KR900000371B1

KR900000371B1 - 피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR900000371B1
Application number: KR1019860008685A
Authority: KR
Inventors: 안델-매기드 아보우-가르비아 매기드; 알란 쉬서 가이; 쥴리어스 챠일드레스 스코트
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션; 죠지 드 모트
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1990-01-25
Also published as: GB2181730B; PT83548A; PT83548B; DE3679767D1; GB8624575D0; KR870004026A; HUT45997A; CA1272197A; GB2181730A; HU206344B; AU603776B2; DK495586D0; ES2039200T3; US4732984A; EP0220051A1; DK495586A; GR3002635T3; EP0220051B1; AU6364286A

Abstract

내용 없음.

Description

피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법

본 발명은 약제로서 유용하며, 항정신병 활성이 있는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 이소티아졸론 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 할로이거나, 이들은 함께

[일반식(Ⅰ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅷ)에서 점선은 임의의 이중결합을 나타내고; R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 할로이며; Z는-(CH₂)_n-(여기서, n은 0 내지 4이다).

비닐렌, -0-, 또는

이고; X는 저급 알킬렌, 비닐렌, O 또는 NH이며; P는 1 내지 4이다]를 나타내고; R⁵는 2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 페닐이거나, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 할로에 의해 치환된 2-피리디닐, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 페닐 중의 하나[단, R 및 R²가 함께 다음 일반식(Ⅳ)를 나타낼 때, R⁷는 2-피리디닐, 2-피리미디닐 또는 치환된 피리미딘-2-일이 아니다.

]이며; m은 2 내지 5이고 ; 0은 1 내지 3이다.

용어 ＂저급 알킬＂은 탄소쇄에서 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 잔기를 가리키며, 용어 ＂저급 알킬렌＂은 탄소쇄에서 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 잔기를 가리킨다. 용어 ＂아릴＂은 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 잔기를 가리키며, 용어 ＂할로＂는 플루오로, 클로로 및 브로모를 가리킨다.

본 발명의 화합물은 약물학적으로 허용되는 유기 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠술폰산)으로부터 약물학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

또한, 본 발명은 이소티아졸론 유도체를 함유하는 약제학적 유도체에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 다음과 같이 제조한다.

(상기식에서, R¹, R², m, o, R⁷및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.)

(a) 일반식(A)의 사이클릭 아민 또는 이의 염을 일반식 R⁸-Y(여기서, R⁸는 일반식(B)의 그룹이고, Y는 이탈 그룹, 예를 들어, 클로로 또는 브로모와 같은 할로이다)의 화합물과 반응시켜 알킬화함으로써 일반식(B)의 치환된 알킬 그룹을 도입하거나;

(상기식에서, 0 및 R⁷는 상기에서 정의한 바와 같다.)

(b) 상기에서 정의한 일반식(A)의 사이클릭 아민 또는 이의 염을 일반식(C)의 알데하이드와 환원성 알킬화하거나;

(상기식에서, R¹, R², m 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.)

(c) 일반식(D)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(E₁)의 화합물 또는 양이온 E₂를 함유하는 화합물과 반응시키거나;

(상기식에서, m, o 및 R⁷는 상기에서 정의한 바와 같고, 단, 일반식(E₂)에서 m은 2 내지 4이고, 0는 2 또는 3이며, Y는 이탈그룹, 예를 들어, 클로로 또는 브로모와 같은 할로원자이다.)

(d) 일반식(F)의 화합물 또는 이의 염을 (i) 일반식(G), (H), (J), (K), (L₁) 또는 (L₂)의 화합물과 반응시켜 디엘스-알더 반응(Diels-Alder reaction)시키거나 (ⅱ) 에폭시화하거나 (ⅲ) 카벤을 삽입하거나 (ⅳ) 질소 잔기를 삽입하여 하기 일반식(N)의 아지리딘 또는 이의 염을 형성하거나;

(상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m, o, x, z, p 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같다.)

(e) 일반식(M)의 화합물 또는 이의 염을 적합한 질소 친핵제와 반응시켜 옥시란 환을 개환한 다음, 생성된 중간체를 일반식(N)의 아지리딘 또는 이의 염으로 전환시키거나;

(상기식에서, m, o 및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같다.)

(f) 상기에서 정의한 일반식(F)의 화합물 또는 이의 염을 일반식 O=C=CR³R⁴(여기서, R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같다.)의 케텐과 반응시켜 일반식(P)의 화합물 또는 이의 염을 제조하거나;

(상기식에서, R³, R⁴, m, o 및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같다.)

(g) 상기에서 정의한 일반식(P)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 일반식(Q)의 화합물 또는 이의 염을 제조하거나;

(h) 일반식(R)의 화합물 또는 이의 염으로부터 설핀산을 제거하거나;

(상기식에서, R¹, R², m, o 및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같고 R⁹는 유기술포닐그룹, 예를 들어, 메틸술포닐이다.)

(j) 일반식(Ⅰ)에 따른 에틸렌성 불포화 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 이의 포화 동족체를 형성하거나 ;

(k) 일반식(Ⅰ)의 화합물에 산을 가하여 이의 산 부가염으로 전환시키거나, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 산 부가염을 중화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성한다.

방법(a)는 2급 아민을 알킬화하여 3급 아민을 제조하는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 특히 이러한 반응은 무기 염기 또는 3급 아민의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 수행할 수 있다. 방법(a)는 먼저 일반식(D)의 화합물을 염 형태로 일반식 hal-(CH₂)_m-hal(여기서, m은 상기에서 정의한 바와 같고, hal은 클로로 또는 브로모이다)의 디할로알칸과 반응시킨 다음, 생성된 일반식 R⁸Y(여기서, R⁸은 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 클로로 또는 브로모이다)의 생성물을 일반식(A)의 사이클릭 아민과 반응시켜 합성적으로 수행하는 것이 바람직하다.

방법(b)는 2급 아민 및 알데하이드로부터 환원성 알킬화에 의해 3급 아민을 제조하는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 환원성 알킬화는 수소 및 백금 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 일반식(C)의 알데하이드는 일반식(D)의 화합물을 염 형태로 일반식 hal-(CH₂)_m-1-CHO(여기서, hal 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

방법(c)는 술폰아미드 질소원자를 알킬화하는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 반응은 먼저, 앞에서 언급한 디할로 알칸을 일반식(A)의 2급 아민과 반응시켜 일반식(E₁)(여기서, Y는 할로이다)의 3급 아민을 형성한 다음, 당해 생성물을 염 형태(예를 들어, 나트륨 염)의 일반식(D)의 화합물과 반응시켜 합성적으로 수행할 수 있다.

일단 방법(a), (b) 또는 (c)에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제조되면, 이를 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히 일반식(F)의 화합물은 일반식(G), (H), (J), (K), (L₁) 또는 (L₂)의 디엔과 반응시켜 디엘스-알더 반응 생성물을 형성할 수 있다. 다른 방법으로, 일반식(F)의 화합물을 에폭시화하거나 카벤을 삽입할 수 있다. 이러한 반응들은 공지된 방법으로 수행할 수 이따. 에폭시화 생성물로서 수득된 일반식(M)의 화합물은 적합한 각종 질소 친핵제를 사용하여 일반식(N)의 아지리딘으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 옥시란과 이소시아네이트 이온을 반응시켜 수득되는 중간체에서 이산화탄소를 제거하면 아지리딘이 형성된다. 친핵제의 다른 예로는 다음과 같은 반응 순서에 따른 아지드 이온이 있다;

또한, 아지리딘은 단계(d), (ⅳ)에 따라 일반식(F)의 화합물의 에틸렌 결합에 질소 잔기를 친핵성 첨가시켜 제조할 수 있다. 질소 잔기의 도입은 유리 설프이미드(예를 들어, 디페닐설프이미드)의 마이클형 첨가(Michael-type addition)를 통해 수행할 수 있다[참조 : chem Abs. 93 : 46261j (1980)]. 또한, 일반식(F)의 화합물을 적합한 케텐과 반응시켜 일반식(P)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.

[단계(f)] : 단계(d), (e), (f) 및 (g)는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 단계(h)는 가열하고/하거나 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 단계(h)는 R¹및 R²가 함께 디엘스-알더 반응으로 수득된 형태의 잔기를 나타내고 R¹및 R²가 에틸렌성 불포화에 의해 결합되어 있는 인접한 탄소원자에 연결된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하려고 할 경우에 특히 유용하다. 따라서, 이러한 화합물들은 일반식(T)의 화합물을 일반식(G), (H), (J), (K), (L₁) 또는 (L₂)의 디엔과 반응시킨 다음, 생성된 디엘스-알더 반응 생성물을 염기의 존재하에 가열하여 설핀산 R⁹H를 제거함으로써 제조할 수 있다.

(상기식에서, R⁹, m, o 및 R⁷는 상기에서 정의한 바와 같다.)

상술한 에틸렌성 불포화 화합물의 포화 동족체는 단계(j)에 따른 불포화 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다. 환원은 수소 및 촉매로서 Pd/c를 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 한가지 형태는 단계(K)에 의해 당해 분야의 숙련인에게 잘 공지된 방법으로 다른 형태로 전환시킬 수 있다.

단계(d) 내지 (j)가 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물의 제조에 관하여 기술되었지만, 많은 중간체 화합물을 일반식(Y)의 그룹 대신에 수소원자 또는 -(CH₂)_m-hal 그룹을 함유하는 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어, 일반식(D)(D₂,D₃,D₄,D₅,D₆,D₇)의 각종 화합물을 다음에 도시한 바와 같이 3-이소티아졸론-1.1-디옥사이드(D₁)로부터 제조할 수 있다.

상술한 제조경로에서 사용한 출발물질들은 통상적으로 이용할 수 있거나 화학 문헌에서 지시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되거나 화합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 활성 화합물을 담체와 조합하거나 화합하여 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 영역에는 R¹및 R²가 일반식(Ⅴ)의 그룹이 아니고; (존재하는 경우) R⁶가 수소이며; R²가 2-피리디닐, 할로피리미딘-2-일, 2-피리지닐, 할로피라지닐, 2-피리다지닐, 할로피리다지닐 또는페닐이거나, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로에 의해 치환된 폐닐이고; (존재하는 경우) Z가 -(CH₂)_n-, -O- 또는 일반식(Ⅳ)의 그룹인 화합물이 포함된다.

본 발명의 화합물은 부스피론 화합물(8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피레라지닐]부틸]-8-아자스피로[4.5]데찬-7,9-디온)과 유사한 약물학적인 면을 나타낸다. 후자의 화합물은 항정신병 예에서 전임상 의학적 활성을 증명했고, 또한 유일한 임상적인 불안 선택적인 면(이에 의한 불안신경증의 치료에서 그 효능이 벤조디아제핀 디아제팜에 필적하며 벤조디아제핀에 관련된 부작용은 없다)을 나타냈다. 벤조디아제핀의 임상적으로 유효한 불안해소제 투여량은 운동실조증(ataxia), 근육 이완 및 진정(sedation)과 같은 바람직하지 못한 부작용을 야기한다. 또한, 임상적으로 사용되는 대부분의 항정신병 약제는 가성파킨슨 증후군(pseudoparkinsonism), 만발성 운동장애(tradive dyskinesia) 등 등의 추체외로적(extrapyramidal) 부작용을 일으킨다.

이상적으로, 정신병 및 불안의 치료에 어떤 바람직하지 못한 부작용이 없어야만 한다. 본 발명의 화합물은 부스피론과 유사하게, 부작용이 없거나 최소한의 부작용이 있는 항정신병 활성을 나타낸다. 또한, 부스피론과 유사한 면에 기초하여 본 발명의 화합물이 불안신경증을 치료하는데 임상적으로 가치있는 것으로 고려될 수 있다. 불안해소제/항정신병제가 사용될 때, 이러한 치료에 활성인 물질의 유효한 투여량은 사용되는 특정 화합물, 치료할 상태의 심각성 정도 및 성질에 따라 변화될 수 있다. 치료는 적은 투여량에서 시작하여 원하는 효과를 얻기 위해 필요하다면, 이후 투여량을 증가시켜야 한다.

일반적으로 본 발명의 화합물은 매우 바람직하게 어떤 해롭거나 유독한 영향을 일으키지 않고 일반적으로 유효한 결과를 제공할 농도로 투여한다.

본 발명의 화합물을 불안해소제/항정신병제로 사용할 때, 이들을 정제, 캡슐 등 등의 경구 투여형태로 제형화할 수 있다. 당해 화합물은 단독으로, 또는 통상적인 담체(예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 슈가, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카보시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등등)와 혼합하여 투여할 수 있다. 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 등 등을 사용할 수 있다. 당해 화합물을 담체와 함께, 또는 담체 없이 캡슐화할 수 있다. 모든 경우에, 언급한 모든 고체 및 액체 조성물에서 활성 성분의 비율은 경구투여에 대해 최소한 원하는 활성을 제공할 것이다. 또한, 당해 화합물은 비경구적으로 주사할 수 있고, 이러한 경우, 화합물은 다른 용질(예를 들어, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염류 및 글루코오스)을 함유하는 멸균용액의 형태로 사용한다.

본 발명 화합물의 항정신병 활성 및 추체외로적 부작용이 실질적으로 적다는 사실은 하기 실시예에서 더 자세하게 기술되는 약물학적인 표준방법에 의해 증명될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 범위내에서 화합물의 제조와 약물학적인 시험을 나타낸다.

[실시예 1]

3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염, 1/2수화물

디에틸포름아미드 50ml중 3a, 4, 7, 7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 3g(0.02mol)의 용액에 수소화나트륨 0.6g(0.03mol)을 가하고, 반응혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반시키면서 1-브로모-4-클로로부탄 3g(0.02mol)을 가하고, 48시간 동안 계속 교반된다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 남아있는 반고체를 메틸렌 클로라이드(3×100ml)로 추출한 다음, 메틸렌클로라이드 층을 물로 세척하고, 이어서(무수 황산나트륨상에서) 건조시킨후, 감압하에서 증발시킨다. 분리한 반고체(4.0g, 수율 : 54%)를 IR 및 NMR로 분석하며, 스펙트럼 데이터는 3a, 4, 7, 7a-테트라하이드로-2-[4클로로-1-부틸]-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드에 일치한다. 표제화합물은 3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-[4-클로로-1-부틸]-4,7-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 4g(0.01mol)을 디메틸포름아미드 60ml에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 6ml 및 4-(2-피리미디닐)피페라진 2.3g(0.01mol)을 가하여 제조한다. 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 남아있는 고체를 물 30ml에 용해시킨 다음, 메틸렌클로라이드(3×300ml)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 노란색 반고체를 수득한다. TLC분석한 결과, 표제화합물과 다른 불순물이 존재하는 것으로 나타났다. 용출제로서 30%메탈올-에틸 아세테이트를 사용하여 표제화합물을 실리카겔 칼럼에서 분리한다. 필요한 분획(Rf : 0.5)에서 용매를 증발시켜 융점이 118 내지 120℃인 유리염기 형태의 표제화합물을 0.8g(수율 : 20%)수득하고, 이를 에탄올에 용해시킨 다음, 염화수소로 포화시킨 에테르를 가하여 융점이 220 내지 222℃인 이염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₀H₂₇NSO₃·2HCI·1/2H₂O

계산치 : C; 48.09, H; 6.01, N; 14.02, CI; 14.66

실측치 : C; 48.27, H; 5.91, N; 14.01, CI; 14.48

[실시예 2]

3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드, 이염산염, 수화물

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조한 다음, 융점이 258 내지 260℃인 이염산염 수화물로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₁H₂₉N₅O₃S·2HCI·H₂O

계산치 : C; 48.27, H; 6.37, N; 13.41

실측치 : C; 48.45, H; 6.38, N; 12.75

[실시예 3]

3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-디메틸-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 이염산염

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조한 다음, 융점이 160 내지 162℃인 이염산으로 전환시킨다.

원소분석 :

계산치 : C; 47.27, H; 6.79, N; 13.12

실측치 : C; 47.13, H; 6.23, N; 12.85

[실시예 4]

2-[4-[4-16-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-1.2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하고 4-(2-피리미디닐)피페라진 대신에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조한다. 최종 생성물을 융점이 158 내지 160℃인 이의 이염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₁H₃₀N₅CISO₃·2HCI

계산치 : C; 46.62, H; 5.96, N; 12.95

실측치 : C; 46.14, H; 5.43, N; 14.83

[실시예 5]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

A. 3a,4,7,7a-티트라하이드로-2-[4-브로모부필]-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3-(2H)-온1,1-디옥사이드

디메틸포름아미드 40ml중(광유중 60% 수소화나트륨 760ml으로부터 펜탄 세척하여 제조한 수소화나트륨 456mg(19mmol)의 용액을 0℃에서 3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드

4.05g(19mmol)를 사용하여 부분적으로 처리한다. 생성된 용액을 디메틸포름아미드 40ml중 1,4-디브로모부탄 12.3g(57mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 22.5시간동안 교반한다. 고진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배시킨다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공중에서 용매를 제거하여 오일성 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 에테르로 연마하고, 이어서 여과하여 융점이 118 내지 122℃인 표제화합물은 1.05g 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₈BrNO₃S

계산치 : C; 44.83, H; 5.21, N; 4.02

실측치 : C; 44.87, H; 5.07, N; 3.93

B. 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1피페라지닐]부틸]-3a,4,7a-테트라하이드로-4,7-에라노-1,2-벤즈이소리아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

무수 디메틸포름아미드 25ml중 3a4,7,7a-테트라하이드로-2-(4-브로모부틸)-4,7-에타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2h)-온1,1-디옥사이드 1.0g(2.9mmol)의 용액을 트리에틸아민 1.6g(16mmol) 및 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 일염산염 866mg(3.2mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다음, 여과하고 회전증발시켜 조유리염기를 수득한다. 예비의 HPLC[실리카겔 : 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드(9 : 1)]한 다음, 적절한 분획을 증발시키고, 이어서 에탄올성 염산으로 처리한 다음, 메탄올로 재결정화하여 융점이 263 내지 267℃인 표제화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₈N₅O₃SCI·HCI

계산치 : C; 50.19, H; 5.82, N; 13.94

실측치 : C; 49.99, H; 5.78, N; 13.80

[실시예 6]

4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1,2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드, 이염산염

A. 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-(4-브로모부틸)-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1, 2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드

디메틸포름아미드 50ml중(광유중 60% 수소화나트륨 1.08g으로부터 펜탄 세척하여 제조한)수소화나트륨 648mg(27mmol)의 용액을 10℃에서 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1, 2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드 5.45g(24mmol)로 부분적으로 처리한다.

기체방출이 중지될때, 당해 용액을 디메틸포름아미드 100ml중, 1,4-디브로모부탄 25.9g(120mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 및 수성중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 잔류용매를 고진공하에서 제거한다. 고체 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 융점이 96 내지 100℃인 표제화합물을 4.5g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₈BrNO₃S

계산치 : C; 46.67, H; 5.03, N; 3.88

실측치 : C; 45.28, H; 4.99, N; 4.42

B. 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1,2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온1,1-디옥사이드, 이염산염

디메틸포름아미드 10ml중 4,4a,5,5a,6,6,6a-헥사하이드로-2-[4-브로모부틸)-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1,2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온1,1-디옥사이드 1.6g (5mmol)을 트리에릴아민 3.0g(30mmol)및 탄산세슘 1.6g(5mmol)을 함유하는 4-(2-피리미디닐)피페라진 이염산염 980mg(6mmol)의 용액에 2.5시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 고진공하에서 증발시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그라피(실라카겔 : 에틸 아세테이트)하여 유리염기를 577mg수득한다. 에탄올성 염산으로 처리하고, 무수에탄올로 재결정화하여 융점이 233 내지 240℃인 표제화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₉N₅O₃S·2HCI

계산치 : C; 51.16, H; 6.05, N; 13.56

실측치 : C; 50.51, H; 5.97, N; 13.36

[실시예 7]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f][1,2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드, 염산염

4-(2-피리미디닐)피페라진 이염산염 대신에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 6B의 방법에 따라 융점(분해)이 255 내지 257℃인 표제화합물을 제조한다.

원소분석 : C₂₂H₂₈ClN₅O₃S·HCI

계산치 : C; 51.36, H; 5.68, N; 13.61

실측치 : C; 51.76, H; 5.79, N; 13.51

[실시예 8]

3aα,4β,7β,7aα-헥사하이드로-2-[4-[4-16-클르로-2-피라지닐)-1피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

디메틸포름아미드 150ml중(3aα,4β,7β,7aα)-헥사하이드로-2-(4-브로모부틸)-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)온1,1-디옥사이드 3.5g(10.4mmol)의 용액을 트리에틸아민 8.6g(84mmol) 및 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 4.9g(21mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 8.6g(84mmol)을 가하고, 18시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배한다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 수득하고, 예비의 HPLC(실리카겔 : 에틸 아세테이트)를 수행한다. Rf 0.15(에틸 아세테이트)의 성분을 함유하는 분획을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점이 147 내지 149℃인 표제화합물의 유리염기를 1.1g 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₆ClN₅SO₄

계산치 : C; 50.05, H; 5.75, N; 15.36

실측치 : C; 49.93, H; 5.74, N; 15.32

유리염기를 에탈올성 염산으로 처리하고, 무수에탄올로 2회 결정화하여 융점이 231 내지 235℃인 표제화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₆ClN₅SO₄·HCI

계산치 : C; 46.34, H; 5.53, N; 14.22

실측치 : C; 46.14, H; 5.39, N; 13.88

[실시예 9]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드, 염산염

사카린(3.69g, 0.02mol), 수산화나트륨 0.5g, 1-브로모-4-클로로부탄(5.2g, 0.03mol) 및 디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다.

감압하에서 용매를 증발시키고, 갈색 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3×200ml)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에서 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 2-(4-클로로부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 5g 수득한다.

표제화합물은 디메틸포름아미드 50ml중에 2-(4-클로로부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 2.5g(0.008mol)을 용해시키고, 당해 용액에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 2.5g(0.01mol) 및 트리에틸아민 5ml를 가하여 제조한다. 48시간 동안 계속 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하여, 감압하에 증발시켜 조염기를 수득한다. 예비의 HPLC[실리카겔 : 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드(9.1)]로 적절한 분획 (Rf 0.5) 을 증발시켜 유리염기형태의 표제화합물을 수득하고, 이를 융점이 246 내지 249℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₉H₂₂ClN₅O₃·HCI

계산치 : C; 48.30, H; 4.87, N; 14.83

실측치 : C; 48.03, H; 4.89, N; 14.06

[실시예 10]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]티에노[3,4-d]-이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

사카린 대신에 티오펜 사카린을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 255내지 256℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₇H₂₀ClN₅S₂O₃·HCI

계산치 : C; 42.67, H; 4.39, N; 14.64

실측치 : C; 43.09, H; 4.29, N; 14.84

[실시예 11]

2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-피페라지닐]부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드, 염산염

1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점 229 내지 231℃의 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₉H₂₂ClN₅O₃SHCI·1/2H₂O

계산치 : C; 47.40, H; 4.98, N; 14.55

실측치 : C; 47.61, H; 4.94, N; 14.49

[실시예 12]

2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]티에노[3,4-d]이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염, 5/2수화물

1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하고, 사카린 대신에 티오펜 사카린을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 유리염기 형태의 표제화합물을 제조하고, 융점 243 내지 245℃의 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₇H₂₀N₅O₂S₂ClO₃·HCI·2 1/2H₂O

계산치 : C; 38.90, H; 4.77, N; 13.37

실측치 : C; 38.20, H; 4.93, N; 13.85

[실시예 13]

2-[4-[4-(3-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염, 수화물

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,7,7a-테트라하이드로-5,6-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하고 4-(2-피리미디닐)피페라진 대신에 1-(3-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 95 내지 97℃의 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₁H₃₀ClN₅SO₃·HCI·H₂O

계산치 : C; 48.36, H; 6.14, N; 13.43

실측치 : C; 48.80, H; 6.25, N; 13.30

[실시예 14]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메라노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염

4-(2-피리미디닐)피페라진 대신에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 235 내지 237℃의 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₀H₂₆ClN₅SO₃·2HCI

계산치 : C; 45.75, H; 5.52, N; 13.34

실측치 : C; 46.06, H; 5.55, N; 12.97

[실시예 15]

2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메라노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염, 1/2수화물

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 214 내지 215℃의 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₀H₂₉SN₅O₃·2HCI·1/2H₂O

계산치 : C; 47.90, H; 6.38, N; 13.97

실측치 : C; 48.04, H; 6.15, N; 13.74

[실시예 16]

2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메라노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하고 4-(2-피리미디닐)피페라진 대신에 1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 유리염기형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 240 내지 242℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₀H₂₈ClSN₅O₃·HCI

계산치 : C; 48.97, H; 5.91, N; 14.28

실측치 : C; 49.15, H; 6.00, N; 14.08

[실시예 17]

헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

A. 헥사하이드로-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드

크실렌 100ml중에 3-이소티아졸론 1,1-디옥사이드의 교반한 현탁액에 1,3,5-사이클로헵타트리엔 5.2ml(0.05mol)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 분리된 고체를 여과하고, 건조시켜 융점이 179 내지 182℃인 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 2.2g 수득한다.

에탄올 50ml중 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 2.2g의 용액을 10% pd/c 2g 의 존재하에 24시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 헥사하이드로-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드 2g 수득한다.

B. 헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드, 염산염

4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드 대신에 헥사하이드로-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 6의 방법에 따라 유리 염기 형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 250 내지 251℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₂H₃₁N₅O₃S·HCI

계산치 : C; 54.81, H; 6.69, N; 14.53

실측치 : C; 54.61, H; 6.70, N; 14.02

[실시예 18]

3aα,4β,7β,7aα-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염, 1/2수화물

A. (3aα,4β,7β,7aα)헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드

3-이소티아졸론 1,1-디옥사이드 5.2g 및 푸란 5ml의 혼합물을 벤젠 100ml중에서 2시간 동안 환류시킨다. 추가로 푸란 5ml를 가하고 수시간 동안 더 계속 환류시킨다. 냉각시킨후, 분리된 고체를 여과하여 융점이 170 내지 171℃인 엑소 : 엔도 사이클로부가물의 2 : 1 혼합물을 7.5g 수득한다. 엑소부가물은 (3aα,4β,7β,7aα)-테트라하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드이다. 엔도부가물은(3aα,4α,7α,7aα)-테트라하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드이다.엑소 생성물(10.0g)을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시키고, pd/c(10%) 2g 상에서 30분 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 융점이 209 내지 212℃인 환원된 사이클로부가물(3aα,4α,7α,7aα)-렉사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드를 9.8g 수득한다.

원소분석 : C₇H₉SNO₄

계산치 : C; 41.85, H; 4.52, N; 6.89

실측치 : C; 41.37, H; 4.46, N; 6.89

B. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사하이드로-2-[4,[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염, 1/2수화물

1-(6-클로로-2-피라지닐)피페라진 염산염 대신에 1-(2-피라지닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 유리 염기 형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 186 내지 198℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₉H₂₇N₅SO₄

계산치 : C; 45.32, H; 6.01, N; 13.91

실측치 : C; 45.40, H; 5.91, N; 13.51

[실시예 19]

(3aα,4β,7β,7aα)-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 염산염

(3aα,4β,7β,7aα)-헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 (3aα,4β,7β,7aα)-헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 유리 염기 형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 268 내지 277℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₁₉H₂₆ClN₅SO₄·HCI

계산치 : C; 46.34, H; 5.53, N; 14.22

실측치 : C; 46.34, H; 5.48, N; 14.01

[실시예 20]

3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1피페라지닐]부틸]-4,7-에테노사이클로부트[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 이염산염

A. 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-4,7-에테노사이클로부트[f]-1,2-벤조이소리아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드

3-이소티아졸론 1,1-디옥사이드(2.8g)의 비등 용액에 사이클로옥타테트라엔 2g을 가하고 16시간 동안 계속 환류시킨다. 혼합물을 따라내고, 얼음에서 식힌다. 생성된 결정성 생성물을 분리하고, 여과하여 융점이 207 내지 215℃인 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-4,7-에테노사이클로부트[f]-1,2-벤조이소리아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드를 1.92g 수득한다.

원소분석 : C₁₁H₁₁SNO₃

계산치 : C; 53.76, H; 4.52, N; 5.89

실측치 : C; 53.68, H; 4.67, N; 5.90

B. 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1피페라지닐]부틸]-4,7-에테노사이클로부트[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드. 이염산염

3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 대신에 3a,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-4,7-에테노사이클로부트[f]-1,2-벤조이소리아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 유리 염기 형태의 표제화합물을 제조하고, 융점이 222 내지 234℃인 염산염으로 전환시킨다.

원소분석 : C₂₃H₂₉N₅O₃S·2HCI

계산치 : C; 52.27, H; 5.91, N; 13.25

실측치 : C; 52.82, H; 5.89, N; 12.65

[실시예 21]

본 발명 화합물의 아포모르핀으로 유도된 상동 거동을 길항하는 능력을 측정하기 위해 분석 시험한다. 분석은 화합물의 생체내 도파민(dopamine) 수용체 차단 활성을 측정하며, 시험되는 화합물이 잠재적으로 추체외로적 부작용을 나타내는지의 여부를 측정하는 방법을 제공한다.

분석은 다음과 같이 수행한다.

20 내지 25g의 수컷 CF-1 쥐(Charles River)들을 사용한다. 쥐들은 양성 상동 반응실험전 일주일간 10mg/kg S.C. 아포모르핀에 대하여 시험 한다. 0.25%의 물중 트윈 80^,＋(Tweem80^,＋)에 현탁시키거나 용해시킨 시험 화합물을 여러가지 복용량 수준으로 수컷 쥐들에게 투여한다(6/투여량 수준). 투약군(drug group)과 동시에 억제군(control group)에 동 부피의 용매를 가한다. (복강내 투여) 30분 후, 약제 처리한 쥐 및 억제 쥐를 10mg/kg 아포모르핀 S.C.로 비교한다. 주사한지 5분후, 각 동물에 대해 아포모르핀으로 유도되는 고개를 세우고 아래위로 흔들며 핥는 증상이 있는지 없는지 기록한다. 30분 동안의 시험시간중 매 5분 간격으로 반복하여 기록한다. 아포모르핀으로 유도된 상동 거동이 있거나 없는 중에 양성 또는 음성 5분 간격의 수를 측정한다. 아포모르핀으로 유도된 상동 거동 억제에 대한 ED₅₀값(95% 신뢰 구간을 갖는)을 반대로 예상할 수 있는 간단한 선형회귀 분석으로 계산한다.

표준 화합물 : ED₅₀및 95% 신뢰 구간, mg/kg

복강투여내

할로페리돌 1.37(0.88 내지 2.34)

클로로프로마진 8.48(4.79 내지 16.38)

클로자핀 30.06(19.42 내지 48.21)

본 발명의 화합물 및 부스피론은 이러한 분석으로 시험할때 비활성이며, 이는 가성파킨슨 증후군, 만발성 운동장애 등과 같은 추체외로적 부작용에 대한 낮은 잠재성을 나타낸다.

[실시예 22]

또한 본 발명 화합물들은 가장자리의 D-2 도파민 수용체 결합을 길항하는 능력에 대해 연구되었다. 이러한 시험관내의 분석은 시험되는 화합물의 도파민 수용체 부위와 결합하는 능력을 측정한다. 약한 결합 효과를 나타내는 이러한 화합물은 잠재적인 추체외로적 부작용을 나타내는 낮은 경향을 갖는다.

분석은 다음과 같이 수행한다.

여러마리의 쥐를 머리를 절단하여 뇌를 빨리 제거한다. 가장자리 뇌 조직[핵 애큠벤(nucleus accumbens), 중격 영역, 후갈 결절]을 절개하여 완충액(50mM 트리스-HCl, 120mMNaCl, 5mMKCl, 1mMCaCl₂, 1mMMgCl₂, 0.1% L-아스코르브산, 10μM파르기린(HCl, pH 7.1) 9부피로 세번의 15초 파열을 위해 5로 고정시킨 폴리트론 균질기를 사용하여 얼음 상에서 균질화한다. 이어서, 균질액을 완충액을 사용하여 4배로 희석하고, 20분 동안 30,000×g에서 원심분리한 다음, 상층액은 버린다. 펠렛을 동 부피의 완충액으로 재현탁시키고 앞에서와 같이 재원심분리하고, 상층액은 다시 버린다. 이어서, 이러한 펠렛을 균질화에 사용한 완충액 동 부피에 재현탁시키고, 이러한 제제의 단백질 성분을 로우리(Lowry) 방법으로 구한다. 균질액은 사용할 때까지 -70℃에서 냉동저장한다.

균질액 (0.2 내지 0.3mg 단백질/시료) 30㎕를 0.3nM 3H-스피로페리돌(New England Nuclear) 및 상기 완충액 최종 부피 1ml중 여러 농도의 시험 약제를 사용하여 10분 동안 37℃ 수욕에서 잠복시킨다. 잠복이 끝날때 차가운 50mM 트리스-HCl, pH 7.7, 3ml를 각각의 튜브에 가하고, 와트만 GF/B 유리섬유필터를 통해 성분들을 빨리 진공여과한다. 이어서, 필터들을 빨리 동일 완충액 3ml로 3회 세척하고, 섬광 바이알에 놓고 15분 동안 하이드로플루오로(Hydroflour; National Diagnostics) 섬광 칵테일 10ml와 함께 흔든다. 이어서 팩카드 460씨디(Packard 460CD) 섬광 계수기로 바이알의 수를 센다. 고유 결합은 1μM(+) 부타크라몰의 존재하에 덜 결합한 전체 결합으로 정의한다. 각종 농도의 시험 약제의 존재하에 결합은 약제가 없을때 고유 결합의 퍼센트로 표시한다. 이어서 이러한 결과들을 시험 약제의 log 농도 대 log% 결합으로 플로트한다. 이어서, 선형회귀분석으로 IC₅₀을 역으로 예상할 수 있는 95% 신뢰 한계를 갖는 직선을 얻는다.

시험 약제에 대한 K₁(역제상수)를 아음식으로 계산하다.

(여기서, 스피로페리돌 결합에 대한 K_D=0.3nM)

표준화합물 K₁및 95% 신뢰 구간

할로페리돌 4.0(3.0 내지 5.6)nM

클로자핀 3.4(23 내지 54)nM

플루페나진 4.5(3.6 내지 5.6)nM

설피라이드 376(174 내지 5000)nM

이러한 분석에서 몇몇 본 발명 화합물의 시험 결과, 및 선행기술의 화합물인 부스피론 (8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4.5]데탄-7,9-디온)의 시험 결과를 표 1에 기재한다.

[표1]

이러한 결과는 본 발명의 화합물이 매우 약한 효과를 나타내며, 이는 추체외로적 부작용에 대한 낮은 잠재력의 증거가 된다.

[실시예 23]

본 발명 화합물의 항정신병 활성을 조건화된 회피(분리된 시행) 시험을 통해 평가한다. 이러한 시험은 항정신병 활성에 대해 우수한 임상적인 관련을 갖는다.

이러한 시험은 다음과 같이 수행한다 :

대략 체중이 400 내지 450g인 수컷 CD쥐(Charles River)들을 사용한다. 미리 훈련시킨 쥐를 반응레버, 조명, 소나러트(sonalert)를 갖춘 플렉시그라스 실험실에 놓는다. 스틸 그릿으로 전기적 충격을 주기 위해 바닥을 감는다. 각 시행은 15초의 경고 상태(조건화된 자극), 추가로 15초 동안 전기적인 충격을 수반하여 계속되는 상태(비조건화된 자극)로 이루어진다. 쥐는 반응 레버의 저하로 어느 점에서 시행을 종식시킬 수 있다. 초기의 15초 경고 상태 동안의 반응은 충격이 방출되기 전에 끝나며, 이를 회피반응으로 생각한다. 반면 충격 방출중에 일어나는 반응은 탈출반응이다. 시행은 2분의 가변성 간격 스케줄로 실시한다. 회기는 60회 시행으로 구성한다. 동물들은 약을 투여한 시험실시 전에 항상 억제 회기로 2 내지 3회 약하게 시험을 실시하며, 이때 하루 이상의 간격을 두고 실시하고 화합물은 투여량의 범위에서 각각의 투여량 수준으로 최소한 5 내지 6마리의 쥐에 적합한 전처리 때에 복강내 또는 경구투여한다.

다음과 같은 실험적 파라미터가 컴퓨터로 기록된다 : (1) 시행중 반응구간의 수 (2) 회피반응의 수 (3) 탈출반응의 수, 및 (4) 반응이 일어나지 않는 시행의 수. 이러한 데이타는 미리 측정된 억제값으로부터의 퍼센트 차이를 게산하기 위해 사용되고 시각적 비교를 위해 직선 그래프를 통해 제시된다.

반응수는 주어진 투여량에서 모든 실험 재료에 대해 합한다. 쥐가 회피반응을 나타내지 못한 시행의 수(회피 차단)를 각 투여량에서 측정한다. 이러한 수는 전체 시행의 퍼센트로 나타낸다. 억제 실행은 임의로 회피에 대한 100% 값으로 지정하고 회피반응에서 50%를 차단하기 위해 계산되는 투여량은 최소 제곱법으로 맞춘 투여량 효과회귀선으로부터 수득된다. 잠재적 항정신병 화합물은 회피 반응을 억제하고 탈출반응을 증가시킨다.

표준화합물 AB₅₀(mg/kg 복강내 투여)

스피페론 0.13

할로페리돌 0.18

클로르프로마진 2.50

티오리다진 8.61

클로자핀 10.82

이러한 시험에서 본 발명 화합물에 대한 결과를 표 2에 제시한다.

[표2]

실시예 15, 16, 17, 18, 20 및 21의 화합물은 모두 40mg/kg 경구투여로 이러한 분석에서 활성을 보인다.

이러한 결과는 시험되는 화합물이 경구투여될때 부스피론과 필적할만한 활성이 있음을 보인다.

[실시예 24]

본 발명 화합물의 잠재적인 항정신병 활성을 측정하기 위해 고안된 다른 시험은 조건화된 회피(선반 점프반응) 시험이다.

이러한 시험은 다음과 같이 수행한다 :

대략 체중이 400 내지 450g인 수컷 CD쥐(Charles River)를 사용한다. 미리 훈련시킨 쥐를 두부분으로 나뉘어진 플렉시그라스 실험실[주방 (main chamber)(10 1/2"×6 3/4"×11 7/8" 높이) 및 높은 방 또는 선반(5 7/8"×6 7/8"×5 3/4")]에 놓는다. 모터로 조절되는 움질일 수 있는 벽은 실험중에 어느때 쥐가 선반에 접근했는지의 여부를 측정한다. 또한 실험실에 조명 및 소나러트를 갖춘다. 스틸 그릿으로 전기적 충격을 주기 위해 주방의 바닥을 감는다. 각 시행은 15초의 경고 상태(조건화된 자극), 추가로 15초 동안 전기적인 충격을 수반하여 계속되는 상태(비조건화된 자극)로 이루어진다. 초기의 15초 경고 상태중에 일어나는 반응(윗방의 드러난 선반위로의 점프)은 회피반응으로 생각하며, 반면 충격 방출중에 일어나는 반응은 탈출반응으로 생각한다. 시행은 1분의 고정된 간격 스케줄로 실시한다. 회기는 36회 시행으로 구성한다. 동물들은 약을 투여한 시험 실시 전에 항상 억제 회기로 2회 약하게 시험을 실시하는데, 하루 이상의 간격을 두고 시험을 실시한다. 화합물은 투여량의 범위에서 각각의 투여량 수준으로 최소한 5마리의 쥐에게 적합한 전처리 때에 복강내 또는 경구투여한다.

다음과 같은 실험적 파라미터가 컴퓨터로 기록된다 : (1) 회피반응의 수 (2) 탈출반응의 수, 및 (3) 반응이 일어나지 않는 시행의 수. 이러한 데이타는 미리 측정된 억제값으로부터의 퍼센트 차이를 게산하기 위해 사용되고 시각적 비교를 위해 직선 그래프를 통해 제시된다. 반응수는 주어진 투여량에서 모든 실험 재료에 대해 합한다. 쥐가 회피반응을 나타내지 못한 시행의 수(회피 차단)를 각 투여량에서 측정한다. 이러한 수는 전체 시행의 퍼센트로 나타낸다. 억제 실행은 임의로 회피에 대한 100% 값으로 지정하고 회피반응에서 50%를 차단하기 위해 계산되는 투여량은 최소 제곱법으로 맞춘 투여량 효과 회귀선으로부터 수득된다. 잠재적 항정신병 화합물은 회피 반응을 억제하고 탈출반응을 증가시킨다.

표준화합물 AB₅₀(mg/kg 복강내 투여)

할로페리돌 0.19

클로르프로마진 3.69

클로자핀 6.94

부스피톤 9.44

이러한 시험에서 본 발명 화합물에 대한 결과를 표 3에 기재한다.

[표3]

이러한 결과는 본 발명 화합물이 이러한 시험에서 복강내 투여될때 활성임을 보인다.

Claims

일반식(A)의 사이클릭 아민 또는 이의 염을 일반식(B')의 화합물과 반응을 알킬화함으로써 일반식(B)의 치환된 알킬그룹을 도입함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)이 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R²는 함께 일반식
[여기서, X는 메틸렌 또는 에틸렌이다]의 라디칼 또는 일반식
-[여기서, X는 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌 또는 산소이고, Z는 -(CH₂)_n(여기서, n은 0,1 또는 2이다)이다]의 라디칼을 나타내고, R⁷는 2-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 클로로에 의해 치환된 2-피라지닐이며, R⁸은 상기에서 정의된 일반식(B)의 그룹이고, Y는 할로와 같은 이탈그룹이며, m은 4이고, o는 2이며, 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R¹및 R²는 함께 일반식
[여기서, X는 메틸렌 또는 에틸렌이다]의 라디칼 또는 일반식
[여기서, X는 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌 또는 산소이고, Z는 -(CH₂)_n-(여기서, n은 0,1 또는 2이다)이다]의 라디칼을 나타내고, R⁷는 2-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 클로로에 의해 치환된 2-피라지닐이며, m은 4이고, o는 2이며, 점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.
제2항에 있어서, 명칭이 3a,4,7,7a-테트라하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-메타노-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 3a,3,7,7a-테트라하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에타노-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에타노-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에테노-2H-사이클프로파[f][1,2]벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로파[f][1,2]-벤즈이소티아졸-3(3aH)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 3aα,4β,7β,7aα-헥사하이드로-2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,5,5,7,7a-헥사하이드로-4,7-메타노-1,2-벤즈이소티아졸-3-(2H)-온1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,6-에타노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,4a,5,5a,6,6a-헥사하이드로-4,6-에테노-2H-사이클로프로프[f]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 (3aα,4β,7β,7aα)-헥사하이드로-2-[4-[4-(-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 (3aα,4β,7β,7aα)--2-[4-[4-(6-클로로-2-피라지닐)-1-피페라지닐]부틸]헥사하이드로-4,7-에폭시-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물.
제2항에 있어서, 명칭이 3aα,4,4a,6a,7,7a-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-에폭시-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드인 화합물