NL8700046A - 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

- i - ,¾ 8a-Acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 8a-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun toepassing als farmaceutica.

5 De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder be trekking op verbindingen met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, R2 CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)R6, SRs, 10 SORg, S02R5, C0O, CH20H, COR?, CH2R7', CH(OH)R5, CH2CP3, jodium, C=CRg, CH=CHR8, (C2_12)alkyl, N02, NH2 of NHCORg, waarin Rg en Rg, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, R? een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, de trifluormethylgroep, fenylgroep of fenyl(Cj_g)alkylgroep, R_,' een fenylgroep of een 15 fenyKc. a) alkylgroep, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een fenylgroep en Rg een alkylgroep met 1- 6 koolstofatomen weergeven,

Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenyl-groep met 3-5 koolstofatomen, waarin de dubbele^inding zich niet 20 aan het koolstofatoom bevindt dat aan het stikstofatoom grenst, en R^ een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen of de adamantylgroep, voorstellen, evenals de zuuradditiezouten daarvan.

25 In een groep verbindingen is R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 kool stof atomen, R2 CN, COOH, COORg, C0NH2, CONHRg, CON (Rg) Rg, SRg, SORg, SC^Rg, CHO, CH20H, C0R?, CH^', CH(OH)Rg, CH2CFg, jodium, C=CRg, CH=CHRg of een alkylgroep met 2- 5 koolstofatomen, waarin Rg en Rg, onafhankelijk van elkaar, 30 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of CFg, R?’ een fenylmethylgroep en Rg een wa- 8700046 ί '* ·%* - 2 - terstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een fenyl-groep, Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenyl-groep met 3-5 koolstof atomen, waarin de dubbele binding zich niet aan het koolstofatoom bevindt dat aan het stikstofatoom grenst, 5 en R^ een alkylgroep met 1-12 koolstof atomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstof atomen of een adamantylgroep, of een zuuradditie-zout daarvan.

In een andere groep verbindingen met formule 1 is R^ een waterstofatoom, R2 CN, COOH, COORg, SR^, SORg, SO^Rg, CHO, 10 CH20H, C0R7, CH2CF3, jodium, C=CRg, CH=CHRg, (C2_12)alkyl, NC>2

of NHC0Ro, waarin R.. een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, y D

Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of de CF^-groep, Rg een waterstofatoom en R_ een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen weer- y geven, Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen en R^ een alkyl-15 groep met 1-12 koolstofatomen, of een zuuradditiezout daarvan.

Alkylgroepen en gedeelten van de verbindingen met formule 1 kunnen zowel een rechte als vertakte keten bezitten.

Voor de hiervoor genoemde formule 1 verdienen de volgende betekenissen, evenals combinaties daarvan, aanbeveling: 20 1) R^ stelt een waterstofatoom of de methylgroep, in het bijzonder een waterstofatoom^voor.

2) Rg geeft een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, in het bijzonder een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, weer.

3) R^ is een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, in 25 het bijzonder een alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, vooral een alkylgroep met vertakte keten en 3-7 koolstofatomen.

Verbindingen met formule 1 waarin R2 een SORg of CH(OH)Rg groep voorstelt, bezitten één extra chiraal centrum en kunnen dus als diastereoisomeren voorkomen. Indien alkenyl-30 groepen aanwezig zijn, kunnen cis en trans isomeren voorkomen.

De onderhavige uitvinding omvat zowel de afzonderlijke diastereoisomeren en cis-trans isomeren, evenals mengsels daarvan.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 en hun 35 zuuradditiezouten, welke omvat: a) reactie van een verbinding met formule 2, waarin 8700049 v i - 3 - V R3 en R4 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met chloorsulfonylisocyanaat tot een verbinding met formule 1, waarin R2 = CN, en desgewenst omzetting van de cyaangroep in COOH, COOR5, CC*IH2, CONHRg of CON(R5>Rg, 5 b) reactie van een verbinding met formule 2 met een ver binding met formule 3, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, tot een verbinding met formule 1, waarin R^ een SR,.- groep voorstelt, en desgewenst omzetting van de SR_-groep in een o SORg of S02Rg-groep, 10 c) reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 4, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft én Y een afsplitsbare groep is, in aanwezigheid van een Lewis-zuur, tot een verbinding met formule 1, waarin R2een COR^-groep voorstelt, en desgewenst omzetting van een COR^-groep, 15 waarin R^ een fenylgroep of een fenyl(C^_,-)alkylgroep weergeeft, in CH2R^', of omzetting van een C0R7-groep, waarin R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, in een CH(0H)Re of in een

D

(C3_i2)-alkylgroep, d) reactie van een verbinding met formule 2 met 20 Ν,Ν-dimethylformamide en fosforoxychloride tot een verbinding met formule 1, waarin R2 een CHO-groep voorstelt, en desgewenst omzetting van de CHO-groep in CH20H, e) invoering op de 2-plaats van een verbinding met formule 2 een jodiumatoom of de CH2CF3-groep of de C(CH3>3 groep, 25 ter verkrijging van een verbinding met formule 1, waarin R2 een jodiumatoom, CH2CF3 of CiCH^)g, voorstelt, f) nitrering van een verbinding met formule 2 tot een verbinding met formule 1, waarin R2 de nitrogroep voorstelt, en desgewenst omzetting van de NC^-groep in NH2 of NHCORg, 30 g) reactie van een verbinding met formule 5, waarin

Rj, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een broom- of jodiumatoom voor stelt, met een verbinding met formule 6 of 7, waarin Rg' de betekenis van Rg, met uitzondering van waterstof, heeft, doch bovendien eveneens een beschermende groep 35 kan zijn en, indien geschikt, verwijdering van een eventueel aanwezige beschermende groep, ter verkrijging van een verbinding met 8700046 ï ï - 4 - formule 1, waarin R„ een CH=CHRn of C=CR_ groep voorstelt en

£· O O

desgewenst reductie van een CH=GHR0 of C=CR groep tot CH0CH.R_, o o δ 2 8 en winning van de verkregen verbinding met formule 1/ als zodanig of als een zuuradditiezout daarvan.

5 Werkwijzestap a) kan op een bekende wijze worden uitge voerd. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert, organisch oplosmiddel, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld van argon. Geschikt is een base, zoals een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine, aanwezig. De desge-10 wenst uitgevoerde omzetting van de cyaangroep in de carboxyl- groep kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De omzetting van de cyaangroep in een COOR_ groep kan eveneens volgens ge-bruikelijke methoden worden uitgevoerd. De omzetting van de cyaangroep in CONï^f CONHRj. of CON (R^)R^ kan volgens standaardmethoden 15 geschieden. Zo kan bijvoorbeeld de omzetting worden uitgevoerd via de carbonzuurmethylester of via het carbonzuurchloride.

Werkwijzestap b) kan eveneens op een gebruikelijke wijze geschieden. Een verbinding met formule 3 kan in situ uit een disulfide en sulfurylchloride worden verkregen. De reactie 20 wordt geschikt uitgevoerd in een inert, organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan. Het desgewenst oxyderen van een thioether tot een sulfoxyde of sulfon kan op een bekende wijze worden uitgevoerd. Ter bereiding van sulfoxyden kan bijvoorbeeld natriumperjo-daat of tetra(n.-butyl)ammoniumperjodaat worden gebruikt. Onder 25 toepassing van waterstofperoxyde of perzuren, bijvoorbeeld per- azijnzuur of m-chloorperbenzoëzuur, als oxydatiemiddel, kunnen sul-fonen worden verkregen.

Werkwijzestap c) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Geschikte Lewis-zuren zijn bijvoorbeeld boriumtri-30 fluoride of aluminiumtrichloride. Als oplosmiddel kan een overmaat van eén verbinding met formule 4 worden toegepast. De af-splitsbare groep Y is bijvoorbeeld een halogeenatoom, in het bijzonder een chlooratoom, of -OCOR^, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft. De desgewenst uitgevoerde omzetting van COR^, 35 waarin R^ een fenyl- of fenyl(C^_^)alkylgroep voorstelt, in kan op een gebruikelijke wijze geschieden. De reductie kan §790046 V « - 5 - bijvoorbeeld worden uitgevoerd met lithlutnalmniniHmhyrlfi γ)α . De desgewenst uitgevoerde omzetting van COR^,. waarin R^ een alkyl-groep met 1-4 koolstof atomen voor stelt, in -CH(OH)Rg kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De reductie kan bijvoor-5 beeld met natriumboriumhydride geschieden. De desgewenst uitgevoerde omzetting van COR? in een alkylgroep kan worden uitgevoerd door reactie met een geschikt Grignard-reagens of een alkyl-lithiumverbinding, gevolgd door hydrolyse. De verkregen verbinding wordt met een zuur gedehydrateerd, gevolgd door hydrogenering.

10 Werkwi j zes tap d) kan op een bekende wijze worden uitge voerd. Zo kunnen bijvoorbeeld de reactie-omstandigheden volgens Vilsmeier worden toegepast. De desgewenst uitgevoerde omzetting van de CHO-groep in CH2OH kan op een gebruikelijke wijze geschieden. De reductie kan verlopen door katalytische hydrogenering, 15 bijvoorbeeld pndeijtoepassing van Raney-nikkel of met natriumboriumhydride.

Werkwijzestap e) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Zo kan bijvoorbeeld het invoeren van een jodiumatoom geschieden onder toepassing van standaardjoderingsmiddelen, zoals 20 N-joodsuccinimide. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals dioxan of tetrahydrofuran. Het invoeren van CH^CF^ kan geschieden door reactie met 1,2-bis-(2-trifluormethyl-l,3-dithiolan-2-yl)-thioethaan onder Friedel-Crafts reactiewmstandigheden. Titaantetrachloride kan als een 25 Friedel-Crafts katalysator worden toegepast. De verkregen verbinding met formule 2, die op de 2-plaats door 2-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl is gesubstitueerd, wordt omgezet door ontzwaveling. tot een verbinding met formule 1, waarin R2 een CR^CF^ groep voorstelt, onder toepassing van Raney-nikkel.

30 Het invoeren van de C(CH^)^ groep kan geschieden door reactie met tert.butanol onder Friedel-Crafts reactieomstandigheden.

Als katalysator kan aluminiumtrichloride worden gebruikt.

Werkwijzestap f) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. De reactie kan verlopen in een organisch oplosmiddel, 35 bijvoorbeeld dichloormethaan. De desgewenst uitgevoerde omzetting van de nitrogroep in NH2 kan onder toepassing van gebruikelijke 8700046 £ *? - 6 - methoden, bijvoorbeeld katalytische hydrogenering, geschieden.

Het desgewenst omzetten van de nitrogroep in de NHCOR-. groep kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld reductie gevolgd door acylering.

5 Werkwijzestap g) kan op een gebruikelijke wijze ge schieden. De reactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide of N-methylpyrrolidon, in aanwezigheid van een amine, bijvoorbeeld triethylamine. Geschikte temperaturen lopen van ongeveer 40°c tot de kooktemperatuur van 10 het reactiemengsel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld een palladium-complex, zoals bis (trifenyl-fosfine)palladium(II) chloride of palladium(II)-acetaat-trifenylfosfine. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld van argon. In een verbinding met 15 formule 6 of 7 is Rg' een beschermende groep, bijvoorbeeld de tri-methylsilylgroep, indien verbindingen met formule 1 moeten worden verkregen waarin CH=CH2 resp. C=CH voorstelt. Het verwijderen van de beschermende groep kan onder toepassing van gebruikelijke methoden geschieden, bijvoorbeeld door alkalische hydrolyse. De 20 desgewenst uitgevoerde reductie van CH=CHR0 resp. C=CR0 tot O ö * C^C^Rg kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering.

Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen voor de hiervoor beschreven werkwijzen niet in het bijzonder is be-25 schreven, kunnen deze materialen analoog aan bekende verbindingen of aan hierin beschreven werkwijzen worden verkregen, De mengsels van de diastereoisomeren of de cis-trans-isomeren kunnen op een bekende wijze worden gescheiden.

De verbindingen met formule 1 kunnen op een gébruike-30 lijke wijze in zuuradditiezouten daarvan worden omgezet en omgekeerd. Onder geschikte zuren vallen bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, maleinezuur en fumaarzuur.

In de volgende voorbeelden zijn alle in °C opgegeven - -20 temperaturen ongecorrigeerd. Eveneens zijn de / α / waarden on-35 gecorrigeerd.

8700043 - 7 - s it

Voorbeeld I

2-cyaan-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline.

Aan een oplossing van 12,3 g 6-methyl-8a-pivaloyl-amino-ergoline in 250 ml acetonitril werd gedurende 10 minuten, 5 onder koelen in een ijsbad, een oplossing van 3 ,6 ml chloorsulfonyl-isocyanaat in 30 ml acetonitril toegedruppeld. Het reactiemengsel werd daarna 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en hierna werd vervolgens gedurende 10 minuten 12,5 ml Ν,Ν-dimethylformamide in 30 ml acetonitril toegedruppeld. Het mengsel werd 2 uren geroerd 10 bij kamertemperatuur en daarna behandeld met CH2Cl2 en een 2n-natriumcarbonaatoplossing. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatogra-feerd over 500 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van CHgC^ en methanol (95:5). Bij kristalliseren uit ether werd de 15 in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 195-200°C, - -20 / a_/D = +29° (c = 1,0 in CH2C12), verkregen.

Voorbeeld II

2-carbomethoxy-6-methyl-8tt-pivabylamino-ergoline.

20 Men verhitte 0,3 g 2-cyaan-6-methyl-8a-pivaloylamino- ergoline en 8,6 ml zwavelzuur-CH^OH IN ongeveer 100 uren in een stikstofatmosfeer onder terugvloeiing. De reactie wordt dunnelaag-chromatografisch gevolgd. Daarna voegde men CH2C12 en een 2N oplossing van natriumcarbonaat in water toe, droogde de organische 25 laag boven natriumsulfaat en dampte in. Het residu werd gechroma-tografeerd over 10 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van CH2C12 en methanol (97:3), waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 133°C, werd verkregen.

30 Voorbeeld III

6-methyl-2-methylthio-8a-pivaloylamino-ergoline.

Men voegde aan een geroerde oplossing van 2,35 g di-methyldisulfide. in 90 ml CH2Cl2 bij een temperatuur tussen -20 en -25°C in een stikstof atmosfeer 2,42 g sulfurylchloride toe. Daarna 35 verwarmde men het reactiemengsel tot kamertemperatuur en roerde nog 2 uren. Vervolgens werd het mengsel bij een temperatuur tussen 8700046 - 8 - Ο en 10°C toegedruppeld aan een oplossing van 9,76 g 6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline in 300 ml CH2Cl2.Het mengsel werd op kamertemperatuur gebracht en nog 2 uren geroerd. Na toevoegen van 100 ml water en 100 ml van een 2N-natriumcarbonaatoplossing werd het 5 mengsel met CH2C12 geëxtraheerd. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, ingedampt en gechromatografeerd over silica-gel, onder toepassing van ethylacetaat. Door kristalliseren uit een mengsel van CH2C12 en diethylether verkreeg men de in de — —20 titel genoemde verbinding, smeltpunt: 193°C, / a / = +13,1° 10 (c 1,069 in CE^Cl^ .

Voorbeeld IV

6-methyl-2-methylsulfinyl-8ct-pivaloylamino-ergoline.

Men voegde aan 4,5 g 6-methyl-2-methylthio-8a-pivaloyl-15 amino-ergoline in 130 ml 2N azijnzuur in porties binnen 15 minuten 3,87 g natriumperjodaat toe. Daarna roerde men het reactiemengsel 24 uren bij kamertemperatuur en dampte het in. Na toevoeging van water aan het residu maakte men het mengsel met een 2N kalium-hydroxyde-oplossing alkalisch en extraheerde een aantal malen met 20 CH2C12· Door indampen van de organische laag verkreeg men een meng sel, dat daarna door chromatograferen over silicagel onder toepassing, van een mengsel van chloroform, methanol en ijsazijn (8:1:1) als elutiemiddel werd gescheiden. Het eerst geëlueerde bestanddeel is een diastereoisomeer van de in de titel genoemde verbin-25 ding, verkregen na kristalliseren uit CH„C19, smeltpunt: 262-267°C, / a_/jj = -108,6° (c = 0,8165 in CH2C12) . Het bestanddeel dat daarna werd geëlueerd is een diastereoisomeer van de in. de titel genoemde verbinding, verkregen als een hydrochloride na kristalliseren uit een mengsel van methanol en diethylether.

- -20 30 Het smeltpunt van het hydrochloride bedroeg 258-260°C, / a / = -11,9° (c = 0,52 in H20).

Voorbeeld V

6-methyl-2-methylsulfonyl-8a-pivaloylamino-ergoline.

35 Men behandelde een oplossing van 185 mg 6-methyl-2-méhyL- .. thio-8a-pivaloylamino-ergoline in 8 ml ijsazijn bij kamertem- 8700048 * · - 9 - peratuur met een. 30 %-ige oplossing van waterstofperoxyde in water en liet het verkregen mengsel 2 dagen staan bij kamertemperatuur.

Daarna voegde men 200 ml 5 % Pt op kool toe en roerde het mengsel.

Nadat de reactie is voltooid,(de kaliumjodide-zetmeelreactie op 5 peroxyden is negatief), werd het mengsel gefiltreerd en ingedampt.

Het olieachtige residu werd opgelost in methanol en gedurende 2 uren gehydrogeneerd over palladium op kool, teneinde de eventueel aanwezige N-oxyden te reduceren. Nadat de katalysator is afgefiltreerd werd het oplosmiddel onder verminderde druk verdampt, 10 waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, die uit een mengsel van CS^Cl^ en diethylether werd gekristalliseerd, smeltpunt! 205-210°C.

Voorbeeld VI

15 2-acetyl-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline.

Men voegde aan een vooraf gekoelde (-25°C) oplossing van 3,25 g 6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline in 60 ml azijnzuur anhydride 20 ml boriumtrifluorideetheraat toe. Daarna hield men het mengsel 25 minuten op -25°C, koelde het vervolgens af tot 20 -35°C en behandelde het met 200 ml methanol. Vervolgens werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, drooggedampt, alkalisch gemaakt met een 2N natriumcarbonaatoplossing en 2N ammonia, verdund met water en een aantal malen geëxtraheerd met De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, ingedampt en 25 het residu werd gechromatografeerd over silicagel, onder toepassing van een mengsel van CH2C12 en methanol (97:3), waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, die uit een mengsel van CT^Clj en diethylether werd gekristalliseerd, smeltpunt: 123-127°C, /“a_7p° = +19,15° (c = 0,945 in C^Cl^ .

30

Voorbeeld VII

2-formyl-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline.

Men voegde aan een vooraf gekoelde (5°C). oplossing van 1,6 g Ν,Ν-dimethylformamide en 5 ml 1,2-dichloorethaan in een 35 stikstofatmosfeer 3,38 g fosforoxychloride in 10 ml 1,2-dichloorethaan toe. Daarna roerde men het reactiemengsel 1 uur en behandel-

S7ÖÖ04S

-10- wt 4- de het vervolgens bij een temperatuur die niet hoger werd dan 20°C met een suspensie van 6,51 g 6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline in 130 ml 1,2-dichloorethaan. De verkregen suspensie werd 1 uur geroerd bij 0°C en daarna nog een uur onder terugvloei-5 ing. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, behandeld met een oplossing van 9 g natriumacetaat in 50 ml water en 75 minuten onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd een weinig van een geconcentreerde natriumhydroxy-de-oplossing en geconcentreerde ammonia toegevoegd en het mengsel 10 werd een aantal malen geëxtraheerd met CH^Cl^· De organische laag werd gewassen met water, gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen. Deze olie werd opgelost in aceton en verhit met de equivalente hoeveelheid maleinezuur, waardoor het maleïnaat 15 van de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen, smeltpunt: 147-150°C, werd verkregen. De vrije base kan in de vorm van een olie worden verkregen door het maleïnaat op te lossen in water, een equivalente hoeveelheid geconcentreerde ammonia toe te voegen en met diethylether te extraheren. Na verwijdering 20 van het oplosmiddel onder verminderde druk verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding, die in voorbeeld VIII als uitgangsmateriaal wordt toegepast.

Voorbeeld VIII

25 2-hydroxymethyl·-6-methyl-8α-pival·oylaminoergoline.

Men hydrogeneerde 2,34 g van de verbinding van voorbeeld VII in 250 ml ethanol in aanwezigheid van Raney-nikkel bij kamertemperatuur en normale druk. Na opname van de berekende hoeveelheid waterstof filtreerde men het reactiemengsel en dampte 30 het in. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel, onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en methanol (5:1).

Na kristalliseren uit CH-Cl- verkreeg men de in de titel genoemde _ —20 verbinding, smeltpunt: 239-246°C, / a / =+8,8° (c = 0,9225 in DMF ) .

35

Voorbeeld IX

S7OÜ046 * -m - 11 - 2-(2,2,2-trifluorethy1)-6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline.

Men voegde aan een geroerd mengsel van 40 g Raney-nikkel in 200 ml ethanol in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur een oplossing van 1,9 g 2-(2-trifluormethyl-1,3-di-5 thiolan-2-yl)-6-methyl-Bct-pivaloylamino-ergoline in 150 ml van een mengsel van gelijke delen methanol en aceton toe. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur filtreerde men de katalysator af, dampte het filtraat in en behandelde het residu met water en een geconcentreerde natriumhydroxydeoplossing en extraheerde een.aantal 10 malen met CH^Cl^· De organische fase werd ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van een mengsel van chloroform, cyclohexaan en diethylamine als elutie-middel. De in de titel genoemde verbinding werd na kristalliseren uit een mengsel van ether en petroleumether als kleurloze prisma's - -20 15 verkregen, smeltpunt: 116-120°C, / a_/Q = +22,9° (c = 0,895 in ch2ci2) .

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid:

Men loste 2,19 g 6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline en 1,62 g 1,2-bis-(2-trifluormethyl-1,3-dithiolan-2-yl)-thio-20 ethaan / bereid volgens P. Stütz + P.A. Stadler, Helv. Chirn. Acta 55, 75 (1972)J in een stikstofatmosfeer pp in 125 ml CH2C12 en behandelde deze oplossing bij kamertemperatuur met 2,3 ml titaan-tetrachloride. Daarna hield men het mengsel 24 uren op kamertemperatuur en verdunde het vervolgens met 50 ml CH2Cl2- Daarna 25 voegde men water toe en maakte het mengsel met geconcentreerde ammonia- alkalisch. Na filtreren over Hyflo, scheidde men de organische fase af, waste met water, droogde boven natrium-sulfaat en dampte in. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van een mengsel van chloroform, metha-30 nol en ijsazijn (8:1:1) als elutiemiddel. De zuivere fracties werden behandeld met geconcentreerde ammonia, geëxtraheerd met CH2C12 en de organische laag werd ingedampt, waardoor 2-(2-trifluor-methyl-l,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline werd verkregen, dat uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether 35 als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 260-262°C (ontl.) uitkristalliseert.

8700046

* -V

- 12 -

Voorbeeld χ 6-methyl-8a-pivaloylamino-2-tert.-butylergoline.

Men voegde aan een mengsel van 15 g 6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline in 200 ml CB.^21^ en 3,7 ml tert.butanol on-5 der roeren in porties 18 g aluminiumchloride toe. Daarna roerde men het mengsel 18 uren bij kamertemperatuur en behandelde het vervolgens met 400 ml van een 5 %-ige oplossing van natrium-water stof carbonaat in water en extraheerde drie malen met telkens 300 ml CH^Cl^· De samengevoegde extracten werden gedroogd boven 10 natriumsulfaat, ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van een mengsel van tolueen en isopropanol (97,5:2,5), waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 238-240°C werd verkregen.

15 Voorbeeld XI

2-jood-6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline.

Men druppelde aan een geroerde oplossing van 10 g 6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline in 200 ml dioxan bij kamertemperatuur binnen 30 minuten een oplossing van 8,4 g N-joodsuccin-20 imide in 150 ml dioxan toe. Daarna roerde men het mengsel een uur en voegde het vervolgens onder roeren toe aan 500 ml van een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Men zette het roeren nog een uur voort, filtreerde het neerslag af en behandelde het filtraat met een mengsel van en water. De organische fase 25 werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt, waardoor 2-jood-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline, smeltpunt: 200-203°C (uit isopropanol) werd verkregen.

Voorbeeld XII

30 6-methyl-2-ethinyl-8a-pivaloylaiT)i no-ergoline.

Men voegde aan een oplossing van 3,6 g 2-jood-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline in 18 ml absolute N,N-dimethylformamide en 36 ml triethylamine in een argonatmosfeer 2,45 ml ethinyl-trimethylsilaan, 0,072 g koper(I)jodide en 0,17 g bis(trifenyl-35 fosfine)palladium(II)chloride toe. Daarna verhitte men het mengsel 3 uren op 60°C en dampte vervolgens in. Het residu werd geëxtra- S 7 0 0 04 6 * 4 - 13 - heerd met ethylacetaat, het extract gedroogd en ingedampt/ waardoor 2-trimethylsilylethinyl-6-methyl-8cc-pivaloylamino-ergoline werd verkregen, dat zonder verdere zuivering verder werd toegepast.

Men voegde onder roeren aan een suspensie van 4,1 g 2-tri-5 methylsilylethinyl-6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline in 140 ml etha nol en 16 ml water, 1,7 g kaliumcarbonaat toe. Na 30 minuten werd het reactiemengsel donker en men roerde nog een nacht voort. Na verwijderen van het oplosmiddel door destilleren loste men het residu op in ethylacetaat en chromatografeerde over Kieselgel 60, waar- 10 door de in de titel genoemde verbinding werd verkregen en uit etha- —20 nol werd herkristalliseerd, smeltpunt: y 180°C (ontl.), /a/D = +46° (c = 0,5 in CHCLj) .

Voorbeeld XIII

6-methyl-2-ethinyl-8a-(2,2-diethyl-l-oxopropyl)aminoergoli- 15 ne.

Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld XII werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smeltpunt: 200-201°C.

Voorbeeld XIV

20 6-methyl-2-ethyl-8a-pivaloylamino-ergoIine.

Men hydrogeneerde 2 g 6-methyl-2-ethinyl-8a-pivaloyl-amino-ergoline in 100 ml ethanol en 3 g Raney-nikkel bij normale temperatuur en normale druk. Na voltooiing van de reactie filtreerde men de katalysator af en dampte het filtraat in, waardoor men de 25 in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 197-198°C

(sinteren bij 175°C) verkreeg.

Voorbeeld XV

6-methyl-2-vinyl-8a-pivaloylaTnino-ergoline.

Men verhitte een mengsel van 0,5 g 2-jood-6-methyl-8a-30 pivaloylaminoergoline, 10 ml absolute Ν,Ν-dimethylformamide, 0,2 ml triethylamine, 0,010 g palladium(II)acetaat, 0,020 g trifenylfosfine en 0,4 ml vinyltrimethylsilaan in een stikstofatmosfeer en onder roeren gedurende 1 uur en 30 minuten op 80°C. Daarna goot men het reactiemengsel uit op water en extraheerde 8700046 j ς — 14 - met CH^Cl . De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en gechroma- tografeerd over Kieselgel 60. Na herkristalliseren uit diiso- propylether verkreeg men de in de titel genoemde verbinding/ smelt- 5 punt; 185-200°C (ontl.), smeltpunt van het fumaraat >240° (ontl.), ,- -:20 / a-/D = +70° (c = 0,5 in pyridine).

Voorbeeld XVI

6-methyl-8a-pivaloylamino-2-trifluoracetylergoline.

10 Men verhitte 15 g 6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline, 45 ml trifluorazijnzuuranhydride en 300 ml CH2Cl2 8 uren onder terugvloeiing. Na toevoegen van 200 ml methanol dampte men het mengsel in. Het residu werd opgenomen in water en een 2N natrium- carbonaatoplossing en geëxtraheerd met De extracten werden 15 gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (7:1) als elutiemiddel. Door herkristalliseren uit een mengsel van diethylether en petroleumether verkreeg men de _ _20 in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 225-227°C, / a / = 20 +7° (c = 1,203 in CH2C12).

Voorbeeld XVII

6-methyl-2-nitro“8a-pivaloylaminoergoline.

Men druppelde onder roeren aan een vooraf gekoelde 25 (0°C) suspensie van 10 g 6-methyl-8a-pivaloylaminoergoline in 100 ml azijnzuuranhydride 4,2 ml 100 %-ige salpeterzuur (d = 1,52) toe. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij 0°C, goot het vervolgens uit in 500 ml van een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplos-sing en extraheerde uitputtend met ethylacetaat. De organische 30 fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over aluminiumoxyde onder toepassing van een mengsel van tolueen en ethylacetaat (2:1) als elutiemiddel, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 160°C (ontl.) werd verkregen.

35

Voorbeeld XVIII

870 0 04 6 -Λ.

- 15 - 6-methyl-2-acetylamino-8a-pivaloylaminoergoline.

Men voegde in een argonatmosfeer aan een oplossing van 400 mg 6-methyl-2-nitro-8a-pivaloylaminoergoüne in 30 ml azijn-zuurarihydride 50 mg 10 %-ige palladium op kool toe. Daarna hy-5 drogeneerde men het mengsel 18 uren onder normale druk bij kamer-temperatuur, filtreerde af en dampte in. Het residu werd behandeld met 100 ml van een 5 %-ige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en daarna driemalen geëxtraheerd met telkens 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven 10 natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd behandeld met diethyl-ether, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 190°C (ontl.) werd verkregen.

Voorbeeld XIX

15 Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld XIV werden de volgende verbindingen verkregen: a) 6-methyl-2-ethyl-8a-(2,2-diethyl-l-oxopropyl)aminoergoline, smpt. 177°, b) 6-methyl-2-ethyl-8a-(2,2-diethyl-l-oxobutyl)aminoergoline, 20 amorf.

NMR (CDC13, 360 MHz): 0,78 (t, 9H, C/"CH2CH3_73) ,* 1,31 (t, 3H, 2-CH2CH3) ; 1,5-1,7 (m, 6H, C/fc^CH^Z-j) ? 2,44 (s, 3H, N6-CH3); 6,77 (d, 1H, CONH),* 7,72 (s, 1H, Nj-H) .

25

Voorbeeld XX

2-formyl-6-methyl-8a-(2,2-diethyl-1-oxopropyl) aminoergoline♦

Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld VII werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smeltpunt: 30 110-115°C.

Voorbeeld XXI

2-hydroxymethyl-6-methyl-8a-(2,2-diethyl-l-oxopropyl)amino-ergoline.

35 Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld VIII werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smelt- 870004ο - 16 - print: 125-128°C.

Voorbeeld XXII

2-jood-6-methyl-8a-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)aminoergoline.

5 Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld XI werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smeltpunt: 198°C.

Voorbeeld XXIII

10 2-cyaan-6-methyl-8a- (2,2-di ethyl- 1-oxopropyl) aminoergoline.

Op een wijze analoog aan die beschreven fn voorbeeld I werd de in de titel genoemde verbinding verkregen, smeltpunt: 142-145°C.

15 Voorbeeld XXIV

2-carboxy-6-methyl-8a-(2,2-diethyl-1-oxopropyl)aminoergoline.

Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld II verkreeg men 2-carbomethoxy-6-methyl-8a-(2,2-diethyl-1-oxopropyl) aminoergoline, waaruit men door hydrolyseren met een IN natrium-20 hydroxydeoplossing de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 262°C (ontl.) verkreeg.

De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bezitten een farmacologische werking, zoals uit standaard dierproeven blijkt en zijn dientengevolge ge-25 indiceerd voor toepassing als farmaceutica.

In het bijzonder bezitten verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten een apomor-fine antagonistische werking, zoals bijvoorbeeld blijkt bij de onderzoekmethode beschreven door Janssen en med. Arzneim.-Forsch.

30 10, 1003, (I960). De verbindingen met formule 1 remmen dus het door apomorfine (2 mg/kg i.v.) geïnduceerde, stereotype knagen van ratten bij doseringen van 0,032 tot 3,2 mg/kg i.p.

Gezien hun apomorfine antagonistische werking zijn de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuur-35 additiezouten geïndiceerd voor toepassing als neuroleptische middelen, bijvoorbeeld voor het behandelen van schizofrenie. Voor dit 87 0 0 0 4 6 - η - doel ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en ongeveer 40 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm of in een vorm met een langzame afgifte toegediend. Geschikte eenheidsdoserings-5 vormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 0,25 tot ongeveer 20 mg van de verbinding (en) met formule 1, desgewenst tezamen met één of een aantal farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers daarvoor.

Bovendien bezitten de verbindingen met formule 1 en 10 hun farmaceutisch aanvaardbare zouten een anti-depressieve werking, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de remming van de door tetra-benazine-gelnduceerde katalepsie en ptosis bij ratten (gemodificeerde methode van G. Stille, Arzneim.-Forsch. 14, 534 / 1964_/).

De proef werd als volgt uitgevoerd: 15 Groepen van 6 ratten (Sprague-Dawley) afkomst, manne tjes en vrouwtjes, met een gewicht tussen 120 en 160 g, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Bondsrepubliek Duitsland), ontvingen de te onderzoeken verbinding in een dosering van ongeveer 1-10 mg/kg i.p. 30 minuten voor het toedienen van 10 mg/kg i.p.

20 tetrabenazine. 40 Minuten na het toedienen van tetrabenazine werd van elke rat de katalepsie bepaald door de voorpoten ervan op een 7 cm hoog houten blok te plaatsen. De tijd gedurende welke het dier in deze onnatuurlijke positie bleef staan werd gemeten tot maximaal 45 seconden. Onmiddellijk na de bepaling van de katalepsie 25 werd de mate van ptcsis via een uit drie punten bestaande schaal beoordeeld. Er trad geen ptose op bij 0, terwijl een beoordeling van 3 een volledige sluiting van de ogen aangaf. De waarden van de afzonderlijk beoordeelde ogen werden opgeteld, zodat een maximale beoordeling van 6 mogelijk was.Werd een katalepsie van 29 secon-30 den of minder waargenomen, dan werd de door tetrabenazine geïnduceerde katalepsie geanatagoniseerd geacht. Ratten met een ptosis-score van minder dan 3 werden beschermd tegen het ptose-effect van tetrabenazine beschouwd. Deze methode werd 60 minuten na het toedienen van tetrabenazine herhaald.

35 De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aan vaardbare zuuradditiezouten zijn daardoor geïndiceerd voor toepas- '570004®

V

- 18 - sing als anti-depressieve middelen, bijvoorbeeld voor het behandelen van depressies. Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde, dagelijkse dosis tussen ongeveer 10 en ongeveer 50 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags in 5 een eenheidsdoseringsvorm of in een vorm met langzame afgifte toegediend. Geschikte eenheidsdoseringsvormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 2,5 tot ongeveer 25 mg van de verbinding(en) met formule 1, desgewenst tezamen met één of een aantal farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers daarvoor.

10 Bovendien bezitten de verbindingen met formule 1, waar in ]*2 een andere betekenis heeft dan C=CRg, en hun zouten, een prolactine (PRL) secretie remmende werking, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de remming van de basale prolactinesecretie bij mannetjes ratten volgens de methode beschreven door E. Flückiger en 15 med., Experientia 34, 1330 (1978). Bij deze onderzoekmethode vertonen deze verbindingen een werking in doseringen tussen 0,001 en 0,1 mg/kg s.c.

De verbindingen met formule 1, waarin een C=CRg groep voorstelt, bezitten een prolactine (PRL) secretieremmende t 20 werking, zoals uit de hiervoor beschreven proef van E. Flückiger blijkt. Bij deze onderzoekmethode wordt de toename van prolactine na toediening van 0,001 tot 0,1 mg/kg s.c. van de verbinding aangetoond.

Zoals duidelijk zal zijn : As de PRL secretie module-25 rende werking, zoals bij de hiervoor genoemde relevante.onderzoekmethode werd gedemonstreerd, Eveneens" ^Z/,n%e °§opamine agonistwer-king. Bovendien kan de apomorfine antagonistische werking zoals bij de hiervoor genoemde relevante onderzoekmethode kon worden aangetoond eveneens worden aangetoond voor de,dopamine antagonis-30 tische werking. De verbindingen met formule 1 kunnen dus worden gekarakteriseerd als zijnde verbindingen met een tweeledige dopamine agonistisch/antagonistisch werkingsprofiel.

Gezien hun PRL-secretie remmende werking zijn de verbindingen met formule 1, waarin R2 een andere betekenis heeft dan 3 5 c=CR

g, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, ge- 870 0 04 3

SjL· - 19 - indiceerd voor toepassing als PRL secretieremmers, bijvoorbeeld bij de behandeling van aandoeningen of ziekten waarvoor vermindering van prolactinespiegels is geïndiceerd/ bijvoorbeeld voor de behandeling van galactorrhoe, waaronder die na een bevalling, 5 voor het behandelen van prolactine-afhankelijke menstruatie-aandoeningen, waaronder amenorrhoa, voor het remmen van de lactatie, waaronder die na het bevallen, en morbide lactatie, evenals voor het behandelen van hyperprolactinaemische hypogona-disme bij mannen en vrouwen en van prolactinoma.

10 Verder zijn gezien hun inherente dopamine agonistische werking de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten eveneens geïndiceerd voor toepassing als dopamine agonisten, bijvoorbeeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

15 Voor de hiervoor genoemde toepassingen ligt een ge ïndiceerde, dagelijkse dosis tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 10 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm of in een vorm met langzame afgifte toegediend. Geschikte eenheidsdoseringsvormen bevatten 20 bijvoorbeeld ongeveer Q,025 tot ongeveer 5 mg van de verbinding, samen met één of een aantal farmaceutisch aanvaardbare verdunnings-middelen of dragers daarvoor.

De verbinding van voorbeeld XII is de aanbevolen verbinding. De apomorfine antagonistische indicatie is de aanbevolen 25 indicatie.

De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden toegediend. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid en vertonen een overeen-30 komstige mate van werking als de vrije base ^vormen. De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen met formule 1, in de vrije base vorm en/of in de vorm van een zout, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat. Derge-35 lijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd. De verbindingen met formule 1 kunnen volgens elke 8790046 - 20 - gebruikelijke wijze, in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend.

5 Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uit vinding eveneens een verbinding met formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, voor toepassing als farmaceuticum, dat wil zeggen voor therapeutische toepassing, bijvoorbeeld als apomorfine antagonist, 10 of voor toepassing als een anti-depressivum, of voor toepassing • als een PRL secretieremmer of voor toepassing als dopamine agonist, in het bijzonder voor toepassing bij elk van de specifieke, hiervoor in verband met een dergelijke toepassing, geciteerde specifieke indicaties, evenals op een methode voor 15 1) het uitvoeren van een neuroleptische behandeling, 2) het toepassen van een anti-depressieve behandeling, 3) het remmen van de PRL-secretie, of 4) het behandelen van de ziekte van Parkinson, bijvoorbeeld voor het behandelen van elk van de hiervoor in ver-20 band met een dergelijke behandeling genoemde specifieke aandoeningen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, 25 aan een dergelijke patiënt.

30 870 0 04 6

Claims (4)

1, Verbindingen met formule 1, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstelt, R_ CN, COOH, COOR_, CONH . CONHR_, CON(Rc)R., SR_, 2 5 2 O 5 O 5

5 SOR5, S02Rs, CHO, CH2OH, C0R?, CH2R?', CH(OH)R5, CH2CF3, jodium, C=CR , CH=CHR (C ) alkyl, NO , NH of NHCOR weergeeft, waarin o 8/ ώ*1ώ 2 2 9 R en R , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstof-5 6 atomen, eveneens een alkylgrcep met 1-4 koolstof atomen, de trifluor- methylgroep, fenyl- of fenyl(C^_5)alkylgroep, R^' een fenyl- of fenyl- 10 (C, _)alkylgroep, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-10 kool- 1-5 o stofatomen of een fenylgroep en Rg een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen zijn, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3-5 kool stofatomen, waarin ditbele binding zich niet 15 aan het koolstofatoom bevindt dat aan het stikstofatoom grenst, voorstelt en R^ een aLkylgroep met 1-12 koolstof atomen, eei cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen of de adamantylgroep weergeeft, of een zuuradditiezout daarvan.

2. Werkwijze voor het bereiden van een polycyclische verbinding, met het kenmerk, ebt irsi em verbinding met formule 1, af een zuuraddLtlezout daarvan, bereidt door a) een verbinding met facmule 2, waarin R^, R^ en R^ de hiervoor gedéanieerdebetekenissen hebben, metchloorsulfonylisocyanaat 25 te laten reageren tot een verbinding met facmule 1, waarin R2 de ejaangroep voorstelt, en de ejaangroep desgewenst om te zetten in COOH, COOR^, conh2, conhr5 of con(r5)r6, (b) een verbinding met formule 2 met een verbinding mat formule 3, waarin R,. een hierrvoor gedefineerde betékenis heeft, te 30 laten reageren tot een verbinding met formule 1, waarin R2 een SR,, groep voorstelt en desgewenst deze SOR,.-groep om te zetten in SOR,. of SQ2R,., (c) een verbinding met formule 2 in aanwezigheid van een Lewis-zuur met een verbinding met facmule 4? waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en. Yeai af sjiitsbare^roep is, te laten reageren §70 0 04 3 \*> 'V· - 21- tot een verbinding met formule 1, waarin een COR^-groep voorstelt en desgewenst een CQR^-groep, waarin R_, een fenyl- of fenyl (C^ ,.) alkylgroep voorstelt, om te zetten in een CH^R^' groep of een COR^-groep, waarin R^ een alkylgroep met 1-4 kool stof a tomen voor stelt, om 5 te zetten in een CH(OH)R_ groep of in een alkylgroep met 3-12 kool- . D stofatomen, d) een verbinding met formule 2 met N,N-dimethyl-formamide en fosforoxychloride te laten reageren tot een verbinding met formule 1, waarin R2 een CHO groep voorstelt en desgewenst de

10 CHO-groep om te zetten in CH^OH, e) op de 2-plaats van een verbinding met formule 2 een jodiumatoom of de C^CF^ groep of de C (CH^) ^ groep in te voeren ter verkrijging van een verbinding met formule 1, waarin R2 een jodiumatoom, of de CI^CF^ of C(CH^)^ groep voorstelt, 15 f) een verbinding met formule 2 te nitreren tot een verbinding met formule 1, waarin R2 een nitrogroep voorstelt en desgewenst de NC>2-groep om te zetten in NH2 of NHCORg, g) een verbinding met formule 5, waarin R^, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een broonuof 20 joodatoom voorstelt, te laten reageren met een verbinding met formule 6 of 7, waarin R' de betekenis van R„ heeft, met uitzondering van O O waterstof, doch bovendien een beschermende groep kan zijn en indien dit nodig is een eventueel aanwezige beschermende groep te verwijderen, ter vorming van een verbinding met formule 1, waarin R een CH=CHR0 Δ - O 25 of CsCR0groep voorstelt en desgewenst CH=CHR0 of C=CR0 te reduceren O · O · O tot een CI^CI^Rggroep en de verkregen verbinding met formule 1 in de vorm van een vrije base of een zuuradditiezout te winnen.

3. Werkwijze als beschreven in de beschrijving 30 en/of voorbeelden.

4. Een farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst te-zamen met een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel bevat. yf'S 7 0 0 0 4 3 7 H\ ,,ΝΗ-CO-Ri, l·^ ,--NH-CO-R^ H. fS H'\) dnc' öV" r_n_X_r2 1 Rt-N-J 2 RrSCl 2 R?C0 —Y / H. ,-NH-CO-rRi H i^S CHi= CHRs 6 drVr „W* * 870 0 04 6 SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland