NL8601381A

NL8601381A - Isochinolinederivaten.

Info

Publication number: NL8601381A
Application number: NL8601381A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1985-05-29
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1986-12-16
Also published as: DK246986A; CH668596A5; PH24002A; NZ216338A; JPS6212778A; NO862120L; ES8801212A1; SE8904107D0; FI862277A0; AU591905B2; SE8602434L; PH24375A; GB8612950D0; CH671959A5; ZA864015B; SE464523B; GB8513460D0; US4900737A; BE904835A; SE8602434D0

Description

' * - Isochinolinederivaten -

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe iso-chinolinederivaten ,op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op farmaceutische preparaten, die ze bevatten en op hun medische toepassing .

5 Van isoehinolineverbindingen wordt bijvoorbeeld in EP-A-108620 en EP-A-161102 vermeld, dat zij een werking tegen kanker hebben. Er werd nu gevonden, dat bepaalde , nieuwe isoehinolineverbindingen bijzonder belangwekkende farmacologische eigenschappen hebben, in het bijzonder een werking tegen kanker. 10 De verbindingen van de uitvinding hebben ook bijzonder bruikbare fysicochemische eigenschappen, waardoor ze zeer geschikt zijn voor verwerking tot farmaceutische preparaten.

De onderhavige uitvinding verschaft aldus verbindingen met de algemene formule 1, waarin 15 R^ een waterstofatoom of een methylgroep is, R^ een waterstofatoom of een hydroxyl-, alkoxy- of alkanoyloxygroep is, een waterstofatoom, of (als R2 geen waterstofatoom is ) eventueel een hydroxyl-, alkoxy- of 20 alkanoyloxygroep is, of R2 en Rg samen een methyleendioxygroep zijn, R^ een waterstof- of halogeenatoom of een methylgroep is,

Rj en R elk een waterstofatoom of een groep 25 -0C0CÜ2SRy^g zijn, Cwaarbij R^ en Rg, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een cyc1-oa1-kyl“ groep of een rechte of vertakte alkylgroep, die eventueel met een hydroxylgroep gesubstitueerd is , kunnen zijn of -NR_,Rg een verzadigde heterocyclische aminogroep vormt met een 5-7 50 ledige ring , die eventueel inde ring een zuurstof- of zwavel- §60136! - 2 - I 3 atoom of een groep -Nil·- of -N(R)- bevat, waarbij R een alkylgroep is, die eventueel met een hydroxylgroep gesubstitueerd is], met dien verstande, dat wanneer één van en 5 Rg een waterstofatoom is, de andere een groep OCOCE^NR^Rg is, en zouten, in het bijzonder fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

De verbindingen met de formule 1 kunnen voorkomen als stereoisomeren en de uitvinding wordt geacht allerlei 10 dergelijke isomeren van verbindingen met de formule 1 met inbegrip van mengsels daarvan te omvatten.

De verbindingen met de formule 1 kunnen zouten vormen met zuren. Deze zouten moeten voor farmaceutisch gebruik natuurlijk fysiologisch aanvaardbaar zijn, maar men kan andere 15 zouten gebruiken, bijvoorbeeld bij de bereiding van verbindingen met de formule 1 alsmede bij de bereiding van fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 zijn zuuradditiezouten, 2o afgeleid van anorganische en organische zuren. Dergelijke zouten zijn bijvoorbeeld de hydrochloriden» hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten , tartraten , citraten, benzoaten, acetaten, fumaraten en succinaten van de verbindingen met de formule 1. Hydrochloriden zijn bijzonder belangrijk.

25 Wanneer hierna verbindingen met de formule 1 ter sprake komen,worden daarmee, tenzij de context anders uitwijst, de verbindingen zelf en hun fysiologisch aanvaardbare zouten bedoeld.

In de algemene formule 1 is de groep Ri bij 30 voorkeur een methylgroep.

De groep R^ kan bijvoorbeeld een waterstofatoom of sax hydroxyl-, methoxy-, ethoxy- of acetyloxygroep zijn en is bij voorkeur een waterstofatoom.

S6C138 1 * - 3 -

Als de groep Rg een alkoxy- of C2_^ alkanoyl- oxygroep is, kan dit bijvoorbeeld een methoxy-, ethoxy- of acetyloxygroep zijn. Rg is bij voorkeur een waterstofatoom.

Bij één groep verbindingen met de formule 1 5 is R2 een waterstofatoom of een hydroxyIgroep, in het bijzonder een waterstofatoom en is Rg een waterstofatoom.

Als de groep R^ in de algemene formule 1 een halogeenatoom is,kan dit een fluor-, chloor-, broom- of jodium-atoom zijn , in het bijzonder een broomatoom.

*0 In het algemeen is bij voorkeur een waterstof atoom of een methyIgroep. Bij een andere voorkeur is R^ een broomatoom.

Voorbeelden van alkylgroepen, die door Ry of Rg in verbindingen met de formule 1 worden voorgesteld, zijn methyl, ^ ethyl, propyl en butyl, eventueel gesubstitueerd met een hydroxy1-groep, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl. Als Ry of Rg een cycloalkyl-groep is, kan dit bijvoorbeeld cyclopropyl zijn.

Als -NRyRg in verbindingen met de formule 1 een verzadigde heterocyclische aminogroep voorstelt, kan deze 20 een 5-, 6- of 7-ledige ring hebben en eventueel in de ring een zuurstof- of zwavelatoom of een groep -NH- of -N(R)- bevatten, waarbij R bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep kan zijn, die eventueel met een hydroxylgroep gesubstitueerd is, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl. Voorbeelden van dergelijke groepen -NRyRg zijn 25 pyrrolidino, piperidino, hexamethyleenimino, piperazino, N-methyl-piperazino, morfolino en thiomorfolino.

In het algemeen is de groep Rg of Rg in verbindingen met de formule 1 bij voorkeur een waterstofatoom of een groep -0C0CH2NRyRg , waarin Ry en Rg elk een rechte of vertakte 5® alkylgroep voorstellen, in het bijzonder een ethylgroep.

In het bijzonder is de groep R^ bij voorkeur een groep -0C0CH2NRyRg,waarin Ry en Rg elk een rechte of vertakte 86 0,1 3 8 1 i' * - 4 - ';· alkylgroep voorstellen en is in het bijzonder een groep -ococh2n(ch3)2, h3coch2n(ch2ch3)2 of -ococh2n(ch2ch2ch3)2, vooral -OCOCH2N(CH2CH3)2. De groep Rg is bij voorkeur een groep -ococh2n(ch3)2, -ococh2n(ch2ch3)2 of -ogogh2n(ch2ch2ch3)2, of 5 flog liever een waterstofatoom.

Een bijzondere voorkeursgroep verbindingen van de uitvinding heeft formule 1a, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep is, R^ een waterstof- of halogeenatoom , of een 10 methylgroep is, R3 en Rg elk een waterstofatoom of een groep -0C0CH2NRyRg zijn , waarbij Ry en Rg , die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een rechte of vertakte alkylgroep zijn en de zouten, in het bijzonder de fysiologisch aanvaardbare 15 zouten daarvan.

In verbindingen met de formule 1a is R^ bij voorkeur een methylgroep.

R^ is bij voorkeur een broomatoom of een methylgroep, of, in het bijzonder, een waterstofatoom.

20 Re is bij voorkeur een groep -OCOCELNR-R , 3 z / o waarin Ry en Rg elk een rechte of vertakte C.j_^ alkylgroep voorstellen, in het bijzonder een methyl-, propyl- of met name een ethylgroep. Bijzondere voorkeursgroepen Rg zijn -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2 , en vooral 25 -0C0CH2N(CH2CH3)2.

Rg is bij voorkeur een waterstofatoom.

Een bijzonder belangrijke verbinding met de formule 1 is (diethylamino)azijnzuur 75,8,13,14-tetrahydro- 14-methyl-8,13-dioxobenz [5,6jisoindolo/2,1-h7isochinolin-9-yl7 30 ester en zijn fysiologisch aanvaardbare zouten , in het bijzonder de hydrochloriden daarvan.

De verbindingen met de formule 1 hebben werking tegen kanker, in het bijzonder tegen tumoren, zoals sarcoom,carcinoom 8601381 - 5 - ox hepatoma.

Wanneer aldus een verbinding met de formule 1 intraperitoneaal, intraveneus of oraal werd toegediend aan muizen met een subcutaan tumor ten gevolge van een inplanting van 3 S180 cellen, wees daaropvolgend onderzoek uit, dat de tumorgroei aanzienlijk verminderd was en er in sommige gevallen totale regressie van de tumor was opgetreden. Werking tégen L1210 (lymfo-cytische leukemie bij de muis, ascitaal gegroeid ) is ook aangetoond.

^ Aldus heeft de uitvinding ook betrekking op het gebruik van een verbinding met de formule 1 ter bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling bij mens of dier van kanker, in het bijzonder tumoren.

De verbindingen met de formule 1 hebben het voor- 15 ..

deel, dat zij goed in water oplosbaar zijn, waardoor zij zeer geschikt zijn voor de bereiding van farmaceutische preparaten.

Ter bereiding van een therapeutisch preparaat kan men een aktieve verbinding van de uitvinding met één of meer farmaceutische dragers of. excipienten vermengen.

20 ...

Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen vast of vloeibaar zijn.

De preparaten kunnen bijvoorbeeld worden aangeboden in een voor orale, rectale of plaatselijke toediening , of liever voor parenterale toediening geschikte vorm. Geschikte 25 .

vormen zijn bijvoorbeeld tabletten, capsules, granules, supposito- ria, crèmes , zalven en lotions en meer in het bijzonder suspensies en/of oplossingen voor injectie of infuus.

Het aktieve bestanddeel kan worden verwerkt in gewoonlijk in farmaceutische preparaten gebruikte excipienten, 30 zoals bijvoorbeeld talk,Arabische gom , lactose, zetmeel , magnesiums tearaat , coacaoboter , waterige of niet-waterige dragers, vette stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffine-derivaten , glycolen , verschillende bevochtigingsmiddelen, 3601381 :-6- dispergeermiddelen of emulgatoren en/of conserveermiddelen.

Men kan de preparaten goed bereiden als doseer-eenheden, waarbij elke eenheid is ingesteld op de afgifte van een vaste dosis verbinding met de formule 1. Geschikte doseer-5 eenheden voor volwassenen bevatten 25 tot 1000 mg verbinding met de formule 1.

De dosis, die , afhankelijk van de betrokken patient en de te behandelen klacht kan worden gevarieerd, kan bijvoorbeeld 0,05 -2,5 g , bijvoorbeeld 0,1-1 g per dag bij 10 volwassenen bedragen.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid volgens een aantal werkwijzen, die onder worden beschreven, waarin de verschillende groepen en symbolen als gedefinieerd voor de formule 1 zijn, tenzij anders is aangegeven. Bij deze 15 werkwijzen kunnen hydroxylgroepen, als ze aanwezig zijn, moeten worden beschermd en de laatste trap bij een werkwijze kan aldus de verwijdering van een beschermende groep zijn. De beschermende groep kan elke geschikte hydroxyIbeschermende groep zijn , zoals bijvoorbeeld beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" 20 door Theodora W. Greene (Wiley - Interscience, New York 1981) en "Protective Groups in Organic Chemistry" door J.F.W. McOmie (Plenum Press, Londen, 1973 ) en kan bijvoorbeeld een silylgroep zijn, zoals t-butyldimethylsilyl. Men kan standaard beschermen ontschenmnethoden gebruiken, zoals bijvoorbeeld uitgebreid 25 worden beschreven in bovengenoemde handboeken van Greene en

McOmie. Zo kan bijvoorbeeld bescherming met een silylgroep worden bereikt dóór reaktie met een silylhalogenide in aanwezigheid van een base. Daaropvolgende ontscherming kan worden verkregen met fluorideionen, bijvoorbeeld met een tetraalkylammoniumfluoride, 30 zoals tetra-n-butylammoniumfluoride. Als bij gebruik van de volgende werkwijzen mengsels van isomeren worden verkregen, kunnen individuele isomeren daaruit worden afgescheiden op gebruikelijke wijzen, bijvoorbeeld door chromatografie onder gebruik van bijvoor- 96 0138 1 » Ti - 7 - beeld silicagel.

Men kan een verbinding met de formule 1, waarin een waterstofatoom of een methylgroep is, bereiden door reaktie van een verbinding met de formule 2 /waarin R^ een water-5 stof atoom of een methylgroep is en één van Rg en R ^ een groep -OCOCH^L is (waarin L een verdringbare groep , zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld een chloor-, broom- of jodiumatoom, of een hydrocarbylsulfonyloxygroep, zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy is ) en de andere een waterstofatoom is, of Rg en R1q beide -OCOCI^L groepen zijn J met een amine R^RgNH, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen.

Men kan de reaktie uitvoeren in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitriet of een 15 ketón, zoals aceton, of een gesubstitueerd amide, bijvoorbeeld dimethylformamide of dimethylacetamide bij een temperatuur van kamertemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

De tussenprodukten met de formule 2 zijn nieuwe verbindingen en vormen een verder aspekt van de uitvinding.

20 De tussenprodukten met de formule 2 kunnen worden faereid door condensatie van een chinon met de formule 3 met een verbinding met de formule 4 (waarin R^ ^ een waterstofatoom of een groep -CH0 of -COCHg is) in aanwezigheid van een alkaanzuur-anhydride, zoals azijnzuuranhydride , bij verhoogde temperatuur, 25 bijvoorbeeld 100°C.

De verbindingen met de formule 4 zijn hetzij bekende verbindingen, hetzij kunnen worden bereid onder gebruikmaking van werkwijzen die analoog zijn aan die, welke men voor de bereiding van de bekende verbindingen gebruikt.

20 Tussenprodukten met de formule 3, waarin Rg en/of R Q een groep -OCOCH^L is en L een chloor atoom is, kunnen uit de overeenkomstige bekende chinonen , waarin Rg en/of R^q een hydroxy1-groep is , worden bereid door reaktie met chloorazijnzuuranhydride 6651331 - 8 - in een oplosmiddel , zoals dioxan, in aanwezigheid van een base, zoals 4-dimethylaminopyridine of triethylamine, bij kamertemperatuur. De chlooratomen kunnen in deze tussenprodukten met de formule 4 op gebruikelijke wijzen worden verdrongen ter 5 bereiding van tussenprodukten met de formule 4, waarin L een andere verdringbare groep dan een chlooratoom is.

Eventueel kan men verbindingen met de formule 2, waarin L een chlooratoom is , bereiden door door base gekatalyseerde acylering van een overeenkomstige verbinding, waarin 10 Rg en/of R 0 een hydroxylgroep is, bijvoorbeeld onder gebruik van chloorazijnzuuranhydride in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. Verdringing van het chlooratoom op gebruikelijke wijzen levert dan andere tussenprodukten met de formule 2 op. De uitgangsstof-15 fen voor deze reaktie kunnen worden bereid als beschreven in de Europese octrooiaanvrage publikatie 161102.

Verbindingen met de formule 1 , waarin R^ een halogeenatoom is , kunnen worden bereid door halogenering van een overeenkomstige verbinding , waarin R^ een waterstofatoom is.

20 Men kan standaardhalogeneringen gebruiken , bijvoorbeeld reaktie met een N*chloor-, N-broom- of N-joodimide, bijvoorbeeld N-chloor-, N-broom-'of N-joodsuccinimide in een inert oplosmiddel, zoals dichloormethaan, bij kamertemperatuur , of door reaktie met perchlorylfluoride.

25 Fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbin dingen met de algemene formule 1 kunnen worden bereid door reaktie van een verbinding met de algemene formule 1 met eai passend zuur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxan of water.

30 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Alle temperaturen zijn in °C .

8 e Λ 1 φ ί Ö l# ί Ο ι - 9 -

Tussenproduktvoorbeelden Tussenprodukt t 5-Chlooracetoxy-1,4-naftaleendion

Men roerde 30 g 5-hydroxy-1,4-naftaleendion, 5 180 g chloorazijnzuuranhydride en 6 g 4-dimethylaminopyridine in 750 ml dioxan 30 min. bij kamertemperatuur en goot het geheel daarna uit op ongeveer 4 1 ijs en water onder verkrijging van een vaste stof, die men affiltreerde, bij kamertemperatuur ongeveer 2 uur aan de lucht liet drogen en daarna 17 uur onder verlaagde 10 druk (0,1 mm) hij 50° droogde onder verkrijging van 44 g titelverbinding . Men herkristalliseerde een monster 2 maal uit ethylacetaat-petroleumether (kpt. 60-80°) onder verkrijging van de titelverbinding met smpt. 125-127°C onder ontleding.

·{ 5 Tussenprodukt 2 5-Joodacetoxy-1,4-naftaleendion Men roerde 44 g tussenprodukt 1 en 90 g natrium-jodide in 1500 ml aceton 20 uur bij kamertemperatuur en goot daarna het geheel uit op ongeveer 6 1 ijs en water , waarna men het 20 mengsel 1 uur bij kamertemperatuur liet staan onder verkrijging van een vaste stof, die men affiltreerde , 2 uur aan de lucht liet drogen en daarna 18 uur bij 60° onder verlaagde druk (0,1 mm) droogde onder verkrijging van 55,82 g titelverbinding. Men zuiverde een monster door chromatografie over silica onder eluering met 25 dichloormethaan-ethylacetaat (9:1), gevolgd door herkristallisatie uit aceton-petroleumether (kpt. 60-80°) onder verkrijging van de titelverbinding met smpt, 124-125°C,

Tussenprodukt 3 30 (Jood)azijnzuur, 5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxo- benz-^S ,67isoindolo/2,1-b7isochinolin-9~ylester @6013 ? 1 - 10 -

Men roerde 27,9 g tussenprodukt 2, 8,35 g 2-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinecarbonzuur en 420 ml azijnzuuranhydride 30 min. bij 100°C en liet het geheel daarna tot kamertemperatuur afkoelen en filtreerde een groen precipitant 5 af, dat men met azijnzuuranhydride, ethylacetaat en ether waste en daarna bij 75°, 0,1 mm droogde onder verkrijging van 12,07 g titelverbinding met smpt.> 260°C , onder ontleding.

Tussenprodukt 4 10 .

5.8- Dichlooracetoxy-1,4-naftaleendion

Men roerde 5 g 5,8-dihydroxy-1,4-naftaleendion , 60 g chloorazijnzuuranhydride en 2 g dimethylaminopyridine in 250 ml dioxan 25 min. bij kamertemperatuur. Daarna goot men het mengsel op ijs uit en filtreerde een groene vaste stof af, die men waste 55 en droogde (CaC^, 0,1 mm, daarna 70° bij 0,1 mm gedurende 4 uur) onder verkrijging van 11,3 g titelverbinding A,fflax (ethanol) 247 (E^378) , 316· (E*71) en 399,5 nm (E^j83) .

Tussenprodukt 5 20 .

5.8- Di-joodacetoxy-l,4-naftaleendion

Men roerde 11 g tussenprodukt 4 en 44 g natrium- jodide in 550 ml aceton 20 uur bij kamertemperatuur , bracht de aceton tot klein volume terug en goot het resulterende mengsel uit op ijs onder verkrijging van een vaste stof, die men affil-25 treerde , met water waste en droogde onder verkrijging van 13,61 g titelverbinding. Men zuiverde een monster door chromatografie over silica onder eluering met dichloormethaan en daarna met dichloormethaanTethylacetaat (95:1) .gevolgd door herkristallisatie uit aceton-petroleumether (kpt. 60-80°) onder verkrijging van 30 de titelverbinding met smpt.158-160°.

8601381 a* - 11 -

Tussenprodukt 6 (Jood)azijnzuur, 5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz/5,67isoindolo/2, 1-b/isochinoline-9,12-diylester

Men roerde 6,95 g tussenprodukt 5 en 1,35 g 5 2-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinecarbonzuur in 34 ml azijnzuuranhydride 20 min. bij 100° en koelde daarna 1 uur tot kamertemperatuur af. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd,met azijnzuuranhydride en ethylacetaat gewassen en daarna bij 70° , 0,1 mm gedroogd onder verkrijging van 3,0 g 1 1 1Q titelverbinding, \ (ethanol) 241,5 (E1556) en 385 nm (E 99).

Qlcl2C J- X

Tussenprodukt 7 4-Methyltetrahydroisochinoline-3-carbonzuur

Men verhitte 4 g -methyl(dl)fenylalanine- 15 hydrochloride, 20 ml geconcentreerd zoutzuur en 6 ml formaldehyde 3| uur onder roeren op een oliebad op 100° en dampte daarna droog onder verkrijging van een wit schuim, dat men in 20 ml water oploste en daarna onder stikstof op pH 4 bracht met 5 M NaOÏÏ. Men bewaarde het reaktiemengsel 60 uur bij 5°, waarna 20 men een geprecipiteerde witte vaste stof affiltreerde , die men met een kleine hoeveelheid water waste en droogde onder verkrijging van 1 ,965 g titelverbinding, smpt.>260p , onder ontleding.

25 Tussenprodukt 8 2-FQrmyl-4-niethyltetrahydroisochinoline-3- carbonzuur

Men voegde 19 ml azijnzuuranhydride bij 19 ml mierezuur en liet het reaktiemengsel 2 min. bij kamertemperatuur 30 staan. Men voegde 1,9 g tussenprodukt 7 toe en roerde de reaktie 1 uur bij kamertemperatuur en dampte daarna droog (waterpomp) en 8801381 - 12 - droogde tenslotte een nacht bij kamertemperatuur bij 0,1 mm. Herkristallisatie uit waterige methanol gaf 1,19 g titelverbinding als witte vaste stof.

5 Tussenprodukt 9 (Jood)azijnzuur, 5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz [5,6.7isoindolo/2,1 -b/isochinolin-9-ylaster Men verhitte een mengsel van 6,8 g tussenprodukt 2 en 2,4 g tussenprodukt 8 in 30 ml azijnzuuranhydride 10 { uur op 100° en koelde daarna af. Men bewaarde het reaktiemengsel 2uur bij 5° en filtreerde de vaste stof af , die men waste met azijnzuuranhydride, ethylacetaat en ether en droogde (0,1 mm bij 80°) onder verkrijging van 2,244 g titelverbinding met 1 1 smpt. 207-210 , onder ontleding,243 nm, E^945, 373nm, E"142.

15

Tussenprodukt 10 5,8,13,14-Tetrahydro-9-hydroxy-14-methylbenz L5,67-isoindolo/2,1-b7-isochinoline-8,13-dion

Men voegde 160 ml azijnzuuranhydride toé aan 20 een mengsel van 20 g N-formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- 4-methyl-3-carbonzuur en 31,78 g 5-hydroxy-1,4-naftochinon.

Men verhitte het reaktiemengsel \ uur op 100° en liet het daarna een nacht (16 uur) afkoelen , gevolgd door verdere koeling gedurende 1 uur. Men filtreerde een gevormd precipitaat af , 25 wat blijkens dunnelaagchromatografie een mengsel was van 9- hydroxy- en 12-hydroxyisomeer. Men scheidde de isomeren door chromatografie over silicagel (onder gebruik van dichloormethaan als oplosmiddel). Uit de eerste frakties verkreeg men het 9- hydroxyisomeer , dat de nevencomponent was. De hoofdcomponent, 30 de titelverbinding, werd gewonnen uit latere frakties, λ 243 nm, eJi103, 397nm, eJ-381. max i i '850 1 38 1 ft - 13 -

Tussenprodukt 11

Chloorazijnzuur/j ,8 ,.13,14-tetrahydro-14-methyl-8, 13-dioxobenzZ5,6.7-isoindolo/2,1-b7isochinolin-12yl/ester

Men waste 60% natriumhydridedispersie onder 5 stikstof met petroleumether (kpt.40-60°) en voegde 10 ml tetrahydrofuran toe , gevolgd door 0,5 g tussenprodukt 10, opgelost in 10 ml tetrahydrofuran. Men roerde het reaktiemengsel 10 min. en voegde 0,15 ml chlooracetylchloride toe. Daarna roerde men het mengsel nog 10 min. en voegde 1 ml 2-propanol toe, 10 gevolgd door een kleine hoeveelheid water, die men druppelsgewijze toevoegde. Men goot het mengsel uit op ijs en extraheerde 3 maal met ethylacetaat. Bij indamping tot klein volume trad er kristallisatie op onder verkrijging van 168 mg titelverbinding met smpt. 218-222° , onder ontleding.

15

Tus senprodukt 12

JoodazijnzuurZ5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenzZS,6j-isoindolo£2,1-b7isochinolin-12-yl7ester

Men loste 2,45 g tussenprodukt 11 op in 200 ml 20 aceton en voegde 6 g natriumjodide toe. Men roerde het reaktiemengsel 18 uur bij kamertemperatuur en dampte het daarna droog en loste opnieuw op in chloroform. Men filtreerde de anorganische stof af en dampte de oplossing daarna droog. Herkristallisatie uit dichloormethaan-petroleumether (kpt.40-60°) leverde de 25 titelverbinding op met smpt.205-210° onder ontleding.

Produktvoorbeelden

Voorbeeld I

(Diethylamino)azijnzuur;Z5,8,13,14-tetrahydro-30 8,13-dioxobenz-£5,67isoindolo/2,1-b7isochinoline-9,12-diyl7ester 8601381 λ -14-

Men roerde 1,656 g tussenprodukt 6 en 0,5 ml diethylamine in 165 ml aceton 15 min. bij kamertemperatuur.

Men voegde nog 0,5 ml diethylamine toe en roerde het mengsel 35 min. en zuurde het daarna aan met 4N zoutzuur en voegde water 5 toe. Menextraheerde de oplossing met dichloormethaan en wierp de organische laag weg. Daarna maakte men de oplossing alkalisch met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water en extraheerde 3 maal met dichloormethaan onder verkrijging van 1,2 g titelverbin-ding. Herkristallisatie uit ether gaf 670 mg titelverbinding, 10 smpt. 125-130°, λ (ethanol) 243 (E?*646) en 385 nm

.. IflcjX X

(Ej[110); S>(CDC13 (1,2, 1,16) CBLj, (2,84, 2,8) CH2, (3,87, 3,8) OCH .

2

Voorbeeld II

15 (Diethylamino)azijnzuur,β ,8,13,14-tetrahydro- 8,13-dioxobena/5,6j-isoindolo&,1-b7isochinoline-9,12-diyl,/ester, dihydrochloride

Men loste 600 mg verbinding van voorbeeld I

op in 60 ml water, dat 2,28 ml N-zoutzuur bevatte en vriesdroogde 20 de oplossing onder verkrijging van 740 mg titelverbinding

λ (water) 246 (E1450) en 406,5 nm (E*91). max 1 -L

Voorbeeld III

(Diethylamino)azijnzuur, β,8,13,14-tetrahydro-25 8,13-dioxobenz/5,67-isoindoloZ2,1-b7isochinolin-9-yl7ester 5,2 g Tussenprodukt 3 en 5 ml diethylamine werden in 1250 ml aceton 135 min. bij kamertemperatuur geroerd, daarna gefiltreerd , ingedampt en met aceton aangewreven onder verkrijging van 2,1 g titelverbinding. Men herkristalliseerde een monster 30 uit aceton-petroleumether kpt.60-80° onder verkrijging van de titelverbinding, smpt. 190-192°, λ (ethanol) 243,5(E^1071) en 385 nm (E*177); &(CDC13) 1,17 (CH3,ethyl), 2,84 (CH2), 3,85 (0CH2).

8601381 Λ - 15 -

Voorbeeld IV

(Diethylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro- 8.13- dioxobenz/5, 6_/- i s o indo 1 o Z~2, l-b/isocbinolin-Q-ylJester, hydrochloride 5 Men suspendeerde 1,875 g verbinding van voorbeeld III in 562 ml water en voegde 4,38 ml Ν'-zoutzuur toe. Men roerde het mengsel 15 min. en voegde nog 4,38 ml N-zoutzuur toe.

Na nog 15 min. roeren stelde men de pHin op 3 en filtreerde en vriesdroogde de oplossing onder verkrijging van 2,33 g titelverbin- 10 ding λ (water 245 (E^577) en 393,5 nm (E^95).

max 11

Voorbeeld V

S' (Dipropylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro- 8.13- dioxobenz/5,67-isoindolo/2,1-b7isochinolin-9-yl7ester 15 Men roerde 3 g tussenprodukt 3 en 6 ml dipropyl- amine in 900 ml aceton 30 min. bij 40-459. Men bracht het oplosmiddel terug tot klein volume en filtreerde 2,3 g ruwe titelverbinding af. Herkristallisatie uit aceton gaf 1,5 g titelverbinding met smpt.199-201°, λ (ethanol) 243,5 (E^904) en 20 376 nm (E*143) , & (CDC13) , 0,94 (0¾) , 1,7-1,5 (0¾), 2,71 (CH2).

Voorbeeld VI

(Diprolylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro- 8.13- dioxobenz /f5,67-isoindolo jl, 1 —bJ7 isochino lin-9-y l]e.s t er, 25 hydrochloride

Men roerde 442 mg verbinding van voorbeeld V in 200 ml water, dat 4 ml N-zoutzuur bevatte , 90 min.,waarna men nog 2 ml N-zoutzuur toevoegde. Toen er oplossing optrad stelde men de pH in op 3 , filtreerde en vriesdroogde , waardoor men 30 682 mg titelverbinding verkreeg, X (water) 245,5 nm (E^293).

568 1 38 1

- * V

- 16 - *

Voorbeeld VII

(Diethylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro- 14-methyl-8,13-dioxobenz /5,67isoindolo /2,1 -hj isochinolin-9-yl7ester

Men roerde een mengsel iai 2g tussenprodukt 9 ^ en 1 ml diethylamine in 200 ml aceton \ uur bij 20°, filtreerde en dampte het filtraat droog en droogde een nacht bij 0,1 mm.

Men loste de vaste stof door verwarming op in aceton , filtreerde de oplossing , dampte haar tot klein volume in en liet haar daarna 1 uur bij kamertemperatuur staan. De resulterende, gepre- 1Q cipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd, met een kleine hoeveelheid aceton gewassen en bij 100° (0,1 mm ) gedroogd onder verkrij ging van 1,18 g titelverbinding, smpt.191-192°, \ 243nm (E*974), 390nm (E?- 135); b (CDClJ , 1,53 (CHj , A max 1 1 3 3 1,18 (CH3,ethyl), 2,87 (CH2,ethyl), 3,85 (OCH^.

15

Voorbeeld VIII

(Diethylamino)azij nzuur, /5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz /5,6_7isoindolo/2,1-b7isochinolin-9-ylJ? ester, hydrochloride 2o Men roerde een mengsel van 1,1 g verbinding van voorbeeld VII, 5 ml N-zoutzuur en 160 ml water 5 min. bij 20°. Er werd bijna onmiddellijk een oplossing gevormd . Men stelde de pH met ongeveer 1 mol equivalent N NaOH op 3 in .

De oplossing werd gefiltreerd en gevriesdroogd en daarna gedroogd 25 (CaC^, 0,1 ml, 24 uur ) onder verkrijging van 1,23 g titelverbin- ding, X 245 nm (E*418) 389, (E* 63). ö ’ Λ max 1 1

Voorbeeld IX

(Dimethylamino)azijnzuur, /5,8,13.14-tetrahvdro-30 14-methyl-8,3-dioxobenz [5,67isoindolo/$,1-b7isochinolin-9-yl7ester 8601381 - 17 -

Bij een suspensie van 1,5 g tussenprodukt 9 in 120 mL aceton voegde men een oplossing van dimethylamine in aceton (6,45 M, 0,9 ml) - Het reaktiemengsel werd 2 uur bij 20Q geroerd , daarna gefiltreerd en drooggedampt onder verkrijging van een gele vaste stof, die men een nacht in vacuum droogde.

De vaste stof werd in dichloormethaan opgelost en in 2N zoutzuur geextraheerd. Er vormde zich een emulsie>die men dispergeerde met een groot volume water. De waterlaag werd basisch gemaakt (10% NaOH) en teruggeextraheerd in dichloormethaan. De organische ^ oplossing werd gedroogd (Na2S0^) en drooggedampt onder verkrijging van 108 mg titelverbinding, λ 242,6 nm, E^=861, 6 (CDCl^) 1,55 (CH3), 2,54 /N-CÏÏ3)27, 3,69 (C0CH2N), 4,94 (CH) 5,22-5,12 (CH2).

Voorbeeld X 15 (Diethylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro-14-methy1-8,13-dioxobenz [5,ó/isoindolo Ül,1~b] isochonolin-12-yl7ester Men roerde 1 g tussenprodukt 12 en 0,42 ml diethylamine in 100 ml aceton 15 min. bij kamertemperatuur . Daarna dampte men de resulterende oplossing onder verlaagde druk droog 20 .....

onder verkrijging van een olie, die bij vermenging met ethylacetaat een vaste stof gaf , die men met water waste en droogde. ïïerkristal- lisatie uit methylacetaat gaf 410 mg titelverbinding, smpt.

190-193°. λ 243 nm, E*981, S (CDC1J 1,50 (14-CH-) 3,97, 4,07 max i. o j (CH- van ester) 1,33 (CH„ van ethyl) , 2,99 (CH- van ethyl).

25 Z ά Z

Voorbeeld XX

(Diethylamino)azijnzuur, /5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenzZB,67isoindolo/2,1-b/isochinolin-12-yl/ester, hydrochloride 30 . .

Men roerde 375 mg verbinding van voorbeeld X, 20 ml 0,1 N zoutzuur en 375 ml water 30 minuten bij kamertemperatuur, filtreerde en vriesdroogde onder verkrijging van 40 mg titelverbin-ding λ 244 nm , E?- 481 (CDClJ 1,58 (14-Me) 4,71 (CH van

Qlcl2£ i. j A

3 s 0 1 3 8 1 , - 18 - ester) 1,71 (CH^ van ethyl) 3,78 (C^ van ethyl).

Voorbeeld 12

Suspensie voor parenterale toediening-· "aktief 5 bestanddeel" als bedoeld in het volgende kan bijvoorbeeld de verbinding van voorbeeld VII zijn.

Aktief bestanddeel 1000 mg

Tween 80 1000 mg 10 Dimethylformamide 1000 mg

Vers gedestilleerd water 1000 mg

Vervangingsdrager

Tween 80 50 mg 15 Natriumchloride 900 mg

Vers gedestilleerd water tot 100 ml

Bereidingswij ze

Los 100 mg Tween 80 en 100 mg aktief bestand-20 deel in het dimethylformamide op. Voeg deze oplossing bij 100 ml vers gedestilleerd water onder gebruik van een radiaal Silverson, voorzien van een injectiebuis. Roer 30 min. Giet de suspensie in centrifugebuizen en centrifugeer bij 300 omw/min totdat de bovenstaande vloeistof helder is. Decanteer de bovenstaande 25 vloeistof. Hersuspendeer de "koek" met een deel van de vervangingsdrager. Vul aan tot 100 ml met vervangingsdrager.

1361

Claims

1. Isochinolinederivaat, met het kenmerk, dat het de formule 1 heeft, waarin een waterstofatoom of een methylgroep is, een waterstofatoom of een hydroxyl-,

5 C1-4 alkoxy- of C2_4 alkanoyloxygroep is, Rg een waterstofatoom, of (als Rg geen waterstofatoom is) eventueel een hydroxyl-, alkoxy- of C2_4 alkanoyloxygroep is, of R, en R„ samen een methyleendioxygroep zijn, 10 l Λ R^ een waterstof- of halogeenatoom of een methylgroep is, Rg en Rg elk een waterstofatoom of een groep -OCOCHgNRyRg zijn, Lwaarbij Ry en Rg, die het zelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C„ _ 15 cycloalkylgroep of een rechte of vertakte _4 alkylgroep, die eventueel met een hydroxylgroep gesubstitueerd is, kunnen zijn of -NR^Rg een verzadigde heterocyclische aminogroep vormt met een 5-7 ledige ring, die eventueel in de ring een zuurstof-of zwavelatoom of een groep -NH- of -N(R)- bevat, waarbij R 20 een C^_4 alkylgroep is, die eventueel met een hydroxylgroep gesubstitueerd is J, met dien verstande, dat wanneer één van Rg en Rg een waterstofatoom is, de andere een groep OCOG^NRyRg is, en zijn zouten.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat tenminste één van Rg en Rg een groep is met de formule -OCOCHgNRyRg , waarin Ry en Rg rechte of vertakte C. , alkylgroepen zijn. 30 3,. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin 8501381 , - 20 - R2 en Rg waterstofatomen zijn en een waterstof- of broom-atoom of een methylgroep is.

4. Verbinding volgens conclusie 1>met bet kenmerk, dat zij de algemene formule 1a heeft, waarin 5 een waterstofatoom of een methylgroep is, R^ een waterstof- of halogeenatoom, of een methylgroep is, R^ en Rg elk een waterstofatoom of een groep -OCOCE^NRyRg zijn, waarbij Ry en Rg, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een rechte of vertakte alky1- 10 groep zijn.

5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep is, R^ een waterstof- of broomatoom of een methylgroep is, R^ een groep met de formule -OCOCï^NRyRg is, Rg een waterstofatoom is en Ry en Rg rechte 15 of vertakte alkylgroepên zijn.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij /3,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz/5,67-isoindolo/2,1-b7isochinolin-9-yl7(diethylamino) acetaat of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan is.

7. Farmaceutisch preparaat , met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1, eventueel naast één of meer farmaceutische dragers of excipienten bevat.

8. Werkwijze voor het bereiden van een iso-25 chinolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt volgens conclusie 1 met inachtneming van tenminste één van de volgende trappen: a. (Ter bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep is) 30 een verbinding met de algemene formule 2 , waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep is, één van R^ en R^q een groep -OCOCI^L is, waarin L een verdringbare groep is en de 8501381 - 21 - * andere een waterstofatoom is of Rg en R^q beide groepen -OCOCï^L zijn, als gedefinieerd in conclusie 1 is, R2 een beschermde hydroxylgroep is of als gedefinieerd in conclusie 1 is en Rg een beschermde hydroxylgroep is of als 5 gedefinieerd in conclusie 1 is, laat reageren met een amine met de formule RyRgNH, waarin Ry en Rg als gedefinieerd in conclusie 1 zijn en vervolgens, indien nodig, eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert. b. (Ter bereiding van een verbinding met jO de formule 1, waarin R^ een halogeenatoom is) een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is, halogeneert en c. Een aldus verkregen verbinding met de formule 1 in een zout omzet. {5 9. Werkwijze voor het bereiden of vervaar digen van een therapeutisch middel ter bestrijding van kanker bij mens of dier, met het kenmerk, dat men daartoe een verbinding met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan 2q gebruikt.

10. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat , met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan 25 met tenminste een farmaceutische drager of excipient vermengt.

11. Isochinolinederivaat,met het kenmerk, dat het de formule 2 heeft, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroèp is, één van Rg en R^q een groep -OCOC^L is, waarin L een verdringbare groep is en de andere een 30 waterstofatoom is, of Rg en R^q beide een groep -OCOCï^L zijn , R.j als gedefinieerd in conclusie 1 is, R2 een beschermde hydroxylgroep is of als gedefinieerd in conclusie 1 is en 8601381 •yf r - 22 - f R^ een beschermde hydroxylgroep is of als gedefinieerd in conclusie 1 is. -o-o-o-o-o- 860 1 33 1 8601381 * *' n D Rf O ^ R^ QRt □ 'Υ/|1 I ft, 0 Rï Ri tl, o Rs 1 1a n R Rs 9 Ri ? i10 11 'pir?l W Rs T π p R-io 0 -j Rij 0 R* 2 3 Ri r | COOH >1 . Rj Rfl k 8501381 Gttxo GEOOP LIMITED, Lenden, Groot Brlttanme