) werd aan een gekoelde (5°) suspensie van tussenprodukt 2 (0,5 g) in dichloormethaan (100 ml) en·triethylamina (0,71 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Vervolgens werd 4-amino-N-methyl-benzeenmethaansulfonarnide hydrochloride (0,48 g) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht geroerd.

20 Methanol (50 ml) werd aan de verkregen oplossing toegevoegd en het mengsel gedurende 10 minuten geroerd. De oplosmiddelen werden onder vacuum verdampt en het residu werd voorgeadsorbeerd op silica (7734, 5 g) . Zuivering door afdampchromatografie onder elhtie met dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (75:8:1) gaf de titelverbinding als vrije base 25 in de vorm van een kleurloze olie (0,6 g) die in hete ethanol (20 ml) werd opgelost waarna een oplossing van oxaalzuur (0,13 g) in ethanol (3 ml) werd toegevoegd. Bij koeling kristalliseerde de titelverbinding uit de oplossing uit als een vaste stof (0,59 g), smeltpunt 210-213° (schuim). Analyse gevonden: C 55,2; H 6,0; N 0,5 30 C22H28N4°3S*C2H2°4 vereist : C 55,6; H 5,8; N 10,8%.

* « - 29 -

VOORBEELD X

N- [2-[4-(acetylaaino)fenyl]ethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-aceetamido hydrochloride (i) 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-E2-(4-nitrofenyl)ethyl]-lH-indool-5-5 aceetamido hydrochloride

Difenylfosforylazide (2,1 ml) werd aan een gekoelde (ijsbad) oplossing van tussenprodukt 2 (1,2 g) en 4-nitrofenetylamine hydrochloride (1,0 g) in dimethylformamide (200 ml) en triethylamine (1,4 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Men liet de op-10 lossing tot kamertemperatuur opwarmen waarna het roeren gedurende een verdere 12 uur werd voortgezet. De verkregen oplossing werd onder vacuum drooggedampt en het residu werd voor-geabsorbeerd op silica (9385, 3 g). Zuivering door kolcmchromatografie (Silica 7747, 125 g) onder elutie met dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) gaf de onzuivere titel-15 verbinding als vrije base. Een tweede kolom (Silica 7747, 50 g) met als eluent dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (100:8:1) gaf de zuivere titelverbinding als vrije base in de vorm van een olie (0,8 g), waarvan een deel (0,20 g) werd opgelost in een mengsel van ethanol (1 ml) en isopropanol (8 ml). Etherhcudende hydrochloride werd toegevoegd tot 20 een pH 1. Toevoeging van diethylether gaf de titelverbinding in de vorm van een schuim (0,20 g).

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) Rf 0,5 Detectie u.v. +IPA.

(ii) N-[2-[4-acetvlamino)fenvl]ethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethvl]-1H-25 indool-5-aceetamide hydrochloride

Een oplossing van de vrije base van het produkt van trap (i) (0,5 g) in ethanol (35 ml) en ethanolisch waterstofchloride (6 ml) werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 30 minuten over 10%'s palladium-op-houtskool (50%'s pasta met water, 0,5 g) gehydroge-30 neerd. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met methanol (20 ml).

De gecombineerde filtraten werden onder vacuum drooggedampt en het residu werd voor-geadsorbeerd op silica (7734, 2 g). Zuivering door chromatogra-fie onder elutie met dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) gaf N-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indcol-5- r *· - 30 - aceetamide (0,39 g). Aan een oplossing van dit amine (0,37 g) en triethylamine (0,17 ml) in dichloormethaan (40 ml) werd acetylchloride (0,087 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Er werd een verdere hoeveelheid acetylchloride (0,02 ml) toegevoegd en 5 het roeren gedurende 30 minuten voortgezet. Methanol (20 ral) werd aan het mengsel toegevoegd dat daarna gedurende 10 min-werd geroerd. De oplossing werd onder vacuum drooggedampt en het residu op silica (7734, 1 g): voor-geadsorbeerd. Zuivering door chromatografie onder elutie met diehloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) leverde de zuivere 10 titelverbinding als vrije base in de vorm van een olie (0,35 g) die in een mengsel van ethanol (3 ml) en isopropanol (10 ml) werd opgelost.

Er werd etherhoudend waterstofchloride toegevoegd tot pH 1, waarbij na toevoeging van diethylether de titelverbinding· in de vorm van een schuim (0,27 g) neersloeg.

15 T.l.c., Silica, diehloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) R£ 0,2

Detectie u.v. +IPA.

Analyse gevonden: C 62,4; H 7,2; N 12,1 C H N ° .HC1.°,9H ° vereist : C 62,8; H 7,2; N 12,2%.

Jv “Γ £ L·* 1^0 analyse gevonden 3,70% H^O w/w = 0,9 mol equiv. H^O.

20 VOORBEELD XI

N- [3-[4-(aminocarbonyl)fenyl]propyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-5-carboxamide oxalaat (i) 3-12- (dimethylamino) ethyl] -N- (2-propvnyl) -1H-indool-5-carboxamide oxalaat 25 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-carbonzuur (2,0 g) werd in een mengsel van droge pyridine (130 ml) en droge dimethylformamide (20 ml) in een stikstofatmosfeer opgelost (het is nodig om te verhitten om een volledige oplossing tot stand te brengen). De oplossing werd in een ijsbad gekoeld en thionylchloride (1,25 ml) werd druppelsgewijs 30 toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd waarna t.l.c. over silica (diethylether-isopropylalcohol-water-waterige ammoniak 20:20:8:1) een-onvolledige reactie aantonen. Het reactiemengsel werd opnieuw gekoeld in een ijsbad en verder thionylchloride (0,3 ml) werd toegevoegd, gevolgd door propargylamine hydro- ·* ƒ v. ,* - 31 - chloride (2,36 g). De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd- T.l.c. onder toepassing van hetzelfde oplosmiddel systeem als eerder toonde aan dat enig uitgangsmateriaal aanwezig was, terwijl verder thionylchloride (0,3 ml) en propargylaminehydrochlo-5 ride (0,4 g) werden toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 20 uur geroerd. De oplosmiddelen werden onder vacuum verdampt waarbij men een visceuze olie verkreeg die met dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) werd gemengd en aangebracht op een silica-kolom. "Afdamp” elutie onder toepassing van hetzelfde oplosmiddelsysteem 10' leverde de titelverbinding als vrije base in de vorm van een schuim (880 mg). Er werd tevens een verder minder zuiver monster van de titel-verbinding als vrije base (0,214 g) verkregen. Een deel van de titel-verbinding als vrije base (50 mg) werd in methanol (0,5 ml) opgelost en oxaalzuur (16,5 mg) werd als vaste stof-toegevoegd. Er werd diethyl-15 ether (10 ml) toegevoegd waarbij een gomachtige neerslag werd verkregen. De grote gomachtige druppels werden met een spatel verwijderd, en het resterende materiaal werd bij kamertemperatuur gedurende 6 uur geroerd waarbij een neerslag werd verkregen. Het neerslag werd door filtratie verwijderd maar vormde onmiddellijk een gom. De gom werd gedurende 20 10 uur bij 60°C onder vacuum gedroogd en leverde de titelverbinding in de vorm van een schuim, 20 mg.

Analyse gevonden: C 59,4; H 6,2; N 11,2.

C Η. N O.C H.O..0,2H0Ö vereist : C 59,6; H 5,9; N 11,6%.

16 19 3 224 2 (ii) Methyl 4-[3-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-yl·]carbonyl]-25:: amino]-2-propynyl]benzoaat oxalaat

Methyl 4-joodbenzoaat (731 mg), de vrije base van het produkt van trap (i) (826mg) en bis(trifenylfosfine)palladiumdichloride (63 mg) werden in een mengsel van diethylamine (50 ml) en tetrahydrofuran (50 ml) opgelost. Er werd koper(I)jodide (38 mg) toegevoegd en het reactiemeng-30 sel werd bij kamertemperatuur gedurende 18 uur geroerd. De oplosmiddelen werden onder vacuum verdampt en men verkreeg een olie, die in dichloor-methaan-ethanol-waterige ammoniak (75:8:1) werd opgelost en aangebracht op een silicakolom (Merck Art 9385). "Afdamp" elutie met hetzelfde oplosmiddelsysteem leverde de titelverbinding in de vorm van een schuim 35 (998 mg), waarvan een deel (104 mg) in methanol (3,5 al) werd opgelost • 1 « - 32 - waarna een oplossing van oxaalzuur (23 mg) in methanol (0,5 ml) werd toegevoegd. Er werd diethylether (100 ml) toegevoegd en de titelverbin-ding werd in de vorm van een vaste stof (97 mg) met een smeltpunt van 163-7C0 (ontleding) geïsoleerd.

5 (iii) Methyl-4-[3-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-yl]carbonyl]-amino]propyl]benzoaat oxalaat

Het produkt van trap (ii) in de vorm van een vrije base (173 mg) werd in methanol (40 ml) opgelost en geactiveerde houtskool (150 mg) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur tot reflux verhit en 10 het houtskool werd uit de hete oplossing door filtratie over een prop watten verwijderd. Het koele (kamertemperatuur) filtraat werd aan een voorgereduceerde suspensie van 10%'s palladiumoxide-op-houtskool (50%'s waterige pasta, 80 mg) in ethanol (40 ml)toegevoegd. Het mengsel werd bij 1 atmosfeer waterstof gedurende 4 uur gehydrogeneerd. De katalysator 15 werd door filtratie via "hyflo" verwijderd en het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt waarbij een gom werd verkregen die in dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) werd opgelost en aangebracht op een silicakolom (Merck Art 9385). "Afdamp" elutie onder toepassing van hetzelfde oplosmiddelsysteem gaf de titelverbinding als vrije base in de 20 vorm van een schuim (111 mg). Een deel van de titelverbinding als vrije base (99 mg) werd in methanol (3 ml) opgelost en een oplossing van oxaalzuur (22 mg) in methanol (0,5 ml) werd toegevoegd. Er werd diethylether (50 ml) toegevoegd om een suspensie te geven, die bij kamertemperatuur gedurende 6 uur werd geroerd. De titelverbinding werd door filtratie 25 geïsoleerd als een gomachtige vaste stof die onder vacuum bij 60°C

gedurende 20 uur werd gedroogd en een schuim opleverde (94 mg) .

Analyse gevonden : C 63,0; H 6,6; N 8.7.

C H„aN ° .0 H O vereist : C 62,8; H 6,3; N 8,5%.

24 29 <5 3 2 2 4 (iv) N- [3-[4-(aminocarbonyl)fenyl]propyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-30 lH-indool-5-carboxamide oxalaat

Het produkt van trap (iii) in de vorm van een vrije base (560 mg) werd in methanol (30 ml) opgelost en de oplossing met gasvormig ammoniak verzadigd. Het mengsel werd in een autoclaaf gedurende 72 uur bij 110° verhit. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en men verkreeg een * ·' * J r .-ivi ' * - 33 - olie die in dichloormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1) werd opgelost en aangebracht op een silicakolom (Merck Art 9385, 4 cm diameter x 6 in). "Afdamp" elutia onder toepassing van hetzelfde cplosmiddel-systeem gaf uitgangsmateriaal 261 mg en de vrije base van de titelver-5 binding 218 mg, waarvan een deel (207 mg) werd opgelost in methanol (2 ml) waarna een oplossing van oxaalzuur (47,5 mg, 0,53 mmol) in methanol (0,5 ml) werd toegevoegd. Er werd diethylether (50 ml) toegevoegd en het verkregen gomachtige neerslag werd bij kamertemperatuur gedurende 6 uur geroerd en gaf de titelverbinding in de vorm van een vaste stof, 10 (215 mg), smeltpunt schuimt 70°, smelt 133-143°C.

Analyse gevonden: C 62,0; H 6,6; N 11,2, C23H28N4°2*C2H2°4 vereist : C 62,2; H 6,3; N 11,6%.

T.l.c. Silica, dichlcormethaan-ethanol-waterige ammoniak (50:8:1)

Rf 0,07.

15 VOORBEELD XII

3- [2-(dimethylamino) ethyl]-N- [2- [3- [ (methylsulfonyl) amino] fenyl] -ethyl] -lH-indool-5-carboxamide oxalaat (i) 3-C2-(dimethylamino)ethyl]-N-[2-(3-nitrofenvl·)ethyl]-1H-indool-5-carboxamide 20 Een suspensie van 3-[(2-dimethylamino)ethyl]-lH-indool-5-carbon- zuur (0,15 g) in watervrij pyridine (7 ml) bij -12° (koelbadtemperatuur) werd met thionylchloride (0,052 ml) behandeld en gedurende 0,5 uur bij ongeveer -12° geroerd. Het verkregen mengsel liet men gedurende een periode van 1,5 uur opwarmen tot ongeveer 0°. De suspensie werd opnieuw 25 gekoeld tot ongeveer -12° en behandeld met een oplossing van m-nitro-fenethylamine (0,107 g) in watervrij pyridine (1 ml). Ma gedurende 0,5 uur roeren bij -12° liet men de verkregen oplossing over een periode van 1,5 uur kamertemperatuur bereiken en waarna gedurende 18 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Er werden twee verdere porties thionyl-30 chloride (0,02 ml en 0,052 ml) bij ongeveer -12° gedurende een periode van 4 uur toegevoegd. Het roeren werd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen voortgezet. Het oplosmiddel werd door roterende verdamping verwijderd en het residu gezuiverd door afdampchromatografie onder elutie met dichloormethaan-ethanol-0,88 waterig ammoniak (100:8:1). Door - ·- i « t - 34 - roterende verdamping van de geschikte fracties verkreeg men de titelver-binding in de vorm van een gom (0,4 g).

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-0,88 waterig ammoniak (100:8:1) Rf 0,2 uv/IPA.

5 (ii) N-[2-(3-aminofenyl)ethyl]-3-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indool-5-carboxamide dihydrochloride

Een oplossing van het produkt van trap (i) (0,26 g) in ethanol (15 ml) werd in aanwezigheid van 10% palladiumoxide-op-kool (0,4 g van een 50%'s pasta in water, voorgereduceerd in ethanol (15 ml) gehydroge-10 neerd tot de opname van waterstof ophield. De katalysator en het oplosmiddel, werden verwijderd en men verkreeg een gom (0,3 g) die door afdamp-chromatografie onder elutie met dichloormethaan-ethanol-0,88 waterige ammoniak (50:8:1) werd gezuiverd. Roterende verdamping van de geschikte fracties leverde de vrije base in de vorm van een schuim (0,13 g) .

15 T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-0,88 waterig ammoniak (25:8:1)

Rf 0,6 Detectie: uv/IPA.

Een oplossing van de vrije base (0,12 g) in ethanol (10 ml) werd met overmaat etherhoudend waterstofchloride behandeld en de verkregen oplossing werd droogverdampt en leverde de titelverbinding in de vorm 20 van een hygroscopisch schuim (0,115 g).

T.l.c. Silica, Sichloormethaan-ethanol-0,88 waterig ammoniak (25:8:1)

Rf 0,6. Detectie: uv/IPA.

(iii) 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-(2-(3-((methylsulfonyl)amino]-fenyl]-ethyl]-lH-indool-5-carboxamide oxalaat (1:1) 25 Een geroerde koude (-15°) oplossing van de vrije base van het produkt van trap (ii) (0,23 g) in watervrij pyridine (9 ml) werd met methaansulfonylchloride (0,05 ml) behandeld en men liet de verkregen oplossing gedurende een periode van ongeveer 2 üur kamertemperatuur bereiken. Na gedurende ongeveer 24 uur roeren bij kamertemperatuur werd 30 de oplossing tot bij benadering 11° gekoeld en behandeld met verder methaansulfonylchloride (0,05 ml) en gedurende 20 uur bij kamertemperatuur verder geroerd. Het oplosmiddel werd door roterende verdamping verwijderd en de resterende gom werd door afdampchromatografie onder V- - ^ -- V- ...-..¾ ·/·.·, - 35 - elatie met dichloormethaan-ethanal-0,88 waterig ammoniak (50:8:1) gezuiverd. Roterende verdamping van de geschikte fracties leverde de titel-verbinding als vrije base in de vorm van een gom (0,155 g).

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-O,88 waterig ammoniak (25:8:1) 5 Rf 0,6 u.v./IPA.

Een hete oplossing van de vrije base (0,155 g) in absolute alcohol (2 ml) werd met een hete oplossing van oxaalzuur (0,0325 g) in hete absolute alcohol (2 ml) behandeld. Methanol (5 ml) werd toegevoegd om het neergeslagen gomachtige zout opnieuw op te lossen. Roterende ver-10 damping van het oplosmiddel gaf de titelverbinding in de vorm van een schuim. (0,12 g), smeltpunt 140-150° (krimpt bij 80°).

T.l.c. Silica, dichloormethaan-ethanol-0,88 waterig ammoniak (25:8:1)

Rf 0,6 u.v./IPA.

Analyse gevonden : C 55,1; H 5,9; N 10,5.

15 C22H28N4°3S’C2H2°4 0,1 S2° vereisfc : C 55/4; H 5,8; N 10,8%.

Het volgende voorbeeld illustreert een farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding die 3-(2-aminoethyl)-N-[2-[4-(dimethylamino)-fenyl]ethyl]-lH-indool-5-carboxamide dihydrochloride als actieve component bevat. Andere verbindingen van de uitvinding kunnen op gelijke wijze 20 worden samengesteld.

Tabletten voor orale toediening mg/tablet

Actieve component 10

Magnesiumstearaat BP ·. 0,5 25 Watervrij lactose 99

De actieve component wordt gezeefd en gemengd met het watervrije lactose en magnesiumstearaat. Het mengsel wordt daarna met behulp van een Manasty tabletmachine uitgerust met 8,0 mm concave ponsen tot tabletten geperst.

V. * * * - 36 -

Injectie voor intraveneuze toediening mg/ml

Actieve component > 0,6 mg

Natriumchloride BP naar behoefte 5 Injectie water BP 1,0 ml

Men kan natriumchloride toevoegen om de toniciteit van de oplossing in te stellen terwijl de pH met zuur of base kan worden ingesteld op die van de optimale stabiliteit en/of om oplossen van de actieve component te vergemakkelijken. Naar keuze kunnen geschikte .bufferzouten 10 worden gebruikt.

De oplossing wordt bereid, geklaard en gevuld in ampulles met geschikte afmetingen die door smelten van het glas worden afgedicht.

De injectievloeistof wordt gesteriliseerd door het geheel in een autoclaaf te verhitten volgens een van de aanvaardbare sterilisatie-15 kringlopen.

Naar keuze kan de oplossing door filtratie worden gesteriliseerd en onder aseptische omstandigheden in steriele ampulles worden gevuld.

De oplossing kan onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas worden verpakt.

·**’ »'». *'* " J V·’·!

’* ‘ i £ V

Claims (12)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin een groep R^R.N-, een groep RcO„C(CH„) een groep R_RcNCO(CH„) een groep o 6 5 2 2 p 5 o 2 p R_CONH(CH_) een groep R_R_NSO_ (CEL) - of een groep R_SO„NH.(CH ) O 2 p 5 o z 2 p /2 2 o voorstelt (waarin Rg en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, 5 elk een waterstofatoom of een C^_3 alkylgroep voorstellen, of Rg en Rg tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gebonden een verzadigde . monocyclische 5-t/m 7-ring vormen; R^ een C^_3 alkylgroep voorstelt en p nul of een); R2 een waterstofatoom of een C^_3 alkylgroep voorstelt, R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, 10 een C^_3 alkylgroep of een 2-propenylgroep voorstellen; m nul of een geheel getal van 1 - 4 is; en n nul of een is (onder voorwaarde dat m en n niet beide nul zijn); en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1 met het kenmerk dat R. een groep • X

15 R-R-N-, RcO_C(CH„) -, R_RcNC0(CHo) -, R^CONH(CH„) -, R R_NS0o(CH-) -56 52 2 p 56 2 p o 2 p 56 2 2 p of een groep R^SO^NH(CH^)^ voorstelt, waarin Rg en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C^_3 alkylgroep voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat een

20. R-N-, RO„C(CH ) -, RH NCO(CH ) -, R_CONH(CH V - of R-R.NSO (CHj -56 52 2 p 56 2 p- 5 2 p 56 2 2 p voorstelt waarin R en R_, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 5 o een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen.

4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een groep voorstelt gekozen uit H^NCOCH^-, CH^SO^NH-, H^NCO-, (CH^J^N-,

25 CH302C- pyrrolidino en CH3NHS02CH2-.

5. Verbindingen volgens een van de conclusies 1-4 met het kenmerk, dat R2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt.

6. Verbindingen volgens een van de conclusies 1-5 met het kenmerk, dat m 2 is.

7. Verbindingen volgens een van de conclusies 1 - 6 met het kenmerk, dat R3 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een 3 alkylgroep voorstellen. - 38 -

8. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een waterstofatoom voorstelt; en , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen; m een geheel getal 2 voor stelt; de groep H2NCOGH2~, CH3SC>2NH-, CH3CONH-, H2NCO-, 5 (CH3)2N-, CH^O^C-, CH3NHS02CH2- of een pyrrolidinoring voorstelt; waarbij de substituent R^ aan de fenylring op de meta- of paraplaats aanwezig is.

9. Verbindingen volgens conclusie 8 met het kenmerk, dat R^ de groep ('CH3)2N-, CH302C-, H2NCOCH2~ of CH3CONH- voorstelt en de groep zich 10 op de paraplaats bevindt.

10. 3- (2-aminoethyl) -N- [2- [4- (dimethylamino) fenyl] -ethyl] -1H-indool-5-carboxamide; methyl 4-[2-[[[3-(2-aminoethyl)-lH-indool-5-yl]-carbonyl]-amino]ethylJbenzoaat; en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

11. Farmaceutisch preparaat dat tenminste één verbinding volgens formule (1) volgens een van de conclusies 1 - 10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan tezamen met een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen omvat.

12. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene 20 formule (1) volgens een van de conclusies 1 - 10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, omvattende: (A) het condenseren van een amine met de algemene formule (2) met een zuur met de algemene formule (3) of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, of een zout of .een beschermd derivaat daarvan; of 251 (B) het cycliseren van een verbinding met de algemene formule (4), waarin Q de groep NR3R^ (of een beschermd· derivaat daarvan) of een afsplits-baar atoom of afsplitsbare groep is; of (C) het laten reageren· van een verbinding met de algemene formule (7) (waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is) of een beschermd 30 derivaat daarvan, met een amine met de formule R3R^NH; of (D) het reduceren van een verbinding met de algemene formule (8) (waarin W een groep is die tot de vereiste -(CH2)2 NRjR4 groep kan worden gereduceerd of een beschermd derivaat van -(CH2)2NR3R^ geeft) of een zout of een beschermd derivaat daarvan; of ,,**ν ··*' * \ ^ t- s. -¾ 1 - 39 - (E) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule (1) het onderwerpen van een andere verbinding met de algemene formule (1) of een zout of een beschermd derivaat daarvan aan een inwendicp cmzet-tingsreactie; of 5 (F) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule (1) waarin H^N-, voorstelt, het reduceren van een verbinding met de algemene formule (10); of (G) het onderwerpen van een beschermd derivaat van een verbinding met de algemene formule (1) of een zout daarvan aan een reactie ter verwij- 10 dering van één of meer beschermgroepen; en het zonodig of desgewenst onderwerpen van de verbinding resulterende uit één van de trappen (A) tot en met (F) aan één of meer verdere reacties omvattende (H) (i) het verwijderen van eventuele beschermgroepen; en (ii) het omzetten van een verbinding met de algemene formule (1) of 15 een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. \ -: € R1 1 'V— . \ ,-(CH2) NC0(CH2) s XCHJ^R, \ __ / i m n \ // \ / J 4 •_· · ·_· I II I! • · · \\ / \ / • N H \ 2 3 V-’\\ f2 . \ .-(CHo) NH H02C(CH2) . .(CH2) 2NR,Rk \ / 1 m * n \ // \ / ^ z J 4 • · · ·____» I II II • I · \\ / \ / . N H »» 1 \-W f2 V /»-(ch2) nco(ch2) x ... ' _ / m n\//\ •—» · · /.-nhn=ch(ch2)3q * Ri 5 9 2 5 *\__/-(CH2)mNC0(CH2)n χ//.χ 0HC(CH2)3Q ·__· · · I II \ /-ΝΗΝΗ2 \,·—\\ ?2 .7\ '.-(CH,) NCOtCH,) · (CH2)2Y \ / m n\//\ / •— · · ·_· ’ — I li s II « · · \\ / \ / • N H / i.' a :j f £ Glaxo Group Limited 3 - « \· · R 2 \-(CH,) n_co(ch2) . ,W \ / 2 m 2 n\ // \ / •—· · ·_· - i II II • * · \\ / \ / • N H 10 Ν°2~-χ—\\ ?2 V" .—(CH2) _Ν_£0-(εΗ2) v · /CHj^RgR. \ _/ m zn\//\ / i * * * *_· · *-------* I II II • · · \\ / \ / • N H 11 \/x /CH2)2NR3R, • ·_· I II II • · · \\ / \ / • N H 12 NO, ._. 2v< \\ , O ,·—(ch2) nh, \ _ / m • « ··/ · ; ·.,) / <« Glaxo Group Limited