NL8502901A

NL8502901A - Preparaat voor cosmetisch of farmaceutisch gebruik, dat niosomen en tenminste een in water oplosbaar polyamide bevat en werkwijze voor de bereiding van dit preparaat.

Info

Publication number: NL8502901A
Application number: NL8502901A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1985-10-23
Publication date: 1986-05-16
Also published as: BE903509A; JPS61178909A; JPH0413322B2; AU4900685A; FR2571963B1; AU580805B2; FR2571963A1; CH665772A5; ES8700931A1; GB2166107A; IT1206827B; DE3537723A1; US4830857A; GB2166107B; ES548168A0; CA1273870A; GB8526284D0; DE3537723C2; IT8567896A0

Description

N.0. 33474 1

Preparaat voor cosmetisch of farmaceutisch gebruik, dat niosomen en ten minste een in water oplosbaar polyamide bevat en werkwijze voor de be-reiding van dit preparaat._ 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een preparaat, bestaande uit een waterige dispersie van lipidebolletjes, die een in water oplosbaar polyamidepolymeer bevatten; een dergelijk preparaat is bruikbaar op de cosmetische en farmaceutische gebieden.

Men verstaat onder een in water oplosbaar polyamidepolymeer zowel 10 een natuurlijk polymeer als een synthetisch polymeer.

In het Franse octrooischrift 2 315 991 heeft men reeds dispersies van lipidebolletjes beschreven; deze bolletjes worden gekenmerkt door hun bladstructuur, bestaande uit twee of meer lipidelagen, die van elkaar door waterige faselagen gescheiden zijn; zij kunnen ook dienen 15 voor het inkapselen in de waterige compartimenten, die tussen lipidelagen aanwezig zijn, van in water oplosbare actieve stoffen, bijvoorbeeld farmaceutische of cosmetische stoffen om deze tegen uitwendige omstandigheden te beschermen. Het geciteerde Franse octrooi schrift beschrijft eveneens een werkwijze voor de bereiding van deze dispersies. De lipi-20 deverbindingen, die bruikbaar zijn voor het vormen van dergelijke bolletjes, kunnen ionogene verbindingen zijn, in welk geval men liposomen verkrijgt, of niet-ionogene verbindingen, in welk geval men niosomen verkrijgt.

In de Franse octrooischriften 2 485 921 en 2 490 504 heeft men 25 eveneens preparaten beschreven, die bestaan uit een waterige dispersie van bolletjes van het hiervoor geciteerde type in de uitwendige waterige fase, waarmee men zorgde voor een oliedispersie. Men heeft verrasen-derwijze vastgesteld, dat de aanwezigheid van lipidebolletjes het mogelijk maakt de oliedispersie te stabiliseren en dat men bovendien met 30 dergelijke preparaten een gecombineerd effect verkrijgt van bolletjes en oliedruppeltjes, hetgeen een belangrijk voordeel is op het gebied van de cosmetiek of de farmacie.

In de Franse octrooiaanvrage 8 304 674 heeft men een werkwijze voorgesteld voor de bereiding van unilamellaire lipideblaasjes met een 35 gemiddelde diameter groter dan 100 nm, die het mogelijk maken glucose of proteïne-derivaten in te kapselen.

Men heeft reeds opgemerkt, dat het gedrag van de liposomen in het waterige milieu, waarin zij gedispergeerd zijn, zeer sterk beïnvloed wordt door de aanwezigheid van verschillende proteïnen (zie in dit 40 opzicht het artikel "Interactions of liposomes with plasma proteins and ' * λ ~ <.

- > - c * J

* 5 \ 2 > components of the immune system", van Gerrit Scherhof, Jan Damen en Dick Hoekstra gepubliceerd op de bladzijden 299-322 en het werk "Liposomes: From physical structure to therapeutic applications", 1981). Hetzelfde verschijnsel is in het licht gesteld tussen liposomen 5 en polyethyleenglycol (zie het artikel van Boni, Stewart, Alderfer en Hui, J. Membrane Biol. 62 bladzijden 65-70 (1981)). Aangezien de liposomen worden gevormd door ionogeen lipide, zijn de in de hiervoor geciteerde publikaties in het licht gestelde wisselwerkingen mogelijk door ionogene binding, hetgeen een aanzienlijke verslechtering van de bolle-10 tjes met zich meebrengt, hetgeen zich laat vertalen door een tenminste partieel verlies van de ingekapselde waterige fase en in bepaalde gevallen zelfs door een totale vernietiging van de bolletjes. Tot op heden is het gedrag van niosomen bij aanwezigheid van proteïnen of polymeren nog niet in details bestudeerd.

15 Volgens de uitvinding heeft aanvraagster gevonden, dat, in tegen stelling tot hetgeen men kon vrezen, de wisselwerking tussen bepaalde proteïnen of bepaalde polymeren enerzijds en de niosomen anderzijds een veel minder vernietigingseffect heeft dan de vastgestelde effecten in de stand der techniek met de liposomen. Men heeft echter vastge-20 steld, dat alle polymeren niet een gunstig wisselwerk!ngsniveau geven en dat, om van een aanzienlijk wisselwerkingseffect voordeel te trekken, het wenselijk is, dat het polymeer amidegroepen draagt. Men heeft volgens de uitvinding vastgesteld, dat de concentratie van het polymeer in het waterige milieu, waarin het is opgeïost, zijn wijze van opname 25 in de boll etjesdispersie en de keuze van de structuur van het polymeer parameters zijn, die de wisselwerking veranderen en dientengevolge de eigenschappen van de verkregen dispersies. Het polymeer is in het externe waterige milieu van de bolletjes opgelost: zijn wisselwerking met de lipidemoleculen, die de lagen van de bolletjes samenstellen, wordt 30 dus verwezenlijkt op de externe polaire bovendelen van deze lagen. Gegeven zijnde, dat de lipideblaadjes van de niosomen zijn samengesteld uit niet-ionogene lipiden, zijn er tussen het polymeer en de bolletjes slechts wisselwerkingen van het waterstofbindingstype evenredig met de aanwezigheid van hydroxylgroepen op het niet-ionogene 1ipidemolecuul of 35 van het type van van der Waals krachten. Evenwel verkrijgt men volgens de hiervoor vermelde parameters min of meer intense wisselwerkingen, waarvan men volgens de gezochte doeleinden gebruik kan maken.

Een polymeer/niosoomwisselwerking van geringe intensiteit uit zich door een verandering in het rheologische gedrag van de dispersie met 40 een bepaalde opeenhoping van blaasjes in het preparaat; men zal een 3 % η o n f) 1 ί <· ♦ 3 viscositeitsvermindering kunnen vaststellen die des te zwakker is omdat de wisselwerking zwakker zal zijn. Daarentegen kan men in het geval van een polymeer/niosoomwisselwerking van sterke intensiteit de precipita-tie van bolletjes in het monster vaststellen, waarvan voordeel kan wor-5 den getrokken voor het zuiveren van de dispersies van niosomen of zelfs de coalescentie, waarvan men voordeel kan trekken voor het verkrijgen van grote waterige blaasvormige holten met een verhoogd inkapselingsge-halte, in het bijzonder wenselijk voor therapeutische toepassingen.

In het geval van een polymeer/niosoomwisselwerking van middelmat!-10 ge intensiteit, stelt men de bedekking van de bolletjes met polymeermo-leculen zonder smelt- of precipitatieverschijnsel vast, hetgeen het mogelijk maakt aan de bolletjes verschillende affiniteiten voor de membranen of de biologische weefsels te verlenen door geschikt kiezen van het bedekkingspolymeer.

15 Uitgaande van de bekende polymeer/liposoomwisselwerkingen is het niet mogelijk de wisselwerkingen met de niosomen te voorzien. Bij wijze van voorbeeld kan men aantonen dat, volgens uitgevoerde proeven het po-lyethyleenglycol geen enkele wisselwerking heeft met de niosomen, terwijl het een zeer sterke met de liposomen heeft. Het lijkt nauwelijks 20 mogelijk de intensiteit van de wisselwerking tussen polymeer en een niosoom te voorzien, want deze wisselwerking hangt af van de stuctuur van het polymeer en de verdeling van de molecuul gewichten. Men kan evenwel bij wijze van voorbeelden vaststellen, dat bepaalde collageen-hydrolysaten ("Nutrilan 1" met een molecuul gewicht van ongeveer 100, 25 "Colamar"), bepaalde gelatinehydroïysaten ("CroteTne C" met een moïe-cuulgewicht gelijk aan ongeveer 10000), een sterke wisselwerking vertonen; het poly-6-alanine heeft een middelmatige wisselwerking getoond; bepaalde polysacchariden ("Dextran T 70") en het polyacrylamide hebben een zwakke wisselwerking getoond; polyvinylpyrrolidon, polyvinylalco-30 hol, polyethyleenglycol, bepaalde collageenhydrolysaten ("Lexcin X 300" met een molecuul gewicht gelijk aan 1000) en bepaalde meikzuurhydroly-sataten ("Permeat GR 6 P" met een molecuulgewicht van ongeveer 1000) hebben geen wisselwerking getoond.

De polymeren volgens de uitvinding moeten, zoals poly-g-alanine, 35 een wisselwerking met de niosomen hebben, die noch te sterk en ook te niet te zwak is. Aldus heeft men volgens de uitvinding vastgesteld, dat men een aanzienlijke wisselwerking, die gunstig bruikbaar is op het gunstig bruikbaar is op het technische vlak, kan begunstigen door in tegenwoordigheid van de niosomen een in water oplosbaar polyamidepoly-40 meer met een molecuul gewicht gelegen tussen 1000 en 200.000 te brengen.

\ - Λ • 1 * 4

In het aldus voor de uitvinding gedefinieerde kader heeft men verschillende mogelijke gevolgen van de polymeer/niosoomwisselwerkingen vastgesteld: a) In bepaalde gevallen maakt de aanwezigheid van het polymeer het 5 mogelijk de omvang van de bolletjes te vermeerderen, hetgeen van belang kan zijn om de passage van de bolletjes door de huid te beletten; aldus maakt de bereiding van niosomen bij aanwezigheid van een oplossing van poly-g-alanine met een molecuul gewicht van ongeveer 90.000 het mogelijk bolletjes te verkrijgen met een diameter van 11.50 nm, terwijl de op de-10 zelfde wijze verkregen bolletjes evenwel bij afwezigheid van het polymeer een diameter van 650 nm hebben; welnu, het is van belang te beschikken over bolletjes met een grote omvang om het inkapselingsrende-ment te vergroten.

b) In andere gevallen maakt de aanwezigheid van polymeer het moge-15 lijk de rheologie van de dispersies van niosomen te modificeren: aldus brengt de toevoeging, in een dispersie van niosomen, van een waterige oplossing van 1,5 gew.% poly-g-alanine een vermindering van de helft van de viscositeit van de dispersie gemeten met de "Deer" rheometer mee met een spanningswaarde van 5.10"1 N2 (de viscositeit gaat van 20 10 cP naar 5 cP).

c) In nog andere gevallen kan de aanwezigheid van polymeer de diffusie van de niosomen in biologische weefsels of membranen beïnvloeden; aldus stelt men, dat wanneer men een dispersie van niosomen in waterige oplossing of in waterige oplossing, die 1,5 gew.% poly-g-alanine 25 bevat gebruikt voor de behandeling van de huid van een persoon, in de behandelingseffecten een variatie van 10% van de elasticiteitsmodules van het behandelde stratum-corneum vast.

d) In het geval van gebruik van het poly-g-alanine als met niosomen verenigd polymeer, heeft men vastgesteld, dat de aanwezigheid van 30 het polymeer een vermindering van de membraanviscositeit van de niosomen meebrengt, die dan een waarde van ongeveer die van het erytrocy-taire membraan bereikt, hetgeen het mogelijk maakt het gebruik van dergelijke dispersies, onder inkapseling van een hemoglobine-oplossing, als bloedsubstituut te overwegen.

35 Benadrukt wordt, dat het in de onderhavige aanvrage vermelde poly-g-alanine overeenkomt met de polymeerdefinitie, die gegeven is in conclusie 1 van het Belgische octrooischrift 893.738 ten name van aanvraagster.

Er volgt derhalve uit de hiervoor gegeven uiteenzettingen, dat de 40 aanwezigheid van een polymeer, dat in wisselwerking treedt met de sa-

^ ^ f\ O OM

x3 'J i t.

* % 5 menstellende lipideverbindingen van de niosomen, het In het bijzonder mogelijk maakt in te werken op de adsorptie van de bolletjes op de cellulaire oppervlakken, in te werken op de farmacokinetica van behande-ïingsprodukten, die in de niosomen zijn ingekapseld en de mogelijke 5 wisselwerkingen tussen de niosomen en de plasmaproteïnen of de bestanddelen van het immuun-systeem, wanneer de niosomen in het bloedsy-steem worden geïnjecteerd, te vermijden.

De onderhavige uitvinding heeft dientengevolge betrekking op het nieuwe industriële produkt, dat een preparaat vormt, voor cosmetisch 10 of farmaceutisch gebruik, bestaande uit een dispersie in het waterige milieu D van bolletjes samengesteld uit georganiseerde moleculaire li-pidelagen, waarin een inwendige waterige fase E is ingekapseld, waarbij ten minste een deel van de bolletjes gevormd zijn uit lagen, bestaande uit ten minste een niet-ionogeen amfifiel lipide, waarbij het(de) lipi-15 de(n), dat(die) de georganiseerde lagen van de bolletjes vormt(vormen) 2 tot 10 gew.% van het totale gewicht van het preparaat uitmaken, met het kenmerk, dat in de waterige fasen D ten minste een in water oplosbaar polyamidepolymeer met een molecuul gewicht gelegen tussen 1000 en 200.000 is opgelost, waarvan de concentratie 0,01 tot 5 gew.% is be-20 trokken op het totale gewicht van het preparaat.

De relatieve gewichtsverhouding van het(de) niet-ionogene amfifie-le lipide(n), dat(die) de wanden van de bolletjes vormen met betrekking tot het(de) polyamidepolymeer(polymeren) is doelmatig tussen 100 en 1 gelegen.

25 De polymeren, opgelost in de waterige fase D van het preparaat volgens de uitvinding, kunnen synthetische polyamiden of proteïnen zijn. Wanneer deze polymeren synthetische polyamiden zijn, worden zij doelmatig gekozen uit de groep gevormd door polyacrylamide, poly-6-ala-nine, poly(glutaminezuur), polytyrosine, polylysine en poly(asparagine-30 zuur). Voor de toepassing van de uitvinding is het voorkeurspolymeer het poly-p-alanine in het geval waarin, in tegendeel, de in waterige fase D in het preparaat volgens de uitvinding opgeloste polymeren proteïnen zijn, worden deze met voordeel gekozen uit de groep bestaande uit a-lactalbumine, albumineserum, melkzuurhydrolysaten, collageenhy-35 drolysaten en gelatinehydrolysaten.

Volgens een eerste variant zijn alle bolletjes van het preparaat volgens de uitvinding niosomen. Volgens een tweede variant zijn deze bolletjes enerzijds samengesteld uit niosomen en anderzijds uit liposo-men, waarbij de ionogene lipiden ten hoogste 90% van de vormende lipi-40 den van de bolletjes uitmaken.

^ 7 Λ */ 1 i) 1 6 * l »

Wanneer men multi lamel!ai re bolletjes gebruikt, geeft men er de voorkeur aan bolletjes te gebruiken met een gemiddelde diameter gelegen tussen 100 eii 5000 nm, zoals die beschreven in het Franse octrooi-schrift 2 315 991. Wanneer men unilamellaire bolletjes gebruikt, geeft 5 men er de voorkeur aan die te gebruiken met een diameter groter dan 100 nm, waarvan de werkwijze voor het verkrijgen ervan beschreven is in de Franse octrooiaanvrage 8 304 674.

De lipiden, die de bolletjes van het preparaat volgens de uitvinding vormen, hebben bij voorkeur een zodanige verhouding lipofiel/hy-10 drofiel, dat het lipide in waterige fase opzwelt onder vorming van een lamel!ai re fase, waarbij de 1ipofiele groepen van deze lipiden zijn samengesteld uit een keten, die 12 tot 30 koolstofatomen bevat. Deze lipiden worden met voordeel gekozen uit die lipiden, die een oleyl-, la-nolyl-, tetradecyl-, hexadecyl-, isostearyl-, lauryl- of alkylfenylke-15 ten bevatten.

Men geeft er de voorkeur aan dat, voor de samenstellende niet-ionogene 1ipideverbindingen van de bolletjes in het preparaat volgens de uitvinding de hydrofiele groepen gepolyoxyethyleneerde of gepolygly-ceroleerde groepen of groepen afgeleid van esters van al of niet geoxy-20 ethyleneerde polyolen zijn. Met voordeel worden deze niet ionogene li-pideverbindingen gekozen uit de groep bestaande uit: rechte of vertakte polyglycerolethers met de respectievelijke formules:

25 R-(0CH2-CH-CH2V-OH

OH en

R-fO-CH2-CH*n—OH

iw2 OH 30 waarbij n een geheel getal tussen 1 en 6 is, R een rechte of vertakte, verzadigde of onverzadigde alifatische keten met 12 tot 30 koolstofatomen, koolwaterstofgroepen van lanoline-alcoholen, 2-hydroxyalkylresten van alfadiolen met lange keten is; 35 - gepolyoxyethyleneerde vetalcoholen; - gepolyoxyethyleneerde sterol en; - ester van al of niet geoxyethyleneerde polyolen en in het bijzonder gepolyoxyethyleneerde sorbitol esters; - glycolipiden van natuurlijke of synthetische oorsprong, bijvoorbeeld 40 de cerebrosiden.

"i o λ n i

y -J 'V J

* ,· «.

7

In het geval, waarin het preparaat volgens de uitvinding liposomen bevat met een inonogene hydrofiele groep, is deze hydrofiele groep met voordeel afkomstig van een amfotere verbinding, die twee lipofiele ketens of een vereniging van twee organische ionen met lange keten van 5 tegengesteld teken, bevat.

Op bekende wijze kunnen verschillende toevoegsels verenigd zijn met de lipideverbindingen met het oog op het modificeren van de permeabiliteit of de oppervlaktelading van de bolletjes. Men zal in dit opzicht de eventuele toevoeging van alcoholen en diolen met lange keten, 10 sterolen, bijvoorbeeld cholesterol en e-sitosterol, aminen met lange keten en hun quaternaire ammoniumderivaten, hydroxyalkylaminen, gepoly-oxyethyleneerde vetaminen, esters van aminoalcoholen met lange keten, hun zouten en quarternaire ammoniumderivaten, fosforzuuresters van vet-alcoholen, bijvoorbeeld natriumdicetylfosfaat en alkyl sulfaten, bij-15 voorbeeld natriumcetylsulfaat, ionogene derivaten van sterolen, bijvoorbeeld cholesterolsulfaat of -fosfaat vermelden.

Men kan er nu voor zorgen, dat de in de bolletjes in te kapselen waterige fase E een waterige oplossing van de actieve stof is, bij voorkeur iso-osmotisch ten opzichte van de fase D van de dispersie. De 20 waterige fase E kan verschillende opgeloste produkten, in het bijzonder polymeren, bevatten. Voor een cosmetisch preparaat bevat de in de bolletjes ingekapselde waterige fase E bijvoorbeeld ten minste een produkt gekozen uit de groep bestaande uit bevochtigingsmiddelen zoals glycerol, sorbitol, pentaerytritol, inositol, pyrroüdoncarbonzuur en zijn 25 zouten; kunstmatig bruin-makende middelen, zoals dihydroxyaceton, erytrulose, glyceraldehyd, α-dialdehyden zoals wijnsteenaldehyd, eventueel verenigd met kleurstoffen; in water oplosbare middelen tegen zonnebrand; anti-uitwasemingsmiddelen; deodorants; samentrekkende middelen; verfrissende, versterkende, helende, keratolytische, ontharende 30 produkten; extracten van dierlijke of plantaardige weefsels; reukwateren; in water oplosbare kleurstoffen; anti-schilfermiddelen; anti-se-borrheische middelen; oxydatiemiddelen zoals waterstofperoxide en re-ductiemiddelen zoals thioglycolzuur en zijn zouten.

In het geval van een in de farmacie bruikbaar preparaat volgens de 35 uitvinding bevat de in de bolletjes inkapselde waterige fase E bij voorkeur ten minste een produkt gekozen uit de groep gevormd door de vitaminen, hormonen, enzymen, zoals dismutase superoxide, vaccinen, anti-inflammatore middelen, zoals hydrocortison, antibiotische middelen en bactericiden.

40 Volgens een belangwekkende eigenschap van het preparaat volgens de - jf ‘V * # *

V

8 uitvinding kan men ervoor zorgen, dat de waterige fase D, die de bolletjes omgeeft, tenminste een niet met water mengbare vloeibare fase bevat, die in de waterige fase D gedispergeerd is. Deze niet met water mengbare vloeibare fase kan een olie of een bestanddeel gekozen uit de 5 groep gevormd door de koolwaterstoffen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, polysiloxanen, esters van anorganische zuren, ethers en polyethers zijn. Voordelig ligt de hoeveelheid van de niet met water mengbare vloeibare fase, gedispergeerd in de waterige fase D, tussen 2 en 40 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van het preparaat, waar-10 bij de relatieve gewichtsverhouding van het samenstellende amfifiele lipide van de bolletjes ten opzichte van de met water niet mengbare vloeibare fase(n), gedispergeerd, tussen 0,2 en 1.

De olie, die gebruikt wordt om in de waterige fase D gedispergeerd te worden, wordt voordelig gekozen uit de groep bestaande uit de esters 15 van vetzuren en polyolen, in het bijzonder de vloeibare triglyceriden en de esters van vetzuren en vertakte alcoholen met de formule R - C00R', in welke formule R de rest van een vetzuur met 8 tot 20 kool stofatomen voorstelt en R' een vertakte keten met 3 tot 20 kool-stofatomen voorstelt. In een dergelijk geval, wanneer de olie een ester 20 van vetzuur en polyol is, geeft men er de voorkeur aan dat de olie gekozen wordt uit de groep bestaande uit zonnebloemolie, maïsolie, soja-olie, pompoenolie, druivenpittenolie, jojobaolie en het tri-capro-ca-prilaat van glycerol; wanneer daarentegen de olie een ester is van een hoger vetzuur en een vertakte alcohol geeft men er de voorkeur aan dat 25 de olie purcelline-olie is.

Om de met water niet mengbare vloeibare fase samen te stellen, kan men nog voordelig hexadecaan, paraffine-olie, perhydrosqualeen, per-fluortributylamine en perfluordecahydronaftaleen kiezen.

Men kan er eveneens voor zorgen, dat de waterige fase D, die de 30 bolletjes omgeeft, ten minste een toevoegsel bevat gekozen uit de groep bestaande uit opaak-makende middelen, gel-vormende middelen, aroma's, parfums, anti-zonnebrandfilters en kleurstoffen, waarbij die toevoegsels, die in vet oplosbaar zijn in de met water niet mengbare vloeibare fase, gedispergeerd in de waterige fase D in het geval dat men een der-35 gelijke dispersie gebruikt, kunnen zijn opgelost.

Om de cosmetische of farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, die het polymeer in de fase D bevatten, te bereiden, kan men in een eerste fase een dispersie van bolletjes bereiden volgens de in de Franse octrooi schriften 2 221 122, 2 315 991 of de Franse octrooiaan-40 vrage 83-04674 beschreven werkwijzen; in een tweede fase voegt men het - λ fi i Z» ij 8 « * 9 polymeer aan de waterige fase D toe, waarbij het mengsel door krachtig mechanisch roeren tot stand wordt gebracht, bij voorkeur bij een temperatuur gelegen tussen 10 en 50°C; in een eventuele derde fase, wanneer men een dispersie van niet met water mengbare vloeistof(fen) aan de wa-5 terige fase D wenst toe te voegen, voegt men deze vloeistof(fen) aan de continue waterige fase, die de bolletjes omgeeft, toe en men roert om de dispersie, zoals aangegeven in het Franse octrooischrift 2 485 921, te verkrijgen. De voor de tweede fase aangegeven roerbehandeling kan weggelaten en vervangen worden door die van de derde fase, wanneer men 10 een of meer met water niet mengbare vloeistoffen aan de fase D toevoegt.

Vanzelfsprekend kunnen, wanneer de uitwendige waterige fase bij de bolletjes toevoegsels moet bevatten, deze toevoegsels voor, na of tegelijkertijd met het polymeer worden toegevoegd; wanneer de later in de 15 laatste trap toegevoegde gedispergeerde met water niet mengbare vloeistof opgeloste toevoegsels moet bevatten, wordt de oplossing van deze toevoegsels gerealiseerd alvorens de dispersie tot stand te brengen.

Wanneer men een samenstelling tot stand brengt, die een dispersie van met water niet mengbare vloei stof(fen) bevat, stelt men vast dat 20 deze dispersie stabiel is zonder gebruik van emulgering, hetgeen leidt tot een emulsie van het olie-in-water-type.

Wanneer de dispersie van bolletjes bolletjes van verschillende typen bevat, bijvoorbeeld niosomen en liposomen, bereidt men gescheiden de twee typen bolletjes en mengt men de twee dispersies, bij voorkeur 25 alvorens over te gaan tot het oplossen van het in water oplosbare poly-amidepolymeer.

In het geval, waarbij men het preparaat volgens de uitvinding onder toepassing van multilamel!ai re bolletjes tot stand brengt, gebruikt men bij voorkeur de bereidingswerkwijze zoals beschreven in het Franse 30 octrooischrift 2 315 991: aldus brengt men voor het verkrijgen van de dispersie van bolletjes enerzijds ten minste een lipide, dat bestemd is voor het vormen van de lagen van de bolletjes en anderzijds de in te kapselen waterige fase E met elkaar in contact, waarbij de verhouding van het lipofiele deel/hydrofiele deel van het lipide zodanig is, dat 35 deze laatste in de in te kapselen waterige fase opzwelt voor het vormen van een lamel1 ai re fase; men roert om de menging te waarborgen en een lamellaire fase te verkrijgen; men voegt de vloeistof van dispersie D toe in een hoeveelheid, die groter is dan de hoeveelheid van de verkregen lamellaire fase en men schudt energiek gedurende een tijd, die 40 varieert van ongeveer 15 min. tot 3 uren.

10

In het geval, waarbij men unilamellaire bolletjes wenst te gebruiken, gebruikt men bij voorkeur voor hun bereiding de werkwijze beschreven in de Franse octrooiaanvrage 8 304 674: aldus lost men het(de) voor het vormen van het vel van de blaasjes bestemde lipide(n) op in ten 5 minste een in water onoplosbaar oplosmiddel; men conditioneert de lipi-de-oplossing in vloeibare toestand in een houder bij een druk Pj en een temperatuur 9^; men conditioneert de in te kapselen waterige fase D op een druk ?2 en een temperatuur Θ2 en men injecteert de lipide-oplossing in de waterige fase zodanig dat het(de) oplosmidde-10 l(en) van de lipide oplossing verdampt(verdampen) terwijl het(de) in aanraking komt met de waterige fase, welke injectie met een verminderde afgegeven hoeveelheid wordt uitgevoerd om initieel druppeltjes te vormen, waarbij de druk P2 lager is dan Pj en bij de dampspanning van het(de) oplosmiddel(en) in de druppeltjes bij de temperatuur 92·

15 Voorbeeld I

Verzorqinqsvloeistof voor een droge huid

In een eerste fase gebruikt men de in het Franse octrooischrift 2 315 991 beschreven werkwijze voor het verkrijgen van een dispersie van niosomen uitgaande van de volgende formulering: 20 niet-ionogeen amfifiel lipide met de formule: r—4OCH2-CH}—OH 3,8 g I Π

CH2OH

25 waarin R een hexadecylgroep is en Tl een gemiddelde statistische waarde gelijk aan 3 heeft, - cholesterol 3,8 g - dicetyl fosfaat 0,4 g 30 - methyl-p-hydroxybezoaat (stabilisator) 3,0 g - glycerol 3,0 g - gedemineraliseerd water 35,5 g.

. Men verkrijgt een dispersie van niosomen met een gemiddelde diameter van 1000 nm.

35 In een tweede fase voegt men aan de in de eerste fase verkregen waterige dispersie 7 g van een 20%'s waterige oplossing van poly-g-ala-nine als werkzame stof met een molecuul gewicht van ongeveer 50.000 toe.

In een derde fase voegt men aan het aldus verkregen mengsel 25 g 40 sesamolie toe. Men onderwerpt het geheel aan een mechanische roerbehan- Λ- - ·. , 4 11 deling tot de uitwendige fase van de dispersie een olie-in-wateremulsie vormt.

Men voegt tenslotte de volgende stoffen toe: - parfum 0,4 g 5 - polyvinylcarfaonzuur, in de handel 0,4 g gebracht onder de naam "Carbopol 940" - triethanolamine 0,4 g - gedemineraliseerd water 20,0 g.

Men heeft de aldus bereide verzorgingsvloeistof beproefd onder het 10 uitvoeren van vergelijkende proeven bij 40 personen met een droge huid; de vergelijking werd uitgevoerd tussen de in het onderhavige voorbeeld beschreven verzorgingsvloeistof en een identiek preparaat behalve het verschil, dat de hoeveelheid poly-e-alanine door water is vervangen. De conclusies van de deskundige medicus laten zien dat bij aanwezigheid 15 van poly-g-alanine het produkt werkzamer is (100% verbetering van de klinische toestand van de huid van de behandelde personen) en beter getolereerd wordt (geen enkel geval van intolerantie).

Voorbeeld II

Verzorgingsvloeistof voor een oude huid 20 In een eerste fase bereid men gescheiden twee dispersies van bol letjes, waarvan een de niosomen en de andere de liposomen bevat.

De dispersie van niosomen is verkregen onder toepassing van de in het Franse octrooischrift 2 315 991 beschreven werkwijze met de volgende formulering: 25 - niet-ionogeen amfifiel lipide met de formule: R—f0—CH2—CH·)—OH 1,9 g [ jj

CH20H

30 waarin R een hexadecylgroep is en Ti een gemiddelde statistisch waarde gelijk aan 3 heeft, - cholesterol 1,9 g - dicetylfosfaat 0,2 g 35 - methyl-p-hydroxybenzoaat (stabilisator) 0,15 g - hydroxyproline 0,7 g - gedemineraliseerd water 21,4 g.

De verkregen niosomen hebben een gemiddelde diameter van 1000 nm. Men gebruikt dezelfde bereidingswerkwijze voor het bereiden van 40 een dispersie van liposomen uitgaande van de volgende formulering: ... . * i % 4 12 - sojalecitine Epikuron E200, een produkt in 3,3 g de handel gebracht door de firma Lukas Meyer - dicetylfosfaat 0,2 g - DL-a-tocoferol 0,25 g 5 - lino!zuur 0,25 g - methyl-p-hydroxybenzoaat (stabilisator) 0,15 g - gedemineraliseerd water 21,4 g.

De liposomen van de dispersie hebben een gemiddelde diameter van ongeveer 500 nm.

10 Men mengt de twee aldus verkregen dispersie.

In een tweede fase voegt men aan het aldus bereide mengsel 7 g van een 20 gew.%'s waterige oplossing van collagene proteïnen toe met een molecuulgewicht van ongeveer 1000 en in de handel gebracht onder de naar "Nutrilan 1" door de firma Croda.

15 In een derde fase voegt men aan het hiervoor bereide mengsel 20 g zoete amandelolie toe. Men onderwerpt het geheel aan een mechanische roerbehandeling tot de uitwendige fase van de dispersie een olie-in-wa-teremulsie vormt.

Men voegt dan de volgende stoffen toe: 20 - parfum 0,4 g - polyvinylcarbonzuur in de handel 0,4 g gebracht onder de naam "Carbopol 940" - triethanolamine 0,4 g - gemineraliseerd water 20,0 g.

25 Men stel vast, dat deze verzorgingsvloeistof, die eenmaal per dag gebruikt wordt als topicale toepassing bij oudere personen bevredigende resultaten geeft na 30 dagen toepassing. Wanneer men dezelfde vloeistof bereid zonder er collagene proteïnen aan toe te voegen, stelt men op duidelijke wijze een verminderde werkzaamheid vast.

30 Voorbeeld III Bloedsubstituut

In een eerste fase bereid men een dispersie van unilamel!ai re bolletjes door de in de Franse octrooiaanvrage 8 304 674 beschreven werkwijze toe te passen.

35 In een aerosolhouder van 150 ml brengt 0,5 g van een lipidemeng- sel, dat beantwoordt aan de volgende formulering: niet-ionogene lipideverbinding met de algemene formule: ' ·, .1 • ..» -i ♦ 13 R—{O-CHg—CH) —"OH 47,5 gew«% ί n ch2oh 5 waarin R een hexadecylgroep is en Π een gemiddelde statistisch waarde gelijk aan 3 heeft, - cholesterol 47,5% - dicetylfosfaat 5%.

Men voegt aan de aerosolhouder 100 g trichloorfluormethaan toe en men sluit de houder op hermetische wijze. Men voegt aan de houder 4 g stikstofoxyduul toe.

Men sluit aan de aldus voorbereide aerosol houder de micro-afslui-teroverdrachtsinrichting aan, die is voorgesteld in figuur 2 van de Franse octrooiaanvrage 8 304 674; men dompelt de verdelingscapillair ^ onder in 50 ml van een tot 15% geconcentreerde waterige hemoglobine-op-lossing in een kolf van het type "Erlenmeyer" met platte bodem voorzien van een vacuüm-aansluiting. Men brengt een magneetstaaf in de hemo-globine-oplossing en men plaats de "Erlenmeyer" in een met een thermostaat op 20°C geregeld waterbad op een magnetische roerinrichting. Men on brengt in de "Erlenmeyer" door middel van een waterstraal!uchtpomp een druk van 15 mbar tot stand. Men regelt de micro-afsluiter om van de aerosol houder in het hemoglobine een afgegeven hoeveelheid van 3 ml/min. te verkrijgen.

Men verkrijgt aldus een waterige dispersie van bolletjes, die men pc aan een verminderde druk van 0,1 mbar gedurende een uur onderwerpt teneinde de laatste sporen oplosmiddel uit te drijven. De gemiddelde omvang van de aldus verkregen unilamellaire bolletjes is ongeveer 300 nm.

Men onderwerpt de waterige dispersie van bolletjes aan een centri-30 fugeringsbehandeling gedurende 1 uur bij 14.000 omwentelingen per minuut; men herkrijgt een bezinksel van bolletjes, die men opnieuw dis-pergeert met 15 ml van een waterige oplossing van fysiologisch serum; men herhaalt tweemaal deze bewerking van centrifugeren/opnieuw disper-geren teneinde alle sporen vrij hemoglobine te verwijderen.

3^ In een tweede fase dispergeert men, na een nieuwe centrifuge-be-handeling, het bezinksel van bolletjes opnieuw in 8 ml fysiologisch serum, dat 0,1 g poly-e-albumine met een molecuul gewicht van ongeveer 50.000 bevat.

In een derde fase voegt men 2 g perfluordecahydronaftaleen toe en men onderwerpt het geheel gedurende 10 min. aan een roerbehandeling, -· - ·' < 1 ·» ί

V

v % « 14 die gegeven wordt door een ultra-dispergeerinrichting "Virtis" met een snelheid van 3000 omwentelingen per minuut. Men verkrijgt aldus een vloeistof, die als bloedsubstituut kan dienen.

Voorbeeld IV

5 Anti-inflammatore samenstelling voor topicale toepassing

In een eerste fase bereidt men gescheiden twee dispersies van bolletjes, waarvan de een niosomen en de andere liposomen bevat. De dispersie van niosomen is verkregen door toepassing van de in het Franse octrooischrift 2.315.991 beschreven werkwijze met de volgende niet-10 ionogene, amfifiele lipideformulering:

R—(O-CHg-CHj'fl-’—OH CH2 OH

15 (waarin R een hexadecylgroep is en Π een gemiddelde statistische waarde gelijk aan 3 heeft) 1,9 g - cholesterol 1,9 g - dicetyl fosfaat .0,2 g - chloorhexidine-gluconaat 0,15 g 20 - gedemineraliseerd water 22,1 g

De verkregen niosomen hebben een gemiddel diameter van 1000 nm.

Men gebruikt dezelfde werkwijze voor de vervaardiging van een dispersie van liposomen uitgaande van de volgende formulering: - sojalecitine (Epikuron E 200 in de handel 3,3 g 25 gebracht door de firma Lukas Meyer) - dicetylfosfaat 0,2 g - hydrocortison (reactief in de handel 0,2 g gebracht door IBF) - methyl-p-hydroxybenzoaat 0,15 g 30 - gedemineraliseerd water 21,4 g

Men mengt de twee aldus verkregen dispersies in een tweede fase voegt men aan het aldus bereide mengsel 7 g 20 gew.% waterige oplossing 35 van collageen-proteinen met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 1000 en in de handel gebracht onder de naam "Nutrilan I" door de firma CR0DA toe.

In een derde fase voegt men aan het hiervoor bereide mengsel 10 g Codex vaseline toe, dat vooraf is gemengd met 15 g perhydrosqua-40 leen, op een op 60°C gehouden waterbad. Men onderwerpt het geheel aan ·-' -/ " - " η Ί ‘ V J i * 15 een mechanische roerbehandeling tot de externe fase van de dispersie een olie-in-wateremulsie vormt. Na afkoeling verkrijgt men aldus een pommade, die voor een psoriasishuid is bestemd.

Voorbeeld V

5 Preparaat voor toediening langs orale weg

In een eerste fase bereidt men een dispersie van niosomen door toepassing van de in het Franse octrooischrift 2.315.991 beschreven werkwijze met de volgende formulering: niet-ionogeen amfifiel lipide met de formule 10

R--(0CH2-CH)n—OH 0H20H

(waarin R een hexadecylgroep is en n een ge-15 middelde statistische waarde gelijk aan 3 heeft) 1,9 g - cholesterol 1,9 g - dicetyl fosfaat 0,2 g - 5%‘s waterige oplossing van immunoglobulinen IGA qsp 100 g 20 De verkregen niosomen hebben een gemiddelde diameter van 1000 nm. De disapersie van niosomen wordt onderworpen aan de centrifugering gedurende 1 h bij 10.000 omwentelingen per minuut. Het verkregen bezinksel van bolletjes wordt gelyofiliseerd. In een tweede fase wordt het lyofilisaat van bolletjes opnieuw gesuspendeerd in 100 ml van een fy-25 siologische serumoplossing, die 1 g a-lactalbumine bevat. Men verkrijgt aldus een dispersie, die langs orale weg kan worden toegediend aan personen, die een immunitair tekort hebben.

Claims

1. Preparaat voor cosmetisch of farmaceutisch gebruik, bestaande uit een dispersie van bolletjes in een waterig milieu D, samengesteld 5 uit georganiseerde moleculaire lipidelagen, waarin een inwendige waterrijke fase E is ingekapseld, waarbij ten minste een deel van de bolletjes gevormd zijn uit lagen, die ten minste bestaan uit een niet-iono-geen amfifiel lipide, waarbij het(de) lipide(n), dat(die) de georganiseerde lagen van de bolletjes vormt(vormen), 2 tot 10 gew.% van het to- 10 tale gewicht van het preparaat uitmaken, met het kenmerk, dat in ten de waterrijke fase D tenminste een in water oplosbaar polyamidepolymeer met een molecuul gewicht tussen 1000 en 200.000 is opgelost, waarvan de concentratie 0,01 tot 5 gew.% is, betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de in de waterrijke fase opgeloste polymeren synthetische polyamiden of proteïnen zijn.

3. Preparaat volgens conclusie 2, waarin de in de waterrijke fase opgeloste polymeren synthetische polyamiden zijn, met het kenmerk, dat 20 de polymeren gekozen worden uit de groep bestaande uit polyacrylamide, poly-3-alanine, poly(glutaminezuur), polytyrosine, polylysine en poly-(asparaginezuur).

4. Preparaat volgens conclusie 2, waarin de in de waterrijke fase opgeloste polymeren proteïnen zijn, met het kenmerk, dat de pro- 25 teïnen gekozen worden uit de groep bestaande uit α-lactalbumine, se-rumalbumine, melkzuurhydrolysaten, collageenhydrolysaten en gelatinehy-drolysaten.

5. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de relatieve gewichtsverhouding van het(de) niet-ionogene amfifiele lipi- 30 de(n), dat(die) de wanden van de bolletjes vormt(vormen), ten opzichte van het(de) in water oplosbare polyamidepolymeer(en) tussen 100 en 1 gelegen is.

6. Preparaat volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de bolletjes geheel uit niosomen bestaan.

7. Preparaat volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de bolletjes voor een deel met behulp van niet-ionogene 1i pi den 3 die niosomen vormen en voor het resterend deel met behulp van ionogene 1i pi -den, die liposomen vormen, zijn samengesteld, waarbij de ionogene 1i pi -den ten hoogste 90 gew.% van de lipiden, die vormers van de bolletjes 40 zijn, uitmaken. ~ ~ Λ Λ, Λ 1 -- ..- ^ V i , *» , ' 17

8. Preparaat volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat de lipiden, die de bolletjes vormen, een zodanige lipofiel/hydrofiel-verhouding hebben, dat het lipide in waterrijke fase opzwelt onder vorming van een lamellaire fase, waarbij de lipofiele groepen van de lipiden 5 zijn samengesteld uit een keten, die 12 tot 30 koolstofatomen bevat.

9. Preparaat volgens conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat de samenstellende niet-ionogene lipiden van de bolletjes hydrofiele groepen hebben gekozen uit gepolyoxyethyleneerde of gepolyglyceroleerde groepen of groepen afgeleid van esters van polyol en, al of niet geoxy- 10 ethyl eneerd.

10. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de samenstellende niet-ionogene lipiden van de bolletjes gekozen worden uit de groep bestaande uit: lineaire of vertakte polyglyceroïethers met de respectievelijke formu-15 les: R-(0CH2-CH-CH2)^—0H OH en

11. Preparaat volgens conclusies 1 tot 10, met het kenmerk, dat het toevoegsels bevat gekozen uit de groep bestaande uit alcoholen en diolen met lange keten, sterol en, aminen met lange keten en hun quater- 35 naire ammoniumderivaten, hydroxyalkylaminen, gepolyoxyethyleneerde vet-aminen, esters van amino-aïcoholen met lange keten, hun zouten en quaternaire ammoniumderivaten, fosforzuuresters van vetalcoholen, al-kylsulfaten, ionogene derivaten van sterolen.

12. Preparaat volgens een of meer volgens conclusies 1 tot 11, met 40 het kenmerk, dat de in de bolletjes ingekapselde waterrijke fase E een ' *- -1 4 / y ✓ * 18 oplossing van actieve stof(fen) in water is, bij voorkeur iso-osmotisch ten opzichte van de fase D, die de bolletjes omgeeft.

13. Preparaat volgens conclusie 2, dat cosmetisch bruikbaar is, met het kenmerk, dat de waterrijke fase E ten minste een produkt bevat 5 gekozen uit de groep bestaande uit bevochtigingsmiddelen, synthetisch bruin makende middelen, in water oplosbare anti-zonnebrandmiddelen, an-ti-uitwasemingsmiddelen, deodorants, samentrekkende middelen, verfrissende produkten, tonische produkten, helende produkten, keratolytische produkten, ontharingsprodukten, reukwateren, in water oplosbare kleur- 10 stoffen, anti-schilfermiddelen, anti-seborrefsche middelen, oxydatie-middelen, reductiemiddelen en extracten van dierlijke of plantaardige weefsels.

14. Preparaat volgens conclusie 12, dat in de farmacie bruikbaar is, met het kenmerk, dat de waterrijke fase E ten minste een produkt 15 bevat gekozen uit de groep bestaande uit vitaminen, hormonen, enzymen, vaccins, anti-inflammatore middelen, antibiotica en bactericiden.

15. Preparaat volgens conclusies 1 tot 14, met het kenmerk, dat de waterrijke fase D die de bolletjes omgeeft, ten minste een met water niet mengbare vloeibare fase bevat, die in de waterrijke fase D gedis- 20 pergeerd is.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de hoeveelheid van de met water niet mengbare vloeibare fase gelegen is tussen 2 en 40 gew.% betrokken op het totale gewicht van het preparaat, waarbij de relatieve gewichtsverhouding van het(de) samenstellend(e) 25 amfifiel(e) lipide(n) van de bolletjes met betrekking tot de gedisper-geerde met water niet mengbare vloeibare fase gelegen is tussen 0,2 en 1.

17. Preparaat volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat de in de waterrijke fase D gedispergeerde met water niet mengbare vloeiba- 30 re fase gekozen is uit de groep bestaande uit oliën, zoals de esters van vetzuren en polyol en en de esters van vetzuren en vertakte alcoholen met de formule R-C00R', in welke formule R de rest van een vetzuur met 8 tot 20 koolstofatomen voorstelt en R' een vertakte koolwaterstof-keten met 3 tot 20 koolstofatomen voorstelt, koolwaterstoffen zoals 35 hexadecaan, paraffine-olie, perhydrosqualeen, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals perfluordecahydronaftaleen; polysiloxanen; esters van anorganische zuren; ethers en polyethers en perfluortributylamine.

18. Preparaat volgens conclusies 1 tot 17, dat in cosmetica bruikbaar is, met het kenmerk, dat de waterrijke fase D, die de bolletjes 40 omgeeft, ten minste een toevoegsel bevat gekozen uit de groep bestaande -1 Ί -1 Ή A ·„· ; o *j Ί i τ ί· uit opaak makende middelen, geleringsmiddelen, parfums, anti-zonne-brandfilters en kleurstoffen.

19. Werkwijze ter bereiding van een preparaat volgens conclusies 1 tot 18, met het kenmerk, dat men 5. in een eerste trap de in conclusie 1 gedefinieerde dispersie van bolletjes bereidt, - in een tweede trap, een of meer in water oplosbare polyamidepolyme-ren aan een waterrijke fase D toevoegt, de menging door krachtig mechanisch roeren, bij voorkeur bij een temperatuur gelegen tussen 10°C en 10 50°C uitvoert, - eventueel in een derde trap in de continue waterrijke fase, die de bolletjes omgeeft, eventueel een of meer met water niet mengbare vloeistoffen toevoegt, eventueel na toevoegsels in deze vïoeistof(fen) te hebben opgelost en om de dispersie te verkrijgen roert, waarbij de voor 15 de tweede trap aangegeven roerbehandeling kan worden weggelaten of vervangen door die van de derde trap.

20. Werkwijze volgens conclusie 19 voor de bereiding van een preparaat, waarvan de uitwendige waterrijke fase aan de bolletjes toevoegsels bevat, met het kenmerk, dat men de toevoegsels voor, na of tege- 20 lijkertijd met het(de) in water oplosbare polyamidepolymeer(en) toevoegt.

20 R-fO-C^-CH^—OH CH2 OH waarin n een geheel getal gelegen tussen 1 en 6 is, R een verzadigde of onverzadigde, lineaire of vertakte alifatische keten met 12 tot 25 30 koolstofatomen, koolwaterstofgroepen van lanoline-alcoholen, 2-hy-droxyalkyl-resten van α-diolen met lange keten is; - gepolyoxyethyleneerde vetalcoholen; - gepolyoxyethyleneerde sterol en; - al of niet geoxyethyleneerde esters van polyol en en in het bijzonder 30 gepolyoxyethyleneerde esters van sorbitol; - glycolipiden van natuurlijke of synthetische oorsprong.

21. Werkwijze volgens conclusie 19 of 20, voor de bereiding van een preparaat, waarvan de dispersie van bolletjes bolletjes van verschillende typen bevat, met het kenmerk, dat men gescheiden dispersies van 25 bolletjes van elk type bereidt en dat men deze dispersies mengt, bij voorkeur alvorens over te gaan tot de oplossing van het(de) in water oplosbare polyamidepolymeer(en).

22. Werkwijze volgens conclusies 19 tot 21, waarin men multilamel-laire bolletjes gebruikt, met het kenmerk, dat men voor het uitvoeren 30 van de in conclusie 19 gedefinieerde eerste trap enerzijds ten minste een lipide, dat bestemd is voor de vorming van de wanden van de bolletjes, en anderzijds de in de bolletjes in te kapselen waterrijke fase E met elkaar in aanraking brengt, waarbij de verhouding van het lipofiele deel/hydrofiele deel van het lipide zodanig is, dat de laatste in de 35 waterrijke fase D opzwelt onder vorming van een lamellaire fase, dat men roert om de menging te waarborgen en een lamellaire fase te verkrijgen, dat men vervolgens de vloeistof van de dispersie D in een grotere hoeveelheid toevoegt dan de hoeveelheid van de verkregen lamellai-re fase en dat men gedurende 15 min. tot 3 uren krachtig schudt.

23. Werkwijze volgens conclusies 19 tot 21, volgens welke men uni- ~ Λ -*· 1 , , _ ; 1 Hf V V lamel! al re bolletjes gebruikt, met het kenmerk., dat men voor het verkrijgen van de bolletjes het(de) voor het vormen van de wand van de blaasjes bestemde lipide(n) oplost In ten minste een In water onoplosbaar oplosmiddel; de lipide-oplossing in vloeibare toestand conditio-5 neert in een houder bij een druk Pi en een temperatuur θχ, in te kapselen stof(fen) oplost voor het verkrijgen van een waterrijke fase, de in te kapselen waterrijke fase conditioneert bij een druk van Pg en een temperatuur Θ2 en de lipide-oplossing zodanig in de waterrijke fase injecteert, dat het(de) oplosmiddel(en) van de 1ipide-oplos-10 sing wanneer het(zij) in aanraking komen met de waterrijke fase verdampt (verdampen), waarbij deze injectie wordt uitgevoerd met een verminderde debiet om initieel druppeltjes te vormen, waarbij de druk Pg lager is dan Pi en bij een dampspanning van het(de) oplosmiddel(en) in de druppeltjes bij de temperatuur Θ2· +++++++++++++++ rv m - - ", * \* ·') J 3