NL192304C

NL192304C - Noötropisch geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel een pyroglutaminezuuramidederivaat bevat en een dergelijk pyroglutaminezuuramidederivaat.

Info

Publication number: NL192304C
Application number: NL8700119A
Authority: NL
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1987-01-20
Publication date: 1997-05-07
Also published as: DE3744947C2; CH675418A5; BE1003248A5; FR2597100B1; IT1205715B; IT8747545A0; SE8700203D0; NL8700119A; FR2613366B1; SE503436C2; ES2002083A6; FR2613366A1; GB2185483B; NL192304B; CA1323874C; DE3701494A1; GB8701245D0; SE8700203L; FR2597100A1; GB2185483A

Description

1 192304

Noötropisch geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel een pyroglutaminezuuramidederivaat bevat en een dergelifk pyroglutaminezuuramidederivaat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een noötropisch geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel 5 een pyroglutaminezuuramidederivaat bevat met de formule 1 van het reactieschemablad, waarin A de rest is van een amine.

Een dergelijk noötropisch geneesmiddel is bekend uit het Britse octrooischrift 1.492.640. Ais werkzaam bestanddeel wordt volgens dit geschrift L-pyroglutamyl-L-prolinamide gebruikt, dat wordt bereid door omzetting van L-pyroglutaminezuur met L-prolinamide in aanwezigheid van een koppelingsmiddel.

10 Met het toenemen van het aantal oudere mensen in de totale populatie, is er een opmerkelijk veihoogde belangstelling ontstaan voor cognitieve problemen die samengaan met de ziekte van Alzheimer en andere ouderdom-gerelateerde stoornissen. In dit opzicht zijn reeds activatoren voor het hersenmetabolisme, cerebale bloedstroomverbeterende middelen, kalmeringsmiddelen en cholinergische middelen toegepast, maar de werking daarvan is niet zo stabiel.

15 Na een studie van vele jaren met betrekking tot de synthese van nieuwe verbindingen en het onderzoeken van hun noötropische werking, werd nu gevonden dat bepaalde hierna te omschrijven pyroglutamine-zuuramidederivaten met de formule 1 bij zoogdieren een uitstekende noötropische werking vertonen met een zeer lage toxiciteit.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op het in de aanhef omschreven noötropisch geneesmiddel, met 20 het kenmerk, dat A de rest is van een amine gekozen uit piperidine, een aan positie 4 gesubstitueerd piperidine, piperazine of een aan positie 4 gesubstitueerd piperazine.

Opgemerkt zij nog, dat uit het Amerikaanse octrooischrift 3.255.190 bekend is, dat zouten van pyrogluta-minezuur met organische aminen noötrope eigenschappen hebben. Onder meer noemt dit Amerikaanse octrooischrift het monopiperaziniumzout van pyroglutaminezuur. Het Amerikaanse octrooischrift 4.089.967 25 maakt melding van de noötrope eigenschappen van het creatinezout van pyroglutaminezuur en het Britse octrooischrift 1.421.089 beschrijft de noötrope eigenschappen van het argininezout van pyroglutaminezuur.

Voorts zij opgemerkt, dat door T.A. Gudasheva c.s. in Khim.-Farm.Zh. 19 (11), 1322-1329 (1985) - van welke publicatie een uittreksel is gepubliceerd in Chemical Abstracts 104,101948m (1986) - een onderzoek is beschreven naar de noötrope werkzaamheid van van aminozuren afgeleide amiden van pyroglutamine-30 zuur.

De zojuist genoemde literatuur geeft een deskundige evenwel geen aanwijzing om te veronderstellen, dat de hierboven omschreven pyroglutaminezuuramidederivaten met de formule 1, waarin A de rest is van een amine gekozen uit piperidine, een aan positie 4 gesubstitueerd piperadine, piperazine of een aan positie 4 gesubstitueerd piperazine, een uitstekende noötrope werking hebben bij zoogdieren en weinig toxisch zijn.

35 Wanneer in de formule 1A de rest is van een amine gekozen uit een aan positie 4 gesubstitueerd piridine of een aan positie gesubstitueerd piperazine, kan deze substituent diverse betekenissen hebben. Voorbeel-den van een dergelljke substituent zijn: ~ : ' een alkylgroep ______

Ten aanzien van alkylgroepen, verdient een lager alkyl met 1-4 koolstofatomen en met een rechte öf 40 vertakte keten de vooikeur. een diarylalkylgroep

Met betrekking tot een diaiyalkylgroep verdient het de voorkeur dat het aantal koolstofatomen in het alkyl-gedeelte 1-4 bedraagt, bijvoorbeeld difenyimethyl, difenylethyl, difenylpropyl, difenylbutyl. een aralkyigroep 45 Aralkylgroepen met 7-12 koolstofatomen verdienen de voorkeur, bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, fenylpropyl, naftylmethyl, naftylethyl. een arylgroep

Voorbeelden van arylgroepen zijn fenyl, alfa-naftyl, beta-naftyl, antryl, bifenyl. een hydroxyalkylgroep 50 Als hydroxyalkylgroepen verdienen groepen met 2-4 koolstofatomen de voorkeur en deze kunnen één of meerdere hydroxylgroep(en) bevatten op een willekeurige positie. een alkanoylgroep

Als alkanoylgroepen verdienen groepen de voorkeur, welke 1-7 koolstofatomen hebben. een aralkylcatbonylgroep of een aralkyloxycarbonylgroep 55 Voor het aralkylgedeelte van deze groepen geldt dezelfde voorkeur als boven voor een aralkyigroep is vermeld.

een aralkenvlcarbonylgroep 192304 2

Als aralkenylcarbonylgroepen verdienen groepen de voorkeur, welke 8-10 koolstofatomen hebben, bijvoorbeeld cinnamoyl. een arylcarbonylgroep

Voorbeelden van geschikte arylgroepen voor het arylgedeelte van deze groep zijn hierboven vernield bij de 5 arylgroep.

een (heterocyclische ring) carbonylgroep

Als heterocyclische ringen in het (heterocyclische ring) carbonyl verdienen de groepen met 4-8 leden, welke één of meer stikstofatomen, zuurstofatomen of zwavelatomen hebben, de voorkeur, bijvoorbeeld 2'pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiënyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-fuiyl, morfolino en thiomorfolino.

10 een aikoxycarbonylgroep

Het alkoxydeel in alkoxycarbonyl is bij voorkeur een rechte of vertakte groep met 1-5 koolstofatomen.

Verder in aanmerking komende substituenten aan positie 4 van de piperidine· of piperazinerest zijn een aminoalkylgroep, een aminoalkylcarbonylgroep, een aminocarbonylgroep (carbamoylgroep), een carba-moylalkylgroep, een caibamoylalkylcarbonylgroep en een aryloxyalkylgroep. In deze groepen aanwezige 15 alkylgedeelten tellen bij voorkeur 1-3 koolstofatomen. Ook kan de substituent aan positie 4 een heterocyclische groep zijn zoals hierboven in het kader van de (heterocyclische ring) carbonylgroep omschreven.

In een substituent aanwezige arylgroepen kunnen zijn gesubstitueerd met een of meer al dan niet verschillende alkyl-, aikoxy-, aralkyloxy-, alkanoyl-, alkoxycarbonyl-, halogeen-, haloalkyl-, nitro- en methyleendioxygroepen. Wanneer de substituenten aan positie 4 een aminogroep bevat, kan deze 20 aminogroep een 4-8-ledige ring vormen (in dat geval kan de ring een extra stikstofatoom, zwavelatoom of zuurstofatoom bevatten als heteroatoom naast het stikstofatoom) en deze aminogroep kan gesubstitueerd zijn met één of meer al dan niet dezelfde alkylgroep(en). Een dergelijk cyclisch amino kan bijvoorbeeld pyrrolidino, piperidino, azepino, piperazino, morfolino en thiomorfolino zijn. Voorts kunnen deze aminogroe-pen gesubstitueerd zijn met één of meer al dan niet dezelfde alkyl-, aralkyl·, aralkyloxycarbonyl- of 25 carbamoylgroepen.

In aanmerking komende substituenten aan positie 4 van de pïperidinerest kunnen nog zijn een hydroxyl-groep, een oxogroep en een alkanoylaminogroep.

De volgens de onderhavige uitvinding toe te passen verbindingen met de formule 1 hebben een noötropische werking bij zoogdieren, inclusief de mens, gepaard gaande aan een geringe toxiciteit.

30 Dienovereenkomstig zijn zij geschikt als remedie voor dementia. Derhalve kunnen zij worden gebruikt als geneesmiddel voor dementia, veroorzaakt door seniele dementia, vertraagde mentale groei, nawerking van ___encefalitis, cerebrale palsy, cerebrale apoplexie, cerebrale arteriosclerosis en hoofdverwondingen.-- --

Verbindingen met de formule 1 die vanwege een bijzonder goede noötropische werking de voorkeur genieten voor toepassing als werkzaam bestanddeel in een noötropisch geneesmiddel, zijn de verbindingen 35 D-(+)-4-morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pynolidon-5-carbonyl)piperazine-maleïnaat en N-(5-oxo-D-prolyl)piperidine.

______De uitvinding heeft verder-batiiakking op eeo-pymglutaminaguuramidederivflot wiet de temiule 1. waarin A- de rest is van een amine, met het kenmerk, dat A de rest is van een amine gekozen uit piperazine, een aan ------------positie 4 gesubstitueerd piperidine of een aan positie 4 gesubstitueerd piperazine, en het pyrogtütamine- 40 zuuramidederivaat geschikt is voor toepassing als werkzaam bestanddeel in het in de aanhef omschreven noötropisch geneesmiddel.

Opgemerkt zij nog, dat het pyroglutaminezuuramidederivaat met de formule 1, waarin A de rest van piperidine is, als zodanig bekend is uit de Japanse octrooiaanvrage (Kokai) 76/08266, waarvan een uittreksel is gepubliceerd in Chemical Abstracts 85,5488e (1976). Deze Japanse octrooiaanvrage maakt 45 echter geen melding van de D-isomeer, N-(5-oxo-prolyl)piperidine, waarop de onderhavige uitvinding tevens betrekking heeft.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met de formule 1 kunnen worden bereid door de volgende methoden A-E, welke op het reactieschemablad zijn weergegeven door de reactieschema’s A-E.

Methode A

50 In reactieschema A Is de bereiding gegeven van verbindingen met de formule 1 door omzetting van geschikte aminen met de verbinding met de formule 2. Deze amideringsreactie kan worden uitgevoerd door middel van een op zichzelf bekende methode. Bijvoorbeeld wordt een hoeveelheid amine toegepast welke ten minste equimolair (bij voorkeur 1,0-1,3 molair) is ten opzichte van de verbinding met de formule 2, terwijl de reactie wordt uitgevoerd bij ca. 50-160°C en bij voorkeur bij 90-120eC. Het meest doelmatig is de 55 reactie uit te voeren bij het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel.

Voor dit oplosmiddel kan elk oplosmiddel worden gebruikt dat inert is, bijvoorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, koolstoftetrechloride, benzeen, tolueen, xyleen, tetrehydrofuran, dioxan en 3 192304 N,N-dimethylformamide. De reactie kan ook worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddel.

Methode B

In reactieschema B is de bereiding van verbindingen met de formule 1 gegeven door omzetting van geschikte aminen met de verbinding met de formule 3. Deze amideringsreactie kan worden uitgevoerd op 5 een op zichzelf bekende wijze. Bijvooibeeld kunnen de aminen direct worden gecondenseerd met de verbinding met de formule 3 onder gebruikmaking van dicyclohexylcarbodiimide (DCC) of difenylfosforyla* zide (DDPA). Ook kunnen reactieve derivaten van de verbinding met de formule 3 (zoals bijvoorbeeld een zuuranhydride, imidazolide, of een gemengd zuuranhydride-anhydride met methylcarbonaat, anhydride met ethylcarbonaat, anhydride met isobutylcarbonaat) worden onderworpen aan deze reactie. Een methode 10 waarbij een geactiveerde ester wordt gebruikt, kan eveneens worden toegepast. Wanneer condensatie-middelen (zoals DCC) worden gebruikt, wordt de reactie bij voorkeur urtgevoerd in een geschikt oplosmiddel (bijvooibeeld methyleenchtoride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimethylfoimamide) bij ca. -30 tot ca. 180°C. Het verdient de voorkeur om een equimolaire hoeveelheid of een geringe overmaat van de verbinding met de fotmule 3 te gebruiken en van DCC voor elke mol amine.

1S In het geval van een verbinding waarbij in de algemene formule 1 A een aan positie 4 gesubstitueerde piperazine rest is, wordt de volgens een van de hierboven gegeven methoden veikregen verbinding met de formule 4 verder gealkyleerd, geacyleerd of geamineerd. Voor dit doel kunnen de methoden C-E worden toegepast, in de formule 4, welke de toegepaste uitgangsveibinding weergeeft, alsmede in de formules 1a, 1b en 1c, welke de verkregen verbindingen weergeven, geeft de twee stikstofatomen bevattende ring een 20 piperazinerest weer.

Methode C

In reactieschema C kan de verbinding met de formule 1a worden bereid door alkylering van de verbinding met de formule 4. In dit schema is R een via een koolstofatoom aan X gebonden groep en stelt X een gemakkelijk afsplitsbare groep voor. Deze alkyleringsreactie kan worden uitgevoerd op een op zichzelf 25 bekende wijze.

Als alkyleringsmiddelen kunnen worden gebruikt geschikte alkylhaliden, zwavelzuuresters of sulfon-zuuresters. Wanneer men bijvoorbeeld gebruik maakt van een alkylhalide, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, methy-leenchloride, chloroform, benzeen, tolueen, acetonitril, N,N-dimethylformamide, en mengsels daarvan) bij 30 kamertemperatuur tot aan het kookpunt van het reactieoplosmiddel in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, kaliumcarbonaat, pyridine of een trialkylamine.

In dat geval verdient het de voorkeur een ten minste equivalente hoeveelheid alkylhalide te gebruiken ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 4. Teneinde de opbrengst te verhogen en de • reactie te versnellen is het mogelijk een katalytische hoeveelheid (0,01-0,1 molequivalenten) natriümjödide 35 of kaliumjodide toe te voegen.

-Methoda_D__________________

In reactieschema D is de acylering van de in methode A of B verkregen verbinding met de formule 4 onder ---- oplevering van een verbinding met formule 1b gegeven. Daarbij is COR' een acylresidu. Deze acylerings- .....J________ reactie kan worden uitgevoerd met behulp van een methode, die in wezen hetzelfde is als methode B. Ook 40 kan de reactie van een zuurhalide met de verbinding met de formule 4 worden toegepast.

Wanneer een zuurhalide wordt gebruikt, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, methyleenchloride, chloroform, benzeen, tolueen, acetonitril, N,N-dimethylformamide, water, of mengsels daarvan) bij ca. -10° tot ca. 100°C in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, pyridine 45 of een trialkyamine).

In dit geval is de hoeveelheid zuurhalide bij voorkeur hetzelfde of groter dan die van de verbinding met de formule 4.

Methode E

In reactieschema E wordt de verbinding met de formule 1c bereid door een passende acylering van de met 50 methode A of B verkregen verbinding met de formule 4, gevolgd door omzetting met een amine. Daarbij is het in een gebroken cirkel opgenomen stikstofatoom de rest van een cyclisch amine of een amine met rechte keten, n een geheel getal van 1-3 en X halogeen. Een dergelijke reactie kan nagenoeg dezelfde zijn als methode D respectievelijk methode C.

Wanneer piperazine wordt omgezet volgens de hierboven genoemde bereidingsmethode A of B, wordt 55 één van de aminogroepen beschermd op een bekende wijze, gevolgd door de reactie met de verbinding met de formule 2 of 3, waarna de beschermgroëp wordt verwijderd onder oplevering van de verbinding met de formule 4.

De als uitgangsmaterialen in de bovenstaande methoden gebruikte verbindingen met de foimule 2 en 3 zijn gemakkelijk commercieel verkrijgbaar. Eveneens zijn de benodigde aminen commercieel verkrijgbaar of kunnen zij worden bereid volgens bekende methoden.

De met behulp van de bovenstaande methoden verkregen verbinding met de formule 1 kan worden 5 geïsoleerd door middel van een op zichzelf bekende werkwijze. Bijvoorbeeld kan de afscheiding/zuivering worden uitgevoerd door concentrering, oplossen in een andere fase, extractie met oplosmiddel, kristallisatie, herkristallisatie, fractionele destillatie of chromatografie.

Eveneens is het in een aantal gevallen mogelijk de verbinding met de formule 1 te isoleren in de vorm van een zuuradditiezout. Elk zuuradditiezout zal voldoen, mits het fysiologisch aanvaardbaar is, bijvoorbeeld 10 het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, acetaat, mafeïnaat, fumaraat, succinaat, tartraat, citraat of malaat.

Bij de verbindingen volgens de onderhavige formule 1 is het duidelijk, dat het ringkoolstofatoom dat de rest-COA draagt, asymmetrisch is. Dienovereenkomstig maken de optisch actieve D- en L-isomeren en elk verder optisch isomeer en mengsels daarvan deel uit van de onderhavige uitvinding.

15 Deze isomeren kunnen desgewenst afzonderlijk worden bereid. Wanneer bijvoorbeeld als uitgangsmateriaal een optisch actief isomeer (D- of L-isomeer) van de verbinding met de formule 2 of 3 wordt gebruikt, kan het overeenkomstige optisch actieve isomeer (D- of L-isomeer) van de verbinding met de formule 1 worden bereid. Wanneer de bereide verbinding met de formule 1 een mengsel is van L- en D-isomeren, kan het worden gescheiden in zijn isomeren met behulp van conventionele optische resolutie.

20 Van de aldus bereide optisch actieve isomeren met de formule 1 is gebleken, dat in het algemeen de D-isomeer een betere fysiologische werking heeft dan de overeenkomstige L-isomeer.

Het resultaat van een farmacologische studie, die is uitgevoerd om de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de onderhavige formule 1 aan te tonen, is hierna gedetailleerd weergegeven.

25 1. Verbeterende invloed op een geheugenstoornis geïnduceerd door scopolamine.

De testmethode bestond uit: na het verkrijgen van een passieve vermijdingsrespons (verwervingssessie), werd 0,5 mg/kg scopolamine en een hoeveelheid van de testverbinding gelijktijdig i.p. toegediend aan ratten en na 1 uur werd de passieve vermijdingsrespons opnieuw onderzocht (retentietest). De hoeveelheid positieve reacties op dat tijdstip (aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren) is vermeld in tabel A. Ter 30 vergelijking werd dezelfde proef uitgevoerd met aniracetam (N-(4-methoxy benzoyl)-2-pyrroiidön).

In de tabellen A en B staat verbinding D respectievelijk veibinding DL. Voor de D-isomeer respectievelijk het racemaat van N-(5-oxoproly!)piperidine.

De minimale effectieve doses, die een significant verbeterende werking hebben bij intraperiteneolo en------- orale toediening van aniracetam, de verbindingen van voorbeeld III en voorbeeld LXX en de verbindingen D 35 en DL, zijn gegeven in de desbetreffende kolom 1 van tabel B.____________________________.____

TABEL A

Gebruikt geneesmiddel Hoeveelheid positieve reacties (positieve dieren/gebruikte dieren) _..........40 ......................... v - ------------------------

Dosis (mg/kg intraperitoneaal) ______ ......

0.1 0,3 1 3 10 30 45 voorbeeld III 3/8 4/8 6/8* 7/8** voorbeeld V 2/8 6/8* 4/8 voorbeeld XXIII 2/8 6/8* 5/8* voorbeeld LXX 5/8* 5/8* 7/8** 5/8* verbinding DL 3/8 5/8* 5/8* 8«** 4/8 50 verbinding D 5/8* 6/8* 3/8 ter vergelijking aniracetam 3/8 5/8* 5/8* 4/8 55 *; p<°.05 **: (ΧΟ,ΟΙ

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige formule 1 een belangrijke werking hebben als 5 192304 werkzaam bestanddeel in een noötropisch geneesmiddel.

2. Verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd door een elektrische shock.

5 Dezelfde methode als die in de door scopolamine geïnduceerde geheugenstoornis werd gebruikt.

Na de verwervingssessie werden de ratten onderworpen aan een elektrische shock en, na het herstel van de stuiptrekkingen, werd het te onderzoeken geneesmiddel intraperitoneaal of per os toegediend. De retentiesessie werd na 1 respectievelijk 3 uur uitgevoerd, waarbij het aantal positieve reacties op dat tijdstip werd gemeten. De minimale doses die een significant verbeterende werking hebben, zijn vermeld in de 10 desbetreffende kolom 2 van tabel B.

3. Geheugenstoornis door een overmaat C02.

Het te onderzoeken geneesmiddel werd intraperitoneaal of oraal toegediend en na 30 respectievelijk 60 min werden de ratten gedurende 12 sec in een met C02*gas gevulde kamer geplaatst. Na 3 min werden zij 15 overgebracht in een pendelkast met twee compartimenten, en daarin onderworpen aan een actieve vermijdirtgsrespons en ontsnappingsrespons onder gebruikmaking van een zoemer als geconditioneerde stimulatie. De mate van positiviteit (het aantal positieve dieren/ totaal aantal gebruikte dieren) van de responsverwervingstest na zes beproevingen werd gemeten en de minimale effectieve doses, welke een significant verbeterende werking vertonen, zijn opgenomen in de desbetreffende kolom 3 van tabel B. De 20 minimale effectieve dosis in tabel B is weergegeven als een effectieve hoeveelheid (mg/kg) die de significant verbeterende werking heeft bij p<0,05.

TABELB

25 Gebruikt geneesmiddel Toedieningsweg Minimale effectieve dosis (mg/kg) (1) (2) (3) voorbeeld III i.p 3 30 30 30 p.o 30 30 30 voorbeeld LXX i.p 0,1 10 3 p.o 3 10 10 verbinding DL i.p 1 10 30 p.o 30 10 30 ~— 35 verbinding D i.p 0,3 10 3 __ P.O 10_10_10_ ---— ter vergelijking ----------------------------- ----- _...... ........................................

aniracetam i.p. 3 30 30 40 p.o. 50 50 50

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de ondèrhavige formule 1 een bruikbare werking hebben als werkzaam bestanddeel in een noötropisch geneesmiddel.

45 4. Acute toxiciteit.

De verbindingen volgens de voorbeelden III en LXX werden intraveneus en oraal toegediend aan mannelijke muizen en over 7 dagen werden de toxiciteitverschijnselen waargenomen.

Wanneer 1000 mg/kg intraveneus werd geïnjecteerd, werden voor beide verbindingen geen sterfgevallen 50 waargenomen en praktisch geen toxische verschijnselen.

In het geval van orale toediening werden geen sterfgevallen waargenomen bij 3000 mg/kg en eveneens geen toxische verschijnselen.

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige formule 1 zeer veilig zijn.

Wanneer de verbindingen volgens de onderhavige formule 1 worden toegediend als farmaceutische 55 middelen, worden zij als zodanig of als een farmaceutisch preparaat dat 0,1-99,5%, meer bij voorkeur 0,5-90%, van de onderhavige verbindingen bevat in een farmaceutisch aanvaardbare drager, welke niet-toxisch en inert is, toegediend aan dieren, inclusief de mens.

192304 6

Als dragers kunnen één of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulstoffen of andere farmaceutische hulpmiddelen worden gebruikt. Het verdient de voorkeur, dat het farmaceutische preparaat wordt toegediend in de vorm van een eenheidsdosis. Het farmaceutische preparaat, dat een verbinding volgens de onderhavige formule 1 bevat, kan oraal, lokaal, topicaal of rectaal worden toegediend. De voor 5 dergelijke toedieningswegen geschikte preparaatvorm bestaat bijvoorbeeld uit tabletten, granules, poeder, capsules, injecties of suppositoria. Orale toediening verdient speciale voorkeur.

De dosis als noötropisch middel wordt bij voorkeur bepaald door rekening te houden met de toestand van de patiënt, zoals leeftijd en lichaamsgewicht, de toedieningsweg, en het type en de ernst van de ziekte, en bedraagt in het algemeen 1 mg tot 5 g per dag en meer bij voorkeur 150 mg tot 3 g per dag. In 10 bepaalde gevallen kan een kleinere hoeveelheid dan hierboven vermeld voldoende zijn, terwijl in sommige andere gevallen hogere doses noodzakelijk kunnen zijn. De dosis kan worden verdeeld en meermaal daags worden toegediend.

De onderhavige uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden, welke de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding beschrijven.

15

Voorbeeld I (Methode A) 4-Benzyl-N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine

Methylpyroglutamaat (4,3 g) en 7,9 g 4-benzylpiperidine werden opgelost in 20 ml toludeen en het mengsel werd verhit tot de terugvloeitemperatuur en daarop gehouden gedurende 24 uur onder roeren. De 20 reactieoplossing werd onderworpen aan een silicagelkolomchromatografie onder oplevering van 7,2 g product, dat uit diëthylether werd geheikristalliseerd om zo 6,5 g van het gewenste product, dat een smeltpunt van 160-161 eC. heeft, te geven.

Elem. analyse (C^H^NzO 2 Berekend (%) 0:71,30 H: 7,74 N: 9,78 .25 Gevonden (%) 0:71,50 H:8,17 N:9,71.

Voorbeeld II (methode B) 1-(2-pyrtolidon-5-carbonyl)piperazine ------- -

Pyroglutaminezuur (112,4 g), 147,7 g N-carbobenzoxypiperazine, 179,7 dicylcohexyicarbodiimidë én 6,71 30 acetonitril werden verhit onder terugvloeikoeling gedurende 6 uur, terwijl geroerd werd. De onoplosbare stoffen werden verwijderd door het reactiemengsel te filtreren en het filtraat werd onder verminderde druk ------------- ingedampt tot droog. ------------------

Het residu werd onderworpen aan een silicagelkolomchromatografie, waarbij 190 g olieachtig N-carbobenzoxy-N'-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine werd verkregen. Hiervan werd 30 g opgelost in 450 35 ml methanol en de oplossing werd onderworpen aan een katalytische reductie onder toepassing van 3,0 g 5% palladium-koolstof onder roeren bij kamertemperatuur. De katalysator werd verwijderd door de __reactieoplossing te filtreren en het oplosmiddel want onder verminHorria rtmlr uit hot fikraat gariampt nm in 20 g product te geven. Dit werd geherkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat onder ---------------- oplevering van 17,5pvan de gewenste verbinding. smeHpunt 162-163°C. -------------------------------------- 40 Elem. analyse (C9H15N302)

Berekend (%) 0:54,81 H: 7,67 N: 21,30

Gevonden (%) 0:54,74 H: 7,73 N: 21,29.

Voorbeeld III (Methüde B) 45 4-Morfpr1inocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine.

Pyroglutaminezuur (1,6 g), 2,1 g 1 -(morfolinocarbonylmethyl)piperazine, 2,47 g DCC en 130 ml acetonitril weiden gedurende 48 uur onder roeren verhit tot terugvloeiing. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door het reactiemengsel te filtreren en het oplosmiddel werd onder verminderde druk uit het filtraat gedampt.

Het residu werd onderworpen aan silicageikolomchromatografie, waardoor 3,0 g product werd verkregen. Dit 50 werd geherkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat, isopropanol en n-hexaan onder oplevering van 2,6 g gewenst product; smp. 167-169eC.

Elem. analyse (C,5H24N404)

Berekend (%) C: 55,54 Η: 7,46 N: 17,27

Gevonden (%) C: 55,31 Η: 7,49 N: 17,14.

7 192304 5 Voorbeeld VI (Methode C) 4-Morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine.

3,7 g 1 -(2-pynoiidon-5-carbonyl)piperazine (verkregen volgens voorbeeld II), 3,7 g 4-chlooracetylmorfoline, 4,4 g watervrij kaliumcarbonaat en 20 ml N,N-dimethylformamide werden gedurende 1 uur op 70-75eC. geroerd. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door het reactiemengsels te 10 filteren, waarna het oplosmiddel uit het filtraat werd verwijderd door verdamping en het residu werd gezuiverd met behulp van silicagelkolomchromatografie onder oplevering van 5,7 g product. Dit werd geheikristalliseerd uit een mengsel van ethanol, ethylacetaat en diëthylether tot 4,2 g gewenst product; smp. 167—169°C.

Elem. analyse (C1SH24N404) 15 Berekend (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27 Gevonden (%) C: 55,36 H: 7,58 N: 17,23.

Voorbeeld V (Methode D) 4-Ethoxycarbonyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine.

20 Een oplossing van 2,1 g 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine (verkregen volgens voorbeeld II), 2,5 g watervrij kaliumcarbonaat en 120 ml acetonitril werd gekoeld met ijswater en daaraan werd 1,1 g ethyl-chloorcarbonaat in 10 ml acetonitril toegedruppeld onder roeren. Na het toedruppelen roerde men het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd uit het reactiemengsel gedampt onder verminderde druk, waarna methyleenchloride aan het residu werd toegevoegd en het onoplosbare 25 materiaal daaruit werd verwijderd door middel van filtratie. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk uit het filtraat gedampt onder oplevering van 2,3 g olieachtig product. Dit werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en verder geheikristalliseerd, zodat 2,1 g gewenst product weid veikregen; smp. 147-148°C.

Elem. analyse (C12H19N304)

Berekend (%) C: 53,52 H:7,11 N: 15,60 30 Gevonden (%) 0:53,36 H: 7,32 N: 15,60.

Voorbeeld VI (Methode E) 4-Morfolinoacetyl-1-(2(pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine

Een gemengde oplossing van 2,3 g N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine (verkregen volgens voorbeeld 35 II), 50 ml methyleenchloride en 2,8 g watervrij kaliumcarbonaat werd gekoeld met ijswater en daarin werd 1,3 g chlooracetylchloride toegedruppeld onder roeren. Na het toedruppelen werd het mengsel gedurende het oplosmiddel werd onder verminderde druk uit het filtraat gedampt, waardoor 2,3 g olieachtig N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-N'-(chlooracetyl)piperazine werd verkregen. Dit werd opgelost in 5 ml N,N- — 40 dimethylformamide en daaraan werd 0,8 g morfoline en 2,2 g watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd, waarna het mengsel werd verhit op 80°C gedurende 3 uur onder roeren. Het onoplosbare materiaal werd daarvan afgefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk uit het filtraat gedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van siiicagelgkolomchromatografie, waarbij 2,5 g product werd verkregen. Dit werd geherkristaljiseerd uit een mengsel van methanol en diethylether onder oplevering van 2,1 g van het 45 gewenste product; smp. 204-205eC..

Elem. analyse (C1SH24N404)

Berekend (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27 Gevonden (%) C: 55,23 H: 7,87 N; 17,01.

50 De in de navolgende voorbeelden Vil—IC gegeven verbindingen werden bereid volgens de in voorbeelden I—VI gegeven methoden.

Voorbeeld VII

4-Fenyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 201-202eC.

192304 8

Elem. analyse (C15H18N302)

Berekend (%) C: 65,91 H: 7,01 N: 15,37 Gevonden (%) C: 65,93 H: 7,08 N: 15,12.

5 Voorbeeld VIII

4-Benzyhydryl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 147-148,5°C.

Elem. analyse (CgaHggNgOg)

Berekend (%) C: 72,70 H: 6,93 N: 11,56 Gevonden (%) 0:72,53 H: 7,06 N: 11,32.

10

Voorbeeld IX

4-(3-chloorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 185,5-186,5*0.

Elem. analyse (C15H18CIN 302)

Berekend (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13,65 15 Gevonden (%) C: 58,51 H: 5,92 N: 13,77.

Voorbeeld X

4-(2-chloorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 165-167°C.

Elem. analyse (C1SH18CIN303) 20 Berekend (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13,65

Gevonden (%) C: 58,41 H: 6,01 N: 13,60.

Voorbeeld XI

4-(4-chloorienyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 244,5-246,5*0.

25 Elem. analyse (C1SH18CIN302)

Berekend (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13,65

Gevonden (%) C: 58,57 H: 5,92 N: 13,67.

Voorbeeld XII

30 4-(4-fluorfenyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 212-213,5eC.

Elem. analyse (015H18FN3O2)

Berekend (%) 0:61,84 H:6,23 N: 14,42 Gevonden (%) 0:61,77 H: 6,34 N: 14,38.

35 Voorbeeld XIII

4-(2-methylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 212-213*0.

—--Elem. analyse (Ci6H21N3Q2)---—-—--

Berekend (%) 0:66,87 H: 7,37 N: 14,62 --------- Gevonden (%) 0: 66,70 H: 7,50 N: 14,70.

40

Voorbeeld XIV

L-<-)-4-(2-methylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-cart)onyl)piperazlne, smp. 122-123,5*0.

Elem. analyse (018H21N3O2)

Berekend (%) 0:66,87 H: 7,38 N: 14,62 45 Gevonden {%) 0:66,79 H:7,60. N: 14,55.

Voorbeeld XV

1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)plperazine, smp. 133,5-134,5*0.

Elem. analyse (0ieH18F3N3O2) 50 Berekend <%) C: 56,30 H: 5,32 N: 12,31 Gevonden (%) C: 56,59 H: 5,41 N: 12,41.

Voorbeeld X VI

4-(2-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 157-158*0.

Elem. analyse (016H21N3O3)

Berekend (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13,85

Gevonden (%) C: 63,25 H: 7,07 N: 13,87.

9 192304

5 Voorbeeld XVII

4-(4-methoxyfenyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-catbonyl)piperazine, smp. 190-192eC.

Elem. analyse (C16H21N303)

Berekend (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13,85

Gevonden (%) C: 63,19 H: 7,22 N: 13,76.

10

Voorbeeld XVIII

4-(4-acetylfenyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 227,5-229,0°C.

Elem. analyse (C17H21N303) . Berekend (%) 0:64,74 H: 6,71 N: 13,32 15 Gevonden (%) C: 64,65 H: 6,84 N: 13,30.

Voorbeeld XIX

4-Benzyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 139,5-141,5*0.

Elem. analyse (C16H21N303) 20 Berekend (%) 0:66,87 H: 7,37 N: 14,62

Gevonden (%) C: 66,60 H: 7,56 N: 14,60.

Voorbeeld XX

4-(2-chloorbenzyM-(2*pyrroHdon-5-carbonyl)piperazine, smp. 92,5-93,5*0.

25 Elem. analyse (016Η2οΟΙΝ302)

Berekend (%) C: 59,72 H: 6,26 N: 13,06

Gevonden (%) C: 59,72 H: 6,32 N: 13,17.

Voorbeeld XXI

30 4-(4-chloorbenzyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 163-165*0.

Elem. analyse (C^H^CINgOg)

Berekend (%) 0:59,72 H: 6,26 N: 13,06

Gevonden (%) C: 59,44 H: 6,39 N: 12,80.

35 Voorbeeld XXII

_____4-(4-fluort>enzyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazlne, smp. 142-143*C.

Elem. analyse (O^H^FN^)

Berekend (%) 0:62,94 H: 6,60 N: 13,76 -----------

Gevonden (%) 0:62,81 H:6,79 N: 13,57.

40

Voorbeeld XXIII

4-(4-methylbenzyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-cartx)nyl)piperazine, smp. 144,5-145,5*0.

Elem. analyse (017H23N3O2)

Berekend (%) C: 67,75 H: 7,69 N: 13,94 45 Gevonden (%) C: 67,71 H: 7,88 N: 13,94.

Voorbeeld XXIV

1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(2-trifluormethylbenzyl)i>iperazine-hemlfumaraat, smp. 133,5-135,5*0.

Elem. analyse (C17H20F3N3O2.1/4C4H4O4) 50 Berekend (%) 0:55,20 H: 5,36 N: 10,16 Gevonden (%) C: 55,06 H: 5,38 N: 10,12.

Voorbeeld XXV

4-(4-methoxybenzyl)-1-(2-pyrrolidon*5-carbonyl)piperazine, smp. 145-147*0.

192304 10

Elem. analyse (C17H23N303)

Berekend (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24 Gevonden (%) 0:64,29 H: 7,68 N: 13,21.

5 Voorbeeld XXVI

4-(3,4-methyleendioxybenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 109-111eC.

Elem. analyse (C17H21N304)

Berekend (%) 0:61,62 H: 6,39 N: 12,68 Gevonden (%) 0:61,67 H: 6,55 N: 12,63.

10

Voorbeeld XXVII

4-Benzoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 173-174*0.

Elem. analyse (C16H19N303)

Berekend (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13,94 15 Gevonden (%) 0:63,59 H: 6,49 N: 13,98.

Voorbeeld XXVIII

L-(-)-4-benzoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 113,5-115,5*0.

Elem. analyse (CieH19N303) 20 Berekend (%) 0:63,77 H:6,35 N: 13,94 Gevonden (%) C: 63,70 H: 6,82 N: 13,95.

Voorbeeld XXIX

4-(2-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 206-207*0.

25 Elem. analyse (017H21N3O3)

Berekend (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 Gevonden (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09.

Voorbeeld XXX

30 4-(3-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carfconyl)piperazine, smp. 175-176,5°C.

Elem. analyse (C17H21N303)

Berekend (%) 0:64,74 H: 6,71 N: 13,32 ------------------

Gevonden (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09.

35 Voorbeeld XXXI

4-(4-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 162-164*0. _

Elem. analyse (017H21N3O3) - '

Berekend (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 ___ _ ____________________________

Gevonden (%) “0: 64741 H: 6,80 N: 13,241 40

Voorbeeld XXXII

4-(2,4-dimethylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 213-215*0.

Elem. analyse (Ο,βΗ^Ν^)

Berekend (%) 0:65,63 Η: 7,04 N: 12,76 45 Gevonden (%) C: 65,57 Η: 7,26 N: 12,77.

Voorbeeld XXXIII

4-(4-methoxybenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 180,5-182,5*0.

Elem. analyse (C17H21N304) 50 Berekend (%) 0:61,61 H: 6,44 N: 12,68 Gevonden (%) 0:61,70 H: 6,56 N: 12,72.

Voorbeeld XXXIV

1 -(2-pyrrolidon-5-cartjony|)-4-(3,4,5-trimethyoxybenzoyl)-piperazine, smp. 170-172*0.

Elem. analyse (C19 H25N306)

Berekend (%) C: 58,30 H: 6,44 N: 10,74

Gevonden (%) C: 58,27 H: 6,59 N: 10,75.

11 192304

5 Voorbeeld XXXV

4-(4-nitrobenzoyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 205,5-207,5eC.

Elem. analyse (C16H18N4Os)

Berekend (%) C: 55,49 H: 5,24 N: 16,18

Gevonden (%) C: 55,33 H: 5,34 N: 16,23.

10

Voorbeeld XXXVI

4-(4-fluorbenzoyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 195,5-197,5°C. (ontleding).

Elem. analyse (CieH18FN303) . Berekend (%) C: 60,18 H: 5,68 N: 13,16 15 Gevonden (%) C: 60,20 H: 5,71 N: 13,20.

Voorbeeld XXXVII

4-(2-chloort>enzoyl)-1‘(2-pynOlidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 175-177*0.

Elem. analyse (C16HieCIN303) 20 Berekend (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51

Gevonden (%) C: 57,21 H: 5,46 N: 12,43.

Voorbeeld XXXVIII

4-(4-chloorbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 179-181 eC.

25 Elem. analyse (C16H18CIN303)

Berekend (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51

Gevonden (%) C: 56,94 H: 5,54 N: 12,45.

Voorbeeld XXXIX

30 4-(2,4-dlchloorbenzoyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 206-208°C.

...........Elem. analyse (C16H17CI2N303) ____

Berekend (%) 0:51,91 H: 4,63 N: 11,35 _Gevonden (%) 0:52,00 H: 4,63 N: 11,31. _

35 Voorbeeld XL

.... ........... 4-fenylacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 150,5-152,0°C.

Elem. analyse (C17H21N303)

Berekend (%) 0:64,74 H: 6,71 N: 13,32 _

Gevonden (%) 0:64,37 H: 6,89 N: 13,28.

40

Voorbeeld XU

4-(4-methoxyfenylacetyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazlne, smp. 148,5-149,5°C.

Elem. analyse (C18H23N304)

Berekend (%) 0:62,59 H: 6,71 N: 12,17 45 Gevonden (%) C: 62,55 H: 6,90 N: 12,22.

Voorbeeld XLII

4-(4-chloorfenylacetyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 185-187*0.

Elem. analyse (C^H^CINaOs) 50 Berekend (%) C: 58,37 H: 5,76 N: 12,01 Gevonden (%) 0:58,50 H: 5,84 N: 12,09.

Voorbeeld XLIII

4-Methyl-1-(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 129-131 eC.

192304 12

Elem. analyse (C10H17N3O2)

Berekend (%) C: 56,85 H:8,11 N: 19,89 Gevonden (%) C: 56,85 H: 7,96 N: 19,37.

5 Voorbeeld XUV

4-Acetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 118-123*0.

Elem. analyse (Ο,-,Η^Ν^.Ι/β H20)

Berekend (%) 0:54,53 H: 7,21 N: 17,34 Gevonden (%) C: 54,55 H: 7,82 N: 17,37.

10

Voorbeeld XLV

4-PropanoM-(2-pyrroridon*5*carbonyl)piperazine, smp. 138-139*0.

Elem. analyse (012Η1βΝ303)

Berekend (%) 0:56,90 H: 7,56 N: 16,59 15 Gevonden (%) C: 56,76 H: 7,78 N: 16,53.

Voorbeeld XLV! 4-Cait»benzoxy-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 162-164°C.

Elem. analyse (C17H21N304) 20 Berekend (%) 0:61,62 H: 6,39 N: 12,68 Gevonden (%) 0:61,46 H: 6,46 N: 12,56.

Voorbeeld XLVII

4-Cinnamoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 229-233°C (ontleding).

25 Elem. analyse (C18H21N303)

Berekend (%) 0:66,04 H: 6,47 N: 12,84

Gevonden (%) 0:65,83 H: 6,61 N: 13,12.

Voorbeeld XLVIII

30 4-(4-methylcinnamoyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 253,5-255,5*0 (ontleding).

Elem. analyse (C^H^NgOa) ______ ---------- Berekend (%) 0:66,84 H: 6,79” N: 12,31

Gevonden (%) C: 66,73 H: 6,91 N: 12,26. ____

35 Voorbeeld IL

4-(4-methoxycinnamoyl)-1-(2*pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 204-231*0.____________ ------------Elem. analyse (Cf3H^N^O4)

Berekend (%) 0:63,85 H: 6,49 N: 11,76 _________ ..................... . .........................................___

Gevonden (%) 0: 63,94 H: 6,59 N: 11,76.

40

Voorbeeld L

4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1 -(2-pyrrolidon-5-cart)onyl)piperazjne, smp. 178,5-179,5*0.

Elem. analyse (Ο^Η^^Ο.})

Berekend (%) 0:53,72 H: 7,51 N: 20,88 45 Gevonden (%) 0:53,61 H: 7,79 N: 20,71.

Voorbeeld U.

44sopropylaminocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 125-127*0.

Elem. analyse (C^H^N^) 50 Berekend (%) C: 56,74 H: 8,16 N: 18,90 Gevonden (%) 0:56,54 H:8,43 N: 18,76.

Voorbeeld LU

4-Nicotinyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 199,5-201,5*0.

Elem. analyse (C15H18N403)

Berekend (%) C: 59,59 H: 6,00 N: 18,53

Gevonden (%) 0: 59,31 H: 6,01 N: 18,32.

13 1923U4 5 Voorbeeld Llll 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(2-thiënoyl)piperazine, smp. 170,5-172,5°C.

Elem. analyse (C14H17N 303S)

Berekend (%) C: 54,71 H: 5,57 N: 13,67 Gevonden (%) 0:54,62 H: 5,56 N: 13,80.

10

Voorbeeld LIV

4-(2-pyridyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazlne, smp. 211-212,5°C.

Elem. analyse (C14H18N402) . Berekend (%) 0:61,30 H: 6,61 N: 20,42 15 Gevonden (%) 0:61,25 H: 6,73 N: 20,38.

Voorbeeld LV

4-Methyl-N(2-pyrroiidon-5-carbonyl)piperidine, smp. 107-109eC.

Elem. analyse (C11H18N202) 20 Berekend (%) C: 62,83 H: 8,63 N: 13,32 Gevonden (%) C: 62,40 H: 8,90 N: 13,17.

Voorbeeld LVI

4-Fenyl-N-(2*pyrrolidon-5-cartx)nyl)piperidine, smp. 198-199°C.

25 Elem. analyse (C16H20N2O2)

Berekend (%) C: 70,56 H: 7,40 N: 10,29 Gevonden (%) C: 70,68 H: 7,66 N: 10,15.

Voorbeeld LVII

30 4-Ethoxycart>onyl-N-(2-pyrrolidon-5-carix>nyl)piperidine, smp. 158,0-159,5°C.

Elem. analyse (013H20N2O4)

Berekend (%) 0:58,19 H: 7,51 N: 10,44

Gevonden (%) C: 58,18 H: 7,82 N: 10,44.

35 Voorbeeld LVIII

4-Carbmoyl·N-(2-pyrΓolidon-5-carbonyl)pipθridinθ-hθmihydraat, smp. 172-173eC.

Elem. analyse (C^H^NgOg.VfeHgO) _ ' Berekend {%) C: 53,22 Ή: 7,31 ~ ΝΓ16^92 ......

__ Gevonden (%) C: 53,67 H: 7,79 N: 16,76.

40

Voorbeeld LIX

4-Hydroxy-N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, smp. 147,0-148,5eC.

Elem. analyse (C10H16N2O3)

Berekend (%) C: 56,59 H: 7,60 N: 13,20 45 Gevonden (%) C: 56,71 H: 7,94 N: 13,12.

Voorbeeld LX

L-(-)-4-morfo)inocatbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-maleïnaat, smp. 201-202,5°C.

Elem. analyse (C1SH24N404 . C4H404) 50 Berekend (%) 0:51,81 H: 6,41 N: 12,72

Gevonden (%) 0:51,61 H: 6,67 N: 12,73.

Voorbeeld LXI

4-Pyn-olidinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 179-180°C.

192304 14

Elem. analyse (015H24N4O3)

Berekend (%) 0:58,42 H: 7,84 N: 18,17 Gevonden (%) C: 58,26 H: 8,02 N: 18,06.

5 Voorbeeld LXII

4-Piperidinocarbonylmethyl-1 -(2-pyrrolidon*5-carbonyl)pipera2ine, smp. 181-183eC.

Elem. analyse (C16H26N403)

Berekend (%) 0:59,61 H: 8,13 N: 17,38 Gevonden (%) 0:59,46 H: 8,48 N: 17,23.

10

Voorbeeld LXIII

4-Hexamethyleeniminocarbonylmethyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 143-144eC.

Elem. analyse (017H28N4O3)

Berekend (%) C: 60,69 H: 8,39 N: 16,65 15 Gevonden (%) 0:60,42 H:8,45 N: 16,45.

Voorbeeld LXIV

4-Diispropylaminocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine, smp. 189-190,5°C.

Elem. analyse (C17H30N4O3) 20 Berekend (%) C: 60,33 H: 8,93 N: 16,55 Gevonden (%) C: 60,03 H: 9,24 N: 16,55.

Voorbeeld LXV

4-Morfolinoëthyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-mateïnaat, smp. 179-181 °C.

25 Elem. analyse (015Η26Ν403.204Η404.1/2Η20)

Berekend (%) 0:50,09 Η: 6,40 N: 10,16

Gevonden (%) C: 49,99 Η: 6,74 N: 10.22.

Voorbeeld LXV! 30 4-Pyrrolidinoethyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-maleïnaat, smp. 169-170°C.

Elem. analyse (015Η26Ν4Ο2.204Η4Ο4.1/2Η2Ο)

Berekend (%) 0:51,58 Η: 6,59 N: 10,46 Gevonden (%) 0:51,60 Η: 6,90 Ν: 10,29.

- 35 Voorbeeld LXVII

4-Piperidinoethyl-1-(2-pyrrolidon-5-cartx)nyl)piperazine, smp. 131-133eC.

Elem. analyse (C16H28N402)

Berekend (%) 0:62,31 H: 9,15 N: 18,17

Gevonden (%) 0:61,83 H: 9,16 N: 18,08. ____ ________________________________________ 40

Voorbeeld LXVIII

4-Pyrrolidinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 166,5-168,0eC.

Elem. analyse (C16H24N403.1/4H20)

Berekend (%) 0:57,58 H: 7,89 N: 17,91 45 Gevonden (%) 0:57,55 H: 8,04 N: 17,99.

Voorbeeld LXIX

4-Piperidinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 195-196eC.

Elem. analyse (C16H26N403) 50 Berekend (%) 0:59,61 H: 8,12 N: 17,38 Gevonden <%) C: 59,16 H: 8,42 N: 17,43.

Voorbeeld LXX

D-(+)-4-morfolinocart>onylmethyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-maleinaat, smp. 199-201°C.

Elem. analyse (C15 H24N404. C4H4O4)

Berekend (%) 0:51,81 H: 6,41 N: 12,72

Gevonden (%) 0:51,75 H: 6,29 N: 12,76.

15 192304

5 Voorbeeld LXXI

D-(+)-4-ethoxycarbonyl-1-(2-pyirolidon-5-catbonyl)piperazine, smp. 71-73°C.

Elem. analyse (C12H19N304.1/4φΗ20)

Berekend (%) C: 52,64 H: 7,18 N: 15,35 Gevonden (%) C: 52,69 H: 7,26 N: 15,46.

10

Voorbeeld LXXH

D-(+)-4-morfolinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-caibonyl)piperazine, smp. 139-141 °C.

Elem. analyse (C1$H24N404 . y4H20) • Berekend (%) C: 54,78 H: 7,51 N: 17,04 15 Gevonden (%) 0:54,88 H:7,66 N: 17,12.

Voorbeeld LXXIII

4-(2-fenoxyethyl)-1-(2-pynolidon-5-cartx>nyl)piperazine, smp. 131,5-133,0°C.

Elem. analyse (C^HagNaOg) 20 Berekend (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24 Gevonden (%) 0:64,38 H: 7,28 N: 13,29.

Voorbeeld LXXIV

4-[2-(4-methylfenoxy)ethyl]-1 -(2-pyrrolidon-5*carbonyl)piperazine, smp. 146-147,5eC.

25 Elem. analyse (01βΗ2ςΝ303)

Berekend (%) C: 65,24 H: 7,60 N: 12,68

Gevonden (%) C: 65,26 H: 7,60 N: 12,70.

Voorbeeld LXXV

30 4-(2-(2-chloorfenoxy)ethyl]-1-(2-pynOlidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 133-134eC.

Elem. analyse (C^H^CINgOa)

Berekend (%) 0:58,04 H: 6,30 N: 11,94 Gevonden (%) 0:57,95 H: 6,30 N: 11,90.

35 Voorbeeld LXXV! D-(+)*4-(4-methylbenzyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 71-73eC.

Elem. analyse (C^H^NgOs . H20)

Berekend (%) 0:63,93 H: 7,89 N: 13,16 ·.

Gevonden (%) C: 63,88 H: 7,92 N: 13,25.

40

Voorbeeld LXXVII

1-(2-pyirolidon-5-cartx>nyl)-4-thiomorfolinocart>onylmetehylpiperazine, smp. 194-195eC.

Elem. analyse (01SH24N403S)

Berekend (%) 0:52,92 H: 7,11 N: 16,46 45 Gevonden (%) 0:52,91 H: 7,10 N: 16,44.

Voorbeeld LXXVIII

4-(4-methoxycaibonylbenzyf)-1 -(2-pyrroIidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 113,5-115,5°C.

Elem. analyse (C,eH23N304) 50 Berekend (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12,17 Gevonden (%) 0:62,37 H:6,85 N: 12,15.

Voorbeeld LXXIX

4-(2-hydroxyethyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 129-131eC.

192304 16

Elem. analyse (C^H^NgOa)

Berekend (%) C: 54,76 H: 7,94 N: 17,41

Gevonden (%) C: 54,67 H: 8,06 N: 17,48.

5 Voorbeeld LXXX

4-(2-morfolinocartoonylethyl)-1-(2*pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 135-136,5°C.

Elem. analyse (C16 H26N404)

Berekend (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16,56

Gevonden (%) C: 56,59 H: 7,89 N: 16,42.

10

Voorbeeld LXXX! 4*[3-(4-methyHenoxy)propyl]-1 -(2-pyrrolidon-5-cart)onyl)piperazine, smp. 107-108,5°C.

Elem. analyse (01βΗ27Ν303)

Berekend (%) C:66,06 H: 7,88 N: 12,16 15 Gevonden (%) 0:65,94 H: 7,96 N: 11,92.

Voorbeeld LXXXII

4-[2-(4-methoxycarbonylfenoxy)ethyl]-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 127-129°C.

Elem. analyse (CieH2SN3Os) 20 Berekend (%) 0:60,79 Η: 6,71 N: 11,19 ______ ______________________

Gevonden (%) 0:60,62 Η: 6,82 Ν: 11,02.

Voorbeeld LXXXIII

4'[3-(4-methoxycarbonylfenoxy)propyl]-1-(2-pynolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 141-142,5*0.

25 Elem. analyse (CjoH^NgOg)

Berekend (%) 0:61,68 H: 7,00 N: 10,79

Gevonden (%) 0:61,60 H: 7,13 N: 10,71.

Voorbeeld LXXXIV

30 4-l2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-1 -(2*pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 110-112°C.

Elem. analyse (C24H2eN304) ___

Berekend (%) 0:68,07 H: 6,90 N: 9,92 ““

Gevonden (%) C: 68,00 H: 7,00 N: 9,96.

35 Voorbeeld LXXXV

4-(3-morfolinopropionyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 184-185°C.

Elem. analyse (C16H26N404.VèH20)

Berekend (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13 _ ____________________

Gevonden (%> 0: 55,65 H: 7,94 N: 16,08.

40

Voorbeeld LXXXVI

4-aceetamido-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, smp. 234,5-236*0.

Elem. analyse (012Η1βΝ3Ο3) --------- Berekend (%)- C: 56,90. H: 7,56 N: 16,59.,—„-r—........ - 45 Gevonden (%) C: 56,76 H: 7,74 N: 16,63.

Voorbeeld LXXXVII

4-(4-benzyk>xycarbonylpiperazinocarbonylmethyl)-1-(2-pyrrolidon>5*carbonyl)piperazine, smp. 171-174*0.

Elem. analyse (CgjH^NsOg) 50 Berekend (%) 0:60,38 H:6,83 N: 15,31

Gevonden (%) C: 60,14 H: 7,12 N: 15,09.

Voorbeeld LXXXVIII

4-Piperazinocarbonylmethyl-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-maleïnaat, smp. 142-144*0.

Elem. analyse (C15H25N503.2C4H404.1/4H20)

Berekend (%) C: 49,33 H: 5,98 N: 12,51

Gevonden (%) C: 49,28 H: 5,99 N: 12,46.

17 192304

5 Voorbeeld LXXXIX

4-[3-(4-methylbenzyl)piperazinocarbonylmethyl]-1-(2-pyrro lidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 168-170,5°C.

Elem. analyse (Ο^,Η^Ν^)

Berekend (%) 0:64,61 H: 7,78 N: 16,38

Gevonden (%) C: 64,55 H: 7,87 N: 16,24.

10

Voorbeeld XC

4-[3-(4-methylfenyl)propyl]-1 -(2*pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 74-76°C.

Elem. analyse (CieH27N302) • Berekend (%) C: 69,27 H: 8,26 N: 12,75 15 Gevonden (%) 0:69,31 H: 8,14 N: 12,76.

Voorbeeld XCI

N-(2«pyrrolidon-5*carbonyl)piperidine-4-on, smp. 153-155°C.

Elem. analyse (C10H14N2O3) 20 Berekend (%) 0:57,13 H: 6,71 N: 13,32

Gevonden (%) C: 56,94 H: 6,61 N: 13,03.

Voorbeeld XCH

D-(+)-4-morfolinocarbonylmethyl*1-(2»pyiTolidon-5-caibony |)piperazine, smp. 129-129,5°C.

25 Elem. analyse (C1SH24N404 . VèC2HsOH)

Berekend (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13

Gevonden (%) C: 55,48 H: 7,80 N: 16,26.

Voorbeeld XCIII

30 4-Morfolinocarbonyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbony))piperazine, smp. 183-185°C.

Elem. analyse

Berekend (%) C: 54,18 H: 7,14 N: 18,05 Gevonden (%) 0:54,07 H: 7,25 N: 17,76

35 Voorbeeld XCIV

4-[4-(2-L-carbomoylpyrrdidinocarbonylmethyl)piperazinocarbonyl]-D-pyrrolidon-5-on, smp. 239-242eC.

Elem. analyse (C^H^Ng 04 . V&CH3OH) .......................Berekend (%) C: 53,94 H: 7,41 N: 19,06 ----------- ------------- --------

Gevonden (%) 0:54,33 H: 7,41 N: 19,11.

40

Voorbeeld XCV

4-Piperidino-1 -(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, smp. 147-150°C.

____ ... Elem. analyse (C^H^Na Og)

Berekend (%) 0:64,49 H: 9,02 N: 15,04 ------- " — — 45 Gevonden (%) 0:64,33 H:8,98 N: 14,97.

Voorbeeld XCVI

D-(+)-4-benzyloxy carbonyl-1-(2-pyrroiidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 49-52°C.

Elem. analyse (C17H21N3 04) 50 Berekend (%) 0:61,62 H: 6,39 N: 12,68

Gevonden (%) C: 61,30 . H: 6,12 N: 12,63.

Voorbeeld XCVII

D-(+)-4-thiom°rfolinocarbonylmethyM-(2-pyrrolidon-5-cart>onyl)piperazine-maleïnaat, smp. 159-161 °C.

192304 18

Elem. analyse (C15H24N4 03S . C4H404)

Berekend (%) C: 49,99 H: 6,18 N: 12,27

Gevonden (%) C: 49,84 H: 6,20 N: 12,28.

5 Voorbeeld XCVIII

1 -(4-aminobutanoyl)-4-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 101-102°C.

Elem. analyse 03. VfeHjO)

Berekend (%) C: 53,59 H: 7,96 N: 19,22

Gevonden (%) C: 53,75 H: 7,73 N: 18,97.

10

Voorbeeld 1C

1-[4-(N-benzoyloxycarbonylamino)butanoyl]-4*(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 157-159,5°C.

Elem. analyse (C21H28N4 Os)

Berekend (%) C: 60,56 H:6,78 N: 13,45 15 Gevonden (%) 0:60,58 H: 6,70 N: 13,42.

De hierna volgende voorbeelden O-Cill illustreren voor toepassing als noötropisch geneesmiddel geschikte samenstellingen die als werkzaam bestanddeel de als zodanig bekende verbinding N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, ofwel N-(5-oxoprolyl)piperidine, bevatten. De bereiding van de D-isomeer 20 van N-(2-pyrrotidon-5-carbonyi)peperidine is nog toegelicht in voorbeeld CIV.

Voorbeeld C

N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine werd opgelost in een fysiologische zoutoplossing onder vorming van een 5% (w/v) oplossing. De oplossing werd gefiltreerd met een membraanfilter, gevuld in ampullen van 25 bijvoorbeeld 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml of 20 ml en gesteriliseerd in een autoclaaf. Aldus worden injecteerbare preparaten bereid.

Voorbeeld Cl N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine (D-isomeer) werd opgelost in een fysiologische zoutoplossing onder 30 vorming van een 5% (w/v) oplossing. Deze werd gefiltreerd met een membraanfilter, gevuld in ampullen van bijvoorbeeld 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml of 20 ml en gesteriliseerd in een autoclaaf ter bereiding van injecteer-bare preparaten; — - — ~

VoorbeeldCII

35 250 mg N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, 181,2 mg lactose, 77,6 mg zetmeel, 40,0 mg kristaiiijne cellulose, 17, 1 mg methylcellulose, 2,9 mg waterbevattend siliciumdioxide en 1,2 mg magnesiumstearaat werden vermengd en op conventionele wijze getabletteerd.

Voorbeeld Clll “ ^ 40 500 mg N-(2-pyrrolidon-5-caibonyl)piperidine (D-isomeer), 124,0 mg lactose, 1,3 mg waterbevattend siliciumdioxide, 12,8 polyvinylalcohol en 1,9 mg magnesiumstearaat werden gemengd en gevormd tot harde capsulepreparaten op conventionele wijze.

_____Voorbeeld CIV_________^_____________________ __________ ___________________________________________________________—.μ».· ...--—----- 45 Synthese van N-(5-oxo-D-prolyl)piperidine.

Een 45,0 g D-pyroglutaminezuur, 450 ml acetonitril een 22,8 g piperidine bevattende oplossing werd gekoeld met ijswater en daaraan werd 71,9 g dicydohexylcarbodiimide onder roeren toegevoegd, terwijl de temperatuur niet hoger was dan 10°C. Men liet het mengsel verder reageren bij kamertemperatuur gedurende een extra 5 uur. De onoplosbare materialen werden uit het reactiemengsel verwijderd door 50 filtratie en het oplosmiddel werd onder verminderde druk uit het filtraat gedampt.

Het residu werd onderworpen aan silicagelkolomchromatografie ter zuivering, waardoor 60,0 g olieachtig product werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en diëthylether, onder oplevering van 44,7 g N-(D-2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, smp. 94,0-95,0°C.

Optische rotatie: [α]24ο+48,32° (water, c = 1) 55 Elem. analyse, berekend als (C10H16N2O2)

Berekend (%) C:61,20 H: 8,22 N: 14,27

Gevonden (%) 0:61,16 H: 8,17 N: 14,30.

Claims

19 192304

1. Noötropisch geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel een pyroglutaminezuuramidederivaat bevat met de formule 1, waarin A de rest is van een amine, met het kenmerk, dat A de rest is van een amine gekozen 5 uit piperidine, een aan positie 4 gesubstitueerd piperidine, piperazine of een aan positie 4 gesubstitueerd piperazine.

2. Geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel D-(+)-4-morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine-maleïnaat is.

3. Geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel N-(5-oxo-D-10 prolyl)piperidine is.

4. Pyroglutaminezuuramidederivaat met de formule 1, waarin A de rest is van een amine, met het kenmerk, dat A de rest is van een amine gekozen uit piperazine, een aan positie 4 gesubstitueerd piperidine of een aan positie 4 gesubstitueerd piperazine, en het pyroglutaminezuuramidederivaat geschikt is voor toepassing als werkzaam bestanddeel in het noötropisch geneesmiddel volgens conclusie 1.

5. Pyroglutaminezuuramidederivaat met de foimule 1, waarin A piperidino is, met het kenmerk, dat het derivaat N-(5-oxo-D-prolyl)piperidine is. Hierbij 2 bladen tekening