NL8403318A - Nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403318A NL8403318A NL8403318A NL8403318A NL8403318A NL 8403318 A NL8403318 A NL 8403318A NL 8403318 A NL8403318 A NL 8403318A NL 8403318 A NL8403318 A NL 8403318A NL 8403318 A NL8403318 A NL 8403318A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- furo
- dihydro
- pyridine
- methyl
- carboxymethoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- VNNXQKIUVGKNHW-UHFFFAOYSA-N 2-furo[3,4-c]pyridin-7-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CN=CC2=COC=C12 VNNXQKIUVGKNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- IHWMIFMVQLOHLG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC(C)=CC2=C1COC2 IHWMIFMVQLOHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- -1 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-carboxy-methoxy-furo (3,4-c) -pyridine Chemical compound 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- HETVMPXLRIBHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=NC(C)=C(OCC(O)=O)C2=C1C(CC)OC2 HETVMPXLRIBHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCJLMOJVKMPLM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3,3,6-trimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC1=NC(Cl)=C2C(C)(C)OCC2=C1OCC(O)=O BSCJLMOJVKMPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVZABPSDHVMDS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3,6-dimethyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 HTVZABPSDHVMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDLAQUPXWBSJX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methyl-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)oxy]acetic acid Chemical compound O1CC2=C(OCC(O)=O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 LRDLAQUPXWBSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHRBYISODHGNF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGHRBYISODHGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMKBLSGUNJRJY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(4-fluorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(F)C=C1 RHMKBLSGUNJRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQNVACAQNLINB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC(Br)=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKQNVACAQNLINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSQAMJMGVYCOA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2Br)OCC(O)=O)=C2C1(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 STSQAMJMGVYCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRMZEBQCDKAKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O1CC2=C(OCC(O)=O)C(C)=NC(Br)=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SFRMZEBQCDKAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMVCSDQLPEXIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3-propyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2Br)OCC(O)=O)=C2C1(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 ICMVCSDQLPEXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUMPFSTYSAXPG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-chloro-3,3-bis(4-chlorophenyl)-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C(C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 LZUMPFSTYSAXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBXEFVMKXAKS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-chloro-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(Cl)=NC(C)=C2OCC(O)=O)=C2CO1 LAXBXEFVMKXAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQIFJXJHAXPNB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-methyl-3-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C)=C2OCC(O)=O)=C2CO1 GCQIFJXJHAXPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPQXLOIRYZLMN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethylfuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound CC=1OC=C2C=1C=NC(=C2O)C LOPQXLOIRYZLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEMUWNIWKVWOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LQEMUWNIWKVWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEYGXYUZGDDGH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ANEYGXYUZGDDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(CC)OC2 XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- GBXNEXHTLHJCCQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC(Br)=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GBXNEXHTLHJCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAPBLOJYSXOBY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(Br)=NC(C)=C2O)=C2CO1 WYAPBLOJYSXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNRMPYJNRGEAG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3,6-trimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound CC1=NC(Cl)=C2C(C)(C)OCC2=C1O FXNRMPYJNRGEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXCOPPTXGMZCF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3-bis(4-chlorophenyl)-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 JNXCOPPTXGMZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZLLECZYEGRZSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 MZLLECZYEGRZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCSRFMPHRMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound ClC1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CC)OC2 VBLXCSRFMPHRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSNANLRLHTJCZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 AWSNANLRLHTJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOCLVWZHBNOKT-UHFFFAOYSA-N 6-methylfuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=C(C)N=CC2=COC=C21 NZOCLVWZHBNOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-1-ol Chemical compound C1=NC=CC2=C(O)OC=C21 YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=CN=CC2=COC=C12 BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
* . ** i - t - *
Nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine-derivaten, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten.
5
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten en op een werkwijze voor hun bereiding en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.
10 De uitvinding verschaft 1,3-dihydro-6-methyl- furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 1, waarbij en/of een waterstofatoom, een verzadigde of onverzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstof-atomen, een heterocyclische groep met tot 6 ringatomen, een car-15 bomonocyclische groep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenyl-groep voorstellen, waarbij de groepen voorgesteld door A^ en/of A2 al dan niet gesubstitueerd zijn met één of meer chloor- of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1-5 kool-stofatomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen, alkylthiogroe-20 pen met 1-5 koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarin iedere alkylgroep 1-5 koolstofatomen heeft, dialkylaminoalkoxygroepen waarin ieder van de twee alkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft of of /3-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft en R een waterstof 25 of halogeenatoom voorstelt; en verschaft voorts farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn van belang wegens hun therapeutische werking, voornamelijk op het gebied van diurese, bloedverlaging en nierbescherming, en als 30 antihistaminica.
De uitvinding verschaft voorts een werkwijze voor het bereiden van 1,3-dihydro-6-methyl-furo-(3,4-e)-pyridine-derivaten met de algemene formule l zoals boven gedefinieerd, waarbij men een verbinding met de algemene formule 2, waarbij 35 Aj, A2, en R de bovenstaande betekenissen hebben, behandelt met 8403318 ·* » - 2 -p ethylbroomacetaat bij 10-70°C, in aanwezigheid van dimethylform-amide en de resulterende ester met natriumhydroxyde hydrolyseert.
De uitgangsverbindingen 2 kunnen bereid worden zoals beschreven in onze octrooiaanvrage no. 8200180 van 19.01.82.
5 De uitvinding verschaft tevens een farmaceutisch preparaat, dat een 1,3-dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridine-derivaat met de algemene formule 1 zoals boven gedefinieerd bevat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een dergelijke verbinding in een mengsel met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-10 middel of drager.
De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
15 1,3-dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-carbóxymethoxy- furo-(3,4-c)-pyridine.
In een twee liter reaktievat voorzien van verwarm-, koel- en roerorganen, werd 300 ml droge dimethylform-20 amide geschonken, waaraan 4,8 g natriumhydride, en langzaam onder roeren, 38,1 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine werd toegevoegd. De temperatuur werd verhoogd tot 40°C en het mengsel werd bij die temperatuur gedurende 1 uur geroerd. Daarna voegde men langzaam bij 20°C 11,4 ml (0,11 25 mol) ethylbroomacetaat toe. Er werd gedurende 6 uur geroerd, waarna het reaktiemengsel drooggedampt werd. Het residu werd opgenomen in dichloormethaan, gewassen met water, opnieuw neergeslagen, af gefiltreerd, gedroogd en opnieuw gekristalliseerd uit petroleum-ether. Opbrengst 21 g (79%) wit kristallijn produkt, waarvan de 30 elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^NO^ (dat is de ethylester van de titelverbinding).
De aldus verkregen ester - 20 g (0,74 mol) -werd behandeld in dezelfde reaktor met 100 ml ethanol, 11 g (0,275 mol) sodatabletten en 200 ml water, onder terugvloeiing 35 gedurende 2 uur; na afkoelen druppelde men onder roeren 200 ml 840 33 1 8 « ^ ♦ - 3 - 10% azijnzuur en 100 ml water toe, terwijl men de temperatuur beneden 20°C hield. Het neerslag dat verscheen, werd afgescheiden, twee maal met water gewassen, gedroogd en opnieuw gekristalliseerd uit een warme oplossing van ace toni tril/methanol (50/50). Aldus 5 werd 10 g (opbrengst 80%) wit kristallijn produkt verkregen, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule Smeltpunt 212°C (Tottoli).
Voorbeeld II
10 1,3-dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylfenyl-6- methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid met behulp van de werkwijze beschreven in voorbeeld X, uit 1,3-dihydro-3-vinyl-3-15 p-thiomethyIfenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine„ Op brengst 42% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst met de formule C^gH^NO^S vertoonde. Smeltpunt 191-194°C.
20 Voorbeeld III
1.3- dihydro-3-fenyl-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de 25 werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-fenyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 67% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^NO^. Smeltpunt 220°C.
30 Voorbeeld IV
1.3- dihydro-3-p-chloorfenyl-6-methyl-7-carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de 35 werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit t,3-dihydro-3-p-chloor- 84033 1 8 - 4 - -t » fenyl-6-methy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 63% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^NO^C!. Smeltpunt 226-230°C.
5
Voorbeeld V
1.3- dihydro-3-p-fluorfenyl-6-methyl-7-carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
10 Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-p-fluor-fenyl-6-methy1-7-hydroxy-furo-·(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 47% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^FNO^. Smeltpunt 214°C.
15
Voorbeeld VI
1.3- dihydro-3-p-trifluormethyl-fenyl-6-methyl- 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
20 Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-p-trifluor-methyl-fenyl-6-methy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 58% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^F^NO^. Smeltpunt 25 200°C.
Voorbeeld VII
1.3- dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)fenyl- 6-methyl-7-carboxyme thoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
30
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-p-(ethoxy-N-pyrrolidinyl)-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-:furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 71% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse 35 een goede overeenkomst vertoonde met de formule 022^26^2^5’ ^melt- 840 33 1 8 f % - 5 - punt 197°C.
Voorbeeld VIII
1,3-dihydro-3- of-thienyl-6-methy1-7-carboxy-5 me thoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-o(~thienyl-6-methy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 73% licht-10 beige kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^NO^S. Smeltpunt 172— 174°C.
Voorbeeld IX
15 1,3-dihydro-3-n-pentyl-3,6-dimethyl-7-carboxy- methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-n-pentyl-20 3,6-dimethyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 76% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 5^23^4* Smeltpunt 211°C.
Voorbeeld X
25 1,3-dihydro-3-p-chloorf en.yl-3,6-dimethyl-7- carboxymethoxy-fu.ro-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-p-chloor-30 fenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 61% kristallijn produkt, waarvan de analyse een aanvaardbare overeenkomst vertoonde met de formule C^H^CINO^. Smeltpunt 184°C.
35 8403318
tt V
- 6 -
Voorbeeld XI
1.3- dihydro-3,6-dimethy1-3-p-chloorfenyl-7-car-boxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
5 Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3,6-dimethyl- 3-p-chloorfenyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 43% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst met de formule C^H^ClNO^ vertoonde. Smeltpunt 201-10 206°C.
Voorbeeld XII
1.3- dihydro-3-p-fluorfenyl-3,6-dimethyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
15
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-p-fluor-fenyl-3s6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 68% kristallijn produkt, waarvan de analyse een aanvaardbare 20 overeenkomst vertoonde met de formule C^H^FNO^. Smeltpunt 184-186°C.
Voorbeeld XIII
1.3- dihydro-3-ethyl-3-n-butyl-6-methyl-7-carboxy- 25 methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-ethyl-3-n-butyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 78% 30 wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule Cjg^gNO^. Smeltpunt 193°C.
Voorbeeld XIV
1.3- dihydro-3-éthyl-3- o^-furyl-6-methyl-7-car- 35 boagmiethoxy-f uro- (3,4-c)-pyridine.
840 33 1 8 - 7 -
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-ethyl-3-furyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 71% kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een aanvaard-5 bare overeenkomst vertoonde met de formule C^H^NO,.. Smeltpunt 169°C.
Voorbeeld XV
1,3-dihydro-3-vinyl-3-p-methyl thiof eny 1-6-10 methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid met behulp van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-vinyl-3-p-methylthiofeny1-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Op-15 brengst 81% kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een aanvaardbare overeenkomst vertoonde met de formule C^gH^NO^S. Smeltpunt 191-194°C.
Voorbeeld XVI
20 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-tolUyl-6-methyl-7- carb oxymethoxy-furo- (3,4-c) -pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-25 toluy1-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 57% wit kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^23^21^0^. Smeltpunt 223°C.
Voorbeeld XVII
30 1,3-dihydro-3-o^-furyl-3-p-methylthiofeny1-6- me thyl-7-carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Deze verbinding is bereid door middel van de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uit ί,3-dihydro-3-θ'-fury1-35 3-jj-methyl thiof eny 1-6-me thyl- 7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine.
8403318 w ^ - 8 -
Opbrengst 43% kristallijn produkt, waarvan de elementairanalyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^^H^NO^S. Smeltpunt. 139°C.
5 De gedetailleerde bereidingswijzen van de 4- broom- of chloor-7-carboxymethoxyderivaten worden niet herhaald. Slechts de naam van iedere verbinding, de naam van de corresponderende uitgangsstof, de opbrengst, de formule en het smeltpunt zullen gegeven worden.
10
Voorbeeld XVIII
1.3- dihydro-3-ethyl-4-chloor-6-methyl-7-carboxy-methoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
15 Uit 1,3-dihydro-3-ethyl-4-chloor-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 55%. Formule C^H^CINO^. Smeltpunt l8leC.
20 Voorbeeld XIX
1.3- dihydro-3-n-hutyl-4-chloor-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-n-butyl-4-chloor-6-methyl-7-25 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 58%. Formule C^H^qCINO^. Smeltpunt 170ÖC.
Voorbeeld XX
30 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-4-broóm-6-mêthyl- 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-4-broom-6-methyl-7-hydroxy-f uro-(3,4-c)-p3rr idine.
35 Opbrengst 53%. Formule ^BrClNO^,. Smeltpunt 8403318 ft - 9 - Λ 194-196°C.
Voorbeeld XXl 1.3- dihydro-3-m-trifluormethylfenyl-4-broom-6- 5 me thy1-7-carboxyme thoxy-£uro-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-m-trifluormethylfenyl-4-broom- 6- methy1-7-hydroxy-furo-(3,4- c)-pyridine.
Opbrengst 43%. Formule C.-H,„BrF-NO,. Smeltpunt 10 207-209°G.
Voorbeeld XXII
1.3- dihydro-3-p-methoxyfenyl-4-chloor-6-methyl- 7- carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
15
Uit 1,3-dihydro-3-p-methoxyfenyl-4-broom-6-methy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 48%. Formule C^H^ClNO^. Smeltpunt 178eC.
20
Voorbeeld XXIII
1.3- dihydro-3-p-methylthiöf enyl-4-broom-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
25 Uit 1,3-dihydro-3-p-methylthiofenyl-4-broom-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 38%. Formule ^ gBrNO^S. Smeltpunt 157-159°C.
30 Voorbeeld XXIV
1.3- dihydró-3-o^-thienyl-4-chloor-6-methyl-7-carboxymethoxy-f uro-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-6^-thienyl-4-chloor-6-methyl-35 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
8403318 • 1 / t» -10-
Opbrengst 35%, Formule C^H^CINQ'^S. Smeltpunt 149-151°C.
Voorbeeld XXV
5 1,3-dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chloor-7-carboxy- methoxy-furo- (3 ,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3,3,6-trimethyl-4-chloor-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
10 Opbrengst 51%. Formule C^H^CINO^. Smeltpunt 192°C.
Voorbeeld XXVI
1.3- dihydro-3-fenyl-3,6-dimethyl-4-chloor-7- 15 carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-fenyl-3,6-dimethyl-4-chloor-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 47%. Formule C^H^CINO^. Smeltpunt 20 181—183°C.
Voorbeeld XXVII
1.3- dihydro-3-p-chloorfenyl-3,6-dimethyl-4-broom-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
25
Uit 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-3,6-dimethyl- 4-broom-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 46%. Formule C^H^BrClNO^. Smeltpunt 180-182°C.
30
Voorbeeld mill 1.3- dihydro-3-thienyl-3,6-dimethyl-4-broom-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
35 Uit 1,3-dihydro-3- 0^-thienyl-3,6-dimethyl-4- 8403318 ψ - η - broom-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 36%. Formule C^H^BrNO^S. Smeltpunt 163-165°C.
5 Voorbeeld XXIX
1.3- dihydro-3-ethyl-3-p-chloorfenyl-4-broom-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1,3-dihydro-3-ethyl-3-p-chloorfenyl-4-broom-10 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 38%. Formule C^gïï^BrClNO^. Smeltpunt 135-138°C.
Voorbeeld XXX
15 1,3-dihydro-3-propyl-3-p-chloorfenyl-4-broom- 6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Uit 1»3-dihydro-3-propyl-3-p-chloorfeny1-4-broom-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
20 Opbrengst 41%. Formule C^gH^BrClNO^. Smeltpunt 130°C.
Voorbeeld XXXI
1.3- dihydro-3-p-diethylaminoethoxyfenyl-3-fenyl- 25 4-chloor-6-metbyl-7-carboxymethoxy-f uro-(3,4-c)-pyridine♦
Uit 1,3-dihydro-3-£-diethylaminoethoxyfenyl-3-fenyl-4-chloor-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 33%. Formule ^27Η29^·®2^5* Smeltpunt 30 143-146°C.
Voorbeeld XXXII
1.3- dihydro-3,3-di(p-chloorfenyl)-4-chlóor-6-methyl-7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
35 840 33 1 8 / v / - 12 -
Uit 1,3-dihydro-3,3-di(p-chloorfenyl)-4-chloor-6-me thy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.
Opbrengst 44%. Formule ^22^16^3^4' Smeltpunt 126-128°C.
5
Toxiciteit.
DL_n werd bepaald per os en IP bij muizen. Af-ou hankelijk van de verbindingen bedroeg deze 0,8 tot meer dan 2 10 g/kg (per os) en 0,45 tot 1,35 g/kg IP.
Farmakologie.
Men voerde een volledig farmakologisch onderzoek 15 uit en de volgende proeven worden hieronder vermeld.
Δ. Passieve cutane anafylaxie.
Deze proef werd uitgevoerd zoals beschreven in · 20 Fiche Technique no. 48 of J.Pharm. Paris 1979 '_10 (1) blz. 69-72.
Mannelijke Sprague-Dowleyratten (180-200 g) ontvingen twee intradermale injekties met immuunserum in de rug; 72 uur later ontvingen ze een IV injektie (in de penisader) van 1 ml van een mengsel van ovalbumine (5 mg/ml) en Evans blauw 25 (2,5 mg/ml): dit induceerde de vorming van ringen rond de plaatsen van injektie van het immuunserum. Ringen werden genomen 30 minuten na de vorming ervan, gemeten en daarna gedurende 24 uur geincu-beerd bij 65 °C in 4 ml formamide (voor de extraktie van het Evans blauw). Optische dichtheid van de bovenstaande vloeistof werd bij 30 620 nm met behulp van een spektrofotometer bepaald.
Een eerste groep van 8 ratten werd ter controle gebruikt; een tweede groep (8) werd gebruikt voor behandeling met een referentieverbinding (theophylline, 25 mg/kg) en tien andere groepen (alle bestaande uit 8 ratten) werden gebruikt voor de 35 behandeling met 10 van de verbindingen van de uitvinding (alle met 8403318 - > - 13 - 25 mg/kg) aangeduid met het voorbeeldnummer; aan deze elf groepen werd de betrokken verbinding per os toegediend, 1 uur voor de injektie van het ovalbumine/Evans-blauwmengsel. De procentuele vermindering van ringen, wat betreft oppervlakte en kleur, werd 5 door vergelijking met. de controlegroep bepaald. De resultaten worden in het linker deel van de onderstaande tabel vermeld.
B. Antihistamine werking.
10 Deze proef werd uitgevoerd zoals beschreven door
Doepfner ff. en Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 en J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) blz. 300-310.
Mannelijke Sprague-Dowleyratten (140-160 g) kregen 18 uur lang geen water, en daarna 1 ml/kg water (voor de 15 controlegroep), 0,2 ml waterige oplossing of suspensie van de te onderzoeken verbindingen. Het volume van de linker achterpoot werd gemeten met behulp van plethysmografie, en daarna werd 0,1 ml 5Z histaminewaterstofchloride geinjekteerd. De inflammatoir-respons werd bepaald door 1 uur later opnieuw het volume te be- 20 palen.
Groepen van ieder 8 dieren werden gebruikt: één ter controle, tien voor te onderzoeken verbindingen (dezelfde als in onderdeel A) en twee voor de referentieverbindingen mequitazine en promethazine, alle in een dosis van 25 mg/kg.
25 De procentuele vermindering van inflammatoirrespons werd verkre gen door vergelijking met de controlegroep. De resultaten worden in het rechterdeel van de onderstaande tabel vermeld.
Uit deze twee proeven blijkt duidelijk dat de verbindingen van de uitvinding een sterke antihistamine werking 30 vertonen.
Toediening - posólogie.
Voor oraal medisch gebruik hebben tabletten of 35 gelatinecapsules met 0,25 g van een verbinding volgens de uitvin- 840 33 1 8
’ v I
- 14 - ding de voorkeur. Via de IV-weg worden fiolen met dezelfde'hoeveelheid, die met een perfusie geinjekteerd moeten worden, in voorraad gehouden. Dagelijkse doses voor medisch gebruik bedragen 0,25 tot 2 g per os, en 0,25 tot 1 g, IV.
5
Procentuele vermindering Procentuele inflam- van ringen_ matoirvermindering van door histamine
Verbindingen Oppervlak Kleur geïnduceerd oedeem 10 Theofylline - 63 - 61
Vbld. I - 49 - 56 - 80
Vbld. III - 61 - 62 - 58
Vbld. IV - 53 - 64 - 54
Vbld. V - 56 - 81 - 48 15 Vbld. VIII - 49 - 60 - 67
Vbld. XI - 44 - 47 - 77
Vbld. XII - 60 - 66 - 64
Vbld. XV - 76 - 85 -37
Vbid. XX - 59 - 63 - 55 20 Vbld. XXVII - 48 - 56 - 66
Mequitazine - 61
Promethazine - 39 25
Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no: 84.03318 Ned. voorgesteld door aanvrager d.d. 'L ' __
Op blz. 6 regels 2 en 7 in voorbeeld XI p- chloorfenyl wijzigen in m- chlorofenyl 8403318
Claims (2)
- 2. Werkwijze voor het bereiden van 1,3-dihydro-6-methyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten uit conclusie 1, 20 met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2 behandelt met ethylbroomacetaat bij 10-70°C, in aanwezigheid van dimethylformamide, en dat men de resulterende ester met na-triumhydroxyde hydrolyseert.
- 3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 25 dat het als een werkzaam middel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat. 30 840 33 1 8 * > / / I-0 HOOC— CHz-O-f^Y'--A’ Λ Λ Ai 1 H3C^N^\r I—0 HO—-Al 1¾ Jl Aa h,c n^r 2 Société Anonyme dite: Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Parijs Frankrijk 840 33 1 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838330658A GB8330658D0 (en) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330658 | 1983-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403318A true NL8403318A (nl) | 1985-06-17 |
Family
ID=10551897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403318A NL8403318A (nl) | 1983-11-17 | 1984-11-01 | Nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4569938A (nl) |
| JP (1) | JPS60116685A (nl) |
| AT (1) | AT391868B (nl) |
| BE (1) | BE900941A (nl) |
| CA (1) | CA1257272A (nl) |
| CH (1) | CH660737A5 (nl) |
| DE (1) | DE3441975A1 (nl) |
| DK (1) | DK157932C (nl) |
| DZ (1) | DZ702A1 (nl) |
| ES (1) | ES537666A0 (nl) |
| FI (1) | FI80701C (nl) |
| FR (2) | FR2555181B1 (nl) |
| GB (2) | GB8330658D0 (nl) |
| HK (1) | HK77987A (nl) |
| IE (1) | IE58097B1 (nl) |
| IT (1) | IT1177185B (nl) |
| LU (1) | LU85634A1 (nl) |
| MA (1) | MA20263A1 (nl) |
| MY (1) | MY100665A (nl) |
| NL (1) | NL8403318A (nl) |
| OA (1) | OA07865A (nl) |
| SE (1) | SE458277B (nl) |
| SG (1) | SG52687G (nl) |
| ZA (1) | ZA848128B (nl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| ATE306489T1 (de) | 1999-03-08 | 2005-10-15 | Medicure Inc | Pyridoxal-analoge zur behandlung von störungen ausgelöst durch einen vitamin b6 mangel |
| WO2001003682A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| JP2003507418A (ja) | 1999-08-24 | 2003-02-25 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心血管疾患とその関連疾患の治療 |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
| JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6417204B1 (en) | 2000-07-07 | 2002-07-09 | Medicure International Inc. | Pyridoxine AMD pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| AU2005259735A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| US20070149485A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-06-28 | Medicure International, Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT297442B (de) * | 1970-04-01 | 1972-03-27 | Unilever Nv | Verfahren zum Reinigen, Entfetten, Entzundern und Beizen von Metallen |
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1983
- 1983-11-17 GB GB838330658A patent/GB8330658D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-17 ZA ZA848128A patent/ZA848128B/xx unknown
- 1984-10-19 GB GB08426489A patent/GB2149781B/en not_active Expired
- 1984-10-26 CH CH5127/84A patent/CH660737A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 BE BE0/213925A patent/BE900941A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-01 NL NL8403318A patent/NL8403318A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-05 US US06/668,394 patent/US4569938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 LU LU85634A patent/LU85634A1/fr unknown
- 1984-11-08 FI FI844383A patent/FI80701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 MA MA20487A patent/MA20263A1/fr unknown
- 1984-11-14 IT IT23564/84A patent/IT1177185B/it active
- 1984-11-14 DZ DZ847329A patent/DZ702A1/fr active
- 1984-11-14 CA CA000467829A patent/CA1257272A/en not_active Expired
- 1984-11-15 ES ES537666A patent/ES537666A0/es active Granted
- 1984-11-16 FR FR8417478A patent/FR2555181B1/fr not_active Expired
- 1984-11-16 JP JP59240900A patent/JPS60116685A/ja active Granted
- 1984-11-16 FR FR8417479A patent/FR2555049B1/fr not_active Expired
- 1984-11-16 DK DK545684A patent/DK157932C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 OA OA58442A patent/OA07865A/xx unknown
- 1984-11-16 SE SE8405754A patent/SE458277B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 DE DE19843441975 patent/DE3441975A1/de active Granted
- 1984-11-16 IE IE294784A patent/IE58097B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-19 AT AT0365584A patent/AT391868B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-17 SG SG52687A patent/SG52687G/en unknown
- 1987-07-01 MY MYPI87000926A patent/MY100665A/en unknown
- 1987-10-22 HK HK779/87A patent/HK77987A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8403318A (nl) | Nieuwe 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| US3891660A (en) | Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| CA1269980A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| SU986297A3 (ru) | Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| NL7909024A (nl) | 1,4-dihydropyridinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| SU791237A3 (ru) | Способ получени производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| US3956328A (en) | S-triazolo(1,5-a)pyridine derivative | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| US5889010A (en) | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity | |
| Lang Jr et al. | Aryl-s-tetrazines with antiinflammatory activity | |
| CA1300150C (en) | 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US3758459A (en) | Ation and their therapeutic application novel derivatives of 1-cinnamyl benzimidazole their process of prepar | |
| PL149618B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
| US3429885A (en) | Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles | |
| US3453271A (en) | Di-substituted 5-norbornene 2,3-dicarboximides | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3431268A (en) | 2,5-bis(pyridylethyl)pyrroles | |
| PL126441B2 (en) | Method for producing a new piperidinomethyl-3,4-dihydropyrido-/2,3-d/-pyrimidinone-4 | |
| JPH01135785A (ja) | ４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |