NL8501430A - Spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents
Spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501430A NL8501430A NL8501430A NL8501430A NL8501430A NL 8501430 A NL8501430 A NL 8501430A NL 8501430 A NL8501430 A NL 8501430A NL 8501430 A NL8501430 A NL 8501430A NL 8501430 A NL8501430 A NL 8501430A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidinyl
- spiro
- aza
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 title 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N decane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCC ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical group [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PPLBPDUKNRCHGG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropentane Chemical compound CCCC(Cl)CCl PPLBPDUKNRCHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZHIXUNIOKXTJJJ-UHFFFAOYSA-N undecane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCCC ZHIXUNIOKXTJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
< ί VO 7223
Spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en werkwijze voor het bereiden daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Door Yao Hua Wu et al, in het Amerikaanse octrooischrift 3.717.634 worden werkwijzen beschreven voor de bereiding van N-(hetero-•5 arcyclische) piperazinylalkylazaspiroalkaandionen, waaronder de reaktie volgens het op het formuleblad weergegeven reaktieschema.
In dit reaktieschema is n een geheel getal van 4 of 5; omvat M een alkalimetaalzout, zoals natrium of kaliumzout; X o.a. chloor, broom en jodium; en het symbool A, dat het spiroglutarimide 10 verbindt met het N- (heteroarcyclische)piperazine, een tweewaardige alkyleenketen met 2-6 koolstofatomen. Het symbool B staat o.a. voor verschillende heterocyclische groepen, waaronder 2-pyrimidinyl.
De onderhavige uitvinding maakt een andere werkwijze mogelijk, waarbij alkylering van het spiroglutarimide direkt wordt 15 uitgevoerd met nieuwe spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden bij aanwezigheid van basen zonder voorafgaande vorming van het spiroglutarimi-demetaalzout met formule 6.
Ruim genomen heeft de uitvinding betrekking op nieuwe en bruikbare spirokwaternaire ammoniumhalogeniden, welke algemeen kunnen 20 worden weergegeven met formule 1 van het formuleblad en gebruikt kunnen worden in de bereiding van N- (2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkaandionen met psychofarmacologische eigenschappen.
Zoals boven is aangegeven, heeft de uitvinding betrekking op spiro-kwaternaire ammoniumhalogenideverbindingen met formule 25 1, waarin n gelijk aan 1 of 2 is en X chloor, broom of jood voor stelt, alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan, waarbij 1— <2— pyrimidinyl)-piperazine met formule 2 wordt behandeld met een dihalogeen-alkaan met formule 3, waarin n gelijk is aan 1 of 2 en X en X' onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit de groep chloor, broom en jodium.
8501430 -2-
Bij het uitvoeren van de werkwijze worden de reaktiecom-ponenten in een voor de reaktie inert vloeistofmedium gecombineerd bij aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaaloxy de, hydroxyde, amide, alkoholaat of carbonaat met bijzondere voorkeur voor 5 natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat. Een vloeibaar reaktiemedium, dat kookt in het gebied van ongeveer 80-l60°C heeft de voorkeur, waarbij de reaktie bij voorkeur wordt uitgevoerd bij een kookpunt Tan het gekozen medium. Geschikte voor de reaktie inerte media omvatten dimethyl-formamide, alsmede vloeibare koolwaterstoffen, koolwaterstofnitrilen, 10 koolwaterstofethers en alkanolen, zoals xyleen, acetonitrile, di-butyl- ether, isopropanol, n-butanol en dergelijke. Geschikte reaktieperioden variëren van 2-2b uur, waarbij de duur van de .reaktieperiode in enige mate afhangt van de gekozen temperatuur en het gekozen reaktieoplosmid-del. In het algemeen maken hoge temperaturen de vorming van de kwater-15 naire ammoniumhalogeniden met formule 1 gemakkelijk.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt voor het bereiden van N-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkaandionen met formule U, waarin n gelijk is 1 of 2 en t gelijk is aan U of 5, waarbij een spiro-kwatemaire ammonium-20 halogenideverbinding met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2 en X chloor, broom of jood voorstelt, wordt gecondenseerd met een spiro-gesubstitueerd glutarimide met formule 5, waarin t gelijk is aan U of 5» en wel in nagenoeg eguimolaire hoeveelheden in een vloeibaar reaktiemedium bij aanwezigheid van een sterke base, zoals natriumcarbonaat, 25 kaliumcarbonaat en dergelijke. Bij het uitvoeren \an deze werkwijze, kunnen de reaktieomstandigheden worden gebruikt, die worden toegepast in de werkwijze voor het bereiden van de spiro-kwaternaire ammoniumha-logenideverbindingen met formule 1, zoals hier beschreven. Derhalve wordt de condensatie van een spirokwaternaire ammoniumhalogenidever-30 binding met formule 1 met een glutarimide met formule 5 uitgevoerd in het voor de reaktie inerte vloeibare medium bij aanwezigheid van een sterke base, zoals alkalimetaaloxyde, hydroxyde, amide, alkoholaat of carbonaat, waarbij bijzondere voorkeur uitgaat naar natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat. Een vloeibaar reaktiemedium, dat kookt in het ge-35 bied van ongeveer 80-l60°C heeft de voorkeur, waarbij de reaktie bij voorkeur wordt uit gevoerd bij het kookpunt van het gekozen medium. Geschikte voor de reaktie inerte media omvatten dimethylformamide alsmede vloeibare koolwaterstoffen, koolwaterstofnitrilen, koolwaterstof- 8501430 -3- nitrilen, koolwaterstofethers, en alkanolen, zoals xyleen, acetonitrile, dibutylether, isopropanol, n-butanol en dergelijke. Geschikte reaktie-perioden variëren van 2-2h uur, waarbij de duur van de reaktieperiode in enige mate afhangt van de gekozen temperatuur en het gekozen reak-5 tieoplosmiddel.
Een voorkeurs uitvoeringsvorm van de uitvinding betreft een -werkwijze voor de bereiding van 8-/~U-(2-pyr imidyl)-1-piperazinyl_7butyl_7-8-azaspiro/_~U. 5_7decaan-7,9-dion met formule Ua •waarbij een spiro-glutarimide met formule 5a wordt gecondenseerd met 10 een spirokwatemair ammoniumhalogenide met formule 1a in een vloeibaar reaktiemedium bij aanwezigheid van een sterke base. Andere voorkeursuitvoeringsvormen van de bovenstaand beschreven werkwijze voor het bereiden van 8-/7U-/7U- (2-pyrimidinyl) -1 -piperazinyl_7butyl_7-8-azospiro-/7U.5_7decaan-7,9-dion zijn die, waarbij de reaktie wordt uitgevoerd 15 in dimethylformamide bij aanwezigheid van kaliumcarbonaat.
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet beperkend bedoelde voorbeelden nader toegelicht.
Voorbeeld I
8- (2-pyrimidinyl) -8-aza-5-azoniaspiro/“U. 5_7decaanchloride met 2Q formule 1b_
Een mengsel van 32,9 g, 0,2 mol 1-(2-pyrimidinyl)pipera- zine, 76,2 g, 0,6 mol 1 ,^-dichloorbutaan en Uk,5 g, 0,U2 mol fijn
O
-verloederd natriumcarbonaat m 300 cm acetonitrile werd geroerd en - onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 12 uur. Het hete reaktiemeng- 3 2^ sel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met 50-100 cm heet acetonitrile. Gecombineerde filtraten werden op kamertemperatuur gehouden totdat kristallisatie plaatsvond, daarna gekoeld, gefiltreerd en het gezamenlijk materiaal werd met aceton gewassen, waarbij 8-(2-pyri-midiiyl)-8-aza-5-azoniaspiro/_"’U.5_7decaanchloride in een opbrengst van 30 70-90$ werd verkregen. Dit materiaal was hygroscopisch en na drogen
onder verminderde druk bij kamertemperatuur werd de monohydraatvorm verkregen, welke bij ongeveer 90° smolt, welke bij voortgezet drogen onder verminderde druk bij 90°C gedurende verschillende uren het water-Vrije produkt opleverde met een smeltpunt van ongeveer 210°C. y. Voorbeeld II
8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/~U.5 7decaanbromide met formule la Reaktie van 1-(2-pyrimidinyl)piperazine en 1,U-cLibroombutaan.
Een mengsel van 32,8 g, 0,2 mol 1-(2-pyrimidinyl)pipera- 8501430 -4- zine, 108 g, 0,5 mol 1 ,4-dibroombutaan en 21,2 g, 0,2 mol fijn verpoe-derd natriumcarbonaat in 1+00 cm^ isopropanol werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 16 uur. Het hete reaktiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat leverde bij staan bij kamertempera-5 tuur 50,3 g (84$ opbrengst) produkt op. Kristallisatie van dit materiaal uit isopropanol gaf analytisch zuiver 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/-4.5_7decaanbromide met een smeltpunt van 241,5-242,5°C (corr.).
Anal, berekend voor Ο^Η^Ν^Βγ($): C 48,17; H 6,40; 10 N, 18,72; Br, 26,71. gevonden ($): C 48,39; Hf 6,53; N, 18.64;
Br, 26,60.
Reaktie van 1-(2-pyrimidinyl)piperazine en 1,4-dichloorbutaan.
Een mengsel van 16,4 g, 0,1 mol 1-(2-pyrimidinyl)pipera-zine, 23;8 g, 0,19 mol 1,4-dichloorbutaan, 30,8 g, 0,25 mol natrium-
O
15 carbonaatmonohydraat en 44,6 g, 0,375 mol kaliumbromide in 150 cm isopropanol werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekobkt gedurende 8 uur. Het hete reaktiemengsel werd gefiltreerd en onoplosbare stoffen werden met heet isopropanol gewassen. Concentratie van de gecombineerde filtraten onder verminderde druk en fijn wrijven van achterblijvend 20 materiaal met aceton gaf 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/“4.5_7-decaanbromide in opbrengsten van 50-90$.
Voorbeeld III
3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/_~4.5_7undecaanchloride met for-mule 1c_ gc- Reaktie van l6,4 g, 0,1 mol 1 -(2-pyrimidinyl)piperazine, 28,2 g, 0,2 mol 4 ,5-dichloorpentaan en 21,2 g, 0,2 mol natriumcarbonaat
in 300 cm isopropanol daarbij de werkwijze volgens voorbeeld II
volgend, gaf de titelverbinding. Smeltpunt 270°C (ontleding).
Voorbeeld IV' _n · 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/~5· 5_7undecaanbromide met for- mule ld_
Een mengsel van 24,6 g, 0,15 mol 1-(2-pyrimidinyl)pipera-zine, 100 g, 0,43 mol 1,5 dibroompentaan en 31,8 g, 0,3 mol verpoederd • . *3 natriumcarbonaat in 400 cnr isopropanol werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna gefiltreerd. Bij staan gaf het
OC
7 gekoelde filtraat 44,1 g (94$ opbrengst) produkt, met een smeltpunt van 225-230°C. Kristallisatie uit isopropanol gaf analytisch zuiver 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/”5.5_7undecaanbromide met een
850 1 4 3 G
«· .% -5- smeltpunt van 232-233°C.
Anal.berekend voor C^Hg^^.Br ($): C, 49,85; H, 6,76; N, 17*89; Br, 25,51. gevonden ($): C, 50,03; H, 6,87; N, 17,84; Br, 25,44.
5 Voorbeeld V
8-/“4-/74-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl_7-butyl_7-8-azaspiro/”4.5_7- decaan-7,9-dion met formule 4a._
Beakbie in n-butanol.
Een mengsel van 7,5 g, 0,045 mol 3,3-tetramethyleen-10 glutarimide, 15,4 g, 0,045 mol 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro-
Q
/“4.5_7decaanbromide, 6,2 g, 0,045 mol kaliumcarbonaat in 250 cm n-butanol, -werd gedurende 21 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gefiltreerd en drooggedampt. Het resterende materiaal werd gedurende 45 minuten azijnzuur anhydride verwarmd en drooggedampt. Water werd aan 15 het residu toegevoegd en het mengsel werd met waterig natriumhydroxyde basisch gemaakt. Onoplosbare stoffen werd verzameld en met water gewassen, waarbij 11,5 g (66,5$ opbrengst) 8-/_-4-/”4-(2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl_7butyl_7-8-azaspiro/“4.5_7decaan-7,9-dion als vrije base met een smeltpunt van 90-98°C werd verkregen.
20 De vrije base werd opgenomen in isopropanol en behandeld met geconcentreerd zoutzuur, waarbij het hydrochloridezout werd verkregen. Kristallisatie uit isopropanol gaf analytisch zuiver 8-/ h-/_ 4-(2-pyrimidinyl) -1 -piperazinyl_7butyl_7 azaspiro/74.5_7 decaan-7,9-dion-hydroehloride.
25 Anal, berekend voor C^H^Ï^Og.HCl ($): C, 59,77; H, 7,65; N, 16,60; Cl, 8,40. gevonden ($): C, 60,07; H, 7,72; H, 16,74;
Cl, 8,27.
Reaktie in dimethylformamide
Een mengsel van 16,7 g, 0,1 mol, 3,3-tetramethyleenglu-30 tarimide, 29,9 g, 0,1 mol 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia-spiro/“4.5_7-
O
decaanbromide, en 16,6 g, 0,'12 mol kaliumcarbonaat in 190 cm dimethylformamide werd voor een reaktieperiode van 24 uur op 150-155°C gehouden en vervolgens onder verminderde druk drooggedanqpt. De verkregen vaste-
O
stof werd met 90 cnr water fijn gewreven, opgenomen in 10$ zoutzuur en 35 gefiltreerd. Het zure filtraat werd met 10$'s waterig natriumhydroxyde basisch gemaakt en de neergeslagen vrije base werd verzameld en gedroogd, waarbij 8-/”4-/“4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl_7butyl_7-8- 8501430
V
-6- tl til azaspiro/_-U.5_7decaan-7,9-dion werd verkregen.
Volgens de bovenbeschreven procedure, maar onder toepassing van 27,3 g, 0,1 mol 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/”^.5_7-decaanchloride-monohydraat in plaats van het overeenkomstige kvater-5 naire bromide, werd-de titelverbinding verkregen als vrije base in een opbrengst van ongeveer Q0% met een smeltpunt van 100°C.
8501430
Claims (7)
1. Verbinding met formule 1, waarin n 1 of 2 is; en X chloor, broom of jodium is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n 1 is en X 5 chloor is, welke verbinding 8-( 2-pyrimidinyl )-8-aza-5-azoniaspiro- /~l*.5_7-decaanchloride is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n 1 is en X broom is en welke 8-(2-pyTimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/.~k.5_7- decaanbromide is. 10 k. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n 2 is én X chloor is, welke 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/f5·5_7undecaan-chloride is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin n 2 is en X broom is, welke 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro/75.5_7undecaan- 15 bromide is.
6. Werkwijze voor de bereiding van een spiro-kwatemair halogenide met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2 en X chloor broom of jodium voorstelt, waarbij 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine met formule 2 wordt behandeld met een dihalogeenalkaan met formule 3, waar- 20 in n 1 of 2 is en X en X’ chloor, broom of jodium voorstellen in een voor de reaktie inert oplosmiddel bij aanwezigheid van een sterke base.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij de verbinding met formule 3 1,U-dibroombutaan is.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij de verbinding 25 met formule 3 1,U-dichloorbutaan is. 8501430
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19741680 | 1980-10-16 | ||
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501430A true NL8501430A (nl) | 1985-09-02 |
Family
ID=22729338
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104660,A NL179055C (nl) | 1980-10-16 | 1981-10-13 | Werkwijze voor het bereiden van een n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkaandion of een zout daarvan; farmaceutisch preparaat. |
| NL8501430A NL8501430A (nl) | 1980-10-16 | 1985-05-17 | Spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104660,A NL179055C (nl) | 1980-10-16 | 1981-10-13 | Werkwijze voor het bereiden van een n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkaandion of een zout daarvan; farmaceutisch preparaat. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351939A (nl) |
| JP (2) | JPS5724384A (nl) |
| KR (2) | KR870000321B1 (nl) |
| AT (1) | AT382153B (nl) |
| AU (1) | AU524822B2 (nl) |
| BE (1) | BE890509A (nl) |
| CA (1) | CA1175832A (nl) |
| CH (1) | CH647778A5 (nl) |
| CY (1) | CY1325A (nl) |
| DE (1) | DE3141256C2 (nl) |
| DK (1) | DK148481C (nl) |
| ES (2) | ES501994A0 (nl) |
| FI (1) | FI75159C (nl) |
| FR (1) | FR2492383A1 (nl) |
| GB (1) | GB2085436B (nl) |
| GR (1) | GR74687B (nl) |
| HK (1) | HK35386A (nl) |
| HU (2) | HU185967B (nl) |
| IE (1) | IE51646B1 (nl) |
| IL (1) | IL64047A (nl) |
| IT (1) | IT1143244B (nl) |
| KE (1) | KE3596A (nl) |
| LU (1) | LU83657A1 (nl) |
| MY (1) | MY8600475A (nl) |
| NL (2) | NL179055C (nl) |
| NZ (1) | NZ196974A (nl) |
| OA (1) | OA06920A (nl) |
| PT (1) | PT73824B (nl) |
| SE (2) | SE439167B (nl) |
| SG (1) | SG97885G (nl) |
| SU (1) | SU1342420A3 (nl) |
| YU (2) | YU42565B (nl) |
| ZA (1) | ZA812759B (nl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| JPS5945380U (ja) * | 1982-09-20 | 1984-03-26 | いすゞ自動車株式会社 | 車両用帯状体の固定装置 |
| US5066783A (en) * | 1986-05-20 | 1991-11-19 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| AR038368A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Novartis Ag | Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US8426593B2 (en) * | 2005-08-30 | 2013-04-23 | Honeywell International Inc. | Method for synthesizing quaternary ammonium systems |
| CN101089000B (zh) | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| CN101362751B (zh) * | 2007-08-10 | 2011-05-11 | 成都科瑞德医药投资有限责任公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| ES2594709T3 (es) * | 2010-04-26 | 2016-12-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Un proceso de preparación de una sal de amonio cuaternario |
| JP5820822B2 (ja) * | 2010-04-26 | 2015-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | リン酸塩を用いる第四級アンモニウム塩の製造法 |
| CA3120858A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
| IT201900000657A1 (it) | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
| CN117024414A (zh) * | 2023-08-11 | 2023-11-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法 |
| CN119409681B (zh) * | 2024-03-28 | 2025-12-16 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种盐酸丁螺环酮的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB948730A (en) * | 1959-04-08 | 1964-02-05 | Wellcome Found | Substituted cyclopropanes and related compounds |
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
-
1980
- 1980-10-16 US US06/197,416 patent/US4351939A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-27 ZA ZA00812759A patent/ZA812759B/xx unknown
- 1981-04-28 YU YU1103/81A patent/YU42565B/xx unknown
- 1981-04-30 NZ NZ196974A patent/NZ196974A/en unknown
- 1981-05-06 GR GR64860A patent/GR74687B/el unknown
- 1981-05-07 ES ES501994A patent/ES501994A0/es active Granted
- 1981-05-08 AU AU70292/81A patent/AU524822B2/en not_active Expired
- 1981-05-27 JP JP7944381A patent/JPS5724384A/ja active Granted
- 1981-07-01 CY CY1325A patent/CY1325A/en unknown
- 1981-07-01 GB GB8120338A patent/GB2085436B/en not_active Expired
- 1981-08-11 CA CA000383588A patent/CA1175832A/en not_active Expired
- 1981-09-25 BE BE0/206077A patent/BE890509A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 LU LU83657A patent/LU83657A1/fr unknown
- 1981-09-30 DK DK433781A patent/DK148481C/da active
- 1981-10-12 OA OA57515A patent/OA06920A/xx unknown
- 1981-10-12 FR FR8119153A patent/FR2492383A1/fr active Granted
- 1981-10-13 IT IT49476/81A patent/IT1143244B/it active
- 1981-10-13 FI FI813178A patent/FI75159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 SE SE8106060A patent/SE439167B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 NL NLAANVRAGE8104660,A patent/NL179055C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 CH CH6580/81A patent/CH647778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 IL IL64047A patent/IL64047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 HU HU812982A patent/HU185967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 HU HU843458A patent/HU187999B/hu unknown
- 1981-10-15 IE IE2420/81A patent/IE51646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 PT PT73824A patent/PT73824B/pt unknown
- 1981-10-16 AT AT0444681A patent/AT382153B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-16 DE DE3141256A patent/DE3141256C2/de not_active Expired
- 1981-10-16 KR KR8103924A patent/KR870000321B1/ko not_active Expired
- 1981-10-16 KR KR1019810003924D patent/KR890000465B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511079A patent/ES511079A0/es active Granted
-
1983
- 1983-03-09 SU SU833562184A patent/SU1342420A3/ru active
- 1983-06-21 YU YU1360/83A patent/YU43316B/xx unknown
-
1985
- 1985-05-17 NL NL8501430A patent/NL8501430A/nl active Search and Examination
- 1985-12-17 JP JP60282152A patent/JPS61178983A/ja active Granted
- 1985-12-23 SG SG978/85A patent/SG97885G/en unknown
-
1986
- 1986-01-13 KE KE3596A patent/KE3596A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600174A patent/SE447257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 HK HK353/86A patent/HK35386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY475/86A patent/MY8600475A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8501430A (nl) | Spiro-kwaternaire ammoniumhalogeniden en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| Blicke et al. | Reactions of 1, 3-Dimethyl-5, 6-diaminouracil | |
| CA1300624C (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| FI95377B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Terpetschnig et al. | Synthesis and characterization of unsymmetrical squaraines: a new class of cyanine dyes | |
| US8114875B2 (en) | Substituted N-heterocyclic compounds and their use as dopamine D3 receptor ligands | |
| US4417049A (en) | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process | |
| US4877788A (en) | New piperazinylalkylpiperazinedione compounds | |
| DE69027300T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in der therapie | |
| Krackov et al. | The Cyclization Reactions of Certain 5-Amino-4-chloro-6-hydrazinopyrimidines with Phosgene1 | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| WO1997021711A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten | |
| Aal et al. | Novel pyrazolo pyrazoly heterocyclic in the synthesis of positive solvatochromic cyanine dyes | |
| Swistun et al. | On the reaction of 5‐aminopyrimidine with diazonium salts | |
| RU1799381C (ru) | Способ получени 8,4-(пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона или его гидрохлорида, способ получени 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона и его солей, способ получени 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,8-диона | |
| MORITA et al. | Synthesis and some reactions of 6-(2-hydroxyphenyl)-2-thiouracils | |
| ROY et al. | Syntheses of Some Arylamino-and Arylguanidinopyrimidines | |
| Vilar et al. | A new entry to the 1, 7, 10-anthyridine system | |
| JPH08311047A (ja) | シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法 | |
| Hirota et al. | Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 37. Novel nucleophilic substitutions of 5-bromo-6-methyluracils or 5-bromo-6-bromomethyluracils with aromatic amines | |
| Chrobak et al. | Full Text HTML | |
| Anderson | The chemistry of certain tetrahydropyrimidines | |
| Sokolova et al. | N-(4-Pyrimidyl) ethylamine derivatives | |
| ENAMINOKETONES | GLOBAL JOURNAL OF ENGINEERING SCIENCE AND RESEARCHES | |
| Zagulyaeva et al. | Chemical properties of ylidene derivatives of azines. 3. Synthesis and reactions of ylidene derivatives of halopyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |